【摘要】甲状旁腺功能减退是甲状腺手术最常见的并发症之一。永久性甲状旁腺功能减退会给患者带来巨大的痛苦,严重影响患者的生活质量,成为医疗纠纷的主要因素。甲状旁腺自体移植能有效减少术后永久性甲状旁腺功能减退的发生。但关于移植选择、时机、数目、方法及部位尚存在一些争议,需更进一步深人研究,不断优化自体移植方案,提高移植成功率。【关键词】甲状旁腺;移植,自体甲状腺癌是全球范围内发病率上升最快的实体恶性肿瘤。2012年,甲状腺癌发病率在韩国已居女性恶性肿瘤的第1位,在我国居第4。目前,手术是甲状腺癌的首选治疗方式。甲状腺手术主要的并发症之一是甲状旁腺损伤。甲状旁腺损伤导致的术后甲状旁腺功能减退一直是困扰甲状腺外科医师的难题。文献报道,甲状腺术后暂时性和永久性甲状旁腺功能减退的发生率分别为19%。60%和4%~11%[3]。暂时性甲状旁腺功能减退会造成一过性低钙症状,但对患者生活质量不会造成大的影响:而永久性甲状旁腺功能减退则会造成永久性低钙症状,多以手足麻木和四肢抽搐为主要表现.严重影响患者的生活质量,病情严重时可伴有喉和膈肌痉挛,引起窒息死亡,成为医疗纠纷的主要原因。因此.如何有效降低甲状腺术后永久性甲状旁腺功能减退的发生率是甲状腺外科领域研究的热点及难点。甲状旁腺自体移植是甲状旁腺功能减退患者获得生理性血钙水平的理想途径,在减少永久性甲状旁腺功能减退的发生方面起着重要作用。自1926年Laheyl4]首次报告甲状旁腺自体移植并取得一定疗效后,国内外学者对其开展了广泛的研究与探索。目前甲状旁腺自体移植已广泛应用于临床,但移植与原位保留、甲状旁腺分型对于移植的判断、移植时机、移植数目、移植方法、移植部位、效果评价等方面至今还存在一些争议,尤其部分基层医师对甲状旁腺自体移植的认识尚存不足。现根据文献提出我们的观点.供同道讨论。一、甲状旁腺自体移植与原位保留的选择只要甲状旁腺自体移植的方法正确,其能够存活并发挥生理功能已经是不争的事实。然而目前的主流观点是,只有当甲状旁腺由于机械性损伤、血供受损等原因不能原位保留或被误切时。才建议行甲状旁腺自体移植,而不是常规行甲状旁腺自体移植。一般情况下.原位保留至少1枚具有良好血供的甲状旁腺.术后几乎不会发生严重的永久性甲状旁腺功能减退”]。随着时间延长,甲状旁腺自体移植后发挥的功能要远低于其具有良好血供时原位保留所发挥的功能[6-71。因此,对于血供良好的甲状旁腺.首选原位保留。但是大量研究结果也显示,常规行1枚甲状旁腺自体移植几乎可避免术后发生严重的永久性甲状旁腺功能减退[8]。行中央区淋巴结清扫时,移植下位甲状旁腺不仅能减少术后永久性甲状旁腺功能减退的发生,还能降低肿瘤复发风险[9]。结合上述研究结果,针对存在复发相关预后因素的甲状腺癌患者,我们提出了“策略性甲状旁腺自体移植(1+x+1)”原则,即常规自体移植至少1枚经病理学检查证实的下位甲状旁腺。这样既能有效减少术后永久性甲状旁腺功能减退的发生,又能大大提高手术安全性和彻底性[10]。二、甲状旁腺分型对于自体移植和原位保留的判断根据甲状旁腺与甲状腺的位置关系及原位保留的难易程度,我们提出将其分为两型:A型为紧密型,即甲状旁腺与甲状腺的关系密、原位保留相对较难:B型为非紧密型.即甲状旁腺与甲状腺之间有自然间隙.原位保留比较容易[3川。此分型不会因医师的个人因素(如手术技巧、手术经验等)而发生变化,能够客观地反映甲状旁腺与甲状腺的解剖关系.从而帮助医师有效判断甲状旁腺是原位保留还是自体移植。近来国内有学者提出甲状旁腺功能分型,其最大特点是依据甲状旁腺血供来源进行分型[12|;但是由于甲状旁腺血供来源复杂,此分型存在以下几个缺点:(1)术中未采用吲哚氰绿进行甲状旁腺血管显像[13],甲状旁腺血供来源无客观依据,仅靠医师主观判断;(2)甲状旁腺血供的保留与医师个人水平、手术器械等有密切关系;(3)甲状旁腺颜色的改变与缺血和淤血时间有密切关系;(4)各型之间差别较小,易出现相互转换。同时,甲状旁腺血供来源与其位置有密切关系,而位置的判断相对容易、客观。因此,前一分型更能稳定有效地反映甲状旁腺原位保留的难易程度,更利于推广和交流。三、甲状旁腺自体移植时机根据移植时机可分为即时自体移植和延时自体移植。即时自体移植是指术中发现甲状旁腺无法原位保留或发生误切后,将经冰冻病理切片证实并接受相应处理的新鲜的甲状旁腺移植于身体的特定部位,使其发挥功效的过程。目前临床上甲状腺手术中大多选择该式。即时自体移植还包含一个重要概念,即术中甲状旁腺体外临时保存时间。研究结果显示,新鲜甲状旁腺离体后,在室温0.9%氯化钠溶液中保存0.5 h后可见染色质固缩、少量线粒体肿胀,保存1.0 h后可见核溶解、染色质凝集、线粒体肿胀、空泡样变性;而在4 oC DMEM培养液中保存0.5 h后甲状旁腺细胞超微结构未见明显变化,保存1.0 h后可见细胞核变大变圆、线粒体肿胀、空泡样变性[14|。因此,我们建议即时自体移植时最好采用4 oC DMEM等细胞培养液作为甲状旁腺体外临时保存溶液,若没有上述条件.也可采用4℃0.9%氯化钠溶液,但保存时间最好不超过0.5 h。当冰冻病理学结果证实为甲状旁腺后,越早进行自体移植,成活率越高(可90%)。延时自体移植是指针对具有术后永久性甲状旁腺功能减退不良预后因素的患者,在首次甲状腺手术时将不能原位保留或误切的甲状旁腺进行冷冻保存,如果术后出现永久性甲状旁腺功能减退,再进行自体移植的过程。该方式由Wells等[15]首次报告,经过近30多年的不断实践及完善,积累了一定的经验,目前多应用于继发性甲状旁腺功能亢进的术后治疗[16]。该方式成功的关键是冷冻保存技术,但是冷冻保存也会导致部分甲状旁腺组织失活:且随冷冻时间延长.组织活性逐渐降低。17 J。研究结果显示.延时自体移植术后移植物的成活率一般不超过70%[1引。因此,在冷冻保存甲状旁腺的情况下,一旦确诊为永久性甲状旁腺功能减退,应尽快移植以减少组织失活。四、甲状旁腺自体移植数目关于甲状旁腺自体移植的最佳数目尚无结论。Zedenius等[191于1999年首次提出,甲状腺全切除术时常规移植至少1枚甲状旁腺可以有效减少术后永久性甲状旁腺功能减退的发生。此后,大量研究也得出了相似结论[8,2引。同时.有部分学者还比较了移植数目对术后甲状旁腺功能减退的影响。Karakas等[21]研究发现,甲状腺全切除术中移植0、1、2枚甲状旁腺,术后永久性甲状旁腺功能减退的发生率分别为7.8%、0、33.3%。Ebrahimi等[22]比较了移植≤1枚和≥2枚甲状旁腺的两组患者.发现术后永久性甲状旁腺功能减退的发生率均为1%。Palazzo等[23]也比较了移植0、1、2、3枚甲状旁腺的1 196例患者,永久性甲状旁腺功能减退的发生率分别为0.98%、0.77%、0.97%、0,差异无统计学意义。但日本学者认为,随着甲状旁腺移植数目的增加,永久性甲状旁腺功能减退的发生率是相应增加的。甲状腺手术中若将发现的所有甲状旁腺进行移植,术后出现永久性甲状旁腺功能减退的概率高达21.4%.且5年后血清甲状旁腺激素水平仅为术前的一半[7]。我们认为,甲状腺手术中常规移植1枚甲状旁腺对于降低术后永久性甲状旁腺功能减退的发生是一种安全有效的措施。至于移植几枚甲状旁腺最佳,还有待更多的大样本长期研究。五、甲状旁腺自体移植方法甲状旁腺自体移植方法包括颗粒包埋法和匀浆注射法。颗粒包埋法,即将甲状旁腺切成厚度<1 mm的薄片或颗粒状,分散放入病灶对侧肌肉(如胸锁乳突肌或带状肌)分离出的“13袋”中.采用不可吸收线关闭“口袋”,便于再次手术时辨认。该方法操作简单方便,被大多数医师采用。