异位性湿疹在不同年龄节段的常见发病部位(上图为婴儿、儿童及成人的发病部位示意图) 湿疹通常也叫皮炎,是一种慢性皮肤疾病。最常见的类型是异位性湿疹,主要表现为干燥瘙痒的皮疹。 异位性湿疹多见于婴儿和儿童,很多孩子长大后会自愈。成年人偶尔也会出现。湿疹并不危险也没有传染性,但是会导致不适和一些苦恼,包括儿童的社会压力和成年人的就业困难。 病因 异位性湿疹是一种免疫系统疾病,确切病因不明。可能有遗传性,同时与过敏和哮喘相关。其突然发病通常由周围某些环境因素造成的,比如某些织物、化学品、香水、宠物、灰尘、烟雾、食物及应激。 症状 湿疹症状通常为皮疹,极度瘙痒,导致皮肤变红,肿胀,脱屑,灼热,或形成小水疱。如果继续发展,小水疱会渗出并结痂。湿疹通常起病和痊愈都较迅速。可由一个皮疹的严重瘙痒而突然起病,进而加重。随着时间的推移,发病皮肤会变厚并且持续瘙痒。 治疗 湿疹无法治愈且没有特效药物,但是可以控制其症状。孩子湿疹发作时的不适和皮疹可能会导致家庭紧张。治疗目标是预防发作,一旦发作,则要防止感染。治疗包括尽可能避免环境诱发,皮肤护理和药物治疗。 1.保湿是非常重要的,包括在发作间期,具体措施如下: (1)给皮肤涂上厚厚的乳液或乳霜(如凡士林); (2)不要使用肥皂,使用其他代用品; (3)使用温水泡澡或沐浴; (4)避免穿着粗糙、刺激的衣料比如羊毛; (5)避免寒冷干燥的空气。 2.可使用含皮质激素的皮肤乳膏或软膏。湿疹严重爆发时也可以口服或注射此类药物,但停药后通常会导致更加严重的反弹。皮质激素有较明显的副作用。 3.局部的免疫调节剂可用于2岁以上的儿童,帮助控制皮肤的炎症和降低免疫反应,其副作用少于皮质激素。但长期用药的风险并不明确,如皮肤癌等。我们期待更加广泛的专家共识。 4.抗组胺药可减轻免疫反应尤其是夜间瘙痒。 5.免疫抑制剂可用于治疗那些非常严重的病例,并且由于严重的副作用,只能短期使用。 6.UV光疗可单独或配合补骨酯素类用于12岁以上的儿童。 7.如有感染,可使用抗生素。
母乳喂养是促进儿童及家庭健康的第一步。目前,母乳喂养在医院得到了广泛支持。但社区母乳喂养问题并没有得到同样的重视。最近,澳大利亚拉筹伯大学和皇家妇女医院的研究人员关注了该问题,并将研究成果发布在BMJ杂志上。很多年轻母亲常常由于产后乳房变软等哺乳问题而停止哺乳。其中,乳头、乳房疼痛和母乳供应不足是最常见的原因。乳头、乳房疼痛乳腺炎是乳头和乳房疼痛常见原因。研究表明乳腺炎的治疗(包括抗生素的使用)缺乏管理。有效排空乳汁是乳腺炎治疗的首选。这可以通过提高喂养频率,增加婴儿和乳房的接触等方法来实现。部分患者会选择抗生素治疗乳腺炎。但是,目前几乎没有研究能够证明抗生素的有效性。金黄色葡萄球菌(MRSA)是乳腺炎中最常见的病原体。近年来,MRSA常在患有乳腺炎产妇的乳汁和乳腺脓肿抽取物中被检测出。临床医生应该了解当地社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)的发病率。如果高度怀疑或确诊该疾病,临床医生应积极进行乳汁微生物检测。传染疾病专家也应采取相应措施。另外,喂养方式不正确、乳头损伤、单纯疱疹病毒感染(图1)、皮炎(图2)、鹅口疮或念珠菌感染、乳头血管痉挛(图3)等也都可以导致乳头和乳房疼痛。图1:乳头或乳晕感染典型单纯疱疹病毒图2:乳头、乳晕湿疹图3:乳头血管痉挛如果喂养方式不正确,母亲应该及时调整哺乳的姿势。在给婴儿喂奶时,母亲应该利用靠背减少肩部紧张感,将婴儿头部放在前臂,用手支撑婴儿背部。婴儿身体面对母亲,保证头、颈、背在一条直线上。婴儿胸部紧贴母亲胸部,鼻子与母亲的乳头放在同一条直线上,下巴触及乳房。同时,婴儿嘴角张开大于100°,并把乳头和乳晕全放入嘴里(图4),下巴陷在母亲乳房中,保证顺利哺乳。图4:正确的哺乳姿势如果乳头皮肤被破坏,羊毛脂护乳霜有助于修复损坏的乳头。如果怀疑单纯疱疹病毒感染,在皮肤损伤愈合之前,母亲应该停止哺乳。如果乳头、乳晕受到各种皮肤病(如湿疹)的影响,糖皮质激素(如莫米松)可以缓解病情。如果乳房感染鹅口疮或念珠菌,母亲和婴儿都应接受抗真菌药物(如氟康唑)治疗。如果乳头血管痉挛,母亲应该注意哺乳后乳头的保暖。钙通道阻滞剂硝苯地平(起始剂量20毫克/天,最大剂量60毫克/天)也可以缓解乳头和乳房疼痛。大多数妇女在20-30毫克/天就会有效果。在疼痛缓解后,临床医生应根据病情逐渐减少药物剂量。母乳供应不足乳腺组织足够,激素水平正常,乳汁规律性排空同时满足,才能保证充足的母乳供应。如果女性产后出现母乳供应不足,应及时挤压乳房,排空乳汁,增加哺乳的频率,使用催乳药物(如多潘立酮)。这些方法都会增加母乳供应。而评估母乳供应情况最好的方法就是婴儿体重监测。在有关哺乳期妇女药物选择的研究中,研究人员发现:与妊娠期相比,哺乳期药物潜在的风险明显减少。哺乳期妇女应尽可能避免使用药物。必要时,临床医生应该评估婴幼儿的剂量及风险因素,选择有母乳喂养期数据的,半衰期短、蛋白结合度高、口服生物利用度低或分子量高的药物。同时,早产儿和低体重儿需谨慎用药。美国儿科学会指出放射性化合物和抗癌药物为哺乳期妇女的禁忌药。而前者必须在4-5个半衰期后才能进行母乳喂养(98%的药物在5个半衰期后消除)。因此,研究者建议临床医生根据药代动力学知识,在保证母亲健康的前提下,选择进入乳汁浓度低的药物。
佝偻病,历史上曾被称为“英国病”,是一种常见疾病。光照不足或者摄入不足从而引起维生素D缺乏,导致长骨生长板矿化障碍和骨矿物质表面磷缺乏,是佝偻病的主要病因。遗传性低磷血症性佝偻病的发病机制更为复杂。目前关于儿童维生素D的补需剂量需要进一步明确,现有的指南具有片面性,甚至不同指南之间可能存在相互矛盾,而且遵循这些指南进行治疗并不能根除佝偻病。英国谢菲尔德大学Bishop教授等从佝偻病发生的历史背景、病理生理机制、分类及维生素D缺乏的定义、监测、流行病学、不同人群中补充治疗的特点及预防等方面进行了研讨,该文发表在2014年5月10日出版的The Lancet杂志上。100多年前的英国,大约25%以上的儿童患有佝偻病。如今,佝偻病仍然是发展中国家儿童最常见的非传染性疾病之一,而且此病的发生在英国显示出上升的趋势,尽管缺乏相关数据。佝偻病的典型表现为骨骼畸形和生长障碍。主要是下肢畸形,比如弓形腿、膝内翻及骨折改变,这些均能造成残疾。如果女孩出现骨盆变形,在分娩的过程中可能会导致死亡。骨容量长期减少,可能会对骨骼产生不利的影响,比如晚年可以出现骨质疏松性骨折。佝偻病的病理学定义是指新骨矿化障碍,这就意味着已经形成的类骨质不能进行矿化(骨软化),生长板软骨不能钙化或者钙化减弱,同时可合并生长板畸形。大多数患者中,这些特征性改变都是由于维生素D缺乏所致,多伴有明确的病史,具有典型的生化学和影像学特征性改变。是否存在维生素D阈值,比如低于此阈值,佝偻病就会发生,对此目前尚不明确。不过也有一部分患者,即使维生素D水平在正常范围内,体内钙吸收的能力也很强,但是进入到骨骼的钙总量很低。一些少见病例,其中引起磷酸盐代谢障碍或者骨组织矿化异常的因素可能是导致骨骼畸形的主要原因。对于体内复杂的磷代谢稳态平衡还需要进一步了解。本文主要就这个问题进行讨论,兼顾其它有争议的领域,包括低水平维生素D在幼儿期骨折中的作用。历史背景早期关于佝偻病的描述主要是Whistle教授和Glisson教授,17世纪中叶时,这两位教授都在英国执医。佝偻病本身的起源不是很清楚,可能和德语的“wricken”相关,也即扭曲的意思。Glisson通过尸检准确地把佝偻病(软骨病)和出血性佝偻病开来,尽管他曾经建议把羊毛缠到腿上治疗佝偻病的方法是明显错误的。1861-1862年,Trousseau教授发现,光照不足和营养不良可能是佝偻病的病因,并且给出合理的治疗方案,其中包括鱼肝油治疗。1890年,Palm教授总结,纬度升高(光照暴露减少)和佝偻病的发生有关。1916年,Hess教授和Unger教授在纽约哥伦比亚社区进行了随机对照试验,发现鱼肝油治疗临床佝偻病具有明确的效果,这一研究把Mellanby教授的经典工作提上日程,他首先把鱼肝油放入粥中,喂食患有佝偻病的狗,这些佝偻病狗是因为缺乏光照而发病的,这种方法治愈了这些狗的佝偻病。Hess教授和Unger教授通过把佝偻病患儿暴露于阳光下,从而使其得到治愈。Daniels教授及其同事发现,与仅给予正常饮食的婴幼儿相比,额外接受鱼肝油喂养的婴幼儿生长速度更快。1932年,Windaus通过化学方法合成了维生素D2和维生素D3,随后Jeans教授和Stearns教授在美国孤儿院进行了一项临床研究,在这项研究中,接受母乳喂养的孩子,分别接受不同剂量维生素D2和维生素D3。图1列出了维生素D治疗和监测剂量的转换系数。与每日给予1.5-3.4ug(60-135IU)婴儿相比,每日给予8.5-10ug(340-400IU)婴儿在1岁时平均身高多增长了2cm。和拿些服用高剂量的维生素D,没有接受日光照射的孩子相比,接受低剂量的维生素D治疗同时进行日光照射的孩子身高增长得更快。后续的研究发现,每日摄入维生素D的剂量高于45ug(1800IU)时,身高增长就会变慢,当每日剂量减少到10-15ug(400-600IU)时,生长速率又会得到改善。最近的研究没有发现高剂量维生素D治疗可以引起生长缓慢。现在英国每日维生素D推荐剂量和最初的推荐剂量基本一致。维生素D的代谢和作用维生素D2(麦角骨化醇)仅能从食物中摄取,但是维生素D3(胆骨化醇)存在于鱼肝油和多脂鱼中,并且可以通过皮肤合成。日光照射,尤其是波长在290-315nm的紫外线B(UVB),可以将7-脱氢胆甾醇转变为前维生素D3。正常皮温下,经历数小时的皮温加热,前维生素D3异构化为维生素D3。尽管人们希望以天然形式存在的维生素D(维生素D3)的活性不断增强,但是,1932年,Jeans教授和Stearns教授把两种形式的维生素D加入到牛奶中,发现它们在预防佝偻病和改善线性生长方面具有相同的作用,同时两者能够同等程度的升高血清25-羟维生素D(骨化二醇)水平。维生素D和维生素D-结合蛋白相结合,然后被转运到肝脏进行25-羟化(主要酶为CYP2R1),之后再进入肾脏。维生素D结合蛋白-25OHD复合物被分泌到肾小管,经过近曲小管上皮细胞的megalin和cubilin受体的内吞作用被重吸收,并在近曲小管上皮细胞线粒体25-羟D-1α-羟化酶(1α-OHase)的作用下,转变为活性代谢产物1,25(OH)2D(骨化三醇)。CYP27B1酶缺乏时导致维生素D依赖性佝偻病1A型的发生,治疗上需要补充骨化三醇或者1α-骨化二醇。维生素D受体是视黄酸受体的异二聚体,1,25(OH)2D和维生素D受体结合形成配体-受体复合物,启动基因的特异性应答反应元件。维生素D受体配体结合区域的基因发生突变导致部分佝偻病患儿可以通过补充高剂量的骨化三醇得到缓解,但是并不是所有DNA结合区域发生突变的患者对这种治疗都有反应。如果婴幼儿出现此区域基因的突变,则可出现严重的低钙血症和佝偻病,可伴有典型的脱发表现。这样的孩子每日需要补充高剂量静脉钙剂,一直到2岁,之后口服高剂量的钙制剂。极少数的病例虽然具有完整的维生素D受体,但是由于蛋白交互作用异常,从而抑制或者减弱了转录过程。1,25(OH)2D 和25OHD都是通过维生素D 24-羟化酶进行降解,此酶由CYP24A1基因编码,如果此基因缺乏,可以出现特发性婴幼儿高钙血症。图2显示了维生素D代谢通路。1,25(OH)2D的主要功能是通过上调钙通道TRPV6、钙结合蛋白D胞内转运子及钙泵PMCA1b,导致钙从肠道逆浓度梯度向血液转运,从而增加了肠道的钙吸收。动物体内由于缺乏维生素D受体,钙吸收可以减少70-75%,然而血清中25OHD 和1,25(OH)2D的浓度是否存在一个切点,低于这个水平时钙吸收就会明显减少,目前对此还不是很清楚。低水平的25OHD(25–50nmol/L)时,儿童钙吸收分数为0.34,高水平的25OHD(50–80 nmol/L)钙吸收分数为0.28,也就是说,和高水平的25OHD相比,25OHD水平降低时食物中会有更多的钙被吸收入血。Need教授及其同事记录了319例关于成人钙吸收和骨剖面的数据,结果发现直至25OHD水平低于10nmol/l时,钙吸收才会出现下降,不过,并没有在儿童人群中进行类似的工作,而且成人对于钙的需求要比儿童的需求低,这种推断对于处于生长中的儿童并不确切。此外,1,25(OH)2D和成骨细胞衍生因子的作用相一致,它们都可以增加破骨细胞的骨吸收。因此,维生素D在维持体内骨稳态的作用主要是维持血钙浓度,避免出现神经肌肉兴奋性异常的表现。病理生理学在佝偻病患者中可以看到磷缺乏导致生长板特征性改变。