西京医院血液内科科普号

成人ITP是一种慢性疾病，极少数可自发缓解，患者出血的症状和体征决定是否需要治疗。ITP的最主要治疗目标是提升血小板至安全水平，防止出血和避免治疗相关不良反应，而非将血小板升至正常值。 （一）特殊治疗 1.治疗原则 （1）对于PLT≥30×109/L、无出血表现且不从事增加出血危险工作（或活动）的成人ITP患者，其发生出血的危险性较小，应综合考虑年龄、生活方式、出血风险、患者意愿等予以个性化处理，通常不需要治疗，可予观察和随访，谨防过度治疗。近年来的数据显示，无其他出血危险因素状况下，PLT≥20×109/L发生出血的危险性较小，在严密监测之下也可以观察和随访。 （2）增加出血风险的因素有：①出血风险随患者年龄增长和患病时间延长而增高；②血小板功能缺陷；③凝血因子缺陷；④未被控制的高血压；⑤外科手术或外伤；⑥感染；⑦服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林等抗凝药物。伴有这些因素的ITP患者应仔细随访，因为临床病程较难预测。 （3）若患者有出血症状，无论血小板减少程度如何，都应积极治疗。在下列临床过程中，血小板计数的参考值分别为：口腔科检查：≥20×109/L；拔牙或补牙：≥30×109/L；小手术： ≥50×109/L；大手术：≥80×109/L；自然分娩：≥50×109/L；剖腹产：≥80×109/L。 2. 紧急治疗： 即使是重度血小板减少，成人ITP一般不会出现致命性出血，但出血的风险显著增加，在紧急情况下需要处理。因此对于血小板低于20×109/L，出血严重、广泛，疑有或已发生颅内出血，近期将实施手术或分娩，需立即提升血小板水平的患者可直接输注血小板输，成人按10～20单位/次（从200ml循环血中单采所得的血小板为1单位血小板）给予输注血小板，有条件的地方尽可能输注单采的血小板，根据病情可重复使用。此外，还可选用IVIg，推荐剂量为400 mg/(kg·d) ×5天或1000mg/(kg·d) ×2天，和（或）大剂量甲泼尼龙 1g/d，静脉注射，3～5次为1疗程。其他治疗措施包括停用抑制血小板功能的药物、 控制高血压、局部加压止血、口服避孕药控制月经过多，以及应用纤溶抑制剂（如止血环酸、6-氨基已酸）等。如上述治疗措施仍不能控制出血，可以考虑使用重组人活化因子Ⅶ（rhFⅦa）。

成人ITP一般起病隐匿，很大一部分患者是通过偶然的血常规检查发现血小板减少。临床上ITP患者多为慢性ITP，指血小板计数低于100×109/L，持续6个月以上，排除其他原因引起的血小板减少。 ITP患者的临床症状和体征多变，有些病例除发现血小板减少外，无明显临床症状和体征，但部分患者伴有明显的疲劳乏力症状，易被忽略，成功治疗的患者可以看到疲劳症状和健康相关生活质量评分的显著改善。ITP患者多以皮肤黏膜紫癜为有意义/阳性的临床表现，患者的出血症状及出血的严重程度取决于其血小板计数，血小板计数大于30×109/L的患者多无明显出血症状。ITP患者的出血症状多数较轻而局限，但易反复发生，可表现为皮肤、黏膜出血，如瘀点、紫癜、瘀斑、血疱及外伤后止血不易等，鼻出血、牙龈出血亦很常见。严重内脏出现较少见，血尿、咯血和胃肠道出血也相对少见，但月经过度较常见，在部分患者可为唯一的临床症状，长期月经过多可出现失血性贫血。患者病情可因感染等而骤然加重，出现广泛、严重的皮肤黏膜及内脏出血。常见的紫癜好发于四肢的远端以及受压部位的皮肤，紫癜不高于皮面，按压后不褪色。血疱可发生于口腔黏膜，多反映患者血小板严重减少，提示消化道或其他部位有更严重的出血。血小板低于10×109/L的患者可发生罕见的颅内出血，是ITP最危险的并发症，其出血通常与创伤或血管损伤有关。 ITP患者的脾脏一般不大，部分患者可有轻度脾肿大，但其比例与正常人比例相近。脾肿大，并伴发热、体重减轻、肝大和淋巴结肿大等症状多提示存在其他疾病，如淋巴系统增殖性疾病所致的免疫性血小板破坏，不支持ITP的诊断。此外，ITP不仅是一种出血性疾病，也是一种血栓前疾，ITP 患者的血栓形成风险较高，血栓形成发展的潜在机制尚不明确。血栓控制尚未纳入现行的 ITP 诊疗指南。 一般来说，ITP患者出血的严重程度取决于其血小板计数，血小板计数越高，出血症状越轻，但不尽其然，临床发现血小板计数和出血严重程度的关系并不一致，部分患者血小板计数明显减少，但没有出血的表现或仅有轻度出血症状，而有些血小板计数大于30×109 /L 的患者却频繁出血；老年患者严重出血的发生率明显高于年轻患者。因此仅用血小板计数来评价患者出血的严重程度，显然不够全面与客观，为量化ITP患者的出血情况及其出血风险，目前公认2013年ITP国际工作组公布的ITP特异性出血评价工具（ITP-BAT），2016年中华医学会血液学分会止血与血栓学组为增加临床可操作性，简化评估流程，参考ITP-BAT等评分系统制定了我国的ITP出血评分量表，该评分系统主要包括患者年龄和出血症状两个部分：出血分数＝年龄评分＋出血症状评分（患者所有出血症状中最高的分值）。 实验室检查 1.血小板计数与形态 血细胞形态检查对诊断ITP非常重要。ITP患者血涂片多为单纯的血小板减少，血小板的功能一般正常，无白细胞和红细胞异常，超过2/3的患者血小板动力学未见明显加速，出血时间可见延长。血涂片可见血小板大小不均、平均血小板体积和血小板分布宽度增大，可能出现异常增大或变小的血小板，前者反映了血小板生成加速，后者为血小板微粒反映了血小板的破坏。血小板计数减少而镜检示血细胞形态异常，则有多种可能：假性血小板减少的患者血涂片可见血小板聚集，遗传性血小板减少的患者血小板形态异常，血栓性血小板减少性紫癜患者的血涂片可见破碎红细胞，白血病或其他恶性肿瘤相关血小板减少患者的血涂片中可能有幼稚细胞。部分患者可有程度不等的正细胞或小细胞低色素性贫血。少数可发现自身免疫溶血的证据（Evans综合征）。 2.骨髓检查 骨髓巨核细胞数量正常或增加，巨核细胞发育成熟障碍，表现为巨核细胞体积变小，胞质内颗粒减少，幼稚巨核细胞增加；有血小板形成的巨核细胞显著减少（

