泌尿系结石引起肾绞痛的急诊药物处理1. 肾绞痛发生机制:肾绞痛发作时,肾内前列腺素合成和释放增加,可使肾血管阻力下降,肾血流量增加,并通过拮抗利尿激素的作用,使尿量相对增加。在急性输尿管梗阻的情况下,使肾盂输尿管内压急剧升高,平滑肌突然痉挛而引发的剧烈疼痛,而致肾绞痛。2.常用药物治疗选择: 1. 减少前列腺素的生成:双氯芬酸钠等解热镇痛药是前列腺素合成酶抑制剂,可减少体内前列腺素的合成和释放,从而减少肾血流量及尿量,降低肾盂、输尿管的压力,使疼痛缓解或消失。2.扩张输尿管,解除平滑肌痉挛:1)黄体酮:其能抑制醛固酮分泌,影响肾小管上皮细胞对钠的重吸收,产生溶质性利尿,使输尿管平滑肌松弛扩张、张力降低从而缓解肾绞;2)M受体阻滞剂:阿托品等可以解除平滑肌痉挛;3)钙通道阻滞剂:硝苯地平等能够对平滑肌细胞钙通道均有较为完全的阻断作用,使兴奋—收缩偶联“脱联”,抑制其自主性和位相性收缩,输尿管张力下降而松弛;4)胰高血糖素:其是胰岛a细胞分泌的一种含29个氨基酸的多肽激素,可增加肾小球滤过率及抑制输尿管蠕动,使平滑肌松弛,从而缓解肾绞痛。5)利多卡因:该药3%-5%以原形从尿液中排出,通过解痉和扩张输尿管而止痛。6)盐酸屈他维林:其是一种很强的解痉药,直接作用于平滑肌纤维,无抗胆碱能效应。7)硫酸镁:本品能阻断神经冲动传导,具有解痉、镇静、排尿和止痛作用。
在各类泌尿系结石中,尿酸结石、感染结石和胱氨酸结石的病因已基本明确,但它们只占很少部分,总数不超过20%。占泌尿结石大部分的含钙结石的病因至今仍不明确,目前普遍地认为含钙结石不是单一原因的疾病,而是由多种因素促成,病因复杂。1. 尿酸结石:在人体内,尿酸是嘌呤代谢的最终产物。嘌呤是所有细胞核内遗传物质DNA的重要组成部分,广泛存在于人体的所有组织细胞中。人体的嘌呤有四种:腺嘌呤、鸟嘌呤、黄嘌呤和次黄嘌呤。和许多种动物不同,人体缺乏尿酸酶,这种尿酸酶能够将尿酸转化成尿囊素。尿囊素和尿酸相比,有良好的水溶性,很容易随体液排出体外。所以人体内尿酸浓度高于其它动物10倍以上。尿酸的水溶性很差,尤其在酸性环境中,很容易形成尿酸晶体。这些晶体如果在尿中聚集就形成尿酸结石;如果在其它组织中聚集就会引起痛风。 成人体内每天形成尿酸约600mg,其中一半是由人体组织内嘌呤内源性代谢形成,另一半是由食物内嘌呤外源性代谢形成。人体每天形成的600mg尿酸中,约2/3经肾脏随尿液排出体外,其余约1/3由肠道排出体外。所以每天进入尿液的尿酸约400mg。尿酸进入尿中以两种形式存在,即游离型尿酸和离子型尿酸。游离型尿酸难溶于水,离子型尿酸易溶于水。当尿液酸度越大(PH值越小)时,游离型尿酸生成越多,尿酸晶体形成越多,尿中越易形成尿酸结石;反之,当尿液酸度越小(PH值越大)时,离子型尿酸生成越多,尿酸晶体溶解越多,尿中越不易形成尿酸结石。尿酸结石病人的成石原因:几乎每个患者都是`以下三个因素共同作用的结果。① 尿液酸化:和正常人相比,尿酸结石患者尿液酸度较大(PH值较小),且酸性尿在一天中持续的时间较长。这种现象可能和肾小管谷氨酰胺脱氨功能障碍导致尿中产氨下降有关,但其确切原因不明。