但使用该方法时应注意:(1)自体移植的前提条件是术中冰冻病理学检查证实;(2)组织需切成厚度<1 mm的薄片或颗粒状.以防止移植组织中心缺血坏死.同时使血管内皮生长因子表达上调.有利于新生血管形成从而发挥移植组织作用;(3)切开的肌肉要彻底止血,避免发生血肿;(4)当移植组织量较多时,建议多个“口袋”移植,减少单个“口袋”移植失败的风险;(5)如果肿瘤局部侵犯严重,复发风险较大,建议将甲状旁腺组织于远离手术区域移植。匀浆注射法即将甲状旁腺组织剪碎至近似匀浆.与1 ml左右0.9%氯化钠溶液在注射器内混匀后注射于肌肉内。使用该方法时,要注意注射深度,边注射边后退,以免移植物过于集中影响其成活。该法特别适用于全腔镜下甲状腺手术时使用。两种方法比较,匀浆注射法能够相对提高移植物的成活率[24].原因可能是组织块更细小,与肌肉接触面积更大.不易发生中心缺血坏死及肌肉血肿,更有利于血管形成。无论何种方法,移植成功关键都是充分剪碎甲状旁腺组织。六、甲状旁腺自体移植部位一个理想的自体移植部位应该满足以下条件:(1)局部氧分压高;(2)周围血管化程度高;(3)操作简便。胸锁乳突肌是即时自体移植最常选择的移植部位,其最大的优点是操作简便,无需增加手术切口和延长手术时间。甲状旁腺的移植部位还包括其他肌肉,如带状肌、斜方肌、股肌、胫前肌等,还有腹腔、甲状腺、胸腺、肝脏等。为便于术后监测移植物功能(移植侧与非移植侧静脉血甲状旁腺激素),前臂肱桡肌也常作为即时自体移植和延时自体移植部位。除此之外,前臂及腹壁皮下组织也偶作为甲状旁腺移植部位。由于正常甲状旁腺常被脂肪组织覆盖或包裹,部分研究者认为皮下移植更接近于正常生理环境,移植效果不劣于肌肉移植[25]。七、甲状旁腺自体移植效果评价甲状旁腺自体移植后移植物功能存在三种状态:完全有功能、部分有功能及无功能[17]。组织切片检查是证实移植物存活的可靠方法,电镜超微结构检查可以研究存活移植组织的细胞分泌功能,也可以通过临床症状及甲状旁腺激素、血钙水平进行判断。移植物产生功能的具体时间一般很难确定。E1一Sharaky等[26]通过测量术后甲状旁腺激素、血钙水平,并结合电镜观察结果。发现移植的甲状旁腺在术后第1周缺血退变,第2周开始增殖,第4周时基本恢复正常的分泌功能。国内学者研究也发现,术后3 d双侧肘部头静脉甲状旁腺激素水平差值减小,第1周时略有上升,第4周时移植侧血清甲状旁腺激素水平明显高于对侧[27|:基本与之前研究得出的规律相符。因此,我们认为.甲状旁腺自体移植物大多数在术后第4周时恢复正常分泌功能。若此时甲状旁腺激素水平仍未明显升高,移植物部分或完全失去功能的可能性较大。综上所述,甲状腺手术中除了甲状旁腺原位保留,自体移植在降低术后永久性甲状旁腺功能减退的发生方面也起到了重要作用。因此,除了强调术中原位保留甲状旁腺外,自体移植也是保存甲状旁腺功能的一种有效方式。今后应进一步对甲状旁腺自体移植数目、移植部位、分子机制等进行长期深入研究,不断优化自体移植方案,提高移植成功率,减少远期移植物功能下降。使甲状腺手术患者终生获益。
【摘要】甲状腺癌是人体最常见的内分泌恶性肿瘤,甲状腺癌在生成、发展、侵袭和转移的过程中与肿瘤细胞周围免疫微环境产生密切的联系,两者共同作用促使机体免疫功能耐受,进而逃避免疫监视。甲状腺癌临床上又以甲状腺乳头状癌最为常见。本文就甲状腺乳头状癌与肿瘤细胞周围免疫微环境的相互关系以及共同促使癌细胞免疫逃逸的机制进行综述,有助于为甲状腺乳头状癌的诊断和治疗提供新的思路。【关键词】甲状腺乳头状癌;肿瘤细胞周围免疫微环境;免疫逃逸甲状腺癌是人体最常见的内分泌恶性肿瘤,约占全身恶性肿瘤的2%。甲状腺癌根据不同组织学类型分为乳头状癌(PTC)、滤泡状(FFC)、髓样癌(MTC)和未分化癌(ATC)四类,以乳头状癌最为常见。虽然绝大多数PTC能通过手术和”1I治疗获得治愈,但仍有10%的患者因低分化和进展期肿瘤而死亡”1。究其原因,部分是因为肿瘤在发生、发展过程中与肿瘤周围免疫微环境相互影响,共同作用促使免疫功能耐受,继而发展至免疫监视,导致机体不能彻底清除肿瘤。免疫监视学说是由Burnet在1967年正式提出的,这个学说认为机体免疫系统能够识别并特异性杀伤突变细胞。2002年Dunn在免疫监视学说的基础上进一步提出了肿瘤的免疫编辑假说。根据这一假说,肿瘤的免疫编辑在清除肿瘤的同时也雕塑了肿瘤的免疫表型,使宿主产生针对肿瘤的免疫活性。免疫编辑假说认为免疫系统和肿瘤之间的相互反应可分为3个阶段:(1)清除:肿瘤细胞在临床诊断发现之前已经被免疫系统清除,这一阶段即所谓的免疫监视;(2)均衡:免疫原性较弱的肿瘤细胞逐渐替代免疫原性较强的肿瘤细胞;(3)逃逸:肿瘤细胞最终逃避了机体的免疫监视。当肿瘤最终在临床上确诊时,它不但耐受免疫反应,甚至可以操纵免疫系统促进肿瘤的进展。Poschke等H o认为肿瘤有2种不同的免疫逃逸方式:伪装和破坏。伪装是指肿瘤表面主要组织相容性复合体.I类分子(MHC—I)的畸形和丢失,使肿瘤像披上隐身的外衣一样逃过免疫系统的探测。破坏是指一些肿瘤包括PTC具有操纵部分免疫系统对抗机体免疫反应从而保护自己的能力,在这一过程中,肿瘤吸引甚至介导一些免疫细胞如肿瘤周围巨噬细胞(TAM)、髓源性抑制性细胞(MDSCs)、调节性T细胞(Tregs)和肥大细胞(MC)等。一般状况下,MDSCs、Tregs和MC是应对机体炎症反应失控的,但在肿瘤的进展中,他们却造就了允许这一进程的免疫微环境。一、甲状腺癌细胞周围免疫微环境与免疫逃逸1.TAM:巨噬细胞来源于机体骨髓细胞,在天然免疫中发挥重要作用。巨噬细胞根据其不同功能可分为Ml和M2两种,Ml型巨噬细胞的主要功能是针对细菌和/或辅助性T细胞(Th)1细胞因子的刺激发挥吞噬作用。M2型巨噬细胞具有免疫抑制功能.能够促进肿瘤生存、增殖和扩散。与肿瘤生长密切相关的巨噬细胞被称为TAM,TAM多为M2表型。TAM可以分泌表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、转化生长因子.131(TGF.131)、肝细胞生长因子(HGF)及碱性成纤维细胞生长因子(bFGF),这些促生长因子可以刺激肿瘤细胞的增殖。此外TAM还表达巨噬细胞趋化因子(CCL2)的受体(CCR2)及血管内皮生长因子(VEGF)的受体(VEGFRI),他fcl可能在肿瘤招募过程中起重要作用。随着肿瘤的生长,TAM提供血管内皮生长因子一A(VEGF—A)和血管生成素,促进血管生成和其他炎性细胞的招募。TAM还能分泌一些蛋白酶,参与细胞外基质的改造,导致肿瘤持续性的生长和转移”1。临床研究不同分化程度的甲状腺癌组织TAM密度发现甲状腺癌分化程度越差,TAM密度越高。而且未分化甲状腺癌TAM的高表达与包膜侵犯、远处转移和生存年限降低均相关。Ryder通过BRAF基因诱导的PTC小鼠模型,观察到在成年小鼠甲状腺组织中BRAF的活化诱导了PTC,期间伴随着巨噬细胞化学引诱物的表达和TAM密度的增高。表型分析证实M2相关基因如CCR2、精氨酸酶1、CCL22、白细胞介素(IL)一10表达的增加,而Ml特定标志物的表达并没有增加。选择性地去除TAM,PTC的生长就会受到抑制,而集落刺激因子l及其受体(CSFl/CSFIR)信号可以作为药理学的靶点来削弱PTC生长。这说明对于难治的晚期PTC特别是分化差和未分化甲状腺癌来说TAM可以作为合理的治疗目标。“。然而,TAM在不同的微环境和分子环境中对肿瘤生长的作用却不尽相同。