徐近医生的科普号

胰腺癌由于早期诊断困难，许多患者发现时已处于晚期，包括Ⅲ期（局部进展期）和Ⅳ期（伴有远处转移），以往的观点一直认为，Ⅲ期和Ⅳ期的胰腺癌不能从手术切除中获益，因此不主张外科治疗，只建议行一些姑息性的处理，这部分患者的预后往往较差。近年来，随着外科技术的进步以及对肿瘤生物学行为认识的提高，有学者对Ⅲ期和Ⅳ期的胰腺癌重新开始外科探索，结果发现，还是有相当一部分Ⅲ期和Ⅳ期的胰腺癌患者能够从手术切除中获益，因此也提出对这部分患者可以有选择性地开展外科治疗。美国加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）回顾性分析了从1992至2011年间他们中心49例行手术切除的Ⅲ期胰腺癌患者，这些患者术前都进行了化疗，平均化疗时间为7.1个月。结果发现：75.5%的患者淋巴结阴性，85.7%的患者得到R0根治，总的生存时间平均为40.1个月，文章发表于著名的外科学杂志JAMA Surg 2014年149卷2期。德国海德堡大学著名的胰腺外科专家Büchler MW教授也回顾性分析了从2001至2015年间他们中心575例行新辅助治疗后进行手术探查的Ⅲ期胰腺癌患者。结果发现：有292例患者（50.8%）获得了手术切除，手术切除患者的术后生存时间平均为15.3个月，明显较未能获得手术切除的患者（8.5个月）延长，文章发表于顶级外科学杂志Ann Surg 2016年264卷3期。对于伴有远处转移的Ⅳ期胰腺癌，美国约翰霍普金斯大学对76例他们中心诊治的胰腺癌患者进行了尸检，结果发现：有30%的胰腺癌患者一直到去世时也没有出现广泛转移，这部分患者的死亡原因主要还是与肿瘤的局部进展相关，如肠缺血、腹膜炎及胆管炎等，属于“寡转移”亚群，文章发表于顶级肿瘤学杂志J Clin Oncol 2009年27卷11期。同样在胰腺神经内分泌肿瘤肝转移的治疗中，德国埃森大学医院的Frilling A教授将肝转移分为三型，Ⅰ型为单个转移，Ⅱ型为散在的孤立转移，Ⅲ型为弥漫转移，ENETS根据不同的肝转移类型，采取的治疗方法也不一样，如Ⅰ型建议手术切除，Ⅱ型可选择性地手术切除，Ⅲ型不主张外科治疗，文章发表于著名的外科学杂志Br J Surg 2009年96卷7期。如上所述，在Ⅲ期和Ⅳ期的胰腺癌患者中确实存在生物学行为较为温和或对新辅助治疗较为敏感的亚群，这部分患者就有可能从手术切除中获益，值得更积极的外科治疗，那么我们怎样才能将这部分患者挑选出来呢？我们中心前期针对临床上能够开展检测的一些常用指标，对胰腺癌的生物学行为和新辅助治疗的敏感性进行了探索，以期能挑选出值得手术切除的Ⅲ期和Ⅳ期胰腺癌患者。首先，从肿瘤标志物出发，发现除常用的CA199外，CA125和CEA对胰腺癌的转移有很好的提示作用，CA50与治疗的反应有一定关联；其次，从PET出发，除临床上常用的SUVmax外，还可将PET中的一些后台数据进行分析，发现肿瘤代谢体积MTV和肿瘤糖酵解总量TLG与胰腺癌的代谢负荷及化放疗抵抗密切相关；最后，通过临床统计分析及基础实验论证，发现常用的血常规检查中中性粒细胞与淋巴细胞比值、生化检查中不同电解质的浓度及穿刺病理标本中FBW7等分子的表达可以指导新辅助治疗的方案。基于上述临床经验和理论，我们建议体力状态好的Ⅲ期和Ⅳ期胰腺癌患者首先进行新辅助或转化治疗，根据治疗中患者的主诉、检测指标的变化及影像学的改变，筛选出生物学行为温和及对新辅助治疗敏感的亚群，积极地开展外科治疗，以期能提高这部分患者的生存时间。