② 体内尿酸产生过多:和正常人相比,尿酸结石患者肠道对嘌呤吸收较多,体内外源性尿酸形成较多;同时这些患者内源性尿酸生成和肾尿酸排泄也较多,结果使尿中尿酸排泄量增加。③ 尿量较低:尿酸结石患者通常液体摄入量较少,尿量较少,这可能和职业和生活方式有关(司机、手术医生等)。2. 感染结石感染结石的形成原因已明确。主要由磷酸镁铵组成,有时混合碳酸磷酸钙和尿酸铵。磷酸镁胺结石的形成有两个条件:尿PH大于7.2;尿中有氨的大量存在。在正常人或非产尿素酶细菌感染的尿液中,这两个条件是不可能同时存在的,只有产尿素酶细菌感染,分解尿中尿素,才能使尿具备以上两个条件,才有可能在尿中形成磷酸镁胺和碳酸磷酸钙。也就是说,如果尿中产生磷酸镁胺晶体或结石,那么尿中一定存在产尿素酶细菌感染。尿素酶分解尿素的分之式如下: NH2-CO-NH2+H2O 2NH3+CO2 尿素酶细菌感染促进感染结石形成的另外重要作用是,氨能破坏尿路上皮葡糖胺聚糖保护层,而增加粘膜和结石、细菌的粘连;同时细菌感还可产生有机基质增加结石之间、结石粘膜之间的粘附力。 这些作用的结果使结石晶体的成核、生长、聚集等过程大大地加快。引起磷酸镁胺结石最常见的产尿素细菌为奇异变形杆菌,属肠道致病菌。大肠杆菌不分泌尿素酶,但它是尿路结石最常见的感染菌。下表列出了能产尿素酶的病原微生物。 产尿素酶微生物 微生物 常见 不常见 细菌 革兰氏 阴性 雷氏变形菌 肺炎克雷白菌 普通变形菌 klebsiella oxytoca 菌 奇异变形菌 粘质沙雷菌 摩根[变形]杆菌 副流感嗜血菌 斯氏普罗威登斯菌 博德特氏菌属 流感嗜血菌 嗜水气单胞菌 百日咳博德特氏菌 铜绿假单胞菌 啮蚀拟杆菌 巴斯德菌 耶尔森菌属 布鲁氏菌 黄质菌属 革兰氏阳性 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 变易微球菌 bacillus spp.菌溃疡棒状杆菌 鼠棒状杆球菌肾棒状杆菌 马棒状杆球菌 不解糖消化球菌 晶蜡棒状杆球菌 破伤风梭菌 支原体 T链支原体 解脲支原体酵母菌 隐球酵母菌 红酵母属菌Sporobolmyces菌念珠菌属Trichosporon cutameum菌3. 胱氨酸结石很少见,发病机理已明确。是一种DNA分子遗传性疾病。负责编码肠上皮和肾小管上皮运转胱氨酸蛋白的常染色体病变所致。这种病人肠道对胱氨酸减少,肾小管对胱氨酸的重吸收减少。出现胱氨酸尿,尿胱氨酸大于250mg/day。而正常人尿中胱氨酸排泄量小于20mg/day。其实胱氨酸尿的病人的尿中也经常存在赖氨酸、精氨酸、 鸟氨酸,但由于它们是可溶性物质,不形成结石。和尿酸相同,胱氨酸的溶解性随尿液酸度的增加而降低。胱氨酸的溶解性在正常尿PH时很低,在尿中间断性逐渐析出晶体,最终形成胱氨酸结石。所以这类患者经常是充满肾盂肾盏的鹿角形结石。血中胱氨酸由两条来源途径,一是食物,二是由体内蛋氨酸转化形成。经肾小球滤过的胱氨酸,几乎全部由近曲小管重吸收,所以正常人尿中胱氨酸排泄量很少。4. 含钙结石含钙结石主要是草酸钙;磷酸钙;或草酸钙和磷酸钙的混合结石。其中,纯草酸钙结石和草酸钙+磷酸钙的混合结石最为常见。