很多病人一听要做骨髓穿刺，就吓得不得了，紧张得寝食难安，其实骨髓穿刺是血液科、甚至是内科最常用的操作之一。下面我们就谈一谈骨髓穿刺那些事：一. 什么情况需要做骨髓穿刺呢出现下列情况，考虑不除外血液系统疾病，均需要考虑进行骨髓穿刺检查：(1)出现不明原因的外周血细胞数量及成分异常：如白细胞增高或减低、血红蛋白增高或减低、血小板增多或减少、外周血中出现原始细胞等；(2)不明原因发热、肝、脾、淋巴结肿大等；(3)不明原因骨痛、骨质破坏、肾功能异常、黄疸、紫癜、血沉加快等；(4) 血液系统疾病化疗后的疗效观察及定期复查；(5)其他:骨髓活检、骨髓细胞表面抗原(CD)测定、造血干/祖细胞培养、血细胞染色体核型分析、电镜检查、骨髓移植、MRD测定、细菌培养(如伤寒、副伤寒、败血症)及寄生虫学检查(如疟疾、黑热病)等。当然，对于所有有上述表现者，并不是都需要做骨穿。例如典型小细胞低色素性贫血，有月经增多病史，铁蛋白降低，可以明确诊断缺铁性贫血的女性患者，可以先补铁治疗，暂缓骨髓穿刺检查。待进一步治疗反应来决定进一步诊断及治疗调整二. 什么情况不能做骨髓穿刺呢(1) 有出血倾向或凝血时间明显延长者不宜做，严重血友病患者禁做。主要还是考虑穿刺造成的出血风险较大。如为了明确疾病诊断也可做，前期需适当纠正凝血机制异常，完成穿刺后必需局部压迫止血30min以上。(2)妊娠初期和晚期妊娠的妇女做骨髓穿刺时应慎重。因为早期麻醉药物等可能对胚胎发育产生一定影响，晚期穿刺时的疼痛、紧张和特殊体位可能会增加早产的可能性，因此穿刺应慎重选择。三. 穿刺部位的选择：骨髓穿刺部位选择一般要从以下几个方面考虑:①骨髓腔中红髓应丰富；②穿刺部位应浅表、易定位；③应避开重要脏器。故临床上成人最为理想的穿刺部位是髂骨上棘 (包括髂前上棘和髂后上棘)，其他穿刺部位包括胸骨、胫骨等，当然是在特殊情况下才会采用。四.骨髓穿刺注意事项 1. 骨髓穿刺不需要空腹，可以正常进食。因为部分患者空腹低血糖水平，加上紧张，会加重穿刺不适感受，因此我们穿刺前，要求适当饮食后患者。2. 门诊患者在门诊治疗室或骨穿室即可完成，不需要住院，穿刺后不影响正常生活。3. 骨穿时一般采用利多卡因注射液进行局部麻醉，疼痛基本均能承受。4. 骨穿一般需要数分钟到十几分钟，操作结束后30分钟即可离开检查室，但需要局部按压30分钟并保持穿刺点局部干燥清洁2-3天即可。5. 骨穿为了抽取骨髓，具体的检查项目需根据病情按需要选择，例如：骨髓细胞形态学检查、骨髓细胞组织化学染色、骨髓活检病理检查、骨髓细胞免疫分型、染色体分析、基因检查、骨髓细胞体外培养、骨髓特殊病原学检查等。因检查项目不同，费用不同，所需的检查时间也不同（7-14天）。6.为减少局部感染，建议提前洗澡，进行局部清洁。五.检查过程：最常采用的部位在髂骨（髂后上棘），行骨髓穿刺及骨髓活检术者，多采取侧卧、双手抱膝。如选择穿刺胸骨，采用平卧位。骨髓穿刺过程：会有一酸胀感，此时可采取深呼吸及放松全身肌肉，以缓解紧张情绪，但切勿扭动身体或伸手碰触穿刺部位，以免造成穿刺失败。穿刺结束后，用纱布覆盖穿刺部位并压迫止血。 六、骨髓穿刺的意义：骨穿是血液科的最基本诊断手法。骨穿就是为了诊断的需要用穿刺针穿入骨髓腔并抽取少量骨髓液，然后涂片进行检查，根据结果从而对疾病做出诊断或观察。骨髓检查诊断疾病的性质分为肯定性诊断、提示性诊断、符合性诊断、疑似性诊断、排除性诊断等。有些病人误以为骨髓穿刺检查抽取骨髓液会伤及元气而不愿进行检查，实际上，穿刺检查所需的骨髓液极少量，一般为0.2ml左右，而人体正常的骨髓液总量约为2600ml左右。可见骨髓穿刺检查时所需骨髓液与人体总量相比是微不足道的，何况人体内每天还不断地有大量的细胞再生。骨穿没有任何危险，一般不会留下任何后遗症。更为重要的是骨髓穿刺是一些疾病尤其是血液病唯一诊断及排除方法，不可替代。如果病情需要应该毫不犹豫地去做，如果结果阳性需要及时治疗，如果结果阴性，那么恭喜你，你可以吃嘛嘛香了。七. 拿到骨髓报告之后呢即时找血液专科医生诊治，如结果阳性应遵从医生意见完善其他相关检查，接受正规治疗并定期复查。如阴性，也应遵循医生的建议，养成良好的生活习惯，均衡饮食。值得注意的是：目前全国尚无统一的骨髓参考范围。由于骨髓标本采集部位不同、被检者个体的差异、检验人员掌握各种细胞的程度及细胞划分标准的不同，各单位健康人骨髓中各种细胞的参考范围变化较大，尤其是巨核细胞参考范围，各单位相差很大 (包括参考范围的上限、下限及各期巨核细胞的百分比)。虽然各单位的参考范围有所不同，但符合下表者，可视为大致正常骨髓象。正常骨髓像特点西京医院血液科 高山 朱华锋 高广勋