在分化较差的甲状腺癌中,TAM密度更高,促进肿瘤生长和血管生成,参与细胞外基质的改造,降低了肿瘤相关生存期;而在分化较好的PTC样本中,TAM可以发挥肿瘤吞噬功能,这一功能与淋巴细胞和树突状细胞的浸润密切相关。TAM甚至降低了远处转移的风险,提高了肿瘤相关生存期。2.T淋巴细胞:肿瘤的发生发展与人体的适应性免疫系统特别是T淋巴细胞功能关系密切。T淋巴细胞按其表面标记物不同分为CIM+T细胞亚群和CD8+T细胞亚群。(1)CD4+T细胞:CD4+T细胞亚群中最主要的是CD4+辅助性T细胞亚群,根据其功能和分泌的细胞因子不同,可以分为Thl、Th2、CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)和辅助性T细胞17(Thl7)。Thl通过其分泌的淋巴因子增强和扩大免疫应答过程,辅助诱导其他免疫细胞共同发挥抗肿瘤作用。Th2通过分泌IL4抑制自然杀伤(NK)细胞的活化、减少肿瘤细胞抗原的表达等来抑制细胞免疫的抗肿瘤效应。Thl/Th2是观察机体抗肿瘤免疫动态变化的良好指标。Treg细胞按其来源可分为天然Treg细胞和诱导Treg细胞。天然Treg细胞主要维持机体外周免疫耐受和免疫应答稳态;诱导Treg细胞则具有免疫抑制功能,抑制机体的抗肿瘤免疫反应,促进肿瘤的发生发展∽j。Treg细胞还可以抑制T细胞介导的自身免疫反应和抗肿瘤反应。”o。Treg细胞通过释放一些抗炎因子如IL.10、TGF—B等诱导免疫耐受。Moretti等研究结果显示,FFC患者外周血中Treg细胞较对照组(甲状腺腺瘤)显著升高;颈部淋巴结转移者外周血Treg细胞比例显著高于无淋巴结转移者;TNM分期较晚的PTC患者外周血Treg细胞比例呈增高趋势,外周血Treg细胞数目与肿瘤分期转移密切相关。(2)CD8+T细胞:CD8+T细胞亚群主要分化为细胞毒性T细胞,具有特异性杀伤靶细胞的作用。Han等¨引发现在PTC患者中,CD8+T细胞亚群百分比降低与远处转移存在相关性,说明CD8+T细胞作为细胞毒性杀伤细胞,其数量减少使免疫系统的杀伤能力减弱,不能阻止肿瘤细胞快速生长、转移。分化型甲状腺癌(DTC)患者免疫状态与肿瘤的局部侵袭和远处转移密切相关,当CD8+T细胞浓度较低,与叉状头/翅膀状螺旋转录因子(FoxP3)+Treg细胞的比值降低时,易出现局部侵袭和远处转移,患者预后较差。3.MDSCs:MDSCs是一类未成熟、异质性的细胞群体,包括髓系前体细胞、不成熟的粒细胞、单核-巨噬细胞、树突状细胞等。在正常人体内,造血干细胞分化为未成熟髓系细胞(IMCs),IMCs进一步分化为成熟的中性粒细胞、巨噬细胞或树突状细胞。当机体发生肿瘤、炎症、感染等病理情况时,IMCs的正常分化可被炎性因子或肿瘤来源的细胞因子阻滞,诱导其成为MDSC,并在外周血、骨髓或病变部位募集、扩增、活化。MDSC在慢性炎性因子的募集下迁移至肿瘤组织周围,在相关细胞因子如环氧酶2(COX2)、前列腺素E(PGE)、干细胞因子(SCF)、巨噬细胞一粒细胞集落刺激因子(GM—CSF)、IL-6和VEGF等作用下进一步扩增、活化,抑制免疫应答。在肿瘤微环境中,MDSC对抗肿瘤免疫的负调控作用以抑制CD8+T细胞为主。MDSC不但导致肿瘤特异性T细胞数量下降,同时抑制了CD8+T细胞的活化及杀伤肿瘤细胞的功能。MDSC还可通过下调穿孔素和1.干扰素(IFN一1)的表达来抑制NK细胞的细胞毒活性,通过抑制树突状细胞、巨噬细胞的分化而下调肿瘤免疫应答。研究结果显示,MDSC可诱导Treg扩增,促进FoxP3+Treg对免疫的负调控作用,该反应可能依赖于IFN一^y和IL—lO的协同作用¨“。MDSC可分泌多种细胞因子,如VEGF:基质金属蛋白酶(MMPs)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等,这些细胞因子能促进肿瘤血管生成,形成适合肿瘤生长的微环境㈣。Suzuki等发现,PTC患者外周血MDSC水平明显高于正常组,且MDSC水平的升高与细胞介导的免疫反应受抑制,慢性炎症和营养损害相关。4.MC:MC起源于机体骨髓,其前体细胞在血液中流通,并在特定组织中分化成熟’1。MC是抗原介导的过敏反应的重要效应细胞,并在固有免疫和适应性免疫反应中发挥免疫调节功能‘”’。在许多恶性肿瘤中,MC被证实其密度与肿瘤的分期和预后高度相关日o。。MC还通过表达VEGFR吸引VEGF分子来促进肿瘤周围血管和淋巴管网生成。在PTC生成过程中,MC被招募到肿瘤组织周围,促进了癌细胞的生存,增殖和侵袭转移能力。MC在分化和未分化的甲状腺癌组织中都有分布,其密度与肿瘤侵袭能力呈正相关口“。这一作用是通过MC及其介质实现的。其中,组胺、趋化因子CXCI。1/生长调节癌基因一1(GRO—d)和CXCLl0/干扰素诱导蛋白一lO(IP一10)促进细胞增殖,而趋化因子CXCL8/1L一8则参与到PTC细胞上皮-间充质转化(EMT)和去分化的过程中。MC对PTC细胞的促生长作用可随服用促肥大细胞脱颗粒药物而被抑制。这些发现提示我们对MC及其介质的抑制可能是治疗PTC免疫逃逸的一条新途径。二、PrC细胞的免疫逃逸1.MHC一1分子表达下调:MHC—I类分子在肿瘤表面肿瘤相关抗原的呈递中发挥关键性作用。细胞抗原的表达和免疫共刺激信号促进免疫系统的活化和对异常细胞的杀伤。肿瘤细胞表面MHC—I类分子表达的下调是肿瘤免疫逃逸的一条重要途径。在PTC中,肿瘤抑制免疫系统的策略包括表达免疫抑制性分子和吸引抑制性免疫细胞的浸润∽41以及MHC-I类分子表达的下调。Angell等旧纠检测发现,与正常甲状腺组织比较,在33例肿瘤样本中,有29例出现人类白细胞抗原ABC(HLA—ABC)表达下调或缺失,有26例出现B2微球蛋白表达下调。MHC.I类分子表达正常的肿瘤组与缺失组比较,吸引了更多的抗肿瘤免疫细胞。在细胞实验中,应用干扰素和司美替尼干扰后,MHC.I类分子表达上调,淋巴细胞浸润明显增多。证实MHC—I类分子的缺失是甲状腺癌早期免疫逃逸的一条重要路径。2.BRAF V600E突变:BRAF V600E突变在PTC中很常见,约45%的病例存在这一突变。BRAF V600E突变被广泛证实与PTC的高侵袭性和易复发性相关旧。BRAF基因活性的升高促进免疫抑制性配体表达,免疫抑制细胞的招募,创造免疫抑制性的微环境,进而促进肿瘤细胞增殖,血管生成和抵抗凋亡[27]。BRAF V600E蛋白突变与PTC的免疫抑制机制相关,与野生型比较,BRAF V600E突变型PIE周围CD8+/FoxP3+比值明显降低,M2型TAM比例升高。免疫抑制性分子吲哚胺2,3-双加氧酶(ID01)、人类白细胞抗原G(HLA—G)和细胞程序性死亡配体l(PD.L1)高表达。对BRAF V600E突变的监测是预示PTC的侵袭能力和患者预后的良好指标。3.B7家族高表达:(1)B7一H1表达上调:B7家族属于免疫球蛋白类,是一类重要的调节免疫应答的共刺激分子。B7一H1是Dong等发现的B7家族第3个成员,又称为细胞程序性死亡配体l(PD—L1)。B7.H1是通常只表达在巨噬细胞株的细胞上的细胞表面糖蛋白,参与调控局部炎性反应。它可在多个肿瘤细胞表面异常表达,B7一H1与其受体PD—l的结合可以抑制T细胞增殖,诱导CTL凋亡,与机体免疫系统受抑制密切相关。在PTC中,与良性组织比较,B7-H1蛋白和mRNA均上调表达,而且B7一H1的表达越高,肿瘤的增殖和转移能力越强,PTC的分期越不乐观。B7.Hl的上调表达帮助PTC逃避免疫反应,在正常细胞转变为肿瘤细胞的过程中起到了关键性作用旧。