纯磷酸钙结石少见,其形成常由肾小管性酸中毒引起。含钙结石是泌尿系最常见的结石,约占总病例数的70-80%。但非常遗憾的是,绝大部分的含钙结石的病因不明确,故称之为特异性含钙结石。目前普遍地认为含钙结石不是单一原因引起,而是多种代谢紊乱的结果,由多种因素促成。这些代谢紊乱涉及钙磷镁代谢、草酸代谢,尿酸碱平衡失调、尿酸代谢、枸橼酸代谢等。含钙结石的发病机制复杂,患者尿中可能单独或联合或不出现以下异常:①高尿钙尿;②高草酸尿;③高尿酸尿;④低枸橼酸尿;⑤低镁尿。① 高尿钙尿尿钙大于300mg/24小时叫高尿钙,约30%~60%草酸钙肾结石病人存在高尿钙,而血钙正常,也就是特异性高尿钙。按照的发病原因,将特异性尿钙分为三类:吸收性高尿钙、肾性高尿钙和再吸收性尿钙。② 高草酸尿正常人24小时尿中草酸排泄量为20-50mg。体内草酸是代谢的终产物,80%尿中的草酸从是由内源生成的,其中40%来源于抗坏血酸(维生素C) ,40%来源于氨基乙酸。只有10%来源于食物。出现高草酸尿的原因有以下几方面:A.体内生成量过多:体内内源性草酸生成过多,血草酸明显增高,并发症严重,被称为原发性高草酸尿。为先天性疾病,临床很少见,表现为肾钙化(草酸钙在肾组织中沉积),如果不治疗在20岁前,因肾功衰竭死亡。在我国大部分医院正确诊断率很低,患儿往往被认为不可阻止的肾钙化、肾功能衰竭。 患儿尿中草酸排泄量达135-270mg/24h,除尿路结石外,还可能出现肾钙化、小管间质性肾病、草酸盐贮积症(心、骨、关节、眼等处)。 由于是先天性DNA分之疾病,这类患者治疗较困难,维生素B6可以减少草酸的生成。 B.吸收型高草酸尿:临床也少见。原因是小肠切除、内源性疾病、空肠回肠旁路术等使结肠粘膜上皮直接暴露于胆盐,使结肠对草酸吸收大大增加。同时粪便中钙丢失增加,肠腔中钙减少,溶解状态的草酸增多,吸收量增加。这类患者治疗方面也较困难。C.轻度代谢型高草酸尿 和以上二者相比,这种类型的高草酸尿最常见,但由于检查过程烦琐,在我国大多数医院都不能做出正确诊断。这类患者尿中草酸排泄量增高的原因不明。很多研究表明钙吸收增加的病人草酸的吸收也增加,这种草酸吸收增加可能导致轻度代谢型高草酸尿。有人认为肠道对草酸吸收的增加是结石病人高草酸尿的原因。对于特异性含钙结石的形成,轻度代谢型高草酸尿和高尿钙同样重要。对于结石的活跃度,有人认为它比高尿钙更重要。 轻度代谢型高草酸尿的治疗困难。限制食物中草酸的摄入,可以降低尿草酸。 维他命B6可使50%轻度代谢型高草酸尿病人尿中草酸降低,噻嗪类药物、酪氨酸可以降低尿中草酸。口服钙制剂虽然可以降低尿草酸,但同时尿钙增加,尿草酸钙的饱和度变化不大。口服葡糖胺聚糖可减少尿中的草酸。 ③ 高尿酸尿 10%-24%的含钙结石中还可以出现高尿酸尿。研究表明特异性含钙结石病人血清尿酸含量大于正常人。一些病人草酸钙结石中含有尿酸,且尿中尿酸含量增高。如果草酸钙病人尿酸含量增加,其促石机制是:a.可以促进结石成核、生长。B.抑制抑石因素如:葡糖胺聚糖, 糖肽。高尿酸尿的主要原因是嘌呤的过量摄入。高尿酸血症和痛风的病人既可形成尿酸结石,也可以形成含钙结石。