骨髓纤维化(MF)是一种骨髓慢性增生性肿瘤，会导致患者骨髓造血机能丧失从而引发一系列并发症，如脾脏增大、腹胀、入睡困难、贫血的症状，严重的会进展为急性白血病，给患者无休无止的折磨。然而，由于患者对该病认知度很低，临床上也容易出现漏诊、误诊的情况。因此，如何早期发现、科学诊断MF是目前急需解决的问题，而如何从根本上治疗MF则是医学界不断探索的难题。1.骨髓纤维化是一种什么样的疾病？MF是骨髓增殖性肿瘤的一种，是指骨髓造血组织被纤维组织替代，影响造血功能，伴有脾、肝等器官髓外造血的病理状态。是一种以骨髓造血干细胞克隆性增生为特点的骨髓增殖性肿瘤(MPN)2.为什么会得骨髓纤维化？MF是以骨髓纤维化病变、出现网状纤维和胶原纤维为特征的疾病。本病发病机制尚未阐明，其基本演变进程，目前仍了解很少，至少有1-2种基因的突变，可以参与MPN发病机制，近年发现约50%MF患者具有JAK2V617F突变，由于骨髓造血干细胞JAK/STAT信号通路失调导致成纤维细胞细胞分化、增殖异常，引起如血小板衍生生长因子（PDGF）、巨核细胞衍生生长因子（MKDGF）、上皮生长因子（EGF）以及β转化生长因子（β－TGF）等细胞因子介导的髓内纤维化、骨硬化、髓外造血和巨核细胞增生异常，胶原纤维组织的过度增生，并分泌胶原，胶原降解减少,从而引发骨髓纤维化。3.骨髓纤维化与白血病之间的关系？原发性MF绝大多数为慢性型，临床特点是起病缓慢，脾脏显著肿大，外周血出现幼粒细胞，幼红细胞和泪滴样红细胞，但是继发性MF则伴有明确疾病如白血病，髓外造血的表现和造血功能异常较轻。原发性MF约8%~20%的患者最后演变为急性白血病，转至急性白血病者约占MF患者死因的27%。其他死因多为严重的感染、出血、充血性心力衰竭、严重贫血以及全身衰竭。4.骨髓纤维化会出现哪些症状？MF的直接后果是骨髓造血机能逐渐丧失，因此贫血及其引起的疲劳等全身症状是该病的最常见的一种表现，大约25%患者在诊断时没有症状，是在日常体检中发现的。另外，由于骨髓造血机能逐渐丧失，使得髓外造血器官脾脏代偿性工作，所以大部分患者都会出现脾脏肿大这一最典型症状，脾脏肿大会压迫胃肠，患者除了感到腹部不适外，吃东西时往往很快就饱，长期下来很容易体重减轻、消瘦。当然，还有的患者诊断仅表现为乏力、多汗、消瘦等高代谢表现，或者活动力不佳、注意力不集中、夜间盗汗、搔痒、广泛性的骨痛、发烧以及非刻意的体重减轻等，这些症状很容易被忽视、漏诊。5.如何及早发现骨髓纤维化，什么情况要到医院检查，该去哪个科？出现症状了应该到有经验的血液科就诊。可以先做以下检查尽早发现：以下实验室检查应作为疑诊凡中年以上患者，有原因不明的巨脾，外周血出现幼粒细胞和幼红细胞，泪滴状红细胞，骨髓穿刺有干抽现象时，应考虑本病的可能并进行骨髓活检进一步病理证实，骨髓病例中有明显的网状纤维胶原和胶原纤维增多是确诊本病的依据之一。附:疾病诊断（一）、国内诊断标准：①脾明显肿大。②外周血象出现幼稚粒细胞和/或有核红细胞，有数量不一的泪滴状红细胞，病程中可有红细胞、白细胞及血小板的增多或减少。③骨髓穿刺多次干抽或增生减低。④脾肝淋巴结病理检查有造血灶。⑤骨髓活检病理切片显示纤维组织明显增生。上述第⑤条为必备条件，加其它4项中任何2项，并排出继发性骨髓纤维化，可诊断为原发性MF。（二）、国外诊断标准：PVSG制定的IMF诊断标准为：①脾肿大。②外周血涂片有幼稚粒、幼稚红细胞。③红细胞数正常，Ph1染色体阴性。④取材良好的骨髓活检切片中，纤维组织占1/3以上。⑤除外其他全身性疾病。（三）IMF的最新诊断标准根据BCR/ABL阴性MPD分子致病机制的最新研究进展，按照2001年WHO的诊断标准，MF分为纤维化前期和纤维化期。1、纤维化前期包括：①临床：无或轻微的肝脾肿大；②外周血象：轻度贫血，轻、中度白细胞增多，轻到显著的血小板增高，可见或无幼稚粒、幼稚红细胞，可见或无异型红细胞，少许泪滴样细胞；③骨髓：细胞容量增加，中性粒细胞增生，巨核细胞增生和不典型增生（巨核细胞成堆，异常分叶核，裸核），轻微或无网硬蛋白。2、纤维化期包括：①临床：中度至显著的肝脾肿大；②外周血象：中、重度贫血，白细胞低、正常或升高，血小板低、正常或升高，可见幼稚粒、幼稚红细胞，异型红细胞明显伴泪滴样细胞；③骨髓：网硬蛋白、胶原纤维增生，细胞容量减少，髓窦扩大伴腔内造血，显著的巨核细胞增生和不典型增生，骨硬化。JAK2、MPL和CALR基因突变和BCR-ABL融合基因检测，TET2、ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1/2、DNMT3A等基因突变作为备选检查推荐；6.过去骨髓纤维化如何治疗？这些治疗有何利弊？过去的治疗根据骨髓纤维组织的病变程度及临床表现予以相应的处理，治疗目的是减轻症状，阻止髓纤进展。主要包括纠正贫血，改善骨髓造血功能及缓解脾大所引起的压迫症状。纠正贫血⑴雄激素及蛋白同化激素：雄激素能够促进幼红细胞分化。⑵输血：贫血严重及耐受性低的患者需输红细胞悬液化学治疗：通过抑制髓系克隆性增生，抑制骨髓纤维细胞增生，抑制细胞因子合成，减轻纤维化程度，减轻髓外造血，多用于脾大、骨髓增生活跃，周围血细胞多的患者，少数患者疗效良好。目前多用羟基脲及泼尼松，羟基脲剂量不宜过大，泼尼松5－15 mg/d，可小剂量长期维持，可抑制胶原纤维合成，脾脏缩小，血象正常时改维持量。α－干扰素：可抑制正常粒系、红系祖细胞和巨核细胞增殖，抑制巨核细胞分泌血小板衍生生长因子，减少β转化生长因子浓度，减少胶原纤维产生，但仅少数患者临床症状及体征取得一定程度缓解。沙立度胺：作为一种抗血管生成剂和免疫调节剂，其机制尚不明确，可能也具有抑制肿瘤坏死因子，纤维生长因子，血管内皮生长因子，白介素，干扰素，下调粘附分子表达，调节淋巴细胞亚群，临床疗效尚需观察。1，25二羟维生素D：体外试验可以抑制巨核细胞的增殖并诱导髓细胞向单核及巨噬细胞转化，从而促使胶原纤维减少及裂解增加，剂量0.25－1μg/d，临床疗效不佳。脾区照射：仅用于脾脏显著增大，脾区疼痛剧烈，骨髓尚有部分造血功能，外周血象没有明显减低，药物等治疗无效患者可试用，照射后脾肿大可缩小，症状减轻，但疗效短暂，且有使周围血象进一步降低的副作用。脾切除术：脾脏是本病主要髓外造血器官，约有10%－25%患者切脾后可引起肝脏迅速肿大，血小板显著增多，故脾切除术一般仅限于：⑴巨脾有明显的压迫症状后出现反复脾梗塞，引起的持续性疼痛。