患者，女，63岁，2023年6无明显诱因出现腹部不适。2023.06.20到我院查CT显示：胰腺颈体部肿块，考虑MT，肝胃间隙及胰周小淋巴结，肝肾多发囊肿。查CA19-9314；CA12532.7；CEA6.34。2023.06在全麻下行胰体尾切除+脾切除+门静脉部分切除人工血管置换手术，术后病理：中分化导管腺癌，淋巴结（2/19）（转移数/淋巴结总数），基因检测发现：KRASG12D突变。  术后复查：2023.07.24CA19-9 79.8U/ml术后辅助治疗方案：AG；时间：2023.07.-2023.12；期间2023.10.11查 CA19-920.3、2023.12.13查CA19-919.3，降到正常。建议患者再维持治疗一段时间，患者不愿意，遂在当地随访。2024.03.21复查 CA19-9:263    CA125110    CEA13，肿瘤标志物反弹。2024.03.21增强CT提示： 后腹膜软组织致密，肝转移可能2024.03.29PET-CT：肠系膜根部软组织致密影与术区分界不清，FDG高代谢，考虑复发可能；肝左叶M；腹膜后淋巴结M可能。  患者自行在外院行二线治疗方案：NALIRIFOX，疗程：2024.04-2024.06疗效：2024.06CA19-9 3000+；同期CT：评估PD，肝转移灶进展后患者又在外院改行三线治疗方案：卡度尼利单抗+戈沙妥珠单抗，疗程：2024.07-2024.09疗效：2024.09CA19-9 5000+；同期CT：较2024.07.31相比，术区复发同前，肝M较前进展。评估患者PD。患者又来我院寻求治疗方案，入组我院的临床研究，方案：KRASG12D抑制剂+ADC；定期复查肿瘤标志物，影像评估为PR。  最后总结下整个治疗过程中肿瘤标志物CA19-9等的变化，目前病情稳定。

胰腺主要有两大功能：①外分泌功能，由腺泡细胞和胰管完成；②内分泌功能，由胰岛细胞完成。胰腺肿瘤可以按照功能分为外分泌肿瘤和内分泌肿瘤（神经内分泌肿瘤）两大类。胰腺肿瘤又可以按照良恶性分为高度恶性肿瘤、低度恶性肿瘤和良性肿瘤三大类。一、高度恶性肿瘤高度恶性肿瘤就是我们通常所说的胰腺癌，但超过90%的胰腺癌其实更应该称为“胰腺导管腺癌”，是由胰管上皮细胞导致的癌，所以，我们平时在看CT或者磁共振片子时，如果发现胰管有扩张，要引起重视。另外不到10%的癌包括：腺泡细胞癌（由腺泡细胞导致的癌）、神经内分泌癌（由胰岛细胞导致的癌）等。胰腺癌如果手术，就需要做根治性手术。根据肿瘤在胰腺的不同位置，分别可以做胰十二指肠切除+区域性淋巴结清扫术、胰体尾联合脾脏切除+区域性淋巴结清扫术、全胰腺联合脾脏切除++区域性淋巴结清扫术。另外，在保证肿瘤根治的情况下，为避免全胰腺切除导致的血糖波动太大，近年来也有做次全胰腺切除，但最好在有经验的中心完成。二、低度恶性肿瘤低度恶性肿瘤主要包括神经内分泌瘤和实性假乳头状肿瘤。神经内分泌瘤根据分级分为G1、G2、G3，恶性程度依次升高。对于分级低的如G1，肿瘤又小于1公分，可以不手术，暂时随访。对于分级高的如G2和G3，肿瘤又大于2公分（有时候也可以到3公分），需要和癌一样，做根治性手术。对于当中的，一般尽可能做保功能手术，如局部剜除、胰腺中段切除、保留脾脏的胰体尾切除、保留十二指肠的胰头切除等，但如果明确有淋巴结转移，则需要改做根治性手术。实性假乳头状肿瘤一般根据Ki67指数界定恶性程度，目前的手术方式还没有形成定论，一般尽可能做保功能手术，但如果肿瘤比较大、有血管侵犯、明确有淋巴结转移或高Ki67指数（大于4%），则建议改做根治性手术。三、良性肿瘤良性肿瘤又分为：①恶变风险高的，如胰腺导管内乳头状粘液性肿瘤（IPMN）、粘液性囊腺瘤等；②恶变风险低的，如浆液性囊腺瘤、囊肿等。IPMN又分为三型：①主胰管型，恶变风险50%；②混合型，恶变风险30%-50%；③分支胰管型，恶变风险10%。主胰管型和混合型发现后，一般建议手术，往往行规则性切除，如胰十二指肠切除术、胰体尾切除术、全胰腺切除术。而分支胰管型发现后，需要评估有无恶变的高危因素来决定是否需要手术，尽可能做保功能手术。粘液性囊腺瘤在2-3公分、或者短期迅速增长的，可以考虑手术，浆液性囊腺瘤在5-6公分、或者短期迅速增长的，可以考虑手术，而囊肿一般可以不手术，除非有压迫症状。这些良性肿瘤也是尽可能做保功能手术。