治疗方面,这类患者饮食控制有效,别嘌呤醇有效,可用于临床。④ 低枸橼酸尿尿中枸橼酸是含钙结石形成的重要抑制物质,枸橼酸可抑制含钙结石的成核、生长和聚集等多个环节。15-60%的肾含钙结石病人存在低枸橼酸尿。它是一个容易得到纠正的代谢异常。含钙结石低枸橼酸尿的原因:a.肾小管性酸中毒。b.慢性腹泻综合症。c.使用噻嗪类药物。d.特异性结石原因:摄入高动物蛋白、过量体力活动、高盐饮食、尿路感染等。尿中枸橼酸排泄量与食物中枸橼酸(也称柠檬酸)的摄入量无关,主要与肾小管对枸橼酸的重吸收有关,酸中毒时排泄量减少。多食含有机酸的水果、蔬菜可增加尿中枸橼酸的含量。 ⑤ 低镁尿。4.3%的含钙结石病人出现低镁,故它的重要性不高。绝大多数含结石病人体内无镁缺乏,食物中也不缺乏镁。如果尿中低镁明显,常见的原因是肠道炎症性疾病所致的镁吸收障碍,但用镁制剂应慎重。
泌尿系结石药物治疗目前,尿路结石的治疗方法有多种,包括药物、体外冲击波碎石、经皮肾镜取石术、各种腔内碎石术以及手术切开取石。具体选择哪一种治疗方法,主要根据医疗条件、病人情况和结石的大小、部位、形状、成分、病史长短以及有无并发症等综合评价。一般认为,符合下述条件的可首选或以药物治疗为主: (1)结石直径小于0.6厘米; (2)表面光滑,形状较规则;(3)无严重感染; (4)结石以下尿路无梗阻或狭窄;(5)纯尿酸结石及胱氨酸结石 (6)病程不长,尿路造影显示肾功能尚好; (7)诊断明确的代谢性疾病。目前还没有获得一个有效的能被广泛接受的内科治疗方案。主要原因是通过改变尿液成石成分和晶体形成因素的手段还不能成为有效内科治疗和预防的方法;其次是多数研究都没有作到前瞻性、安慰剂对照和随机性等标准,并且随访的时间也往往不够,观察病例数较少,治疗分析不完善。有效内科治疗的最重要目的不是纠正尿液成分,而是减少结石复发。结石的溶解和体积的减少是药物治疗有效的最好证据,因为这种疗效证据显而易见,并且容易测量评价,但对于结石药物疗效的评价,目前存在许多问题。主要表现在:1)结石的溶解和体积的减小的评价存在误差,包括测量方法和测量者;2)结石复发的评估与真实性又偏差。泌尿系结石的药物治疗也存在其他方面的问题:1)副作用,比如D-青霉胺、治尔乐和枸橼酸制剂等。2)长期服用耐受性差。3)很难对相关药物做长期研究。因为样本量大,长期研究时患者退出研究率高,获得有意义的结果较困难。4)对于尿酸结石和胱氨酸结石,减化尿液是首选的治疗方案。但是,需要严格监视尿液PH值,否则,很难证明尿液碱化的治疗效果。结石成分常为混合成分,按其化学成分分为四类:1.含钙结石、2.尿酸结石、3.感染结石、4.胱氨酸结石。以下就这四类结石的药物治疗分别加以论述。1. 含钙结石含钙结石的主要成分是草酸钙、磷酸钙。其中,纯草酸钙结石和草酸钙+磷酸钙的混合结石最为常见。纯磷酸钙结石少见,其形成常由肾小管性酸中毒引起。含钙结石的药物治疗已使用多年,其中以碱性枸橼酸和噻嗪(类)利尿药最常用。1)碱性枸橼酸制剂 作用机制:从肠道中吸收的枸橼酸很少的一部分随尿液排出,大部分进入血液后被代谢。碱性枸橼酸制剂主要是通过增加小管细胞的pH而使尿枸橼酸增加。