⑵由于脾功能亢进引起顽固性溶血或血小板减少，药物治疗无效且需长期反复输血但造血功能尚未完全丧失者。⑶伴有门静脉高压并发食管静脉破裂出血者。对血小板偏高者，术后容易发生静脉内血栓，一般视为手术禁忌症。晚期骨髓纤维化合并活动性肝病者，因术后死亡率高达7.5%－25.7%，亦不应考虑脾切除术。7.捷洛卫（芦可替尼）的作用机制与以往的治疗方案有什么不同?芦可替尼（ruxolitinib，Jakavi又称鲁索利替尼）是一种口服JAK1和JAK2酪氨酸激酶抑制剂,以往没有有效的治疗方案是传统药物的对症治疗：针对贫血等症状的传统药物对症治疗；针对脾脏肿大的手术切除和放射治疗等等；异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈MF的治疗手段，但由于有相当高的治疗相关死亡率和罹病率，临床较少采用。而芦可替尼是世界上第一种也是中国目前唯一一种，针对MF的致病机制—JAK/STAT信号通路的异常激活，而研发的JAK1/2抑制剂。实现了“更高质量、更长生存”的治疗目标。8.芦可替尼对治疗骨髓纤维化有哪些效果？MF的短期治疗目标是缩小脾脏，降低疾病负荷，改善生活质量；长期治疗目标是延长生存，阻止或逆转MF进展，甚至达到治愈。2010年首次报道JAK2抑制剂-芦可替尼对MF患者有效。2个大系列的Ⅲ期临床试验COMFORT-1和COMFORT-2进一步肯定了芦可替尼在缩脾和改善MF相关症状的疗效，而且证实芦可替尼与现有常规MF治疗药物相比，可显著延长患者的总体生存期。9.欧美国家，在治疗骨髓纤维化时如何使用芦可替尼？2011年11月和2012年8月，美国FDA和欧盟EMA分别批准芦可替尼用于治疗MF患者。中国（63例）、韩国、日本和中国台湾地区的国际多中心临床试验结果基本与COMFORT-1/2相似。是世界上第一种针对该病发病机制的靶向药物，在欧美国家已普遍使用。附：英国MF研究和诊治指南（2014）推荐MF患者在以下情况首选芦可替尼治疗：①症状性脾脏肿大；②影响生活质量的MF相关症状；③MF导致的肝脏肿大和门脉高压。治疗前PLT>200×10 9/L患者推荐起始剂量为20 mg每日2次；PLT（100~200）×10 9/L患者推荐起始剂量为15 mg每日2次；PLT（50~<100）×10 9/L患者推荐起始剂量为5 mg每日2次。前4周不应增加剂量，调整剂量间隔至少2周，最大用量为25 mg每日2次。治疗过程中PLT<100×10 9/L应考虑减量；PLT<50×10 9/L或中性粒细胞绝对值<0.5×10 9/L应停药。芦可替尼最常见的血液学不良反应。10.中国专家如何建议芦可替尼的使用？根据《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识》（2015年版）的推荐，参考英国MF研究和诊治指南（2014）推荐:症状性脾脏肿大;影响生活质量的MF相关症状;MF导致的肝脏肿大和门脉高压建议使用芦可替尼。中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）于2017年3月批准该药用于中危或高危的原发性骨髓纤维化以及真性红细胞增多症和原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化等相关病症的治疗。针对骨髓纤维化的致病机制研发的靶向作用药物的使用，将对改变目前国内骨髓纤维化的治疗现状肯定会有积极作用，也将为国内患者带来新希望。[便民服务]欢迎患者教授门诊和平台上咨询。捷恪卫（芦可替尼），买3个月援助9个月（援助期免费），5mg*60片/盒，8000元/盒，3盒/月，月治疗费用6000元用法:15mg，每日两次，口服给药，可与食物同服或不与食物同服。若漏服某次药物，患者不应补服该次药物而是按照原定给药方案，按时服用下次药物。药店:仁和药店（地址西安市翠华路与小寨东路十字向东100米，路南，省历史博物馆斜对面），可送货电话:029-85224136，店长手机:18602967299

目前，恶性淋巴瘤是我国发病率和死亡率最高的十大肿瘤之一。年发病率平均增加4%，据资料统计，我国每年新发淋巴瘤患者约8.4万人，死亡人数超过4.7万人。近年来发病率明显增加，尤其是经济发达地区，城市人群的发病率明显高于农村，男性发病率高于女性，各年龄组的发病率逐年升高，发病年龄高峰在30—50岁。按照2008年“世界卫生组织（WHO）淋巴系统肿瘤病理分类标准”，目前已知的淋巴瘤有近80种病理类型，大体可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，NHL最多见。每一种病理类型都是一种独立的疾病，采取的治疗方法也不相同，早期发现、早期诊断、早期治疗和个体化治疗仍然是治疗恶性淋巴瘤的最佳战略。l 预防----从认识恶性淋巴瘤的发病原因开始淋巴瘤发病率逐渐增高的原因，淋巴瘤的发病原因极其复杂，这些危险因素将会增加机体基因突变机会，增加人们患这种疾病的风险，通常，恶性淋巴瘤的危险因素包括以下几方面。1、免疫功能失调免疫功能失调可增加淋巴瘤的风险，例如HL已被确认是感染了艾滋病病毒即人免疫缺陷病毒（HIV）人群容易患上的疾病之一；先天性免疫功能低下或接受器官移植后使用某些药物导致的免疫功能低下都可能增加NHL的风险。生活节奏加快、工作压力加大和生活不规律等均可造成免疫力紊乱。2、某些感染会增加患淋巴瘤的风险，如EB病毒（EBV）可能是促成HL及多种淋巴组织和上皮恶性疾病的主要原因之一，目前已知EBV、嗜人T淋巴细胞I型病毒和人疱疹病毒8型与NHL的发生有关。