(2)B7一H4表达上调:B7一H4是由Sica等2003年发现的B7家族新成员。在机体的免疫应答中,B7一H4作为重要的负性共刺激分子,为T/B细胞的激活提供了重要的共刺激信号,它能抑制CD4+T细胞的活化、增殖,阻止细胞周期在Go/G、期,但它对T细胞促凋亡作用却很小。B7一H4作为细胞表面糖蛋白,它在肿瘤细胞表面的异常表达与免疫系统的抑制密切相关¨“。B7一H4分子可以在活化的人T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞E呈诱导性表达。B7.I-14分子也在TAM细胞表面表达,通过TAM抑制活化T细胞的抗肿瘤免疫效应。B7一H4在甲状腺癌组织中表达,免疫组织化学、聚合酶链反应(PCR)和Western blot等研究结果表明B7一H4 mRNA在甲状腺肿瘤中高表达,B7一H4蛋自在恶性程度较高的未分化癌表达阳性率较高,而且恶性肿瘤标本阳性率明显高于非恶性标本。B7-H4在肿瘤组织中表达与周围淋巴结转移高度相关,说明它在肿瘤细胞表面的表达便于肿瘤细胞向淋巴结侵袭。B7.H4在甲状腺癌的高表达及其与临床分级分期的关系,提示其与肿瘤的发生发展密切相关,这有助于为甲状腺恶性肿瘤诊断及治疗提供新靶位点。4.高迁移率族蛋白1(HMGBl)高表达:HMGBl广泛存在于细胞核、细胞质和细胞外,它是重要的脱氧腺苷酸,参与肿瘤细胞和免疫系统间的相互作用。肿瘤细胞利用HMGBl在胞内和胞外的广泛分布实现增殖和转移¨。HMGBl浓度升高被认为与肿瘤的侵袭转移和较差的预后相关。在细胞外,HMGBl通过与糖基化终产物受体(RAGE)和Toll样受体(TLR)的结合激活蛋白激酶通路来触发炎性反应。miR-221/miR-可以通过蛋白激酶通路抑制第lo号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酯酶基因(PTEN)基因的表达。35『。PTEN基因是抑癌基因,促进细胞凋亡,使细胞周期停留在G.期,并调控细胞的黏附和迁移。在许多恶性肿瘤中存在PTEN基因的缺失和突变。有研究结果表明,HMGBI促进了miR-221/miR-222的高表达而且抑制了PTEN的表达,促进了PTC细胞的生长:而抗miR-221/miR’222拮抗剂则提升了PTEN在PTC细胞中的表达,进而抑制了细胞的增殖。HMGBl的高表达促进了PTC细胞的转化和逃避免疫监视。三、结语甲状腺癌的生物学性质较为复杂,在多途径、多水平上逃避机体免疫系统的抑制和杀伤。本文综述PTC与肿瘤细胞周围免疫微环境相互作用机制,对于研究PTC的病因、发病机制、转移机制有了更透彻地认识,为提高机体免疫状态、抑制癌细胞的逃逸、探寻新的靶向治疗策略起到促进作用㈣1。
【提要】有关桥本甲状腺炎与甲状腺乳头状癌之间关系的争论由来已久,有学者认为,两者之间存在正相关,面另一些学者则报道两者无关关系。本文就此领域的研究结果进行总结,并从分子机制层面讨论桥本甲状腺炎与甲状腺乳头状癌之关联的本质。【关键词】桥本甲状腺炎;甲状腺乳头状癌桥本甲状腺炎是最常见的自身免疫性甲状腺疾病,而甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)则为最常见的甲状腺恶性肿瘤。早在其他组织中的研究早已证实.慢性炎症会导致肿瘤的形成[1],故HT与PTC两者间是否存在联系自然引起学者的广泛关注。但有关此话题的研究一直存在争议,目前,尚不清楚是否HT患者更倾向于发生PTC,还是HT是宿主肿瘤反应的表现之一.抑或两者共存仅是单纯的偶发事件。随着临床报道的增多,HT与PTC间是究竟因果联系还是偶然伴发,显得愈加扑朔迷离。一、桥本甲状腺炎的特征HT,又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chroniclymphocytic thyroiditis,CLT),是导致甲状腺功能减退的最常见病因。该病最早由日本外科医生兼病理学家akaru Hashimoto描述[2],其病理学特征为甲状腺内弥漫性淋巴细胞浸润,纤维化以及实质萎缩.常伴有甲状腺功能异常和甲状腺肿大。90%的HT患者抗甲状腺过氧化物酶抗体(antithyroid peroxidase antibodv.TPOAb)和抗甲状腺球蛋白抗体(antithyroglobulinantibody,TgAb)滴度增高。超声检查显示甲状腺回声减低、不均匀,血管丰富,可伴有低回声微结节,边缘清晰_3 J。诊断HT主要依靠严格的组织学标准,但临床评估加抗体检测也可以作为诊断HT的依据。目前,在世界范围内,HT的发病率约为0.3‰~1.5%。,女性发病率约为男性的5~20倍。二、甲状腺乳头样癌的特征在多数恶性肿瘤发病率逐年下降的情况下,甲状腺癌在人群中的发病率呈显著上升的趋势E4]。PTc约占甲状腺癌的70%~80%。根据监测、流行病学和终点结果(Surveillance,Epidemiology,and End Results。SEER)的研究数据,美国2002年甲状腺癌的发病率约为8.7/100 000,PTC的发病率为7.7/100 0001引。病理学上,PTC可见分化良好的柱状上皮呈乳头状突起,核清晰伴嗜酸性细胞浆,常可见钙盐沉积。预后较好,术后生存期在10~20年以上。三、现象——HT与PTC伴发的流行病学研究HT和PTC之间的联系最早由Dailey在1955年提出。早期的研究多是对手术标本的回顾性分析.近十年来,研究者多采用细针穿刺细胞学(fine—needleaspiration cytology,FNAC)检查,探讨HT与PTC间的关系。有研究结果证实tit患者发生PTC的风险增加,而部分报道则未发现HT患者PTC的发病率增高,认为两者间没有联系。2013年.Jankovic等ET]系统评价了既往关于HT与PTC间关系的研究,根据标本来源将研究分为两大类,一类是对有结节的HT患者行FNAC检查的标本,评估HT和PTC的并存情况,另一类是分析甲状腺手术病理切片中HT和PTC的并存情况,发现在这两类研究中。结果明显不同。1.HT患者中PTC的患病情况:Jankovic的系统评价筛选了8项关于FNAC标本(共18 023例)的研究[7]。在这些研究中,HT患者PTC的患病率介于0%~2.95%间,平均1.20%。而在8项针对甲状腺手术切除标本(共9 431例)的研究中,PTC在HT人群中的患病率为9.46%~36.60%,平均27.56%,其中Siriweera等的研究样本量最大(5 357例),但得出的PTC患病率却最低.若将该研究当作离群值剔除,则甲状腺手术切除标本组1-IT患者PTC的平均患病率则为30.15%。2.HT人群患PTC的相对危险度(relative risk,RR):在Jankovie等E71的系统评价中,共有11项研究提供了足够的数据可用来计算HT人群发生PTC的相对危险度,其中3项是对FNAC标本的研究,另8项是对甲状腺手术标本的研究。这3项针对甲状腺良性结节FNAC标本的研究(共12 881例)设有相似的甲状腺功能正常对照组,HT人群患PTC的相对危险度为0.393~1,平均0.69,提示I-IT患者并不倾向于发生PTC。与之相反,8项对甲状腺手术切除标本的研究(共9 738例)显示,HT人群患PTC的相对危险度为1.15~4.16,平均1.59:但这些研究的对照组并不像在FNAC标本中的研究那样统一.因其行甲状腺切除术的手术指征略有不同,有的研究甚至未明确交代手术指征。