Sabbagh教授及其同事研究不同的小鼠模型(无磷饮食、X-连锁低磷血症模型及维生素D受体基因敲除模型),结果这些模型统一出现了肥大软骨细胞凋亡受阻,这一凋亡过程依赖于肥大软骨细胞内部的caspase-9的磷酸化。维生素D缺乏时,血钙水平下降,刺激甲状旁腺激素激素分泌增多,导致磷从肾脏丢失,血清磷水平降低。一些基因遗传的低磷血症性佝偻病患者,由于肾脏钠-磷协同转运蛋白功能受抑制,因此导致磷从肾脏丢失。这些类型的佝偻病患者中,血清成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23,FGF23)水平是升高的,FGF23是内源性成纤维生长因子的一种,没有硫酸肝素结合区域,因此FGF23不仅仅存在于细胞外基质。FGF23和成纤维细胞生长因子受体相结合需要有α-klotho存在,α-klotho和FGF23任何一个缺乏,都会出现高磷血症和异位钙化。一些研究表明磷摄入增加、1,25(OH)2D和甲状旁腺激素均可刺激FGF23分泌增加。反之,FGF23能够下调肾脏CYP27b1酶,此酶促进1,25(OH)2D的合成,上调的24-羟化酶,此酶能够破坏血清中1,25(OH)2D。虽然生长板愈合时需要磷,不过发生骨软化和长骨弓状畸形的低磷血症性佝偻病患儿治疗时需要补充1,25(OH)2D。在骨重塑单位(也就是新骨取代旧骨的部位)和骨膜骨表面,如果存在磷缺乏,那么骨的成纤维成分和类骨质就会出现矿化障碍,维持骨矿化平衡的抑制剂,如焦磷酸盐和磷酸盐,晶体矿物质沉积在骨基质的起始和播散时期是受局部控制的。包括牙本质基质蛋白1在内的SIBLING蛋白家族成员(小型N端连接整合糖蛋白),它们的主要作用就是通过调节骨表面的磷酸盐和矿物质抑制剂之间的平衡,从而调节骨组织的矿化。牙本质基质蛋白1基因的突变导致常染色体隐性遗传性低磷酸血症性佝偻病1型。然而,除牙本质基质蛋白外,男性人群中SIBLING蛋白发生突变并不会引起佝偻病的发生。所有SIBLING蛋白都包含一个酸性丝氨酸-天冬氨酸-富集的细胞外基质磷酸糖蛋白相关性基序(ASARM)或可分裂肽基序。ASARM肽与羟基磷灰石紧密连接,可以直接抑制骨矿化,同时抑制肾脏钠-磷酸盐同向转运体进而导致低磷酸盐血症,同时也可能是PHEX(磷酸盐调节基因中性肽链内切酶)的底物。X连锁的低磷血症性佝偻病与常染色体隐性遗传的低磷血症性佝偻病I型临床表现和生化学表型相似,表明PHEX和牙本质基质蛋白1均能调节FGF23表达,并且两者作用于共同的通路。牙本质基质蛋白1和FGF23主要表达在包埋于骨组织内部的骨细胞表面,而PHEX表达于骨表面的成骨细胞上。类骨质矿化的过程可以影响成骨细胞的凹陷,从而影响其形成骨细胞。支撑这种交互作用的进程在空间和时间上构成一个复杂的机制,可能也影响到其它的骨结构。值得注意的是,遗传性低磷酸酶性佝偻病患者的骨骼影像学经常表现为骨硬化,而不是维生素D通路异常所引起的典型骨质减少表现。婴儿型低磷酸酶血症,没有或者严重缺乏非特异性碱性磷酸酶,导致焦磷酸盐和其它的矿化抑制因子清除障碍,从而在生命的最初几天或者几个月出现严重的佝偻病表型,围产期和婴儿期死亡率超过了50%。据报道重组的骨靶酶替代治疗有一定作用。早产儿佝偻病佝偻病反复在早产儿中出现。显而易见,矿物质不足是根本原因,而非维生素D缺乏。大多数佝偻病婴儿出生时间都早于预产期,或者由于其它原因导致肠道喂养时间延迟,甚至一些慢性肺部疾病,不得不使用类固醇激素类药物和利尿剂,从而引发高钙血症。如果患儿伴有上述病史,尤其是那些伴有结合胆红素升高的婴儿,那么这些婴儿的骨折风险就增加了。尤其是因为这些疾病住院时,限制活动的时期,这些患儿的骨折风险会进一步的增加。肋骨骨折比较少见,多由于物理治疗引起。出院时这些肋骨骨折的患病率尚不明确。不过最近的数据表明,大约2%的婴儿在出生后1年之内会发生肋骨骨折。足月儿佝偻病、维生素D水平下降及骨折佝偻病早期阶段,究竟骨矿化降低到何种程度可以引起骨强度下降,目前还不清楚。有报道婴儿和儿童中发生一些骨折事件。在婴幼儿期,没有发现非佝偻病患儿的低水平维生素D和不断增加的骨折风险具有相关性。由于维生素D缺乏引起的婴儿佝偻病且并发低钙血症的资料比较稀缺,而且也没有关于骨折风险的后续随访资料。需要进一步明确对于有潜在骨折风险的婴幼儿,喂养过程中应该给予他们的父母何种建议;还需要明确如果怀疑婴儿的骨折风险增加,那么需要进行何种生化指标的检查,比如测定血清25OHD水平。维生素D缺乏的定义人们普遍认为,血清循环中维生素D的半衰期最长,血清25OHD是反映维生素D营养状态的最佳指标。然而,如何界定维生素D充足或者缺乏时25OHD的水平,就此问题仍然存在争议。维生素D是否位于正常水平主要依赖于临床终点事件,目前已经建议的25OHD的切点从25-100nmol/l不等。切点的制定主要考虑到能够维持最佳的健康状况和良好的骨健康,或者可以预防佝偻病和骨软化病的发生。大多数研究都是为了寻找最佳维生素D水平以维持良好骨健康,这些研究已经在成人中进行了,儿童人群中的切点可能随着年龄变化而变化。我们还不能明确,维持儿童良好健康状况和骨健康时的确切25OHD水平。比较明确的是,随着维生素D水平的下降,佝偻病的发生率呈上升趋势,不过也有一些病例,即使25OHD水平非常低,但是没有佝偻病的临床表现。英国儿科医生普遍认为血清25OHD水平低于25nmol/l时,代表着维生素D缺乏,佝偻病的发生风险增加,而25OHD水平低于50nmol/l时,代表着维生素D不足。目前全球范围内支持升高25OHD的诊断切点,但是不同的组织支持不同的诊断切点。2011年美国内分泌学会临床实践指南定义72.5nmol/l为最佳切点,低于50nmol/l定义为维生素D缺乏,介于两者之间的定义为维生素D不足。美国医学研究所定义25OHD低于30nmol/l为维生素D缺乏,美国和加拿大政府也支持这一切点,劳森威尔金斯儿科内分泌学会定义,也就是现在的儿科内分泌学会,其定义的切点与此相似,25OHD水平低于37.5nmol/l定义为缺乏,37.5-50nmol/l之间定义不足。一些内科医生指出定义25OHD的切点,目的应该是预测不良事件的发生风险增加,而不是为了定义维生素D缺乏状态。目前对于能够影响儿童骨健康和一般健康状况因素的重要性,还没达成共识,比如钙的摄入量,而且关于维生素D治疗,是否针对不同年龄阶段儿童进行治疗,他们的骨健康或者一般健康状况都能从中获益,目前还缺少大规模对照研究。维生素D缺乏性佝偻病的原因胎儿期维生素D的全部是由母体供应的,胎儿的维生素D水平取决于母亲的维生素D状态,一般育龄期妇女的维生素D水平是低的。母体的25OHD通过胎盘时转变为1,25(OH)2D。出生时,脐血内的25OHD水平和母体的相关性非常强,大约为68%-108%。维生素D富足的孕妇,所分娩的出的孩子维生素D也比较富足,但是骨软化的母亲生育有先天性佝偻病的孩子几率比较小。母乳中维生素D的含量很低,小于1.5ug/L(60IU/L),除非母亲每日补充接近药理剂量的维生素D每天100ug(4000IU)。维生素D补充比较充足的孕妇生育的孩子,在单纯母乳喂养8周后,就会出现婴儿的血清维生素D水平水平。随着纬度的增加,接受的光照在减少,因为在冬季,北半球纬度高于350,南半球高于320时,光照作用合成的维生素D几乎可以忽略不计。考虑到宗教或者文化习俗,以及人们采取的防紫外线措施,这些因素很大程度上降低了皮肤接受紫外线的量,这正如同使用了防晒霜一样。迅速发生大气污染的工业化国家,有可能重蹈英国一个世纪前命运。和浅色皮肤的人种相比,合成同等数量的维生素D,有色人种需要的光照更多。佝偻病的病理生理机制是如此明确,因此,相应的临床表现也比较容易发现,多发生于生长高峰期,尤其是出生的前2年,但是也有在成人期出现的。儿童出现典型的佝偻病表现,是由多种因素所致,母亲为有色人种导致孕期维生素D含量不足,孕期没有补充足够的维生素D,或者长期哺乳但是没有补充给孩子补充维生素D。低钙血症和维生素D缺乏新生儿低钙血症(早期发生于出生后1周,晚期发生于2-4周)最早的表现是神经兴奋的症状,或者逐渐进展为严重的抽搐。Maiya教授及同事报道了16例新生儿低钙血症,这16例患儿均出现了低钙血症引发的危机生命的心力衰竭,推测可能存在维生素D缺乏(<50 nmol/L)。澳大利亚,悉尼儿科中心进行了一项包含126例11岁儿童病例的回顾性研究,这些儿童要么为维生素D缺乏,要么为佝偻病患者,结果发现,低钙发作是这些孩子最为常见的临床表现,大约有1/3的患者出现。在英国的西米德兰,Callaghan教授和colleagues教授报道,尽管弓形腿很是常见(46%),但是大约有1/4症状性维生素D缺乏的患者表现为低钙抽搐。维生素D的测定虽然1,25(OH)2D是维生素D合成的活性产物,但是定量测定有点困难,这是因为能监测出来的1,25(OH)2D都是pmol级别的(25OHD为nmol),而且1,25(OH)2D的半衰期要短于25OHD。此外,作为维生素D合成过程中的限速步骤,如果有影响血清1,25(OH)2D水平的因素存在,此时25OHD的水平会出现明显的下降,但是由于继发性甲状旁腺功能亢进的影响,这时血清清1,25(OH)2D水平就会被误认为在正常,甚至是高水平。25OHD的测定方法相当具有挑战性。截至目前,也没有确立一个对照的方法或者标准,因此导致各个实验室之间的测定结果的变异性很大。今天,维生素D状态测定的金标准就是同位素稀释液相色谱–质谱法(liquid chromatography–mass spectrometry,LC–MS/MS),分别测定总的25OHD、25OHD2和25OHD3。LC–MS/MS也不是没有缺点。不同的实验室采用不同的测定方法,造成各个实验室之间的测定结果的变异性很大,来自国际维生素D的外部质量保证体系的数据表明,这些结果要么过高估计,要么过低估计真是的维生素D水平。此外,目前出现的萃取技术并不能去除3’-25OHD(通常不能通过免疫测定方法被检测出来),最初人们认为3’-25OHD仅在22.7%的婴幼儿病例中出现(大约占总25OHD的8.7-61.1%)。但是最近,越来越多的研究报道,一项纳入了所有年龄段人群的研究显示,3’-25OHD出现在99%的受试者中,且它占总25OHD水平的5%(0-25%)。3’-25OHD的生物活性目前还不是很明确。发病率和患病率由于缺乏强大的筛查工具,加上全球关于维生素D缺乏的切点没有达成共识,且维生素D缺乏和佝偻病之间的区别比较使人困惑,因此没有办法准确地评估佝偻病的发病率和患病率。世界范围内,佝偻病的发病率似乎呈上升趋势,尽管没有最新的确切数据。之前公布的佝偻病的发病率蒙古为70%,埃塞俄比亚Wie42%,尼日利亚为9%,冈比亚为3.3%,孟加。拉国为2.2%。英国西北地区,多半是亚洲人群,大约有1.6%为佝偻病患者。位于日本北方的北海道,1999年-2004年间,4岁以下儿童佝偻病的发病率大约为9/10万。在丹麦,20年间,儿童佝偻病的平均发病率为2.9/10万,小于3岁的儿童平均发病率为5.8/万。土耳其东部,于儿科门诊就诊儿童的佝偻病的发病率为0.1%。澳大利亚一项监测研究估计小于15岁的儿童中,维生素D缺乏和佝偻病的总体发病率约为4.9/10万,其中98%为有色人种。2011年英国国家饮食和营养调查对年龄在11-18岁之间的人群进行血清25OHD的测定,结果显示男孩平均25OHD水平为44.6nmol/l,女孩为42.2nmol/l,结果表明这个年龄段的青少年人群维生素D普遍不足甚至缺乏。佝偻病在全球范围内明显增加。在热带地区,也出现了维生素D缺乏性佝偻病,可能和他们的高植酸、低钙饮食的建议有关,而且这些地区的宗教和文化习惯使得他们不能接受充足的光照。最近印度进行了一项病例对照研究,结果发现两组之间的25OHD水平没有统计学差异,但是佝偻病组受试者血清钙水平更低,饮食中植酸含量更高。研究还发现患有佝偻病的幼儿的母亲乳汁中钙离子水平更低。仅有低钙血症但不伴有维生素D缺乏(>25 nmol/L)的儿童,治疗时如果给予钙剂补充,那么佝偻病的影像学和生化学指标会迅速发生改善,效果好于单纯补充维生素D,不过两者联合治疗才是最为有效的。发达国家佝偻病增加的原因可能和有色人种向更温和的气候迁移有关,因为非洲-加勒比海、欧洲的亚裔人群及生活在北美的非洲裔美国人在已经发表的病例中通常已被引用过了。英国的移民继续增多,2011年普查数据显示13%的英国人是新入移民,大部分来自印度、波兰和巴基斯坦。治疗图3显示了佝偻病治疗的流程图。维生素D缺乏所致的佝偻病治疗起来相对简单,且效价比高,对于营养不良或者伴有低钙血症的患儿通常予以口服维生素D和钙制剂即可。