已知胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生与幽门螺杆菌感染有关；其他类型淋巴瘤与乙肝和丙肝和HIV病毒有关。最近的研究还发现鹦鹉衣原体与眼附属器淋巴瘤有关，这些患者肿瘤组织及外周血单核细胞中有明显的鹦鹉衣原体感染证据。但淋巴瘤没有传染性，不会通过其他人而感染。3、其他因素，如环境污染的加、有机溶剂染料过多接触、长时间处于手机、电脑等电子辐射环境、家庭使用非环保的装潢材料等。许多化学暴露与淋巴瘤风险增高也有一定关系，如溶剂、除草剂、燃料、油、二氯二苯三氯乙烷（杀虫剂的主要成分）和多氯联苯（属于致癌物，多来源于工厂排出的废弃物）等。l 防治----关键是早发现早诊断恶性淋巴瘤 淋巴细胞既可以在它的出生地（胸腺、骨髓）发生恶变，也可以在它战斗的岗位上（淋巴结、脾、扁桃体及全身其他组织和器官的淋巴组织）出现恶变，所以，其临床表现是复杂多样的，用“千变万化”来形容毫不夸张。而且早期症状不明显，很隐匿，易被忽视。1、局部表现浅表部位的淋巴瘤最典型的表现是淋巴结无痛性肿大，表面光滑，质地较韧，触之如乒乓球感，或者鼻尖的硬度。以颈部和锁骨上淋巴结肿大最常见，腋窝、腹股沟淋巴结次之。也有患者以深部的淋巴结肿大为主要表现，比如纵隔、腹腔、盆腔淋巴结肿大，起病比较隐匿。引起相应的症状，如盆腔、腹腔巨大淋巴结可压迫胃肠道、输尿管或者胆管等，造成肠梗阻、肾盂积水或者黄疸，并引起腹痛、腹胀。 淋巴瘤也可以侵及淋巴系统以外的器官，表现为相应器官的受侵、破坏或压迫、梗阻，如胃肠道淋巴瘤的表现如同胃癌、肠癌，可出现腹痛、胃肠道溃疡、出血、梗阻、压迫等;皮肤淋巴瘤常误诊为银屑病、湿疹、皮炎等;侵及颅脑，可致头痛、视物模糊、言语障碍、意识不清、性格改变、瘫痪;侵及骨骼，可致骨痛、骨折;侵及鼻咽部，可出现鼻塞、流涕、鼻出血等，类似于鼻咽癌的表现。2、全身表现全身症状患者在发现淋巴结肿大前或者同时，可出现类似感冒的发热、皮肤瘙痒、盗汗（睡眠时出汗，醒来后汗止）及消瘦等全身症状。有的患者长期不规则发热，原因不明，经2年以上发现浅表淋巴结肿大，手术活检才明确诊断。l 精细诊断-----是恶性淋巴瘤精准治疗第一步2 组织活检是确诊淋巴瘤的唯一方法淋巴瘤可以发生在全身各个部位，症状表现多种多样，很难单纯根据临床症状进行诊断，最终诊断需要病理医生做出。临床各种治疗必须是在准确的病理诊断基础上进行，没有准确的病理诊断，就没有规范化和个体化的临床治疗。组织活检是确诊淋巴瘤的金标准。活检的部位和方法需要根据患者身体状况及肿物的部位、大小等情况进行选择。2 淋巴瘤的精细诊断淋巴瘤的病理诊断不像其它实体瘤，它具有种类多、分类广且不断变化，极易造成良恶性的误判。据统计，目前共有70余种分类，比其他肿瘤的分类高出一倍之多。诊断正确与否直接关系治疗方案的实施。现在淋巴瘤的分类一般都是建立在临床特点、组织学特点、免疫表型、分子遗传学特点四个方面。淋巴瘤的病理诊断精细化，就要求病理医生不仅需要精通病理知识，还要跳出显微镜走进临床一线，及时捕捉临床上淋巴瘤疾病所透露出来的信息，只有这样才能更好地在病理中捕捉到“蛛丝马迹”，为准确地做出良恶之辨提供依据。比如弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤，也是侵袭性淋巴瘤的代表，随着免疫学研究与分子生物学技术的发展，尤其是DNA microarray技术的出现，对大样本量的DLBCL病例进行基因表达图谱分析，将肿瘤细胞依据基因表达模式的不同，分为：生发中心B细胞（GCB）、活化的外周血B细胞（ABC）型和不高表达上述两种细胞特征基因的第三型DLBCL（Type 3-DLBCL）。众多的研究结果显示，GCB型预后最好，ABC型最差。从基因学研究而言，DLBCL是一种多基因作用的肿瘤，显示基因学的异质性，很多病例都表现复杂的基因学异常改变，与预后密切相关，治疗策略不同。l 打开治愈之门------靠规范化与个体化相辅相成的精准治疗化疗就是利用化学药物杀死肿瘤细胞，是目前治疗肿瘤的主要手段之一。其目的或是完全消灭肿瘤，抑或是通过减少肿瘤的负担，从而减轻肿瘤引起的症状或延长寿命。淋巴瘤的化疗是周期性进行的，通常在一个疗程治疗后有一个间歇期，间歇期的长度和疗程的数目取决于疾病的分期和使用的抗肿瘤药物。HL和NHL的化疗方案有多种，如果患者是幽门螺杆菌感染引起的胃部淋巴瘤，则可以使用抗生素治疗，药物控制感染后，淋巴瘤可能也消失了。近5年来，由于分子靶向药物的应用，淋巴瘤的治疗模式已从单纯的放疗和化疗进入免疫化疗新阶段靶向药物+化疗逐渐进入一线治疗。特别是近年来与预后相关的淋巴瘤精细诊断和精准治疗的发展，新型靶向药物的研发以及新的联合用药方案、新的治疗理念（如免疫治疗）不断推出，使得淋巴瘤病人的预后明显提高，部分甚至达到治愈。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗进展抗CD20的细胞靶向治疗利妥昔单抗问世15年来，R-CHOP方案已使60%患者的生存获得改善，10年的OS率已经提高了20%，但仍有30%患者复发或治疗失败，使得大家开始寻找新的药物，开展的研究主要对其进行分子分型给予相应的治疗。例如，对于表达P53蛋白的患者，就需要应用依托泊苷、mTOR抑制剂、硼替佐米等。对于ABC亚型、NF-κB通路活性比较高的患者，硼替佐米提高了30%的疗效，所以FDA已经批准蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合R-CHOP用于治疗ABC亚型DLBCL。