Jankovic等又对这11项研究进行汇总分析,结果显示,HT人群患PTC的相对危险度为1.36。ankovic等的分析显示,在基于FNAC标本的研究中,HT患者发生PTC的风险未见增加;而在基于甲状腺手术标本的研究中,HT患者发生PTC的风险显著高于非HT患者。此差异可能与获得标本的方法不同,研究人群的种族、地理位置、性别差异等因素相关。在甲状腺手术标本的研究中,仅少数研究给出了HT患者进行甲状腺切除术的适应症:对甲状腺抑制治疗不敏感,出现压迫症状,过度紧张忧虑,FNAC细胞学结果不明确,或者病史及体格检查(放射性照射史,神经麻痹,疼痛,颈部淋巴结肿大)提示需要进一步处理。但大部分HT患者并不需要手术治疗,故那些需要甲状腺手术治疗的HT患者与一般HT患者相比,本身就已是恶性肿瘤的高危人群。因此,在解释结果时,选择偏倚及相关混杂因素需予以考虑。基于对FNAC标本和甲状腺手术标本得出的研究结果不同,引发我们思考,对HT患者单纯用FNAC监测是否足够?当前,FNAC诊断HT患者是否伴发PTC是已被公认的方法,其敏感性大于90%[8]。但HT相关的滤泡细胞改变可被误认为甲状腺肿瘤而导致假阳性诊断:另一方面,肿瘤细胞可能会因为活检的细胞数不够而被漏诊,引起假阴性诊断。虽然在FNAC检查时会存在PTC漏诊,但这些漏诊病例的临床意义如对患者生存率和死亡率的影响尚不清楚。来源于尸解的结果显示,偶发PTC的比例为3%~36%L9 J,提示这些惰性PTC对患者存活率的影响甚小。综上,尽管FNAC有其缺点,但他仍是在采用甲状腺手术等更具侵入性的方法之前,排除临床PTC的较佳初步诊断方法。3.PTC患者并发HT的风险:在关注HT患者发生PTC风险的同时。亦有不少研究报道PTC患者中HT的患病情况。韩国Yoon等[10l研究报道,在195例因PTC而行甲状腺全切的患者中,CLT的患病率为28.7%;与单纯PTC患者比较,PTC并存CLT的患者以年轻女性多见,肿瘤体积较小,包膜侵犯较少。Singh等对1985至1996年登记的所有PTC患者的回顾性病例对照研究显示,HT的患病率为15%,PTC患者发生HT的风险较其他类型的甲状腺癌高1.9倍。2012年,Lee等[121对PTC与HT间关系进行的me把分析结果显示,10 648例PTC患者中,有2 471(23.2%)名伴有I-IT,与其他甲状腺良恶性病变相比,PTC患者伴发HT的比例最高;与单纯PTC患者比较,PTC伴发HT者的特征为多见于女性,往往是多个病灶,不伴甲状腺外侵袭,不伴淋巴结转移,术后肿瘤复发率低。四、本质——联系HT与PTC的机制1.炎症反应假说和TSH假说:关于HT与PTC间的联系,学者提出了多种假说。讨论最多的为炎症反应假说,该假说认为,HT中激活的炎症反应为肿瘤形成提供了一个良好的环境。首先,炎症反应中形成的活性氧自由基可引起DNA损伤,后者导致DNA突变最终促进PTC形成;其次,慢性炎症反应中,趋化因子、细胞因子、生长因子等可引起基质细胞损伤从而导致基质反应性改变,随后引起上皮细胞恶性转化,肿瘤生成。但另一方面,HT中淋巴细胞浸润亦可能是一种免疫性应答,可以阻滞肿瘤进一步生长发展,使PTC患者较其他甲状腺癌患者有更好的预后,在尸解研究中较高的PTC患病率从另一个角度反应了宿主体内对肿瘤生长的有效免疫抑制。Tamimi等[1列从组织学的角度,评估了在三种类型(滤泡性腺瘤、滤泡性腺癌、PTC)的甲状腺手术切除标本中,甲状腺炎的存在情况及严重程度,发现PTC患者的甲状腺淋巴细胞浸润更明显(三者分别是14%、20%、58%);PTC并发HT多见于年轻女性、肿瘤侵袭性低(肿瘤体积小)、包膜侵润和淋巴转移少,预后相对好;且这些患者复发率低,存活率更高。在Eisenberg等[14 J随访74个月的研究中,甲状腺癌并发HT的患者无一例发生肿瘤复发及转移。对HT和PTC间因果关系的另一个解释是TSH升高假说。HT患者体内升高的TSH会刺激滤泡上皮细胞增殖,进而促进PTC形成。McLeod等[15 o分析了43 032名受试者,其中5 786例甲状腺癌患者,他们发现TSH升高者发生甲状腺癌的风险增加(根据TSH水平不同,比值比在1.87~2.83间)。Fiore等o 6]研究认为.伴结节的I-IT患者较单纯结节患者的PTC发病率更高,这与前者体内TSH水平升高相关;L.Y。抑制治疗可以降低TSH水平.并降低临床PTC的发生率。2.联系HT与PTC的分子机制:除了炎症反应假说和TSH假说之外.研究者还发现,在PTC与HT间存在一些共同的分子通路改变,如P13K/Akt、CD98、ET/PTC基因重排、p63以及hOGGl等。但到目前为止,尚没有一种基因被明确证实为联系两者因果关系的纽带。Larson等[17]发现,与肿瘤形成相关的P13K通路分子(尤其是pAkt)在PTC、HT(浸润淋巴细胞中)以及PTC合并HT的肿瘤细胞中均有表达,而在正常甲状腺组织无表达:且在PTC合并FIT的肿瘤中,P13K/Akt通路分子的表达较单纯PTC为高。CD98是细胞表面氨基酸转运体,与肿瘤形成和锚定依赖性生长相关。Anderson等[18]发现,与在正常甲状腺细胞和其他甲状腺疾病(滤泡样腺瘤、滤泡样腺癌、Graves病和多结节性甲状腺肿)中相反,CD98在HT和PTC中表达下降,支持后两种疾病间存在联系,且CD98低表达可能是这类患者预后较好的原因之一。一项对同时患PTC和HT的两个家族的调查显示。原癌基因ret的重排(RET/PTCl,RET/PTC3)可能是伴有淋巴细胞性甲状腺炎的甲状腺肿瘤形成的早期事件[19]。RET/PTC重排基因由ret基因的酪氨酸激酶区域和其他基因的5 7。区域融合形成,进而激活ret原癌基因。意大利一份对343例VPC患者的调查显示,RET/PTCl重排突变多见于伴有自身免疫疾病的PTC患者,而BRAF(V600E)突变则多见于单纯PTC患者。P63基因编码的产物是p53的竞争性抑制剂,可阻止p53下游促凋亡和抑制增殖的靶基因的激活。P63可能是联系PTC和HT的另一项病理生理机制。研究报道,78.8%的tit标本以及81.8%的PTC标本表达p63,而在Graves病、滤泡腺瘤、滤泡腺癌以及甲状腺髓样癌中却罕见p63表达;在PTC和HT并存的标本中,p63阳性率达到88.2%。基因hOGGl(编码8一羟基鸟嘌呤DNA糖基化酶)杂合性的缺失被认为与头颈部鳞状癌相关。该基因编码的蛋白是氧化应激损伤时重要的DNA修复酶。一项对45份甲状腺手术标本的研究发现,该基因突变见于PTC(94%)和HT(73%),而在良性甲状腺肿中罕见(8%);此外,18份PTC标本中有10份并存HT(58%),进一步支持了PTC与HT两者间存在联系。研究者认为,长期HT患者甲状腺滤泡上皮累积了基因突变,可能为PTC的癌前病变表现[22]。综上,已有研究对HT和PTC两者间是否存在因果联系观点不一.迄今为止结论相反的研究结果依旧层出不穷,这可能与研究中样本取材方法不同有关。多数研究倾向于认为HT患者伴发PTC的风险增加,且并存HT可使PTC患者预后改善。然而,既往研究多为回顾性研究.很少能获得详细的临床资料。为此,尚需大样本长期随访的前瞻性研究来进一步阐述两者间的关系。因为目前尚没有建立有效的评判标准来确定liT患者发生PTC的风险,故对HT患者建议加强随访.尤其是那些有结节变异者。