维生素D制剂的选择,究竟是维生素D2还是维生素D3,及需要补充多少剂量,这个问题一直备受争议。和维生素D3相比,维生素D2的作用受到越来越多的关注,它既能够升高血清中25OHD的水平,同时在结束治疗后其血清浓度能迅速下降。部分研究表明这两种制剂升高25OHD水平的能力相当,其中包括两项在儿童人群中的研究。大多数的共识和补充或者、治疗指南并没有强烈推荐一种制剂而排挤另一种制剂。除了Jeans教授和Stearns教授对80岁人群进行的研究之外,还没有研究对这两种制剂的功效进行比较。英国国家儿童处方集指出不论给予任一剂型的维生素D2,建议给予8-12周的治疗剂量后,继续予以补充剂量,直到完成了线性生长过程。实际应用中,维生素D缺乏的患者通常需要补充维生素D的时间更长,这样才能纠正维生素D缺乏的状态,因此,建议在维生素D治疗时间上要考虑到与年龄相关的体格和生长速率的变化。维生素D不足(<50 l="">25nmol/L)时通常推荐补充剂量而不是治疗剂量。英国国家儿童处方集推荐,所有接受药理学剂量维生素D治疗的患者如果出现了恶心和呕吐现象,建议一开始每周测定1-2次血清钙浓度。对于无症状的患者我们的建议不必对血钙进行监测,结束治疗后不久要对骨代谢指标和25OHD进行监测。在美国,对于这样一个不同种族组成的国度,内分泌协会临床实践指南推荐0-1岁婴幼儿给予维生素D2或者维生素D3的剂量为2000IU/天或者50000IU/周,连续6周,之后给予400IU/天,对于1-18岁的儿童也推荐此方案,但是维持剂量为600IU/天。我们不推荐在儿童人群把维生素D肌肉注射作为常规的治疗方法。每次600000IU的维生素D冲击治疗可能会导致高钙血症和肾钙质沉着症。治疗维生素D缺乏引起的佝偻病,目前还没有常规推荐使用1α-羟基制剂,比如阿法骨化醇和骨化三醇。这些药物主要用于治疗伴有FGF23升高的低磷血症性佝偻病和一些少见的维生素D通路缺陷,这些药物也用来治疗急性低钙血症性心肌病。低磷血症性佝偻病的治疗低磷血症性佝偻病经常伴有血清FGF23水平的升高,补磷的同时还需要补充骨化三醇或者骨化二醇。一个儿科骨代谢专家临床工作中通常需要监测儿童的生长状况、骨骼畸形程度、这些疾病引起的并发症及如何治疗的,其中包括脓肿原因、颅缝早闭、肾钙质沉着症及甲状旁腺增生。维持磷和骨化二醇的摄入平衡非常困难,尤其在快速生长期。弓状畸形引起膝内翻,如果踝突间距离大于12cm时,可能需要进行外科干预治疗,而且是在骨代谢疾病得到控制的情况下才能进行外科治疗。2010年发表了一个不错的临床指南。该指南评估了抗FGF23抗体治疗X-连锁低磷血症性佝偻病小鼠模型(HPY小鼠)的效果,结果显示这种疗法不仅纠正了低磷血症,而且还恢复了25OHD向1,25(OH)2D的转换功能,同时恢复了骨骼纵向生长的趋势,改善了骨软化。此药的1期试验主要是增加成人单次用药剂量,目前试验已经完成,但是还没有报告研究结果。预防简而言之,佝偻病的预防就是进行充足的光照和足够的食物摄入。然而,备受关注的公共健康运动比如建议减少光照、具有发病风险的人群对于不同文化敏感策略的需要及国际指南规定每日摄入的维生素D剂量的多样化,这些都使这些方法实施起来相对比较困难。进行人群筛查不是一个可行的方法,因为缺少公认的诊断切点,没有一个特异性和敏感性都合适的试验来进行诊断,而且缺少关于低水平血清25OHD长期随访的数据。皮肤接受充足的光照的提议也失败了,因为来自相反文化的一方处于优势,他们认为皮肤接受光照可以导致皮肤癌的发生风险增加,或者由于维度或者季节的原因,因此他们持反对意见。流行病学证据强烈支持光照和皮肤癌具有相关性,因此美国儿科协会支持指南中限制儿童接受光照时间的提议,同时提议整个儿童期都要补充维生素D。对生活在英国西北地区(纬度:53.50N)的成人进行了一项研究,结果表明接受指南推荐的光照水平(每周3次光照,每次15min,至少35%的皮肤暴露出来),对于白种人来讲已经足够,而且能够升高血清25OHD的水平,但是受试者中的南亚人(n=15)仍存在维生素D不足(<50 nmol/L)。增加了3倍的光照量,仅有四分之一的南亚人群维生素D水平才达标,表明接受光照的建议要根据不同肤色人种进行量体裁衣,否则,有可能导致一大批人群存在维生素D不足的表现。提高空气质量,以使皮肤接受更多的紫外线照射。1956年通过的英国大气保护法,认为此法对于减少英国佝偻病的发生率起了一定程度的作用,此后在工业国家出台的相似的政府干预措施可能改善了人群中25OHD的水平。全球指南中关于孕期维生素D的推荐剂量的不同(表5)。推荐的补充剂量从5-100ug/天(200-4000/天)不等,最近许多资讯机构已经从经典的推荐剂量5-10ug/天(200-400/天)开始增加了,因为这个剂量已经被证实不足以使孕期25OHD水平达到80nmol/L(32ng/mL)的最佳水平。研究者认为推荐的上限剂量对于孕期和哺乳期的妇女来讲是非常安全的,因为欧洲进行了一项大规模的随机对照研究,该研究中每日补充100ug(4000IU)的维生素D,结果发现这个剂量是能够使血清中维生素D水平达标的最有效剂量,而且没有任何不良反应发生。美国医学会推荐的每日摄入的上限剂量基本上也是100ug(4000IU)。予以更高补充剂量的随机对照研究目前正在进行(NCT01060735)。这个剂量对于胎儿骨骼的长期影响有待明确。尽管这种补充方案依从性差的问题仍然存在,但是在经过这种有针对性的普遍补充方法后,佝偻病和症状性维生素D缺乏的发生率明显下降了。WHO推荐婴儿接受母乳喂养至少到6个月龄。一个3.5kg的婴儿,每日摄入150ml/kg的母乳,那么每日摄入的维生素D大约为0.75ug(30IU),这个剂量不足以维持正常的线性生长。Jeans教授和Stearns教授的研究认为每日1.5-3.4ug(60–135IU)的维生素D不足以维持正常的线性生长,而每日补充8.5-15ug(340–600 IU)的维生素D才能达到此效果,为了提高母乳中维生素D含量,母亲每日需要补充100-160ug(4000–6400 IU)的维生素D,但是目前这些研究仍在试验阶段,因此建议母乳喂养的婴儿推荐补充维生素D。基于2007年英国营养科学咨询委员会的立场声明的基础之上,英国卫生部建议接受接受母乳喂养的孩子从半岁起开始补充维生素D。2012年,英国首席医疗官对家庭医生、卫生访视员、药剂师及临床护士的一封信中写道:如果母亲整个孕期都没有补充维生素D,那么出生的婴儿需要从1个月龄开始就要补充维生素D滴剂。在母亲缺少足够的光照且没有补充维生素D的情况下,仅仅靠母乳喂养,婴儿并不能得到充足的维生素D,因此推荐的剂量和原来公布的数据不一致,比较困惑保健医生的是过量的补充维生素D是否会引起高钙血症和肾钙质沉着症。血清钙水平随着25OHD水平的升高而升高,当25OHD水平超过200nmol/L时,可以出现高钙血症。在英国,婴幼儿和10岁以下的儿童允许的维生素D的最大补充剂量为25ug/天(1000IU/天)。欧洲食品安全局最近修改了他们的维生素D的最大推荐剂量,婴儿每日为25ug(1000IU),10岁以下儿童每日为50ug(4000IU)。北美洲,6个月以下的婴儿最大推荐剂量与此相似,6个月到1岁每日最大剂量为37.5ug(1500IU),1岁到3岁每日最大剂量为62.5ug(2500IU),4岁到8岁每日最大剂量为75ug(3000IU),8岁以上每日最大剂量为100ug(4000IU)。在大多数国家,婴儿配方奶粉的维生素D浓度增加到10ug/l(400IU/L)。在美国,早餐是牛奶和谷物类,而在加拿大,早餐是牛奶和黄油。自从英国1950年出现了婴幼儿因特发性高钙血症死亡的事件之后,卫生部声明除黄油、谷类和配方奶粉外,禁止对婴幼儿食品进行强化。维生素D含量比较低的面包粉在亚洲和英国被认为是有效的,但是并没有推广使用,尽管面粉强化是可行的。总结佝偻病是一个可以预防的疾病,它的预防应起始在妊娠期间。最简单的预防是接受充足的日照,如果无法满足该条件应该基于维生素D补充治疗,其补充剂量目前在国际上尚未统一。英国卫生部门目前在该方面的指南较为混乱。一般来说,维生素D400IU每天可充分维持体内维生素D的水平,一般不会引起不良的骨骼改变,这表明在排除肤色、纬度、日照、污染、社会和文化压力等因素下,该剂量可以满足正常的骨骼生长。我们推荐在儿童停止生长以前使用10μg (400IU)维生素D每天作为补充剂量(除外高钙血症及肉瘤病等禁忌),相信这可以在一定程度上减少佝偻病的发生。
前言咳嗽是儿童呼吸系统疾病最常见的症状之一。根据病程的长短,儿童咳嗽分为急性咳嗽(病程在2周以内)、迁延性咳嗽(病程在2-4周)和慢性咳嗽(病程超过4周)。儿童慢性咳嗽的定义与成人不同(成人病程大于8周定义为慢性咳嗽),引起的病因与成人也不尽相同,且随不同年龄段而有所变化。慢性咳嗽可以分为特异性咳嗽(specific cough)和非特异性咳嗽(non-specificcough),前者指咳嗽伴有能够提示特异性病因的其他症状或体征,即咳嗽是这些诊断明确的疾病症状之一;后者则指咳嗽为主要或惟一表现,胸部X线片未见明显异常的慢性咳嗽。慢性咳嗽病因的临床诊断是一个过程,“非特异”表明找不到咳嗽可归属的疾病,而这种“找不到”很可能是暂时的。特异性咳嗽的鉴别诊断过程往往在非特异性咳嗽之中,而非特异性咳嗽中必然混杂有不典型的特异性咳嗽。因此,儿童慢性咳嗽的病因诊断具有复杂性和个体差异性,不能完全遵循成人指南。2007年12月中华医学会儿科学分会呼吸学组和《中华儿科杂志》编辑委员会制定了《儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(试行)》,并配以述评,该指南主要参考2006年美国胸科医师协会(ACCP)《儿童慢性咳嗽评估指南——ACCP循证临床实践指南》,结合当时国内儿童慢性咳嗽的研究资料和专家的观点。此后,《中华儿科杂志》编辑部又组织专题专家讨论,先后发表5篇相关解读性专论,从不同角度与层面进一步剖析2007版儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南。2008年,“中国儿童慢性咳嗽病因构成比多中心研究”(以下简称“构成比研究”)课题获得中华医学会临床医学慢性呼吸道疾病科研专项基金的资助,该研究涉及全国19个省、自治区和直辖市,共29所医院,自2009年5月始历时近2年,采用统一的调查问卷,前瞻性地纳入4582例(合格病例4529例)慢性咳嗽患儿,并进行3个月随访观察。“构成比研究”的总结报告及相关述评刊登在2012年《中华儿科杂志》第2期,其揭示引起中国儿童慢性咳嗽的前3位病因是咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征和呼吸道感染后咳嗽,明确提出多病因的重要性、病因的重叠性和病因未明的现实性。“构成比研究”导出的新观点和结论,再综合近年最新的相关文献资料,促成我们更新并推出《中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(2013年修订)》。本指南论述的慢性咳嗽依然侧重在非特异性咳嗽。1. 指南循证证据与推荐等级本指南的循证医学证据水平及推荐等级见表1。2. 儿童慢性咳嗽的定义咳嗽为主要或惟一的临床表现,病程>4周、胸部X线片未见明显异常者。3. 儿童慢性咳嗽的病因3.1 年龄特征临床诊断儿童慢性咳嗽应充分考虑年龄因素,这是儿童有别于成人的重要特点。不同年龄儿童慢性咳嗽的常见病因如表2。3.2 引起儿童慢性咳嗽的常见病因表1 儿童慢性咳嗽诊治指南的证据水平及推荐等级表2 不同年龄儿童慢性咳嗽常见病因咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma,CVA):CVA是引起我国儿童尤其是学龄前和学龄期儿童慢性咳嗽的最常见原因[良]。CVA的临床特征和诊断线索:持续咳嗽>4周,通常为干咳,常在夜间和(或)清晨发作,运动、遇冷空气后咳嗽加重,临床上无感染征象或经过较长时间抗菌药物治疗无效;支气管舒张剂诊断性治疗咳嗽症状明显缓解;肺通气功能正常,支气管激发试验提示气道高反应性;有过敏性疾病病史,以及过敏性疾病阳性家族史。过敏原检测阳性可辅助诊断;除外其他疾病引起的慢性咳嗽。上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome,UACS):UACS是引起儿童尤其是学龄前与学龄期儿童慢性咳嗽第2位主要病因[良]。各种鼻炎、鼻窦炎、慢性咽炎、腭扁桃体和(或)增殖体肥大、鼻息肉等上气道疾病均可能引起慢性咳嗽。