外周T细胞淋巴瘤的治疗进展这是一类多见于亚洲人群的疾病，当前基本没有一线方案，复发后生存率非常低。从2009年至2015年，FDA共批准了5种药物治疗外周T细胞淋巴瘤，单药治疗的有效率只有25%左右，完全缓解率为8%～20%，总反应率最高为28%。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）已在外周T细胞淋巴瘤的治疗中显示了良好的疗效。第2代和第3代HDACi联合化疗、免疫调节剂来那度胺，使患者复发后存活时间由数月延长至16个月，复发后的缓解率由20%左右提高到68%。其他类型淋巴瘤治疗进展FDA批准了BTK抑制剂依鲁替尼用于复发/难治滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤，3年的应用显示了很好的前景，总反应率达到78%左右，这需要约15年的时间才能获得相应的结果。程序性死亡分子1（PD-1）抑制剂过去仅用于黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤的治疗研究，从2014年开始，美国研究者开始报告其在HL中获得了良好疗效，研究纳入23例复发/难治晚期（Ⅲ～Ⅳ期）HL患者，中位随访40周，总反应率87%，其中17%获得完全缓解，副作用小，无死亡病例，所以FDA从“绿色通道”授予PD-1抑制剂治疗复发/难治HL的“突破性疗法认定”的称号，当前正在进行扩大Ⅱ期研究。靶向药物+化疗逐渐进入一线治疗美国和中国均已批准硼替佐米用于MCL治疗，硼替佐米联合RCAP的VRCAP方案有望成为不能进行骨髓移植的初治套细胞淋巴瘤的一线治疗方案。治疗淋巴瘤一直以化疗为主，而现在治疗复发/难治淋巴瘤（包括霍奇金淋巴瘤），靶向药物联合化疗或双靶向药物都获得很好疗效。将来在恶性淋巴瘤领域，可能用非化疗方案能治愈部分淋巴瘤（包括CLL）。CAR-T免疫治疗嵌合抗原受体基因修饰T细胞（CAR-T）属于一种新的免疫治疗技术，令细胞免疫治疗、生物治疗不再“沉默”，已经有了一定的突破。使白血病和淋巴瘤获得较好的疗效。本文系梁蓉医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

复发难治急性髓系白血病治疗的最新进展 急性髓系白血病（AML）是一类遗传学高度异质性的血液系统恶性疾病，通过检测染色体异常和基因突变，可对疾病进行风险分级和预后评估。目前国际标准的治疗方案包括含有阿糖胞苷和蒽环类药物的诱导治疗，其后的巩固治疗以及造血干细胞移植。虽然大剂量化疗等能使患者在短期受益，但是大部分患者都可能经历疾病复发，而且无论疾病复发，还是难治，之后的大剂量化疗效果往往差强人意，并且可选择的治疗策略也是十分有限了，最终导致不良预后1。因此如何治疗复发/难治急性髓系白血病仍是一项亟待解决的难题。 目前对于复发/难治急性髓系白血病的治疗决策主要是根据患者年龄，临床表现，细胞遗传学，既往治疗经过和对化疗药物的反应等方面进行评估，但现有的小样本研究所提供的解决方法仍十分有限。第56届美国血液病年会（ASH）分享的关于复发/难治急性髓系白血病的临床研究，无疑为攻克复发/难治白血病带来了新希望。随着对急性白血病发病机制的不断深入研究，新的化疗药物层出不穷，新的化疗组合方案也层见叠出，而涌现的临床试验更是以基础研究为坚实基石，进一步向临床应用所转化。根据临床研究所获得的阶段性成果，更多的患者可以从新药物和新方案的挽救治疗中受益，进而有可能获得较好的疗效和较长的生存期。化疗方案新进展对于复发/难治的急性髓系白血病，主要化疗方案包括单用大剂量阿糖胞苷；MEC方案（米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷）；氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子和伊达比星的FLAG-Ida方案2。而去甲基化药物地西他宾和阿扎胞苷常被考虑用于虚弱的复发/难治的老年AML患者3-6。1.以MEC为基础的临床研究。大多数成人AML最终可能接受挽救性化疗，然而现实是通过标准挽救性治疗获得完全缓解的可能性只有15 - 20%，甚至更少。MEC方案是治疗复发/难治AML的标准方案，但仍难以取得令人满意的疗效。最新研究表明在化疗前使用吉西他滨等去甲基化药物能够增强白血病细胞对化疗药物的敏感性。Anna B. Halpern（摘要号：3730）等研究者为了评估MEC前使用吉西他滨的最大耐受剂量（maximum tolerated dose,MTD）进行了一期临床研究，受试者需要治疗相关死亡率(TRM)得分< 9.2, 相应4%的预期TRM标准诱导化疗。30名入组的患者中（13名是难治AML，16名是首次复发，1名是二次复发）。其中12名患者接受了MTD剂量的化疗。最终9/30达到CR(30%),实际CR与期望CR比为1.9，其他5名患者达到CRp, 1名获得不完全外周血恢复的CR（CRi），总体有效率为15/30(50%)。这15名缓解患者后续治疗虽有所不同，但其总生存期长(平均211天，范围:59 - 484天)，然而即使未能达到缓解的患者生存期也至少是29天。因此，MEC前使用吉西他滨是可行的、可获得较好的耐受性，并且在一定的程度上具有抗白血病活性作用，目前该研究已进入二期临床。 Anjali S. Advani（摘要号：978）等研究者发现急性髓系白血病细胞高表达蛋白酶体和结构活化的NF-KB，从而得出蛋白酶体抑制剂能够有效的抗白血病的结论，并大胆假设蛋白酶体抑制剂和诱导NF-KB单核苷酸肽能够增加蒽环类药物和阿糖胞苷的化疗敏感性。