尿枸橼酸的含量增加可降低草酸钙和磷酸钙的饱和度,同时也可以抑制结石晶体的生长和聚集。另外,枸橼酸制剂也可以降低尿酸的饱和度。因此,枸橼酸制剂可以抑制草酸钙、磷酸钙和尿酸结石的形成。副作用:枸橼酸制剂治疗的患者中42%的患者出现轻微的副作用,26%的患者出现中度副作用,12%的患者出现严重的副作用(通常为腹泻)。2)噻嗪(类)利尿药作用机制:噻嗪(类)利尿药结合低钠摄入可以减少尿钙的排泄。研究证明噻嗪(类)利尿药也可以降低正常尿钙患者的尿钙和可降低尿草酸和肠道对钙的吸收。使用这种药物后尿钙可降低20-30%。同时它还可以减少骨质疏松和降低骨折的风险。副作用:噻嗪(类)利尿药的治疗存在较多副作用如正常血钙性甲状旁腺功能亢进、高脂血症和痛风。噻嗪(类)利尿药还可能引起疲劳乏力,很少情况下可能导致勃起功能障碍(阳痿)。尤其是在治疗早期,应定期复查患者血钙、血钾、尿酸和血糖。糖耐量的下降可导致糖尿病或加重糖尿病,这种副作用是剂量依赖性的,主要是由于胰腺的胰岛素释放能力下降或外周的葡萄糖利用度下降所导致。噻嗪(类)利尿药引起的钾丢失可导致代谢性碱中毒,应引起注意。同时也应注意低钾引起的其他症状如乏力、易疲劳等。噻嗪(类)利尿药治疗的很少一部分患者会出现严重的低钠血,这可能与多饮、低钾和充血性心力衰竭有关。另外,还应注意一些过敏反应如皮疹、溶血性贫血、血小板减少(症), 急性胰腺炎,阻塞性黄疸和急性肺水肿。肝硬化患者应慎用噻嗪(类)利尿药。 还可加重肾功能损害等。噻嗪(类)利尿药治疗尿石症的早期研究中应用剂量较大,后来证明低剂量每天一次给药的长效噻嗪(类)利尿药具有更好的安全性、耐受性和方便性,且临床效果也较好。3)正磷酸盐作用机制:临床上治疗含钙结石的正磷酸盐分2种:酸性正磷酸盐和中性正磷酸盐。它的作用机制是降低1, 25 (OH)2-vitD的合成,从而减少食物中钙的吸收,降低尿钙。另外,骨脱钙也减少。中性正磷酸盐的作用更明显,它既可以降低尿钙,也可以通过增加尿中磷酸的分泌而增加尿枸橼酸。这样使尿中正磷酸盐和枸橼酸的分泌增加,抑制晶体形成能力增加。副作用:常见的副作用有腹泻、腹部痛性痉挛、恶心和呕吐等。同时也应注意正磷酸盐对甲状旁腺素的不良作用。4)磷酸纤维素 作用机制:磷酸纤维素(也包括磷酸纤维素钠)可以和肠道中的钙结合形成复合物而减少钙的吸收,最终使尿钙降低。 副作用:腹泻是磷酸纤维素钠的常见副作用。由于磷酸纤维素钠在肠道中和钙、镁等阳离子形成复合物,可导致患者出现高草酸尿和低镁尿。并且其它阳离子的代谢也受到影响。患者对磷酸纤维素钠治疗的顺应性很差,因为每顿饭都要服用,并且在两餐之间还要服用镁制剂。5)镁制剂作用机制:由于尿中的镁可以和草酸结合,使草酸钙的饱和度降低;镁可以抑制草酸钙晶体的生长;尿中镁的排泄增加可以增加枸橼酸和提高pH,因此镁制剂可以抑制结石的形成。镁还可以直接抑制磷酸钙晶体的生长。副作用:腹泻和腹部不适是主要的副作用,并且为剂量依赖性。使用镁制剂后会使尿钙排泄增加6)别嘌醇作用机制:别嘌醇减少体内产生尿酸,从而降低尿液中尿酸的排泄。高尿酸尿可以导致尿酸或尿酸钠晶体的形成。这些晶体理论上可以减少草酸钙晶体的异源成核,或通过盐释放机制诱导同源成核。