2006年前,UACS的诊断名称是鼻后滴漏(流)综合征(postnasal drainage syndrome,PNDs)。UACS的临床特征和诊断线索:持续咳嗽>4周,伴有白色泡沫痰(过敏性鼻炎)或黄绿色脓痰(鼻窦炎),咳嗽以晨起或体位变化时为甚,伴有鼻塞、流涕、咽干并有异物感和反复清咽等症状;咽后壁滤泡明显增生,有时可见鹅卵石样改变,或见黏液样或脓性分泌物附着;抗组胺药、白三烯受体拮抗剂和鼻用糖皮质激素对过敏性鼻炎引起的慢性咳嗽有效,化脓性鼻窦炎引起的慢性咳嗽需要抗菌药物治疗2-4周;鼻咽喉镜检查或头颈部侧位片、鼻窦X线片或CT片可有助于诊断。(呼吸道)感染后咳嗽(post-infection cough,PIC):PIC是引起幼儿和学龄前儿童慢性咳嗽的常见原因,也是儿童慢性咳嗽病因中诊断修正率最高者[良]。PIC的临床特征和诊断线索:近期有明确的呼吸道感染病史;咳嗽持续>4周,呈刺激性干咳或伴有少许白色黏痰;胸部X线片检查无异常或仅显示双肺纹理增多;肺通气功能正常,或呈现一过性气道高反应;咳嗽通常有自限性,如果咳嗽时间超过8周,应考虑其他诊断;除外其他原因引起的慢性咳嗽。胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux cough,GERC):国内有报告GERC占儿童慢性咳嗽的4.7%。“构成比研究”报告中GERC仅占0.62%,但在完成24小时食管下端pH值监测的病例中,其占30.77%。24小时食管下端pH监测是诊断GERC的金标准,但完成该项操作有一定难度和(或)家长不同意进行此项侵入性操作,由此可能低估了我国GERC的发病率,更不能在未开展此项监测的条件下就结论GERC在我国少见[专家观点]。值得注意的是:长期咳嗽也可能导致儿童胃食管反流。儿童GERC的临床特征与诊断线索:阵发性咳嗽最好发的时相在夜间;咳嗽也可在进食后加剧;24小时食管下端pH监测呈阳性;除外其他原因引起的慢性咳嗽。心因性咳嗽(psychogenic cough):ACPP建议:儿童心因性咳嗽应在除外多发性抽动症,并且经过行为干预或心理治疗后咳嗽能得到改善时才能诊断,常见于学龄期和青春期的儿童[良]。心因性咳嗽的临床特征与诊断线索:年长儿多见;日间咳嗽为主,专注于某件事情或夜间休息咳嗽消失,可呈雁鸣样高调的咳嗽;常伴有焦虑症状,但不伴有器质性疾病;除外其他原因引起的慢性咳嗽。其他原因引起的慢性咳嗽:非哮喘性嗜酸粒细胞性支气管炎(non-asthma eosionphilic bronchitis,NAEB): 1989年Gibson首先报道NAEB,在成人慢性咳嗽病因中占13.5%,“构成比研究”报告中NAEB仅占0.57%,如此低的构成比例也尚需思索,或许与国内儿科开展诱导痰技术和嗜酸粒细胞计数尚不普及有关[专家观点]。NAEB的临床特征与诊断线索:刺激性咳嗽持续>4周;胸部X线片正常;肺通气功能正常,且无气道高反应性;痰液中嗜酸粒细胞相对百分数>3%;支气管舒张剂治疗无效,口服或吸入糖皮质激素治疗有效;除外其他原因引起的慢性咳嗽。过敏性(变应性)咳嗽(atopic cough,AC):临床上某些慢性咳嗽患儿,具有特应性体质,抗组胺药物、糖皮质激素治疗有效,但其又非支气管哮喘、CVA或NAEB等,文献中将这类咳嗽称为过敏性(变应性)咳嗽[专家观点]。AC临床特征与诊断线索:咳嗽持续>4周,呈刺激性干咳;肺通气功能正常,支气管激发试验阴性;咳嗽感受器敏感性增高;有其他过敏性疾病病史,变应原皮试阳性,血清总IgE和(或)特异性IgE升高;除外其他原因引起的慢性咳嗽。药物诱发性咳嗽:儿童虽不常见,但仍应警惕。血管紧张素转换酶抑制剂、β肾上腺素受体阻断剂如心得安等药物可诱发慢性咳嗽,通常表现为持续性干咳,夜间或卧位时加重,停药3-7d咳嗽明显减轻乃至消失。耳源性咳嗽:人群中2%-4%具有迷走神经耳支(amold神经),当中耳发生病变时,迷走神经受到刺激会引起慢性咳嗽。耳源性咳嗽是儿童慢性咳嗽的一个少见原因。多病因的慢性咳嗽:要注意儿童慢性咳嗽病因的复杂性和可变性,有些病因彼此间是有重叠的[良]。“构成比研究”报告:多病因致慢性咳嗽患儿占总合格病例的8.54%,尤其是UACS合并CVA,占了多病因病例的50.13%,其次是PIC合并UACS(26.10%)。3.3 需要鉴别诊断的特异性咳嗽病因先天性呼吸道疾病:主要见于婴幼儿,尤其是1岁以内。包括有先天性食管气管瘘、先天性血管畸形压迫气道、喉,气管-支气管软化和(或)狭窄、支气管-肺囊肿、原发性纤毛运动障碍、胚胎源性纵隔肿瘤等。一旦明确这些疾患引起的慢性咳嗽,就归属特异性咳嗽。异物吸入:咳嗽是气道异物吸入最常见的症状,明确诊断则应归属特异性咳嗽。异物吸入是儿童尤其是1-3岁儿童慢性咳嗽的重要原因。研究发现有70%的气道异物吸入患者表现为咳嗽,其他症状尚有呼吸音降低、喘鸣等,可有窒息史。咳嗽通常表现为阵发性剧烈呛咳,也可仅表现为慢性咳嗽伴阻塞性肺气肿或肺不张,异物一旦进入小支气管以下,可以无咳嗽,也即所谓进入“沉默区”。特定病原体引起的呼吸道感染:多种病原微生物如百日咳杆菌、结核杆菌、病毒、肺炎支原体和衣原体等引起的呼吸道感染也可导致小儿慢性咳嗽,一旦明确诊断,则归属特异性咳嗽。在我国,百日咳是一种被严重低估的小儿急性呼吸道传染病,尤其在尚未接种白百破(DPT)疫苗的3月龄以下婴儿和DPT疫苗产生的抗体水平已不足以有效保护者(学龄期儿童)[专家观点]。迁延性细菌性支气管炎(protract/persistent bacterialbronchitis,PBB):PBB是引起婴幼儿期和学龄前期儿童特异性慢性咳嗽的病因之一,需要引起儿科临床医师的关注[良]。曾有称其为化脓性支气管炎、迁延性支气管炎和支气管扩张前期等,是指由细菌引起的支气管内膜持续的感染。引起PBB致病菌主要是流感嗜血杆菌(特别是未分型流感嗜血杆菌)和肺炎链球菌等,极少由革兰阴性杆菌引起。PBB的发生与细菌在气道中形成生物被膜以及气道的黏液纤毛清除功能障碍、全身免疫功能缺陷和气道畸形(例如气道软化)等密切相关。PBB临床特征和诊断线索:湿性(有痰)咳嗽持续>4周;胸部高分辨CT片可见支气管壁增厚和疑似支气管扩张,但很少有肺过度充气,这有别于哮喘和细支气管炎;抗菌药物治疗2周以上咳嗽可明显好转;支气管肺泡灌洗液检查中性粒细胞升高和(或)细菌培养阳性;除外其他原因引起的慢性咳嗽。4. 儿童慢性咳嗽诊断及鉴别诊断流程4.1 诊断方法病史询问:详细询问病史包括患儿年龄、咳嗽持续时间、咳嗽性质(如犬吠样、雁鸣样、断续性或阵发性、干咳或有痰咳嗽、夜间咳嗽或运动后加重等)、有无打鼾,有无异物或可疑异物吸入史、服用药物史尤其是较长时间服用血管紧张素转换酶抑制剂、既往有无喘息史、有无过敏性疾病或过敏性疾病阳性家族史等,要注意患儿暴露的环境因素(如被动吸烟、环境污染、大气污染等)。体格检查:注意评估患儿生长发育情况、呼吸频率、胸廓有无畸形、腭扁桃体和(或)增殖体有无肥大/肿大、咽后壁有无滤泡增生、有无分泌物黏附、有无发绀、杵状指等,尤其要注意检查肺部及心脏。辅助检查:影像学检查:慢性咳嗽患儿应常规作胸部X线检查,依据胸部X线片有无异常,决定下一步的诊断性治疗或检查。如果胸部X线片仍不能明确诊断或病情复杂的患儿,可以行胸部CT检查以明确诊断。对怀疑增殖体肥大/肿大的患儿,可以摄头颈部侧位片,了解增殖体增大的情况。鼻窦部CT片若显示鼻窦黏膜增厚4 mm以上、或窦腔内有气液平面、或模糊不透明,则是鼻窦炎的特征性改变。考虑到放射线对儿童可能的损害,鼻窦部CT不宜列为常规检查,而对其结果的解释尤其在1岁以下小儿也需慎重,因为儿童鼻窦发育尚不完善(上颌窦、筛窦出生时虽存在但很小,额窦、蝶窦5-6岁才出现)、骨结构不清晰,单凭影像学容易造成“鼻窦炎”的过多诊断。肺功能: 5岁以上患儿应常规行肺通气功能检查,并可根据第1秒用力呼气量进一步做支气管舒张试验或支气管激发试验,以助CVA、NAEB和AC的诊断与鉴别诊断。鼻咽喉镜检查:对怀疑有鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉、增殖体肥大/肿大的患儿,可以做鼻咽喉内窥镜检查明确诊断。支气管镜检查:对怀疑气道发育畸形、气道异物(包括气道内生异物、痰栓)等引起的慢性咳嗽可以做支气管镜检查及灌洗。诱导痰或支气管肺泡灌洗液细胞学检查和病原微生物分离培养,可以明确或提示呼吸道感染病原,也可根据嗜酸性粒细胞百分率明确NAEB的诊断。血清总IgE、特异性IgE和皮肤点刺试验:对怀疑与过敏相关的慢性咳嗽、了解患儿有无特应性体质等有一定参考价值。24小时食管下端pH监测:是确诊GERC的金标准。对怀疑GERC患儿,应进行此项检查。呼出气NO(eNO)测定: eNO的升高与嗜酸粒细胞相关性气道炎症有关,测定eNO可作为辅助诊断CVA、EB的非侵入性检查方法。咳嗽感受器敏感性检测: 怀疑AC时可行此项检测,在儿童期该技术尚需在开展中积累经验。4.2 诊断与鉴别诊断流程应该清醒认识到慢性咳嗽只是一个症状,要尽可能明确引起慢性咳嗽的病因。诊断程序应从简单到复杂,从常见病到少见病。应重视年龄对小儿慢性咳嗽可能病因的提示,应注意各病因引起咳嗽在24 h内的好发时相。诊断性治疗有助于儿童慢性咳嗽诊断,其原则是在无明确病因提示时,按CVA、UACS和PIC顺序进行诊断性治疗。具体诊断步骤和思路参见流程图(图1)。5. 儿童慢性咳嗽的治疗儿童慢性咳嗽的处理原则是明确病因,针对病因进行治疗[E/A]。病因不明者,可进行经验性对症治疗;如果治疗后咳嗽症状没有缓解,应重新评估,ACCP的观点和“构成比研究”的结果均提示在慢性咳嗽诊治过程中,患儿父母的期望应该得到关注与重视[E/B],强调治疗后随访和再评估的重要性,即:观察(watch)、等待(wait)和随访(review)。对慢性咳嗽患儿要注意去除或避免接触过敏原、烟雾等环境诱发和加重咳嗽的因素[B]。儿童慢性咳嗽常见病因的治疗原则如下:5.1 CVA治疗可予以口服β2受体激动剂(如丙卡特罗、特布他林、沙丁胺醇等)作诊断性治疗1-2周,也有使用透皮吸收型β2受体激动剂(妥洛特罗),咳嗽症状缓解者则有助诊断。一旦明确诊断CVA,则按哮喘长期规范治疗,选择吸人糖皮质激素或口服白三烯受体拮抗剂或两者联合治疗,疗程至少8周[B]。5.2 UACS治疗根据引起患儿慢性咳嗽的上气道不同疾病,采取不同的治疗方案:过敏性(变应性)鼻炎:予以抗组胺药物、鼻喷糖皮质激素治疗,或联合鼻黏膜减充血剂、白三烯受体拮抗剂治疗[B]。鼻窦炎:予以抗菌药物治疗,可选择阿莫西林或阿莫西林+克拉维酸钾或阿奇霉素等口服,疗程至少2周,辅以鼻腔灌洗,选用鼻腔局部减充血剂[E/B]或祛痰药物治疗[C]。增殖体肥大:根据增殖体肥大程度,轻-中度者可鼻喷糖皮质激素联用白三烯受体拮抗剂,治疗1-3个月并观察等待,无效可采取手术治疗[C]。5.3 PIC治疗PIC通常具有自限性,症状严重者可考虑使用口服白三烯受体拮抗剂或吸入糖皮质激素等治疗[C]。5.4 GERC治疗主张使用H2受体拮抗剂西咪替丁和促胃动力药多潘立酮[E/B],年长儿也可以使用质子泵抑制剂[E/B]。改变体位取半卧位或俯卧前倾30度,改变食物性状,少量多餐等对GERC有效[E/B]。5.5 NAEB治疗支气管舒张剂治疗无效,吸入或口服糖皮质激素治疗有效[B]。5.6 AC治疗主张使用抗组胺药物、糖皮质激素治疗[B]。5.7 药物诱发的咳嗽最好的治疗方法是停药观察[A]。5.8 心因性咳嗽可给予心理疗法[E/B]。5.9 PBB治疗予以抗菌药物,可优先选择7:1阿莫西林-克拉维酸制剂或第2代以上头孢菌素或阿奇霉素等口服,通常疗程需2-4周[B]。中华儿科杂志 2014年3月 第52卷 第3期