为了验证这一假说进行了硼替佐米联合MEC的一期临床实验，受试者是18-70岁复发/难治AML患者，总共35人。所有患者接受1疗程MEC，硼替佐米安排在整个疗程的第1,4,8,11天。在33名可评估的患者中，17人（52%）获得CR或CR伴CRi，中位总生存期为7.2月，中位反应持续时间为10.3月。而在具有高危分子学突变患者中，64%获得CR/CRi。该研究证实复发难治的患者，包括那些分子学鉴定为高危的群体，对此方案也有较好的耐受性和高反应率，因此加用硼替佐米能使复发难治的患者受益。2.基于阿扎胞苷（Azacitidine）的临床研究。阿扎胞苷（Azacitidine，AZA）、来那度胺等去甲基化药物（Hypomethylating agents ，HMAs）是治疗高危MDS的一线治疗药物，也经常被应用于老年AML和不能耐受大剂量标准化疗的患者。目前小样本研究评估Azacitidine用于治疗复发/难治AML患者的临床疗效，所取得的反应率和对生存的影响结论却不相同。Lisa Pleyer, （摘要号：943）针对Azacitidine应用于复发/难治AML进行大样本研究(n=176)，评估了AZA作为初治AML一线治疗方案的预后与AZA作为二线治疗用于复发及难治AML/低剂量化疗/其它疾病的调整性治疗的预后，尽管AZA作为复发难治AML二线治疗所取得的总生存期比其作为一线治疗所获得总生存期较短，但二线治疗所获得的反应率与一线治疗是相似的。对于复发患者或难治患者，AZA使中位总生存期由3个月延长至到7.6个月，因此包括AZA的挽救性治疗对于复发/难治患者，是一个较好的治疗选择。Courtney D. DiNardo, （摘要号：164）在一期临床研究中探讨了阿扎胞苷和来那度胺对高危MDS和复发/难治AML患者的应用，在一期/二期临床研究的共88名受试者中，23名是AML患者，所有受试者就接受AZA（75mg/m2/day, 1-5 of each 28-day cycle）。LEN从治疗周期的第6天开始口服5天或10天。总体的应答率（ORR）为35%（31/88）,其中15人CR，16人CRi，中危总生存期为33周（范围：1-172）。因此，应用AZA和LEN对于AML是一个有效的治疗方案。Daniel A Pollye（摘要号：3746）进一步就AZA联合大剂量LEN治疗复发/难治MDS和AML的二期临床研究进行分享。方案包括 azacitidine 75 mg/m2d1-7 ，随后 lenalidomide 50 mg d8-28，d29-42天为回复期，42day为一个治疗周期。在19名入组的研究对象中，16名可进行评估，其中43% (7/16) 的患者获得了CR/Cri，中位OS是91天，12名患者死亡。AZA联合大剂量LEN可作为一个有效的治疗方案而进一步研究。药物新进展对于复发/难治的急性髓系白血病患者，目前仍没有新被认可或者标准的治疗，因此安全有效的新药是急切需要的。1. CPI-613通过抑制丙酮酸脱氢酶和a-酮戊二酸脱氢酶靶向作用于线粒体代谢。Timothy S Pardee等（摘要号：3744）在一期研究中发现了CPI-613单药在髓系恶性疾病中良好的难受性，进而设计临床试验探讨其联合HiDAC和米托蒽醌治疗复发/难治AML的最大耐受剂量，安全性和有效性。共有36人入组，总治疗反应率为50%（16CR+2CRi）。大于60岁的老年患者CR/CRi率为50%。因此CPI-613联合HDAC和米托蒽醌是一个可行的挽救方法，特别是岁老年患者和高危患者。2.ABT-199 (GDC-0199)BCL-2不仅在恶性血液病中有重要作用，而且与AML耐药和不良预后相关。ABT-199 是一种选择性、有效的口服生物相容性的小分子BCL-2 抑制剂。 ABT-199在肿瘤移植动物模型中观察到抑制AML细胞生长的现象。Marina Konopleva等（摘要号：118）在2期临床试验中评估了ABT-199 弹药治疗对于高危的复发难治AML患者和不适合化疗的患者。32名患者参加该临床试验，研究中位时间为81天 (范围：13-187天)。其中30人(93.8%)为复发难治患者。在初次评估1人获得CR（3%），4人获得CRi, 另外在32名患者中有6人骨髓原始细胞减少至少50%。总的反应率(CR/CRi by IWG 疗效标准) 是15.5% (5/32)。ABT-199在有限可用的治疗决策中是有前途的临床研究，这个药物可在AML中积极的发展和评估。3. Erlotinib是一种可逆的TKI，目前批准用于化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。此外，它是潜在的Syk抑制剂，而Syk在AML中经常是激活的，因此erlotinib应用于AML患者的治疗中是一项富有挑战的研究。Adolfo Diaz Duque等（摘要号：3731）在二期临床试验中评估了erlotinib对复发/难治AML患者的临床疗效。30名研究对象在28天的治疗周期里口服150mg/日，最终由29（97%）名患者可参与评估，其中1名（3%）患者获得CR，2名（7%）患者原始细胞下降大于50%。中位EFS是5周(4.2-5.7)，OS是14 weeks (9.1-18.8) 20名死亡患者中，19名因为疾病进展，1名因为感染。因此，Erlotinib用于AML的临床疗效是十分有限的，仍需进一步探讨靶向治疗新进展。1.针对FLT3突变的复发/难治AML患者。FLT3-ITD和FLT3-TKD在AML中是常见的突变，其中ITD与不良预后相关。在FLT3抑制剂治疗中，多达22%患者出现TKD突变的发展，并且关系到FLT3酶体抑制剂（TKI）治疗失败。