1.甲状腺有什么作用?对于人体健康有什么意义?甲状腺是一个位于气管前、蝴蝶形的小器官,它在调控人体的许多功能方面发挥着关键作用。甲状腺制造、储存并释放甲状腺激素入血,调节身体的生长发育、新陈代谢。这些激素对维持身体的所有组织、器官正常运转非常重要。它们能使身体更有效地利用储存的能量,保持体温,保证肌肉正常工作。同样,当甲状腺患病时,人体相应的机能就会受到影响。如甲亢患者会出现食欲亢进,体重明显减轻的症状;甲减患者出现记忆力下降、智力减退、反应迟钝等症状;更为严重的甲状腺癌,则会对人的生命造成威胁。为什么现代人好发甲状腺相关疾病?甲状腺是一种内分泌器官,自身分泌激素并受人体激素的调控。随着现代人生活节奏的加快和各方面压力的剧增,人体内分泌容易发生失调,相应激素的水平也会因之发生变化,从而对腺体带来不利刺激,导致甲状腺疾病的高发风险。此外,甲状腺疾病的发展与人所处的环境有密切关系,如电离辐射等因素也会增加甲状腺疾病的发生。现代社会中,吸烟饮酒、生活不规律、肥胖、缺乏运动、饮食不健康等因素均可能是造成甲状腺癌发病率升高的原因。为什么甲状腺结节、甲状腺癌越来越多?甲状腺结节、甲状腺癌的发病机制尚未彻底研究清楚,造成甲状腺癌发病率升高的原因可能是多方面的,在专业领域也存在着争议。甲状腺癌主要病理类型包括乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌、低分化癌、未分化癌,发病率增高主要是乳头状癌,其中甲状腺乳头状微癌(≤1cm)患者比例显著增加。有作者认为是由于医学检测和诊断技术改进与应用(如超声检测和超声引导下细针穿刺术)所致,越来越多的早期甲状腺癌患者得到诊断,但也有部分研究表明晚期的甲状腺癌与早期的甲状腺癌发生率同样也在增高,甚至死亡人数亦有所增加,仅仅以检测技术提高并不能完全解释甲状腺癌发病率的升高。因此,对其发病率的增高,目前尚无定论。4.确诊甲状腺癌要做哪些检查?甲状腺超声是发现甲状腺癌的有效手段。其中甲状腺超声可以发现触诊无法触及的微小肿块。对于髓样癌,CEA和降钙素的检查有巨大价值。另外,CT、MRI等检查手段,能够协助判断甲状腺癌转移、侵犯的范围帮助。在术前还会根据具体情况选择相应检查完善诊断。但最终确诊甲状腺癌,仍然离不开“金标准”——病理诊断。病理诊断通过细针穿刺等手段获取肿块组织,经过系列处理制成病理切片;在高倍显微镜下,病理医生可以看清楚癌细胞的形态,进而明确甲状腺癌的类型和分期,获取病理学标本后还可以进行常规、免疫组化或基因检测帮助诊断。为后续临床医生对症施治提供科学帮助。5.怎样保护好甲状腺?有什么饮食和生活上的注意事项?我们建议的是当人们存在明确的家族史时,定期的甲状腺体检,检查包括超声和甲状腺功能检查,尤其针对甲状腺髓样癌家族史,需要常规体检降钙素和癌胚抗原;针对电离辐射,平时需要做到减少不必要的放射学检查,尤其对于儿童和青少年,当必须完善相关影像学检查时,可以采用其他的检查比如超声,核磁共振等等替代X线、CT检查,此外,万一遇到核电站泄漏、核武器爆炸等特殊情况,应当在指导下尽快撤离污染区并做好后续处理;保持健康的生活方式,通过合适的饮食运动控制体重,杜绝不良的生活习惯,保持舒畅平和的心情。除此之外,目前并未发现有任何食物、药物可以预防甲状腺癌的发生。6.甲状腺癌会遗传么?恶性肿瘤是一种基因病,其发生与发展是人体先天遗传因素和环境影响等多重因素影响的结果。如天生遗传了癌症易感基因,就会更容易导致癌症的发生,不过这类情况在所有癌症中占比不到10%,而且携带癌症易感基因并不意味着必然发生癌症,这与易感基因携带者所处的环境、生活习惯等方面息息相关。甲状腺癌的发生也不例外,具有癌症家族史的人群,除了可能存在的易感基因外,还往往有相似的生活习惯和生活环境。其甲状腺癌的发病风险要较其他人群更高。所以我们说甲状腺癌“遗传”,并非是指甲状腺癌患者的后代必然会生癌症,而是说甲状腺癌的发生,在很大程度上是易感基因、不良的生活习惯和环境共同作用的结果,而导致甲状腺癌的发生风险升高。甲状腺癌手术成功五年后复发率高么?甲状腺癌的复发风险的评估通常与其危险分组相关。依据甲状腺癌患者的病理类型、年龄、肿块大小、切缘情况、有无侵犯及淋巴结转移等类型可以将其分为高危型、中危型和低危型;高危型患者,其术后复发的风险就高;低危型甲状腺癌复发风险就低。8.甲状腺癌手术后出现转移的淋巴结怎么办?恶性肿瘤都可能在术后出现复发和转移,甲状腺癌术后出现转移的淋巴结可能的原因有多种,包括初治状况、肿瘤恶性程度等等。对于明确术后复发转移的患者,可以选择在科学评估后决定是否再次手术,清除复发病灶和淋巴结,以降低肿瘤进展的风险。9.吃加碘盐会引起甲状腺癌或甲状腺疾病吗?食盐中加碘其实是为了防治碘缺乏病。碘缺乏病是世界上分布最广泛、影响人群最多的疾病之一,妇女在怀孕期间缺碘,会导致流产、早产、死产或胎儿先天畸形等;儿童缺乏碘则会影响智力的发育。从1996年开始,我国大陆地区开始实行强制性全民碘盐以防治碘缺乏病。近年的检测结果显示我国人群碘营养处于总体适宜水平,2014年全国碘缺乏病检测结果显示我国没有碘缺乏或者碘过量的省份。然而,不少人却对吃加碘盐产生了怀疑心理,认为吃加碘盐会引起甲状腺癌或甲状腺疾病的发生。在这里我们需要强调,目前没有任何证据能够证明加碘盐和甲状腺结节、甲状腺癌等甲状腺疾病发病增加有直接关系。国外有一项研究甚至发现食用加碘盐的地区甲状腺癌的发病率逐渐下降;世界卫生组织也认为碘摄入充足地区的居民甲状腺癌发病率低于碘缺乏地区。所以我们说食用加碘盐导致甲状腺癌高发的说法是缺乏科学依据的。10.甲状腺癌需要化疗吗?甲状腺癌的治疗原则与其病理类型相关,一般而言以手术为主的多学科综合治疗可以起到较好疗效。是否需要全身治疗,需要根据甲状腺癌的病理类型和病情的发展情况等因素来确定。如分化型甲状腺癌和甲状腺髓样癌对于传统化疗药物不敏感,这两类甲状腺癌细胞的分化程度和多药耐药基因高表达导致化疗无效,所以化疗并不作为其常规的术后辅助治疗。有部分靶向药物已证实一定临床效果,但也仅适用于严格选择的病人。甲状腺未分化癌,这种甲状腺癌中恶性程度最高的分型,预后极差。复旦大学附属肿瘤医院开展的同期放化疗对部分未分化癌有一定积极结果,但尚待后续循证医学支持。需要注意的是,化疗对病人的心、肝、肺、肾脏等功能有一定要求,病人化疗前应进行确切的病情诊断和身体机能的评估。11.患甲状腺癌女性可以怀孕吗?尚未怀孕的甲状腺癌患者而言,如果符合手术指证,建议先进行以手术为主的综合治疗,待病情控制后再考虑生育,以免对自身病情和胎儿造成不利影响;对于仅需随访的甲状腺癌患者而言,如果病情长期无进展,体内各项指标都处于正常水平,可以咨询专科医生,在经过严格的科学评估之后,也可以选择怀孕。目前尚无任何证据证明甲状腺癌患者治疗后怀孕生育,会对小孩造成不良的影响。从患者角度考虑,我们建议育龄甲状腺癌患者最好在治疗一年后进行全面检查,确保病情无复发、身体内各项指标正常,且身体状况良好再考虑怀孕;接受碘131同位素放射治疗的甲状腺癌患者则要适当延长孕前随访期,经头颈外科及妇产科医生评估之后再选择是否怀孕。需要注意的是,甲状腺癌术后怀孕期间不可以停药,备孕及怀孕3、6、9月均要查甲状腺功能,并在临床医生的建议下按需调整药量,以免影响胎儿健康。12.“过度诊断”是否可能导致甲状腺癌发病率高?甲状腺癌的误诊与诊断的规范程度相关。而所谓的“过度诊断”是指除了常规必要的诊断手段外,又进行了不必要的其他检查。对于甲状腺癌诊断而言,主要在业界对于部分早期低危甲状腺癌存在争议,但对目前发现的早期甲状腺乳头状癌,尚不能100%明确了解其侵袭转移情况,更不能预测其今后的发展方向,无法预知其是否会出现侵袭或转移,而侵袭与转移是恶性肿瘤致残致死的重要原因,因此从这一角度看,谈不上过度诊断,甚至可以认为是在目前诊疗水平下尚属于诊断不足。