营养是维持儿童基本新陈代谢,保证儿童正常生长发育的关键。营养素摄入过多或不足,均会导致营养失衡与营养缺乏,至今仍是引起发展中国家儿童发病与死亡的最重要危险因素之一。营养不良包括能量-蛋白质缺乏性营养不良(如:消瘦和恶性营养不良)和微量营养素缺乏(如矿物质和维生素缺乏等),两者间具有一定的重叠性,且一种微量营养素的缺乏也可伴有其他几种微量营养素的缺乏。儿童营养缺乏的病因长期营养素摄入不足:如单纯用粥、米糊、奶糕等喂养,忽视蛋白质与脂肪的补充,导致食物中蛋白质和热量不足。疾病的影响:如小儿腹泻、反复呼吸道感染、肺炎、麻疹、消化道畸形、寄生虫、长期发热等,由于疾病造成长期进食不足或消化吸收障碍,以及代谢消耗过多等,都可发生营养缺乏。儿童营养缺乏的并发症:水电解质紊乱。营养性贫血,因缺乏造血原料,如蛋白质、铁、维生素B12等,而造成营养性贫血。维生素缺乏症,常见维生素A、D、B族、C等缺乏。感染,由于免疫功能低下,容易继发上呼吸道感染、鹅口疮、肺炎、结核、中耳炎、泌尿系感染、败血症、婴儿腹泻等。低血糖,可发生白发性低血糖。1. 维生素和矿物质与儿童营养相关的流行病学1.1 儿童的维生素和矿物质的营养状况据2000-2002年全球发展中国家调查,5岁以下儿童低体重率约为31%,生长迟缓率约为38%。在中国,由于食物的丰富和膳食质量的提高,儿童能量-蛋白质缺乏引起的营养不良患病率大幅度下降。根据《2002年中国居民营养与健康状况调查报告》显示,中国5岁以下儿童低体重率为7.8%,生长迟缓率为14.3%,与1992年相比分别下降了56.7%和55.2%。2006年赵丽云等的调查结果显示,中国5岁以下儿童中重度低体重率和生长迟缓率与《2002年中国居民营养与健康状况调查报告》调查结果相比,分别下降了24%和31%。但是,《2002年中国居民营养与健康状况调查报告》指出我国儿童仍然存在亟待解决的维生素缺乏和钙不足的问题。2000年郭俊生等的调查结果显示:我国6-8岁儿童血清维生素A不足者达56%-63%;维生素B1不足者达26%;维生素B2不足者达45%;血红蛋白和维生素C低于正常值者分别达18%和15%-17%。2006年祝海燕等的调查结果显示,上海市5个托儿所561名学龄前儿童蛋白质和能量的摄入均已达到推荐摄入量(recommended nutrient intake,RNI)标准(分别为93.1%和108.8%),但是钙和维生素A、C的摄入量明显不足。2008年赵丽云等的调查结果显示:我国5岁以下儿童维生素A缺乏率为9.1%,边缘缺乏率为41.8%。与《2002年中国居民营养与健康状况调查报告》中指出的3-12岁儿童维生素A缺乏率为9.3%,边缘缺乏率为45.1%的结果基本一致。1.2 维生素和矿物质在儿童健康成长中的作用机制维生素和矿物质是人体生长发育不可缺少的营养素。儿童营养不良常伴有多种维生素矿物质缺乏和不足,其中维生素A、B1、B2、B6、B12、C、D、叶酸缺乏和钙不足等较为常见。维生素矿物质缺乏和不足对儿童的生长发育,尤其是智力、体格、免疫水平和注意力等会造成不良影响。这些维生素和矿物质对儿童生长发育的作用机制如下。1.2.1 维生素A促进生长,维持黏膜上皮细胞完整性,促进骨骼、牙齿发育和免疫力,以及形成视网膜内视紫质及视紫蓝质,适应暗视力。1.2.2 维生素B1各种氧化脱羧酶系统的辅酶,在糖代谢中起重要作用,特别对心肌和神经功能影响大。1.2.3 维生素B2形成黄素蛋白类辅酶的组成部分,参与体内糖类、脂类、氨基酸代谢中氢离子转换及细胞呼吸作用。1.2.4 维生素B6有吡多醇、吡多醛和吡多胺3种活性形式,经磷酸化后转变为辅酶,作用于脱羧酶、转氨酶及脱硫酶等,在蛋白质脂肪代谢中起重要作用。1.2.5 维生素B12与胃中内因子结合而吸收,促进叶酸的利用,参与核酸、卟啉和嘌呤的合成,促进红细胞发育成熟,对造血和神经组织的代谢有重要作用。1.2.6 维生素C参与组织氧化还原反应,促进结缔组织成熟及胶原形成,维持其完整性,促进铁的吸收及叶酸代谢,参与肾上腺皮质激素、免疫球蛋白及神经递质的合成。1.2.7 烟酸体内脱氢酶的辅酶Ⅰ、Ⅱ的重要组成部分,参与糖、脂肪、蛋白质的代谢过程,维持皮肤、黏膜和神经组织健全。1.2.8 泛酸在脂肪酸的合成与降解,类固醇激素、维生素A、D和血红素A合成等代谢过程中起重要作用,在三羧酸循环与氧化供能、膜磷脂合成、氨基酸氧化降解、维生素B12合成等代谢过程中起重要作用。1.2.9 叶酸其活性形式四氢叶酸为一碳基团的辅酶,参与卟啉嘧啶、核蛋白及甲基的代谢,为合成核酸的原料,有促进骨骼造血作用。1.2.10 维生素D促进钙磷在肠壁的吸收及在骨骼中的沉淀,调节血清碱性磷酸酶的浓度,维持血中钙磷浓度,有利于骨骼和牙齿生长发育。此外,维生素D可通过多种机制、以直接或间接的方式参与免疫细胞的调节与分化,并在多个水平参与对机体免疫系统的调节,总体上,维生素D起着免疫抑制的作用。动物实验研究结果显示,补充维生素D对于某些自身免疫性疾病具有预防作用,如多发性硬化和1型糖尿病等。1.2.11 钙人体骨骼和牙齿的主要成分,离子钙参与调节神经肌肉兴奋性,促进血液凝固、腺体分泌和心脏活动,以及激活体内多种酶如ATP酶、脂肪酶、琥珀酸脱氢酶等。1.2.12 磷骨骼和牙齿的主要成分,为所有细胞核和细胞质的组成物质,参与酸碱平衡,并形成许多酶,在能量转换、神经冲动传递及糖、蛋白质、脂肪的代谢过程中起关键作用。2. 维生素和矿物质不足对儿童健康成长的作用2.1 多种维生素和矿物质不足限制儿童健康成长的临床研究2.1.1 骨骼发育钙、磷、维生素D和维生素A在儿童生长发育和骨骼发育中发挥着重要作用。钙是骨骼和牙齿的主要成分,在维持肌肉兴奋、酶的激活中起重要作用。儿童缺钙可导致儿童佝偻病、生长停滞、骨软化症、骨折等。骨骼的发育与血磷的浓度也有一定的关系,钙磷乘积为35-40 mg/dl才能最有效发挥骨矿化作用。此外,磷还可以增加胶原的合成,严重的磷缺乏可以明显破坏骨基质合成及矿化。维生素D缺乏会使肠道对钙、磷吸收减少,最终使骨化过程受干扰,是营养缺乏性佝偻病的基本病因。维生素A对于正常的骨骼生长发育也是必需的,维生素A缺乏可以导致骨钙含量低。2.1.2 免疫功能维生素A、D缺乏及钙磷代谢失衡将降低儿童的免疫功能,增加其发病率及死亡率。维生素A亚临床缺乏状态时,可出现机体对病原微生物的屏障抗病能力降低,引起急性感染,同时感染性疾病也增加肝中储存的维生素A消耗。维生素D缺乏与感染的发生率呈正相关。维生素D缺乏性佝偻病合并呼吸道感染患儿的细胞免疫功能低下。研究证实,机体钙磷代谢失衡与免疫功能相互影响,两者间存在非常明显的制约关系。2.1.3 智力发育钙、烟酸、维生素B1、B6、B12、A、C、D和叶酸等与儿童的智力发育密切相关。钙不足时往往发生异常性兴奋,即使很小的刺激也会使人发生精神激动;钙充足时,即使遇到较强的精神刺激也能很好应对,说明儿童注意力不集中与钙缺乏有关。烟酸缺乏所导致的糙皮病可引起认知障碍,甚至痴呆。其他多种B族维生素,尤其是B1、B6、B12和叶酸是合成神经递质所必需的,缺乏可影响儿童的智力发育并出现多种神经症状。维生素C可影响几种与神经递质代谢有关的羟化酶的活性,还可通过改变载体在细胞膜的转运和定位起到神经调节作用,是提高脑功能极为重要的营养素。维生素A能促进大脑发育,儿童长期维生素A摄入不足可导致智力低下。维生素D,研究证实,1,25(OH)2D3可促进神经生长因子的表达,并激活移植到体外培养的海马体中神经突触的生长。出生前低水平的维生素D可导致新生大鼠的大脑增大、变形、滤泡增大以及抑制神经生长因子的表达等。2.1.4 维生素和矿物质之间存在的协同作用维生素A是合成糖蛋白的重要辅基,骨骼基质中的硫酸软骨素就是一种重要的糖蛋白,缺少维生素A会影响小儿的骨骼生长;维生素D与钙的吸收以及成骨密切相关;维生素C在胶原的合成过程中,能帮助赖氨酸和脯氨酸羟化,从而促进胶原组织的合成;B族维生素能改善儿童食欲,促进其它营养素的吸收。因此补充多种维生素和矿物质对促进儿童生长发育及提高免疫功能具有协同作用。2.2 补充多种维生素和矿物质改善儿童健康成长的临床证据营养不良一直是限制儿童健康成长的主要问题,尤其在发展中国家,儿童的死亡危险与营养不良的程度呈直接相关。膳食营养中多种或单一营养素缺乏,如维生素矿物质的缺乏和不足,是限制儿童生长的重要原因。近年来,国内外很多研究均已证实,补充多种维生素和矿物质不仅可预防和纠正普通人群及特殊人群的某种或多种营养素缺乏状况,而且有助于某些疾病的防治,如甲状腺肿、佝偻病、脚气病和糙皮病等。这对儿童的生长发育、神经协调、智力水平和骨骼健康都是有益的。2006年祝海燕等研究报道,每日给3-5岁学龄前儿童补充多元维生素片一片(每片含维生素A5000 IU,维生素D 400 IU,维生素E 30 IU,维生素B11.5 mg,维生素B2 1.7 mg,维生素B6 2 mg,维生素B12 6 μg,叶酸 0.4 mg,烟酰胺20 mg,维生素C 60 mg),结果:补充6个月组小儿的身高和体重均较未补充组显著增长(P<0.05);补充1年后,补充组小儿的体重明显超过同年龄小儿的水平(p<0.05)。< p="">2001年郭俊生等研究表明,每日给6-8岁儿童补充多种维生素(每片含维生素A 5000 IU,维生素D 400 IU,维生素E 30 IU,维生素B1 1.5 mg,维生素B2 1.7mg,烟酰胺20 mg,维生素B6 2 mg,维生素B12 6μg,叶酸0.4 mg,维生素C 60 mg),12周后身高和体重增长显著高于未补充者(P<0.05);血红蛋白,血清维生素a、d的水平明显升高(p均<0.05);4h尿排出的维生素b1、b2和维生素c明显增多(p均<0.05)。< p="">2005年王茵等研究显示,每日给8-12岁小学生补充多种维生素和矿物质(维生素A 400 μg,维生素B1 1 mg,维生素B2 1 mg,维生素B6 1 mg,维生素C 50 mg,维生素D 5 μg,叶酸100 μg,钙400 mg,铁8 mg,锌10 mg,硒20 μg)共6个月,结果:补充组的阅读速度和工作能力较对照组显著提高(P<0.01);< p="">数学成绩和语文、数学成绩之和亦显著高于对照组(P<0.05);< p="">补充组儿童的感冒、其他不适和总患病数均显著低于对照组(P<0.001)。< p="">2007年印度的一项随机研究证实,每日给7-11岁儿童补充强化食盐(含硫酸亚铁、维生素A、B1、B2、B6、B12、叶酸、烟酸、泛酸和碘)共1年,结果:补充组的血红蛋白、红细胞计数、尿碘含量和血清维生素A均较基线时有显著改善(P<0.05);< p="">无1例口角炎病例(基线时的发病率为30.4%);学习成绩(平均分数)显著高于对照组(P<0.05)。< p="">2002年土耳其的一项随机对照研究证实,分别采用维生素D(30万IU)、钙剂(3 g/d)或维生素D和钙剂联合治疗营养缺乏性佝偻病儿童(年龄6-30个月),治疗共4周,结果:各组患儿的血清钙离子均较基线水平显著增加(P<0.05);< p="">各组血清碱性磷酸酶均显著下降(P<0.05);< p="">维生素D和钙剂联合治疗组的疗效优于维生素D或钙剂单用组。总之,营养不良被认为是限制儿童健康生长的重要原因,而营养不良又极易引起儿童多种维生素矿物质缺乏和不足。儿童期保证充足的维生素矿物质摄入量,有助于改善儿童微量营养素的营养状况,促进儿童生长发育,提高儿童非语言方面的智力,以及降低儿童感冒、腹泻等的发生率。因此,合理补充维生素和矿物质对改善儿童营养起着至关重要的作用。3. 专家共识儿童营养不良常合并维生素缺乏和矿物质不足。维生素和矿物质在儿童的健康生长中起着重要作用。维生素缺乏和矿物质不足可能影响儿童的生长发育、骨骼发育、免疫功能、造血功能和智力发育等。合理补充多种维生素矿物质有助于改善儿童微量营养素的营养状况,对保证儿童正常的生长发育、骨骼发育、智力发育,以及改善儿童免疫功能等可能有益。