尿酸或胶体尿酸抑制葡萄糖胺聚糖的活性。还有报道称别嘌醇可降低尿中草酸的分泌。因此,别嘌醇高尿酸尿含钙结石患者的治疗药物。副作用:大剂量的别嘌醇可能产生较严重的副作用,但正常剂量或小计量时它的耐受性较好。对于痛风的患者别嘌醇治疗早期,当尿酸晶体从组织中脱离和血尿酸浓度低于正常时,可能出现急性痛风性关节炎。也可出现胃肠道反应包括恶性、呕吐和腹泻恶心, 呕吐和腹泻。此外,周围神经炎和坏死性脉管炎, 骨髓抑制等也可能出现,再生障碍性贫血罕见。也有肝毒性和间质肾炎的报导。少部分患者可出现瘙痒的斑丘疹等过敏性皮炎反应。总结:目前噻嗪(类)利尿药和碱性枸橼酸应该用于高复发率草酸钙结石患者的预防治疗。目前还没有证据支持这些基于改变尿液代谢因素的治疗方案的有效性。结石体积较大行ESWL治疗的患者或结石位置较难排石(如下盏结石)的患者服用碱性枸橼酸制剂可以增加结石清除率。儿童患者能否长期运用这些药物争议较大,一般认为只用于病情重的患儿。别嘌醇只对于高尿酸尿的草酸钙患者有效。2. 尿酸结石尿酸结石形成的原因是尿液pH低和/或尿中尿酸浓度高。其中尿液pH低是主要的原因,因为尿pH越低,尿中尿酸的溶解度越低。因此,尿酸结石的内科治疗主要应包括:1)增加液体摄入,提高尿量;2)保持尿pH在6.3 -7.0之间,比如服用碳酸氢钠或枸橼酸钾等药物;3)减少食物中嘌呤的摄入。目前常用的药物治疗:目前有多种治疗方案用于尿酸结石的溶石治疗,溶石率达86% -100%, 文献报告目前临床常用的方案:1)使用枸橼酸钾钠和枸橼酸的混合试剂(Urolyt U,友来特);2)使用别嘌醇和碳酸氢钠;3)使用0.6 mol乳酸静脉输注及使用枸橼酸钠或Urolyt U和别嘌醇;4)使用0.16M 乳酸盐 (急症患者)或碳酸氢钠静脉输注和别嘌醇;4)使用枸橼酸钠或碳酸氢钠。以上所有方案同时都鼓励多饮水达到一定尿量。3. 胱氨酸结石当胱氨酸尿患者尿中胱氨酸排泄量大于250mg/克(肌酐)时,即可以形成胱氨酸结石。胱氨酸的溶解度随尿液碱性的增高而增高,因此胱胱氨酸结石的治疗治疗应包括降低尿中的游离胱氨酸、保持尿pH大于7和增加尿量。目前的药物治疗:降低尿中的游离胱氨酸的药物有D-盐酸青霉胺、α-巯丙酰甘氨酸、卡托普利。这些药物在尿中可以和胱氨酸结合形成溶解性较高的二硫化物。多数研究都认为要想达到胱氨酸结石溶解或预防复发的目的,尿胱氨酸含量应小于350mg/克(肌酐)和尿pH大于7.0。4. 感染性结石 治疗预防感染结石的原则:1)通过外科手段完全清除已存在结石;2)增加液体摄入提高尿量;3).合理抗生素的使用;4).使用;尿素酶抑制剂醋羟胺酸;).使用左旋甲硫丁氨酸等药物降低尿pH。1)尿素酶抑制剂:文献报道了使用醋羟胺酸5-30个月可以部分或完全溶解感染结石。2)酸化尿液:长期酸化尿液要比碱化尿液困难得多。甲硫丁氨酸(蛋氨酸)是一种可供选择的有用药物。3)抗生素治疗:长期抗生素治疗的主要难点是肾集合系统如果存留结石或结石碎片会产生耐药菌。研究表明联合抗生素和醋羟胺酸使用效果可能会更好。引起磷酸镁胺结石最常见的产尿素细菌为奇异变形菌,大肠杆菌不分泌尿素酶,但它是尿路结石最常见的感染菌。