此外我国尚为发展中国家,部分地区医疗水平不高,“早期发现、早期诊断、早期治疗”依然是我们面对“肿瘤三级预防”中非常重要的一环。13.甲状腺癌术后如何饮食?甲状腺癌术后饮食原则以“低脂、低碘、温良”为主。甲状腺癌手术中结扎甲状腺下动脉时有误伤胸导管而导致乳糜漏的风险,可能对患者生命造成潜在威胁;而低脂饮食是防止乳糜液产生的有效措施,可有效降低甲状腺癌术后可能的乳糜漏造成的健康危害。一般建议甲状腺癌术后两周保持低脂饮食:包括新鲜的茄子、胡萝卜、菠菜、豌豆等蔬菜;新鲜的水果和果汁;以及大米、面包、玉米粉等谷物。甲状腺癌术后多残留部分甲状腺,或者体内不能排除有潜伏的甲状腺癌细胞。长期高碘可能刺激正常甲状腺滤泡或者甲状腺癌细胞增生。因此,甲状腺癌术后对于紫菜、虾皮、海带、干海鱼等含碘量略高的食物不要多吃。但对于新鲜的海鱼、海蟹这类与陆地动物肉类含碘量差不多的食物不必刻意忌口。术后局部的炎性反应引起的水肿会让患者有不适感。过热饮食,会加重进食的疼痛感,让患者畏惧进食,不能够及时补充营养。因此甲状腺癌术后进食应以温良为主,不可过烫或过于刺激。14.对甲状腺癌高危人群的建议我们常说的甲状腺癌高危人群是指有特定基因突变、有既往头颈部辐射史、长期高TSH、已经有甲状腺结节有进展等等的患者。对于这些高危人群,我们推荐定期的甲状腺B超检查,对于判断甲状腺的形态,有无结节肿块恶性征象、淋巴结是否肿大等有重要意义。部分特定基因突变的髓样癌高危患者甚至需要预防性手术。如果已经发现肿块且怀疑恶性,则建议进一步进行细胞学穿刺检查,获得病理组织,以判断肿块的良恶性,并给出后续的诊治指导。15.28岁、甲状腺癌、没有扩散,手术后存活率高吗?甲状腺癌术后存活率除了与病灶是否扩散有关系外,还与病理分型、手术的规范程度等多种因素相关。如未分化型的甲状腺癌其术后复发转移风险相对要高,而分化型的甲状腺癌早期发现并干预,可以获得良好预后;首次手术的规范程度也与甲状腺癌的预后息息相关,非规范治疗都会导致较高的复发转移风险,影响患者的长期生存。16.甲状腺癌早期有没有明显症状?绝大部分甲状腺癌患者往往甲状腺功能正常,只有病灶是高功能腺瘤或者并发甲亢或者甲减疾病时才会伴随出现甲亢或加减等症状。甲状腺肿瘤最常见的早期症状包括颈部无痛性肿块、声音嘶哑、呼吸困难、吞咽困难等等。当病灶为髓样癌时还可能出现手脚抽搐及面部潮红、心悸、腹泻、消瘦等类癌综合征表现。许多分化型甲状腺癌患者在体检发现病灶之前,可能往往身体没有任何异样。17.甲状腺癌微小癌复发率是多少?1998年,世界卫生组织定义偶然发现的肿瘤直径最大不超过1cm的甲状腺癌为甲状腺微小癌。一般来说,甲状腺微小癌患者10年疾病相关生存率为99%,这就告诉我们患者接受甲状腺癌手术治疗后预后一般良好,可长期存活。甲状腺微小癌患者绝大多数为I期乳头状癌,预后良好,但需要注意,肿瘤大小不是判别恶性程度的唯一标准,部分微小癌在早期就会出现局部侵犯、淋巴结转移或远处转移,在致死的各种原因中,肺转移较为常见。甲状腺微小癌根据文献报道,复发率一般在1.7%~6.2%。18.晚期甲状腺癌病人的体征是什么?晚期甲状腺癌由于其解剖位置及癌的生物学行为等原因,容易侵犯喉、颈端气管、喉返神经、食管、上纵隔等组织结构和器官,极易引发声音嘶哑、呼吸困难、吞咽障碍、出血等症状,对患者的生活质量和生命安全造成严重影响。经过手术后的晚期甲状腺癌病人,术后需长期服用甲状腺素,患者需按时服药,定期复查,及时到医院就诊。19.甲状腺癌引起淋巴肿大是什么情况?引起淋巴结肿大的原因有很多种,如细菌病毒感染、系统性红斑狼疮、恶性肿瘤、肿瘤转移等因素都有可能导致淋巴结肿大。通常炎症性的淋巴结肿大多为疼痛、边界清晰、大小不超过2厘米,而由恶性肿瘤引起的淋巴结肿大多为边界不清晰、无压痛感、尺寸较大。但这些症状都只限于表面的判断,如要确诊淋巴结肿大到底是否为肿瘤所导致,还是需要结合淋巴结肿大的其他伴生症状和最终的病理穿刺来确定。20.甲状腺结节会不会发展成为癌症我们强调“三个90%”的原则,即90%以上的甲状腺结节为良性;90%以上的良性甲状腺结节无需手术;90%以上的甲状腺癌预后良好。甲状腺结节按性质可以分为良性、恶性和炎症性三大类型。其中良性结节癌变的可能性非常小,这部分人群也往往建议保守治疗,保持随访即可;对于肿块压迫气管、食管,或者有继发性甲亢,肿块进入胸骨,影响外在形象等情况时可以采用手术治疗。对于少部分病理诊断为恶性的甲状腺结节,则需要及时进行手术治疗,以免病情进一步恶化。而炎性结节,是一种由于自身免疫疾病的炎症,也称作淋巴细胞性甲状腺炎,多数会伴随终身,根据具体甲状腺功能情况在医生的指导下用药。21.甲状腺癌患者可以做什么运动?甲状腺癌患者治疗后的运动,需要坚持适量适度的原则,可以进行适度的舞蹈和跑步、乒乓球等运动。特别是对于颈淋巴结清扫术后的患者,术后应循序渐进进行功能锻炼,并随时注意矫正患侧肩部功能障碍。
各位亲爱的吃货星人:你们好呀~我们是你们最爱的食物~不知不觉中,天气已经一天比一天冷起来了,又到了一年中你们可以以“贴膘御寒”为名光明正大地吃吃吃的日子,你们是不是很开心呀?然而,有一批吃货朋友们却陷入了郁闷和烦恼之中,因为他们得了甲状腺毛病,听说既要“忌生冷油腻辛辣发物刺激性食物”,又不能吃“豆制品海鲜牛羊鸡十字花科蔬菜”,这简直让他们绝望——这不等于什么都不能吃了吗?!于是,他们只能每天幽怨地看着我们:“都怪你们!吃了会对我身体不好!”对此,我们食物却感到异常委屈:简直是冤枉!你们只是通过道听途说得来的各种“说法”,很多甚至没得到过医生的证实,就判定我们有罪,把我们一棍子打死,这也太草率了吧!结果不仅我们被嫌弃,你们也天天想吃啥都不敢吃,你们还对得起“吃货”这个称号吗?所以,我们今天就派出了各个食物代表,来破除谣言,还我们食物一个清白~~你们可听好啦~食物的自白时间1海鲜(高碘食物代表)大家好,我是海鲜,今天我是代表我们所有“含碘量高”的食物来的,除了我们海产品,还包括一些调料、腌制加工食品、蛋类等等。大家都知道,碘和甲状腺的关系十分密切,所以很多患有甲状腺疾病的朋友们都谈“碘”色变,对我们避之唯恐不及。然而,你们不知道的是,不仅高碘会导致甲状腺疾病,低碘同样也会让甲状腺出现问题。而我们当中,不同食物的含碘量其实也不太一样,因此,不同病人应该根据自己的具体情况来对我们进行选择。首先,让我来介绍一下我们各自含碘量的情况(含碘量从高到低排列)。(参考资料:《中国食物成分表》)海藻海藻类包括海带、紫菜、裙带菜、发菜等等,这是我们家族中含碘量最高的食物,例如,每100 g干海带中含碘量高达36240 μg,稳居高碘食物排行榜之首。碘盐、鸡精目前,中国加碘盐的平均含碘量为每100 g约2000-3000μg左右。你们不知道的是,鸡精中的含碘量也很高,每100 g约含碘766μg。海贝、虾皮接下来是我们的海贝类家族,每100 g贻贝(也叫青口贝,晒干后为淡菜)含碘约346μg。还有虾皮,这个以含钙量高被大家熟知的成员,其实含碘量也相当高,每100 g约含碘264.5μg。相比起来,海虾仁、虾米的含碘量则稍微低一些,为82.5μg/百克。腌制食品大家平常可以买到的加工食品或腌制食品,包括火腿、咸鱼、熏肉、腊肠、豆腐干或罐头食品等,一般都加入了大量的加碘盐,因此含碘量都不低,例如每100 g虾酱中约含碘166.6μg;每100 g广式小香肠中含碘量约为91.6μg;豆腐干的含碘量亦有46.2μg/百克。