1. 前言社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)是儿童期尤其是婴幼儿常见感染性疾病,是儿童住院的最常见原因,也是5岁以下儿童死亡的首位病因。中华医学会儿科学分会呼吸学组和《中华儿科杂志》编辑委员会于2006年10月制定了儿童CAP管理指南的上、下部分[1-2],该指南在循证医学基础上对儿童CAP管理的相关问题制定了科学性、实用性较强的规范。近年来,由于CAP病原体变迁、细菌病原抗菌药物耐药率上升、医学界对肺炎并发症的认识不断加深等原因,CAP的诊治面临许多新问题。为此,我们在综合分析国内外有关儿童CAP病原学、临床特征、严重度评估、放射学诊断评估、实验室检查、治疗、特异性预防等最新进展的基础上,对原有指南进行重新审议和修订,并撰写指南概要,适合于基层卫生人员使用。参与此次修订和审议的专家来自儿童呼吸科、感染科、重症监护等专业,并广泛征求了包括放射科、检验科、胸外科、药剂科、公共卫生和社区儿科等专业人员的意见和建议。2. 定义CAP是指原本健康的儿童在医院外获得的感染性肺炎,包括感染了具有明确潜伏期的病原体而在入院后潜伏期内发病的肺炎,是相对于医院获得性肺炎(hospital acquiredpneumonia,HAP)而言。该定义强调:肺炎,而不是通常泛指的“下呼吸道感染”。CAP是肺实质和(或)肺间质部位的急性感染,引起机体不同程度缺氧和感染中毒症状,通常有发热、咳嗽、呼吸增快、呼吸困难、胸壁吸气性凹陷、肺部湿性哕音和管状呼吸音等呼吸道征象,并有胸部X线片(以下简称胸片)的异常改变。本指南不涉及吸人性、过敏性、尿毒症性等非感染性肺炎;CAP是在院外发生的、又有与住院关联的时间概念,其包括肺炎发生在社区,但发病在医院,也即入院时处于肺炎潜伏期内的肺炎;原本健康的儿童,这是出于CAP病原学评估的考虑,免疫抑制患儿的CAP病原学有所不同。此外,鉴于新生儿肺炎的病原学及临床表现有一定的特殊性,本指南不涉及小于28 d的新生儿。3. 指南的证据水平和推荐等级本指南的概要是全文各部分的要点,列上推荐等级,分为3级:等级A的证据来自随机对照研究(randomizedcontrolled trials,RCTs)及高质量的系统综述;等级B的证据来自一项或多项研究;等级C则是专家观点及其他资料[3-4],但可供儿科临床参考。4. 病原学CAP常见病原包括细菌、病毒、支原体、衣原体等,此外还有真菌和原虫。肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae,MP)、衣原体和嗜肺军团菌等又称为非典型肺炎病原,区别于肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae,SP)等典型肺炎病原。由于真菌及原虫感染的特殊性,本指南不作叙述。根据年龄能很好地预示儿童CAP可能病原。在年幼儿,约50%CAP由病毒引起;在年长儿常由细菌、MP感染所致,不同年龄组CAP病原谱参见表1[1,3,5]。影响CAP病原检测结果的因素还包括:病原学检测技术的敏感性与特异性;地域、年代、卫生环境及社会经济;新发病原出现、病原的变异、抗菌药物使用及耐药性等。我们提倡采用先进分子生物学技术及多病原联合检测,提高我国儿童CAP病原学诊断、研究水平,为科学合理使用抗菌药物提供依据。病原病毒病原:病毒是婴幼儿CAP常见病原,也是儿童CAP病原学区别于成人的重要特征,病毒病原的重要性随年龄增长而下降。呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus,RSV)是引起CAP的首位病毒病原,其次是副流感病毒(Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型)和流感病毒(A型、B型)[6-7],其他包括:腺病毒、巨细胞病毒、鼻病毒、人类偏肺病毒、EB病毒等。近10年来新发与儿童CAP相关的病毒有:肠道病毒如EV71等、新型冠状病毒、人禽流感病毒如H7N9、H5N1等。细菌病原[8-10]:常见革兰阳性细菌病原包括:SP、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,SA)、A群链球菌等;常见革兰阴性细菌病原包括:流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza,HI)、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis,MC)等。其中SP是儿童期CAP最常见的细菌病原,该病原可导致重症肺炎、坏死性肺炎;SP和病毒的混合感染常见,使病情加重。近年陆续有社区相关性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染CAP的报道,多发生在年幼儿,应引起重视。非典型病原: MP是儿童CAP重要病原之一,MP不仅是学龄期和学龄前期儿童CAP常见病原,在1-3岁婴幼儿中亦不少见[3,5]。肺炎衣原体(Chlamydia penumoniae,CP)多见于学龄期和青少年。此外,嗜肺军团菌可能是重症CAP的独立病原或混合病原之一。混合感染:儿童CAP可由混合感染所致,年龄越小越易发生。婴幼儿常见有病毒-细菌、病毒-病毒混合感染,年长儿多为细菌和非典型病原混合感染。常见与细菌感染相关的病毒有RSV、流感病毒A型和鼻病毒等。与单独细菌或者病毒感染相比,混合感染可导致更严重的炎症反应及临床表现。尽管个别病毒性肺炎本身可以导致死亡,但大部分病毒性肺炎死于继发性细菌性肺炎,最常见的是继发SP感染,其次是继发SA和HI感染[1,3,6-7]。5. 临床特征CAP患儿可有发热、咳嗽、喘呜、呼吸增快、呼吸困难、胸壁吸气性凹陷、屏气、胸痛、头痛或腹痛等症状。5.1 临床征象诊断价值发热:是CAP的重要症状[11-12],腋温>38.5 ℃伴三凹征,尤其胸壁吸气性凹陷和呼吸增快(除外因哭吵、发热等所致者)应视为病情严重。呼吸频率(respiratory rate,RR)增快: RR增快提示肺炎,尤其是5岁以下儿童。呼吸增快的判定标准(平静时观察1 min)[13]:<2月龄≥60次>5岁≥30次/min。在所有临床征象中,呼吸增快对放射学已诊断肺炎的患儿有最高的敏感度(74%)与特异性(67%);对1岁以下肺炎患儿RR还有助于提示肺炎严重度:RR>70次/min与低氧血症的相关敏感度为63%、特异度为89%。同样也需除外因发热或哭吵等因素对RR的影响。胸壁吸气性凹陷:胸壁吸气性凹陷不仅提示肺炎,还提示病情严重。呼吸困难:呼吸困难对肺炎的提示意义比呼吸增快更大。喘鸣:病毒性肺炎和MP肺炎常出现喘鸣,因此无胸部影像证据支持的MP肺炎要注意与哮喘相鉴别。喘鸣对判定婴幼儿期肺炎的严重度没有帮助。湿性哕音等体征:对于3岁以上儿童,胸部湿性哕音和管状呼吸音对诊断肺炎有较高敏感度(75%)和特异度(57%)。5.2 临床征象对病原学的提示细菌性肺炎特征:腋温≥38.5℃;呼吸增快;存在胸壁吸气性凹陷;可有两肺干湿哕音,喘鸣症状少见;临床体征和胸片呈肺实变征象,而不是肺不张征象;可并存其他病原感染。SP肺炎:表现为发热、咳嗽,可有畏寒、呼吸增快,甚至呼吸困难、胸壁吸气性凹陷和严重中毒症状等,要警惕超抗原反应所致的SP休克。SP肺炎可并发坏死性肺炎和脓胸。葡萄球菌肺炎:起病时与SP肺炎不易区分,发热、中毒症状明显。易在短时间内形成肺脓肿,早期胸片征象少,而后期胸片的多形性则是其特征:可同时出现肺浸润、肺脓肿、肺大疱、脓胸或脓气胸等。它也可以是年长儿流行性感冒的合并症。同样要警惕超抗原反应所致的休克。HI肺炎:以婴幼儿为主,起病较缓,常有痉挛性咳嗽,可有喘鸣,全身症状重、中毒症状明显,小婴儿多并发脓胸、脑膜炎甚至脓毒症等,胸片可示粟粒状阴影。常继发于流行性感冒。大肠埃希菌肺炎:常见于小婴儿,多为双侧支气管肺炎,全身症状极重,常并发脓毒症及休克,体温与脉率不成比例,常有脓胸,但肺脓肿少见,这有别于SA肺炎。百日咳肺炎:可以是百日咳杆菌导致原发性肺炎,也可以并发或继发其他病原肺炎,尚有部分病例系痉咳后的吸入性肺炎。病毒性肺炎特征:多见于婴幼儿;喘鸣症状常见;腋温一般<38.5℃;< p="">明显胸壁吸气性凹陷;肺部多有过度充气体征;胸片示肺部过度充气,可存在斑片状肺不张,严重者可出现大叶肺不张。腺病毒肺炎:多见于2岁以下婴幼儿,发病有一定季节性,表现为持续高热,与SP性肺炎等严重细菌感染不同的是,多伴有喘鸣,以精神萎靡、面色不佳、肺部密集湿哕音为突出表现,典型的胸部影像学表现为大片肺实变。MP肺炎特征:多见于学龄期儿童;主要表现为发热、咳嗽,部分患儿有喘鸣,肺部可出现啰音;胸片呈肺间质浸润性、小叶性、大叶性肺实变和肺门淋巴结肿大。经大环内酯类抗菌药物正规治疗7d及以上,临床征象加重、仍持续发热、肺部影像学所见加重者,可考虑为难治性MP肺炎。沙眼衣原体肺炎特征:患儿常有咳嗽,典型者类似百日咳样咳嗽,细湿哕音比喘鸣多见,胸片有浸润阴影。常无发热或仅有低热,部分患儿外周血嗜酸性粒细胞升高。5.3 并发症分肺部和肺外并发症,肺部并发症包括胸腔积液或脓胸、脓气胸、肺脓肿、支气管胸膜瘘、坏死性肺炎以及急性呼吸衰竭。肺外并发症包括脑膜炎、脑脓肿、心包炎、心内膜炎、骨髓炎、关节炎以及脓毒症、溶血尿毒症综合征等。6. 严重度评估6.1 严重度评估世界卫生组织(WHO)推荐2月龄-5岁儿童出现胸壁吸气性凹陷或鼻翼扇动或呻吟之一表现者,提示有低氧血症,为重度肺炎;如果出现中心性紫绀、严重呼吸窘迫、拒食或脱水征、意识障碍(嗜睡、昏迷、惊厥)之一表现者为极重度肺炎,这是重度肺炎的简易判断标准,适用于发展中国家及基层地区。对于住院患儿或条件较好的地区,CAP严重度评估还应依据肺部病变范围、有无低氧血症以及有无肺内外并发症表现等判断(表2)。6.2 住院指征收住院的关键指征是低氧血症。参考国外指南[3,30-31]、WHO推荐以及其他文献,结合我国实际情况,拟定下列指征。具备1项者就可收住院:呼吸空气条件下,动脉血氧饱和度(SaO2)≤0.92(海平面)或≤0.90(高原)或有中心性紫绀;呼吸空气条件下,婴儿RR>70次/min,年长儿RR>50次/min,除外发热、哭吵等因素的影响;呼吸困难:胸壁吸气性凹陷、鼻翼扇动;间歇性呼吸暂停,呼吸呻吟;持续高热3-5 d不退者或有先天性心脏病、先天性支气管肺发育不良、先天性呼吸道畸形、重度贫血、重度营养不良等基础疾病者;胸片等影像学资料证实双侧或多肺叶受累或肺叶实变并肺不张、胸腔积液或短期内病变进展者;拒食或有脱水征者;家庭不能提供恰当充分的观察和监护,或2月龄以下CAP患儿。6.3 收住院或转至ICU的指征。具备下列1项者:吸入氧浓度(FiO2)≥0.6,SaO2≤0.92(海平面)或0.90(高原);休克和(或)意识障碍;呼吸加快、脉速伴严重呼吸窘迫和耗竭征象,伴或不伴PaCO2升高;反复呼吸暂停或出现慢而不规则的呼吸。7. 放射学诊断评估7.1 拍摄胸片的指征及意义对于一般状况良好且可以在门诊治疗的疑似CAP患儿,无需常规行胸片检查[36-37]。对于初始抗菌药物治疗失败,需要判断是否存在肺炎并发症或病情加重的患儿应及时做胸片检查[20]。根据胸部影像学的特征,可判断肺内炎症的范围(大叶性、小叶性、肺段)、可能的性质(实质性、间质性、肺不张等)及有无肺部并发症(叶间或胸腔积液、气胸、坏死等),对抗菌药物的合理选择及其他对症和支持治疗均有重要的临床价值。7.2 胸片检查所见与临床诊断的关系临床已确诊肺炎而胸片无异常者较少见,也有一些CAP患儿仅有异常胸片所见却无发热或无呼吸增快。胸部CT检查较普通胸片可提供更多的诊断信息,以下情形需要行胸部CT检查:临床高度怀疑肺炎而普通胸片未能显示肺炎征象;胸片难以明确肺炎部位和范围者;需同时了解有无纵隔内病变;胸片显示大叶性肺炎或肺不张;临床怀疑间质性肺炎;鉴别诊断需要。但需注意,胸部CT扫描和胸部侧位片不宜列为常规。虽然不同儿科医生以及儿科医生与放射科医生之间对同一胸部影像学特征的评价有差异,但均认可在除外肺不张、肺梗死、肺出血等之后,胸片实变征象可诊断肺炎。胸片征象不能鉴别不同病原的肺炎。即使同一病原的CAP,胸片所见亦无固定模式,如MP肺炎胸片可显示闾质浸润、小叶浸润、大叶实变、肺门淋巴结肿大等,还可出现胸腔积液等。7.3 胸片的复查对临床上已经康复,一般状况良好的CAP患儿,无需反复胸片检查。对于肺炎并发胸腔积液,经放置胸腔引流管或电视胸腔镜手术后,若病情稳定,不需每日复查胸片。下列情况之一者应强调复查胸片:临床症状无明显改善且有加重或在初始48-72 h内抗菌药物治疗无效,病情恶化、持续发热;所有肺叶不张患儿,应接受胸片检查的全程随访和观察;有圆形病灶的患儿,以确保不漏诊儿童肺部肿瘤;同一肺叶反复性肺炎,怀疑解剖异常、胸部肿块或异物的患者,在确诊CAP后4周左右应复查胸片,必要时应有CT复查;间质性肺炎应有CT复查。8. 实验室检查8.1 一般检查外周血白细胞(WBC)计数与中性粒细胞百分比:是传统的判断CAP患儿是否为细菌感染的筛查工具,但近来研究证实单独应用外周血WBC计数与中性粒细胞百分比作为细菌或病毒感染的筛查工具既不敏感,也非特异。因此对于CAP患儿,不能单独应用二者来预测细菌或病毒感染,需结合临床病史及其他实验室检查综合判断。急相期反应指标:轻度门诊CAP患儿无需常规进行急相期反应指标检查;需要住院或有肺炎相关并发症的患儿应做该项检查,结合临床可评估对治疗的反应。红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)或血清降钙素原(PCT)浓度,也不能单独或联合用以区分细菌性或病毒性CAP。使用这些非特异性的炎症指标去区分细菌及非细菌病原的敏感性和特异性均低,难以得出一个折点标准[42-44]。当CRP和ESR都增高,而WBC不增高时,应该考虑MP肺炎的可能。血氧饱和度测定:低氧血症是CAP死亡的危险因素,住院CAP患儿常存在低氧血症,因此所有住院肺炎和疑似低氧血症的患儿都应监测动脉血氧饱和度。