Crenolanibbesylate 是一种口服的生物相容性TKI 对FLT3-ITD和FLT3-TKD 均有效。Jasleen K. Randhawa等（摘要号：389）评估了crenolanib 在FLT3突变的复发/难治AML患者中治疗效果的临床研究。结果发现对于前期接受剧烈治疗的复发/难治的FLT3突变的患者来说，对crenolanib有很好的耐受性。单用FLT3抑制剂所取得的更加理想的结果证明针对FLT3的靶向抑制主要与药物有效性相关，联合化疗将有可能提供有效的治疗。2.针对MLL重排的复发/难治的AML。MLL基因重排发生在11q23染色体上，出现在5%-10%AML或ALL患者中，并与不良预后相关。融合蛋白包括MLL组蛋白甲基转移酶（HMT），导致募集另一个HMT，DOT1L形成多蛋白复合体导致异常的甲基化H3K79。EPZ-5676是一种小分子DOT1L抑制剂，能够降低珠蛋白H3K79的甲基化，降低MLL靶基因表达，从而通过诱导凋亡和分化选择性杀死MLL重排的白血病细胞。Eytan M. Stein等（摘要号：387）针对DOTIL抑制剂EP-5676在MLL重排的复发/难治AML患者中的安全性和有效性进行了一期临床研究。发现在MLL重排的AML患者中，EPZ-5676具有良好的耐受性和表现出抗肿瘤活性。 综上所述，大多数急性髓系白血病患者都有可能经历疾病复发/难治，目前仍没有切实行之有效的治疗方案。第56届美国血液病年会（ASH）涌现的临床试验和开发的新药物，为改善此类患者的不良预后，提高生存期提供了新思路和新方向。

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ITP约占所有妊娠相关血小板减少患者的4%~5%。妊娠可诱发ITP，可加重ITP，一般分娩之后血小板计数可恢复到孕前水平。在妊娠妇女中诊断ITP需要排除其他原因导致的血小板减少。ITP孕妇的治疗与非孕妇不同。首先,许多用于治疗ITP的药物可能会导致妊娠期糖尿病、高血压和精神疾病等问题复杂化。第二,胎儿也会受到孕妇ITP的影响。抗血小板抗体可以穿过胎盘,减少胎儿血小板数目,有时会引起出血。ITP药物可以影响胎儿生长和发育,这是在选择妊娠期治疗方案时应考虑到的。第三,最后分娩过程可能会出人意料。做好怀孕的ITP患者的分娩准备需要血液科医生、产科医生和新生儿医生密切合作。在妊娠相关的ITP治疗中,应考虑出血症状和血小板计数。一般来说,如果血小板计数大于30x109/L和病人无出血症状，可停止治疗密切观察。若孕妇出血、在妊娠任何阶段血小板计数小于20x109/L或晚期妊娠时血小板计数20~30x109/L，都需要治疗。如果进行侵入性操作，血小板计数应该增加到安全水平(通常>30x109/L)。糖皮质激素是这类病人首选的治疗方法,应该使用最小剂量来保持血小板数目在安全范围内,从而减少副反应,泼尼松的推荐起始剂量为10mg/d。使用低剂量的糖皮质激素可减少对胎儿的副反应,因为大约90%的糖皮质激素剂量在胎盘中代谢。在对糖皮质激素治疗无反应或耐受，或者需要快速增加血小板计数的孕妇,有使用丙种球蛋白IVIg的指征。按照1g/(kg·d)共2天,或者按照0.4g/(kg·d)共5天,或与低剂量泼尼松联合使用。如果糖皮质激素和IVIg的初始治疗失败,所有二线治疗方案往往令人担心。脾切除术可用于对现有药物不耐受以及有明显出血风险的妊娠ITP患者。如果必须行脾切除术,最好在妊娠中期进行。利妥昔单抗不是妊娠期使用的最佳药物。

健康妊娠妇女中有5%~7%可发生妊娠性血小板减少,大约占孕期血小板减少病例的64%~80%，妊娠性血小板减少症是一种良性病变,不会增加出血的危险;其血小板计数通常高于70x109/L,且在分娩后恢复正常水平。妊娠性血小板减少很难与免疫性血小板减少(immunethrombocytopeniaITP)相鉴别,原因是ITP也好发生于年轻妇女，且常因妊娠而诱发或加重。目前的检查方法无法鉴别这两种疾病。若患者有与妊娠无关的ITP病史，或在妊娠早期有重度血小板减少伴有出血,可支持ITP的诊断。对于健康妊娠妇女,其妊娠晚期的血小板计数高于70x109/L时,孕妇和新生儿出血的危险性很小，不需要严密监测。

妊娠期血小板减少是妊娠期常见的血液系统疾病。正常妊娠期血小板计数可下降，多为轻度血小板减少，尤其在妊娠晚期。但一些少见的引起血小板的疾病如子痫、HEEP综合征、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、溶血尿毒综合征(HUS)、孕期急性脂肪肝等则为严重致死性疾病，需要尽早甄别，以及时治疗。详细病史：包括以前的血细胞计数、其他疾病、营养状况、服用药物情况。重点关注：发热、体重减轻、神经系统异常、关节炎、皮疹和黄疸在内的全身症状。关键检查：包含血压测量、凝血功能检测、肝肾功能检测和血涂片检查。如果出现可疑的临床与实验室检查结果,必要时需行骨髓穿刺。妊娠期血小板减少的主要原因(表1)                                         疾病名称占妊娠期血小板减少病例的比例相对危险程度妊娠性血小板减少占64-80%一般自身免疫性血小板减少占4-5%一般抗磷脂综合征和系统性红斑狼疮/一般药物(大部分由肝素和抗生素导致)/一般营养不良导致叶酸缺乏/良好假性血小板减少/良好病毒感染/一般脾功能亢进/一般骨髓疾病(如再生障碍性贫血、白血病)/不良弥散性血管内凝血/凶险HELLP(溶血、肝酶升高、血小板减少)综合征/凶险孕期急性脂肪肝/凶险先兆子痫，子痫/凶险血栓性血小板减少性紫癜(TTP)-溶血尿毒综合征(HUS)/凶险