蛋类大家没想到吧,你们爱的蛋类中也含有不少碘哦(主要集中在蛋黄),其中含碘量相对最高的是鹌鹑蛋(37.6μg/百克),其次为鸡蛋(27.2μg/百克),鸭蛋则含碘量则相对低一些,约为5-6μg/百克。其他:除了上述介绍的以外,我们还有一些其他成员,包括坚果类(核桃、松子仁、开心果、杏仁等,含碘量为8-35μg/百克不等,加工程度越高含碘量越高)、肉类(鸡肉、牛肉、羊肉等平均含碘量约为10μg/百克左右)、豆类 及豆制品(含碘量约为7-10μg/百克不等)等等。介绍到这里,也许你们有人要问了:诶?是不是漏掉了海鱼呀?你们高碘海鲜里面怎么没提到海鱼?咳咳,在这里,我们要为海鱼同志伸冤,其实海鱼在我们整个家族中是含碘量相对最低的!例如,100g小黄鱼中含碘量为5.8ug,100g带鱼仅含碘5.5ug,还有马哈鱼、鲅鱼这些海鱼的含碘量与淡水鱼类相差无几,甚至比蛋肉类含碘量都要低~该怎么吃?那么,亲爱的你们到底该怎么吃呢?首先你们要知道,根据你们各自的情况,你们应该遵循忌碘饮食、低碘饮食还是适碘饮食。忌 碘 饮 食适宜人群: 甲亢患者(不论有无结节) 需要行碘131治疗者因为碘广泛存在于各种食物当中,因此要严格做到“无碘饮食”基本上是不可能的,所以,我们所说的“忌碘饮食”只是尽可能地减少碘的摄入,而这需要你们做到的是:1、严格吃无碘盐(避免在外就餐)2、不吃腌制、加工食品(查看配料表,添加了盐的都不吃~自己用无碘盐制作的可以吃)3、不吃海藻类、海贝类、海虾海蟹(淡水产品代替,上述提到的几种含碘量低的海鱼和淡水鱼类可以吃~)4、蛋类只吃蛋白(蛋黄不吃)5、坚果只吃未加工过的6、不吃含有碘成分的保健品(包括各种复合维生素等,吃之前记得看清楚成分表~)低 碘 饮 食适宜人群: 桥本氏甲状腺炎 甲状腺癌术后不需行碘131治疗者低碘饮食就不用像忌碘饮食那么严格啦,当然啦,海藻类的还是尽量少吃,而对于上述其他食物,则可以自行选择适量食用。简单来说,如果你吃的是无碘盐,那就可以适量进食一些海贝、虾皮、加工食品、蛋黄等食物;而如果你吃的是加碘盐,那高碘食物就只好忍痛放弃咯~适 碘 饮 食适宜人群: 单纯甲状腺结节(甲状腺功能正常者) 甲状腺良性肿瘤术后 正常人群根据世界卫生组织推荐,人群碘摄入量标准(需保证的摄入量)如下: 0-5岁: 90ug/天 6-12岁: 120ug/天 >12岁及健康成人:150ug/天 孕妇及哺乳期妇女: 250ug/天其实再简单不过,一句话,正常吃饭即可~(孕妇及哺乳期妇女要适当补充高碘食品哦~)2西兰花(十字花科蔬菜代表)有传言称,患甲状腺毛病的人不能吃十字花科蔬菜!然而,你知道我们的家族有多庞大吗?我们十字花科蔬菜除了我,还有花椰菜、大白菜、小白菜、圆白菜、青菜、油菜、芥菜、荠菜、卷心菜、芥兰、各种甘蓝、西洋菜、雪里红、大头菜、芜菁、诸葛菜、芝麻菜、各种萝卜等等……甚至包括了调味料中的辣根、芥末(芥菜的种子)!你们看,这是不是几乎包括了绝大部分的常见蔬菜?如果我们真的是甲状腺疾病患者的禁忌的话,那你们就无菜可吃了~实际上,确实有研究表明,我们十字花科蔬菜中含有的硫苷类在人体内水解成硫氰酸盐后,可竞争性抑制甲状腺对碘的吸收,从而使甲状腺激素生成障碍,引起甲状腺肿大,甚至甲减。然而,这种作用仅发生在以下几种情况下:1、体内硫氰酸盐水平较高(>4.8-6.4 mg/L)通常只有每天吃掉超过500-1000 g的十字花科蔬菜或大量吸烟者才会达到该水平。2、同时大量进食富含类黄酮的水果一些类黄酮也会加强硫氰酸抑制甲状腺的作用,平时我们常吃的一些水果,如橘橙类、柚子、葡萄等,其中含有的类黄酮在肠道被细菌分解后,可加强硫氰酸盐抑制甲状腺摄碘的作用 。3、本身体内已经缺碘者长期忌碘或低碘饮食、生活在缺碘地区的人群,本身体内已经缺碘,再进食十字花科蔬菜,有可能会加重缺碘程度,引起或加重甲状腺肿大及甲减。此外,准备行碘131治疗的患者,进食我们十字花科蔬菜可能会影响碘131治疗的效果,因此也应尽量减少对我们的摄入。而其他吃货们,你们可以放心大胆地继续爱我们啦!我们不但不会对你们产生危害,反而还会对你们的健康大大有益哦~当然了,如果你是我们的狂热爱好者,我们还有一个小贴士要告诉你:最好将我们做熟了再吃~这样可以减少我们的硫氰酸盐含量哟。3辣椒(辛辣食物代表)Hello,我是小辣椒,今天,我为所有辣的、刺激性的食物(包括各种辣椒、胡椒、花椒、葱姜蒜以及咖啡、浓茶等)代言~不知道为什么,在大家的传统观念里面,只要得了病,不管是啥,统统需要“忌辛辣刺激”,否则就会导致病情加重……这样一来,很多无辣不欢的你们,或者“不喝咖啡会困死星人”就惨了,只能被迫过上“吃啥都没味道”、“干啥都没精神”的无味生活,这对视美食如生命的吃货来说是多大的痛苦呀~而我们也对此倍感委屈:哼,这个锅我们不背!事实上,我们从来不会导致你们的病情加重,只是对于少部分病人,有可能会加重你们的不舒服症状而已。比如甲亢患者,本身基础代谢高,容易兴奋、怕热多汗、经常拉肚子、易失眠等,吃太多辛辣、刺激性的食物可能会让这些症状更加明显。又比如甲状腺术后的患者,本身短期内就会有嗓子不舒服的感觉,这个时候再吃辣,会让喉咙痛更加厉害。像上述这些病人,为了自己的舒服考虑,确实应该跟我们保持一定的距离。但其他小伙伴们,你们可以大大地松一口气,继续和我们愉快地玩耍啦!4豆浆(豆制品代表)Hi 吃货们~我是你们很多人每天早饭都离不开的豆浆,我今天代表我们所有豆制品说几句~有人听说,我们体内的大豆异黄酮会对甲状腺功能造成不良影响,因此赶紧要跟我们划清界限然而今天我们要告诉大家的是:■只有甲减患者需要适当减少对我们(豆制品)的摄入,对其他人群,只要不是大量、过量地进食,完全不需要担心我们会引起你们甲状腺的毛病~但有一点需要大家注意的是:正在服用优甲乐的朋友们,千万不要把优甲乐跟我们一起吃哦~(详情可在本公众号回复“优甲乐”,查看优甲乐给你们的信)5冰淇淋(生冷食物代表)Hello吃货们~我是你们爱的冰淇淋~今天我代表所有生的、凉的食物来告诉你们:“忌生冷”并不是每个甲状腺病人都需要遵守的法则哦!对于肠胃功能不好的病人,我们可能会引起你们的不适,所以最好尽量少吃,但你只要相信自己肠胃没问题,我们同样欢迎你们的继续宠爱~6炸鸡(高脂食物代表)大家好~我是炸鸡~好吧,我代表我们所有脂肪含量高的食物承认,我们确实会对你们的健康产生一定程度的不良影响,但这跟你有没有甲状腺毛病没关系。只有一点,因甲状腺癌行颈部淋巴结清扫术的病人们术后短期内根据手术情况可能需进行较严格的低脂或忌脂饮食,以防术后并发淋巴漏。7牛羊肉(“发物”代表)吃货朋友们好~我们是传说中的“发物”,其实这个说法一点儿也不靠谱,如果你真的去深究的话,就会发现我们覆盖的范围太广啦,尤其包括了牛、羊、鸡等大部分肉类……“忌食发物”这个说法对肉食动物来说简直是噩耗!那今天,我们就给大家带来一个好消息,所有甲状腺疾病的朋友都不需要对“发物”忌口,尤其甲状腺术后的朋友,需要保证充足的蛋白质供应来促进切口愈合,因此,大家不用担心,该吃就得吃!8花旗参(补品代表)咳咳,我是花旗参,是你们很多人很热衷的补品之一,我们其他成员还包括各种参类、虫草、燕窝、灵芝、海参等等。很多病人,尤其是术后病人特别喜欢我们。但在这里我们要告诫大家:我们虽好,但不要过量哦!尤其是我们当中很多成员是属于中药材的一种,可能具有一定毒性,又或者可能会对你们肝脏、肾脏造成较大的负担,所以,你们在进食我们之前,一定要咨询好自己的医生哦!好啦,亲爱的朋友们,说了这么多,你们现在都明白该怎么吃了吗?作为你们最爱的我们,希望你们在保持自己健康的前提下,还能开开心心地享受各种美食,让我们一起相亲相爱下去吧!最后,愿大家都健康快乐每一天!: )