脉搏血氧饱和度的测定提供了非侵入性检测动脉氧和的手段,动脉血气分析为侵人性检查,是判断呼吸衰竭类型、程度及血液酸碱失衡的关键指标,可据病情需要选择。血清尿素和电解质:对重症和有脱水征的CAP患儿应检测血清电解质,以评估水电解质失衡状态。CAP患儿可以存在抗利尿激素异常分泌,可见稀释性低钠血症。8.2 CAP特异性病原微生物检测不推荐对所有CAP患儿常规开展病原微生物检测,但对住院CAP患儿、尤其是经验治疗无效及有并发症的重症患儿应积极开展微生物诊断寻找病原,指导进一步合理使用抗菌药物。8.2.1 微生物学检查原则拟诊细菌性CAP,病情严重,或有并发症的住院患儿应常规进行血培养;住院儿童有痰者应常规痰涂片染色与细菌培养;拟诊病毒性CAP应常规检测流感病毒和其他常见呼吸道病毒;临床怀疑MP感染者应进行MP检测;有胸腔积液者应尽可能进行胸腔积液涂片染色与细菌培养;气管插管患儿应常规抽取痰液进行涂片革兰染色、细菌培养及病毒检测;重症CAP病原不明,经验治疗无效者可根据病情进行支气管镜下毛刷涂片、吸痰、肺泡灌洗液培养检查,必要时经皮肺穿刺、开胸肺活检等方法取材进行病原学诊断。8.2.2 微生物学检查方法病毒学检测病毒抗原测定:呼吸道标本病毒抗原的快速检测是病毒感染早期诊断的主要方法之一。较成熟的方法包括免疫荧光法检测呼吸道脱落上皮细胞内的病毒抗原、酶免疫法或金标法检测呼吸道分泌物中的病毒特异性抗原等。尤其是直接免疫荧光法检测试剂盒在国内和国外实验室普遍应用,可快速检测4种7型常见的呼吸道病毒,如RSV、腺病毒、流感病毒(A型、B型)、副流感病毒(Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型)。方法简便,设备要求低,适合临床实践中病毒感染的早期快速诊断,对临床决策指导合理用药意义较大,但标本来源与质量、取材时机均可影响检测结果。病毒特异性核酸检测:通过分子生物学手段尤其是聚合酶链反应(PCR)或反转录PCR(RT-PCR)检测呼吸道分泌物中的病毒特异性基因片段,具有很高的敏感性,特异性强,有早期诊断价值。近年来,实时PCR(real-timePCR)等技术的发展不但提高了检测敏感性,同时减少了操作步骤与污染机会。多重PCR(multiplex PCR)可同时检测多种病毒,提高了检测效率。病毒特异性抗体测定:机体感染病毒后首先出现特异性IgM反应,随后IgG抗体水平升高,因而病毒特异性IgM水平的升高对病毒感染的早期诊断有一定的价值。更有价值的是抗体水平的进行性升高,急性期和恢复期(间隔10-14 d以上)双份血清特异性IgG抗体比较有4倍以上的升高可作为病毒感染诊断的可靠指标。但双份血清在临床上采集较困难,可行性差,且无法进行早期诊断。免疫功能低下、应用糖皮质激素等免疫抑制剂者及婴儿病毒感染时常不能产生或延迟产生特异性抗体而导致假阴性。培养分离:通过感染肺组织或呼吸道标本(如鼻咽分泌物、肺泡灌洗液)对病毒进行培养分离是诊断肺部病毒感染的金标准,但病毒培养技术要求较高,耗时较长,不适宜临床患儿的早期诊断。细菌病原的检测细菌涂片染色与培养分离:具有确诊价值的标本:包括肺穿刺、血和胸腔积液。从感染的肺组织中分离出细菌是细菌性肺炎的金标准,可通过经皮肺穿刺抽吸液涂片染色找细菌和培养分离检出病原菌,但风险较大,可行性差。部分细菌性肺炎患儿可有菌血症过程,因而血培养阳性对细菌性肺炎的诊断与治疗有重要意义。重度细菌性CAP尤其是有并发症的住院患儿应常规进行血培养;阳性者经治疗后应复查,但SP菌血症患儿经治疗临床改善明显者可不复查。为提高阳性率,应同时送需氧菌和厌氧菌培养,最好在使用抗菌药物之前采集标本。对胸腔积液者应作胸腔穿刺或引流获取胸腔积液标本进行细菌涂片和培养;有一定价值或价值有限的标本:有痰的住院患儿应采集痰标本作细菌学检查,但直接通过鼻咽部吸痰或咽拭子对肺炎病原学判断价值很小。由于咽部寄居正常菌群,从咽拭子或鼻咽部标本培养出SP、HI等并不能代表下呼吸道感染的病菌。儿童咯痰困难,不可避免地受到咽部正常菌群的影响,因而呼吸道标本的采取方法、培养前标本处理及培养结果的正确解读对正确判断肺炎病原学很重要。气管穿刺吸引、气管切开吸痰、支气管镜下吸痰或肺泡灌洗液对细菌性肺炎病原学诊断有一定的价值。标本采集后应及时送检。常规涂片革兰染色找细菌,并进行血琼脂平板和巧克力平板培养,必要时加其他选择性培养基。合格的痰标本应含白细胞、脓细胞或支气管柱状上皮细胞较多,而受污染的标本则以扁平鳞状上皮细胞为主。痰涂片细胞学检查:中性粒细胞>25个/低倍视野(×100倍),鳞状上皮细胞<10个/低倍视野(×100倍)或白细胞/鳞状上皮细胞≥10为高质量痰标本[49]。为鉴别感染与污染或定植,最好对呼吸道标本进行定量培养,但由于操作复杂费时,临床上多采用半定量培养。为减少口咽部分泌物的影响,用无菌生理盐水漂洗痰标本后再培养可明显提高其诊断价值,尤其是经漂洗的痰标本病菌生长量明显多于鼻咽或咽拭子标本培养结果时常提示病原菌。漂洗痰标本涂片革兰染色如发现在肺泡巨噬细胞周围或细胞内有病菌常有较高的诊断价值。细菌抗原检测:通过对非呼吸道标本如尿、胸腔积液进行细菌抗原检测诊断细菌性肺炎已有相关文献报道,也有相关的商品化试剂盒,如SP荚膜多糖抗原、溶血素抗原、HI抗原。尿SP抗原与痰SP培养结果有较好的相关性。但儿童上呼吸道SP携带率高,而尿SP抗原阳性并不能完全鉴别带菌者与感染,SP疫苗接种后48 h内亦可阳性,因而临床应用价值不大。细菌DNA检测:对非呼吸道、无菌标本如血、胸腔积液进行细菌特异性基因扩增有助于细菌性肺炎的诊断。MP检测血清学检测:急性期和恢复期双份血清特异性IgG抗体比较有4倍以上的升高或下降到原来的1/4是MP感染的确诊依据,但双份血清检查可行性差,且没有早期诊断价值,因而单份血清特异性IgM抗体的明显升高是目前临床诊断MP感染的主要实验室依据。目前常用的血清学方法包括颗粒凝集试验、酶联免疫吸附试验、快速酶免疫分析法等。近年来临床上较多采用颗粒凝集法测定IgM抗体,一般认为MP-IgM≥1:160,有较高的诊断价值。MP感染早期、6个月以下的婴儿、重复感染、抗菌药物早期应用及体液免疫缺陷或受抑制可影响IgM的检测阳性率。传统的冷凝集素试验对MP感染的诊断有一定的价值,但其敏感性与特异性均不足,其他呼吸道病原感染、肝病、溶血性贫血、传染性单核细胞增多症患儿亦可能出现假阳性结果,一般不推荐。特异性基因检测:根据MP特异性P1蛋白基因或16SrRNA等基因设计引物,采用PCR技术对临床标本中的MP进行检测,敏感性和特异性均佳,尤其是荧光定量实时PCR,可对MP感染做出早期诊断,适用于年幼儿童、免疫功能低下等无法产生IgM者。鼻咽标本、痰及肺泡灌洗液、胸腔积液均可用于PCR。PCR结果受靶基因选择、引物设计、PCR方法、取材质量与时机及实验操作技术等因素的影响。培养分离:从咽拭子、痰、胸腔积液及肺泡灌洗液中培养分离出MP是诊断最可靠的依据。但技术要求高,且耗时长,至少7d,因而缺乏早期诊断价值。总之,任何一种检查方法均需结合临床综合考虑。同时,儿童CAP混合感染率并不低,某一病原的检出并不意味着排除其他病原的感染,因而多病原学检查很重要。9. 治疗9.1 原则轻度CAP:可以在门诊/家中治疗,由社区/乡镇医疗中心管理。要注意定期随访,但同时应向家长宣教CAP护理、预防脱水、病情观察等,如治疗48 h无效、高热不退,或病情恶化出现呼吸急促、呼吸困难、紫绀等,必须及时转诊治疗。重度CAP:应收住院治疗,选择区/县级及以上医院。住院标准包括转入ICU标准详见“病情评估”节。9.2 对症支持治疗氧疗:CAP患儿出现烦躁不安提示很可能缺氧,而缺氧者可以无紫绀。吸氧指征:海平面、呼吸空气条件下,SaO2≤0.92或PaO2≤60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。如以中心性紫绀作为吸氧的提示,应结合下胸壁吸气性凹陷、烦躁不安、呼吸呻吟和呼吸急促等征象,并应注意有无严重贫血、有无变性血红蛋白血症以及外周循环等情况。给氧方法:可以选择鼻导管、面罩、头罩等方法,无证据支持哪一种方法为优[53-54],根据缺氧严重程度选择。注意气道分泌物的堵塞会影响吸氧效果。常规给氧方法仍难以纠正的低氧血症可使用无创正压通气给氧。不推荐常规呼吸道湿化疗法,吸氧尤其氧流量>2 L/min时应注意吸入氧的湿化。对氧疗患儿应至少每4小时监测1次体温、脉搏、RR和脉搏血氧饱和度。液体疗法:轻度CAP患儿不需要常规静脉补液,饮水和摄食可以保证液体入量。因呼吸困难或全身衰弱导致难以进食或频繁呕吐者可经鼻胃管喂养,注意鼻胃管可能影响小婴儿的呼吸,尽可能选择小号胃管。少量多次喂食可减轻对呼吸的影响。不能进食者需予液体疗法,总液量为基础代谢正常需要量的80%。补液种类为5%-10%葡萄糖溶液与生理盐水(比例为4-5:1),补液速度应24 h匀速,控制在5 ml/(kg·h)以下。患儿同时有中度以上脱水者,补液总量可先按脱水分度推荐量的1/2-2/3给予,含钠溶液同样应酌减。监测血清电解质,要辨认抗利尿激素异常分泌致稀释性低钠血症的可能,并予纠正。胸部物理疗法:无证据支持胸部物理疗法对住院天数、发热、胸片肺炎吸收的改善有效,胸部拍击和头低位引流在危重CAP患儿并不适宜[57-59],但定期更换体位仍是有益的。9.3 糖皮质激素治疗CAP患儿无常规使用糖皮质激素的指征,更不能将糖皮质激素作为“退热剂”。下列情况可以短疗程使用糖皮质激素:喘憋明显伴呼吸道分泌物增多者;中毒症状明显的重症肺炎,例如合并缺氧中毒性脑病、休克、脓毒症者,有急性呼吸窘迫综合征者;胸腔短期有大量渗出者;肺炎高热持续不退伴过强炎性反应者。有细菌感染者必须在有效抗菌药物使用的前提下加用糖皮质激素。糖皮质激素的剂量:泼尼松/泼尼松龙/甲泼尼龙1-2 mg/(kg·d)或琥珀酸氢化可的松5-10 mg/(kg·d)或地塞米松0.2-0.4 mg/(kg·d)。9.4 抗病原微生物治疗CAP患儿抗病原微生物疗法包括使用指征、选择药物和剂量、使用途径和方法、疗程和药物联合治疗、药物对机体不良作用以及用药依从性等,这一切也构成了合理使用的原则。此外,还涉及CAP常见病原微生物的耐药现状、MP及衣原体病原学地位和CAP常见病毒病原治疗等。抗菌药物指征:CAP抗菌药物治疗应限于细菌性肺炎、MP和衣原体肺炎、真菌性肺炎等,单纯病毒性肺炎无使用抗菌药物指征[62],但必须注意细菌、病毒、MP、衣原体等混合感染的可能性。我国幅员辽阔,各地细菌病原构成和耐药可能会有不同,而且各地经济水平、药源供应差别较大,因此抗菌药物推荐是原则性的。抗菌药物选择中的几个具体问题病原治疗还是经验治疗:正确诊断、尽可能确立病原学是合理选用抗菌药物的基础。但是,无论发达国家或发展中国家,初始治疗均是经验性的,不能因等待病原学检测而延误治疗。经验选择抗菌药物的依据:除个人经验外,更重要的是文献资料的经验总结,尤其是RCTs和系统综述中的经验推荐。选择依据是CAP的可能病原、严重度、病程、患儿年龄、之前抗菌药物使用情况、当地细菌耐药的流行病学资料和患儿肝、肾功能状况等。根据抗菌药物-机体-致病菌三者关系,择优选取最适宜的、有效而安全的抗菌药物,要兼顾个体特点。经验选择抗菌药物要考虑能覆盖CAP最常见病原菌。β内酰胺类和大环内酯类:均是儿童CAP最常用的抗菌药物。首选哪一类应根据年龄及其CAP可能的优势病原:3个月以下儿童有沙眼衣原体肺炎可能,而5岁以上者MP肺炎、CP肺炎比率较高,故均可首选大环内酯类,尤其是新一代大环内酯类,其抗菌谱广,可以覆盖大部分儿童CAP病原菌。对4月龄-5岁CAP,尤其重症患儿时,应考虑病原菌是对大环内酯类耐药SP[68-70],可首选大剂量阿莫西林或头孢菌素(详见下述)。避免使用:喹诺酮类抗菌药对骨骼发育可能产生不良影响,应避免用于18岁以下的未成年人。四环素类抗菌药物引起牙齿黄染及牙釉质发育不良,不可用于8岁以下患儿。根据2010年版《中华人民共和国药典》临床用药须知所示:<6个月cap儿童,阿奇霉素疗效和安全性尚未确立,应慎用。< p="">青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSSP):尤其青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)对治疗结局究竟有无影响?多数研究认为只要使用适当剂量的青霉素或阿莫西林依然有效[73-74]。为了提醒临床医生不要过分关注实验室的最小抑菌浓度(MIC)值而忽视了患者的实际情况,避免在初始治疗时就选择广谱抗菌药物,2008年美国临床和实验室标准化委员会(Clinical and Laboratory Standards Instituce,CLSI)修订了SP青霉素折点判定标准,口服青霉素沿用原先标准,即敏感(S)≤0.06 mg/L,中介(I)0.12-1 mg/L,耐药(R)≥2 mg/L;而对胃肠道外使用青霉素的折点标准:非脑膜炎标本(呼吸道,血流)来源菌株S≤2 mg/L,I 4 mg/L,R≥8 mg/L。抗菌药物的选择:初始治疗均是经验性选择抗菌药物,有效和安全是选择抗菌药物的首要原则。轻度CAP:可在门诊治疗,可以口服抗菌药物治疗,不强调抗菌药物联合使用,过多考虑病原菌耐药是不必要的。对1-3月龄患儿:首选大环内酯类抗菌药物。对4月龄-5岁患儿:首选口服阿奠西林,剂量加大至80-90 mg/(kg·d),也可以选择阿莫西林/克拉维酸(7:1剂型)、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢丙烯、头孢地尼等。如怀疑早期SA肺炎,应优先考虑口服头孢地尼。我国SP对大环内酯类抗菌药物耐药突出,阿奇霉素作为替代选择[70]。对>5岁~青少年:首选大环内酯类口服,8岁以上儿童也可以口服多西环素或米诺环素。若起病急、伴脓痰,应疑及SP感染所致,可联合阿莫西林口服。重度CAP:应该住院治疗,初始经验性选择胃肠道外抗菌药物治疗,多选择静脉途径给药。要考虑选择的抗菌药物能够覆盖SP、HI、MC和SA,还要考虑MP和CP的可能和病原菌耐药状况。可以首选下列方案之一:阿莫西林/克拉维酸(5:1)或氨苄西林/舒巴坦(2:1)或阿莫西林/舒巴坦(2:1);头孢呋辛或头孢曲松或头孢噻肟;怀疑SA肺炎,选择苯唑西林或氯唑西林,万古霉素不作首选;考虑合并有MP或CP肺炎,可以联合使用大环内酯类+头孢曲松/头孢噻肟[78-79];目标治疗:病原菌一旦明确,选择抗菌药物就应针对该病原。SP:PSSP首选青霉素或阿莫西林,PISP首选大剂量青霉素或阿莫西林,PRSP首选头孢曲松、头孢噻肟,备选万古霉素或利奈唑胺。HI、MC:首选阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林/舒巴坦,备选第2-3代头孢菌素或新一代大环内酯类。葡萄球菌[80-83]:MSSA、MSCNS首选苯唑西林或氯唑西林、第1-2代头孢菌素,备选万古霉素。MRSA、MRCNS首选万古霉素,备选利奈唑胺,严重感染可联合用利福平[84]。肠杆菌科细菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等):不产ESBLs菌应依据药敏选药,首选第3代或第4代头孢菌素或哌拉西林等广谱青霉素,备选替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦;产ESBLs菌轻中度感染首选替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦,重症感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时选用厄他培南、亚胺培南、美罗培南和帕尼培南。产AmpC酶者可首选头孢吡肟,备选亚胺培南、美罗培南和帕尼培南。A群链球菌:首选大剂量青霉素、阿莫西林、氨苄西林,备选头孢曲松、头孢噻肟。MP、衣原体、百日咳杆菌[85]:首选大环内酯类,8岁以上可选择多西环素。嗜肺军团菌:首选大环内酯类,可联用利福平。抗菌药物剂量、用药途径:抗菌药物剂量、途径及用药次数详见表3。CAP患儿口服抗菌药物是有效而安全的,对重症肺炎或因呕吐等致口服难以吸收者,可考虑胃肠道外抗菌药物疗法。要注意抗菌药物血清浓度和感染组织部位浓度,所有B内酰胺类抗菌药物都每日1次静脉使用的状况不符合该类药物的药效学,除头孢曲松半衰期达6-9 h可以每日1次用药外,其余β内酰胺类抗菌药物的半衰期均仅1-2 h,必须每6-8小时用药1次。抗菌药物疗程:CAP抗菌药物一般用至热退且平稳、全身症状明显改善、呼吸道症状部分改善后3-5 d。病原微生物不同、病情轻重不等、存在菌血症与否等因素均影响CAP疗程,一般SP肺炎疗程7-10 d,HI肺炎、MSSA肺炎14 d左右,而MRSA肺炎疗程宜延长至21-28 d,革兰阴性肠杆菌肺炎疗程14-21 d,MP肺炎、CP肺炎疗程平均10-14 d,个别严重者可适当延长,嗜肺军团菌肺炎21-28 d。抗菌药物疗效评估:初始治疗48 h后应作病情和疗效评估,重点观察体温的下降,全身症状包括烦躁、气促等症状是否改善,而外周血WBC和CRP的恢复常常滞后,胸片肺部病灶的吸收更需时日,因此不能作为抗菌药物疗效评估的主要依据。初始治疗72 h症状无改善或一度改善又恶化,应再次进行临床或实验室评估,确诊肺炎而初始治疗无效者可能是初选抗菌药物未能覆盖致病菌或抗菌药物浓度处于有效浓度之下或细菌耐药;也要考虑特殊病原体感染的可能性,如真菌、某些特殊病毒、卡氏肺孢子菌等以及患儿存在免疫功能低下或免疫缺陷可能。还要警惕有无并发症或医源性感染灶存在。要审慎调整抗菌药物,强调因人而异,有条件者应做抗菌药物血浓度测定并重复病原学检查。关于抗菌药物序贯疗法(sequential antibiotic therapy,SAT)[90-91,93-95]是指在感染初期阶段经胃肠道外(主要是静脉途径)给予2-3 d抗菌药物,待临床感染征象明显改善且基本稳定后及时改为口服抗菌药物。SAT的实质是确保抗感染疗效的前提下同种抗菌药物或抗菌谱相仿抗菌药物之间用药途径和剂型的及时转换。改口服治疗的同时可以考虑出院并SAT家庭治疗。病毒性肺炎的治疗:目前有肯定疗效的抗病毒药物较少。中医药治疗病毒性CAP有广阔领域,本指南限于篇幅不涉及。流感病毒:奥斯他韦(oseltamivir)、扎那米韦(zanarmvlr)和帕那米韦(peramivir)是神经氨酸酶的抑制剂,对流感病毒A型、B型均有效。儿童口服奥斯他韦2 mg/(kg·次),每日2次,连服5d。儿童口服奥斯他韦耐受性好,最常见的不良反应是轻度恶心和呕吐,要警惕可能引起的精神障碍等不良反应。扎那米韦可用于8岁以上的青少年患者,每次2喷(每次总剂量10 mg),每日2次,共5 d。强调在发病36-48 h内用药,但病情严重或正在进行性恶化者在症状出现48 h后进行治疗仍有效。金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)是M2膜蛋白离子通道阻滞剂,仅对A型流感病毒有效。金刚烷胺剂量5 mg/(kg·d),最大剂量不超过150 mg/d,分2次口服,疗程5-7 d;金刚乙胺在儿童无足够使用经验。这类药物可引起中枢神经系统不良反应,如焦虑、头晕、共济失调等,高浓度时还可致幻觉和惊厥,不良反应及近年出现的耐药问题使其在儿科的应用受到限制。RSV[104]:利巴韦林(nbavinn,病毒唑)对RSV有体外活性,但吸人利巴韦林治疗RSV所致CAP婴儿的有效性仍存在争议,考虑到气溶胶管理、该药对健康护理提供者潜在的毒性作用及其疗效等问题,不推荐用于RSV肺炎治疗。巨细胞病毒[105]:更昔洛韦(ganciclovir,GCV)即丙氧鸟苷,是儿童CMV感染的一线用药。儿童CMV肺炎可先作诱导治疗,5 mg/(kg·次),每12小时1次,静脉滴注,持续2周后再维持治疗:10 mg/(kg·次),每周3次,或5 mg/(kg·次),每日1次,根据病情持续治疗至少10 d。要注意该药的骨髓毒性,可致粒细胞、血小板减少,当外周血中性粒细胞≤0.5×109/L或血小板≤25×109/L时必须停药。9.5 胸腔积液的治疗欧美国家前瞻性研究发现,有2%-12%的CAP患儿并发有胸腔积液[106-108],最常见于细菌性肺炎(包括SP、化脓性链球菌以及SA等)患者中。当出现脓胸时,在充分有效的抗感染治疗基础上需要脓液的引流。感染性胸腔积液的引流可以减少发热、炎症和住院天数。另外,积液的多少和患儿呼吸窘迫的程度也是决定治疗方案的重要因素。少量积液往往对抗菌药物治疗反应良好,通常不需要进一步的干预。大量积液(受累面积超过胸腔1/2)或中等量积液(受累面积超过胸腔1/4)伴有呼吸窘迫时应及时予以引流。包裹性积液引流困难可局部给予纤维蛋白溶解剂改善引流,包括尿激酶或组织型纤溶酶原激活物,有条件者可予电视胸腔镜手术。9.6 儿科软式支气管镜术在CAP诊治中的价值儿科软式支气管镜术已成为儿科呼吸疾病诊治中安全、有效和不可缺少的手段,能直接镜下观察病变、钳取标本、行支气管肺泡灌洗术(bronchoalveolar lavage,BAL)和直接吸取肺泡灌洗液进行病原检测,也能在支气管镜下进行局部治疗。多项临床研究表明儿科支气管镜术对于儿童重症或难治性肺炎的诊治是有帮助的,尤其对痰液堵塞合并肺不张患儿疗效显著。文献报道对MP肺炎合并肺不张,经常规静脉抗感染治疗胸部影像学无明显好转,甚至肺不张阴影更加密实的患儿,建议早期行支气管镜下局部灌洗治疗,可有效解除气道阻塞、控制体温,有利病情恢复。10. 特异性预防10.1 RSV单克隆抗体是抗RSV的人源单克隆IgG抗体,可以特异性抑制RSV病毒F蛋白A抗原位点上的抗原决定簇,阻止病毒融人细胞和胞体的形成。美国儿科学会(AAP)推荐对高危婴幼儿可给予Palivizuma预防治疗,剂量为15 mg/(kg·次),每月1次肌注,连用5个月,多始于每年11、12月份。10.2 疫苗疫苗的预防接种对减少CAP患病率效果肯定,我国今后同样应该推广接种,针对CAP的某些常见细菌和病毒病原,目前已有的疫苗如下:SP疫苗:现有2种剂型,即单纯细菌荚膜多糖疫苗(PPV)和荚膜多糖蛋白结合疫苗(PCV)。单纯细菌荚膜多糖疫苗有14价和23价血清型两种,这种疫苗在2岁以内的儿童免疫效果差,多用于2岁以上人群。荚膜多糖蛋白结合疫苗有较好免疫原性,对2月龄以上的儿童接种后可产生较好保护性抗体反应。我国目前上市的是PCV7,国家食品药品监督管理局批准的通用名是“七价肺炎球菌结合疫苗”。PCV7包含4、6B、9V、14、18C、19F、23F血清型,北美洲、欧洲和大洋洲某些国家已将这种疫苗纳入计划免疫,对SP性CAP产生很好的预防作用。WHO推荐将PCV纳入免疫规划,尤其是那些5岁以下儿童死亡率超过50‰活产婴儿的国家。在我国,中华预防医学会推荐PCV7的标准免疫程序:基础免疫为3、4、5月龄各接种1剂(每次至少间隔1个月);加强免疫为12-15月龄接种1剂(与上次接种至少间隔2个月);及时和全程接种能为儿童提供更多保护[124]。PCV13含有1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F共13种血清型,也已在北美洲、欧洲某些国家及我国台湾、香港地区上市。b型流感嗜血杆菌结合疫苗(Hib结合疫苗):疫苗的抗原成分是Hib荚膜多糖(PRP),目前有4种商品疫苗,PRP分别化学结合于白喉类毒素(PRP-D)、破伤风类毒素(PRP-T)、基因重组白喉类毒素(PRP-CRM197)、脑膜炎球菌外膜蛋白复合物(PRP-OMPC)结合物疫苗。在美国,推荐免疫程序为:生后6个月以内接种3针或2针(仅限PRP-OMPC),之后在1岁半左右加强1针。目前全球已有100多个国家将该疫苗纳入计划免疫,使用近10年的结果显示,Hib疾病包括Hib肺炎的发病率在这些国家已明显下降。流感病毒疫苗:目前在我国使用的流感病毒疫苗有3种:全病毒灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗。WHO根据当年全球流感流行毒株型别,推荐下一年流感疫苗所含的亚型,每种疫苗均含有A型流感病毒2个亚型和B型流感病毒或其抗原组分。年龄在6个月以上者可以接种流感疫苗,在流感流行高峰前1-2个月接种流感疫苗能更有效发挥疫苗的保护作用。推广流感疫苗接种,可降低各年龄段儿童病死率、住院率,还可直接和间接降低流感相关疾病费用[128]。百日咳疫苗:与儿童CAP相关的疫苗还有百日咳疫苗,有全细胞型和无细胞型两种,后者更安全、且免疫原性强[129]。我国基本上用的是无细胞型并已列入计划免疫,免疫程序是在生后3月龄第1次接种,4月龄、5月龄复种,1.5岁时加强。百日咳疫苗免疫保护期并非终生,从血清抗体检测,虽全细胞型疫苗至少持续3年,而无细胞型疫苗可达4-6年,但新生儿、青少年和成人仍有可能感染百日咳并成为该病的主要传染源,故有主张对成人进行无细胞型疫苗的加强接种,以切断百日咳的传播[130]。其他疫苗:其他疫苗如RSV疫苗、腺病毒疫苗、MP疫苗、SARS冠状病毒疫苗、人禽流感病毒疫苗等均处于研发阶段,用于临床尚待时日。中华儿科杂志 2013年10月 第51卷 第10期