在前面的“胰腺癌就诊指南”中和大家谈到很多关于化疗、靶向治疗、免疫治疗的作用，下面就给大家介绍一例真实病例。患者，女，61岁，2023年2月21日腹痛，2023年3月2日外院磁共振发现胰尾占位，当时查CA19-9:198U/mL。我院2023年3月16日行腹腔镜探查，结果发现大网膜上已经有转移，取病理示“（大网膜结节）见转移/浸润性腺癌”，基因检测发现为：TMB-L，MSS，KRASG12D突变。一线治疗方案：AG；时间：2023.03.19-2023.07.12；定期复查CA19-9。 二线治疗方案：AG+顺铂；时间：2023.07.20-2024.02.07；定期复查CA19-9。  三线治疗方案：NALIRIFOX；时间：2024.02.21-2024.07.08；定期复查CA19-9。  后线进入临床研究方案：KRASG12D抑制剂+PD-L1抑制剂；时间：2024.08.19-现在；定期复查CA19-9。  最后总结下整个治疗过程中肿瘤标志物CA19-9的变化，目前病情稳定。

胰腺癌早期发现困难，确诊时超过30%的患者为局部进展期，又称为局部晚期，指肿瘤包绕侵犯血管，无法手术切除。这类患者首选全身性治疗，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等，经过全身性治疗后，有大约15%左右的患者能重新获得手术切除机会，这种全身性治疗又被称为新辅助治疗或转化治疗。门诊和网上经常有患者或家属问，局部进展期新辅助治疗后，什么时候可以选择手术？其实这个手术探查标准最近有所更新，下面就给大家介绍下。 1.       首先，我们来看看2025年最新的NCCN指南建议：对于局部进展期患者，如果CA19-9水平明显降低，且临床症状明显改善，可以考虑手术探查；但这种情况下做手术切除是否能长期获益实际上是未知的。从NCCN指南可以看出，目前对于局部进展期新辅助治疗后手术的时机还没有统一的量化标准。   2.       其次，我们从胰腺癌内科治疗的效果来看业内观念的转变。在胰腺癌没有靶向治疗、免疫治疗以及好的新药临床研究之前，胰腺癌内科治疗其实就只有两个化疗方案，“AG方案”和“FOLFIRINOX方案”，局部进展期胰腺癌即使对这两个化疗方案都有效，中位生存期大概也就在在1年半（18个月）左右，但如果能有机会手术切除，哪怕不是R0切除，也可能生存接近2年（24个月），为了能多这6个月的生存，当时业界的主流观念都是：能获得手术切除机会就尽量手术切除。患者和家属也感觉，如果不能获得手术切除，就没有生存机会了。但最近几年，随着“NALIRIFOX方案、剂型改良新化疗药物、以KRAS为代表的靶向治疗、联合免疫治疗临床研究的不断出现，局部进展期胰腺癌单纯通过内科治疗，就可以轻松获得2年（24个月）的生存，甚至很多患者能超过3年（36个月），这时候再为了24个月生存去拼手术，就显得毫无意义。在2025年1月份AnnSurgOncol杂志[1]上刚发表的瑞典国家数据统计发现：在局部进展期胰腺癌患者中，与建议的单纯化疗相比，建议尝试进行新辅助治疗的患者（±手术）在生存时间上没有统计学差异；真正能够从手术中获益、明显生存时间延长的患者，仅在少数几个。也就是说，大多数局部进展期胰腺癌患者做手术，并不一定比单纯内科治疗活得长。3.       讲到这，大家就要问，那么对于局部进展期胰腺癌患者，新辅助治疗后，手术就没有意义了吗？那肯定不是，而是需要我们更好地筛选患者，而不是盲目地乱做手术。真正筛选出来能从手术中获益的患者，生存非常好，一般都超过40个月，甚至更长。那么，患者新辅助治疗后，达到什么标准可以手术呢？①要尽可能达到R0切除。2024年AnnSurg杂志[2]上提出：胰腺癌新辅助治疗后，如果不是R0切除，生存仅有20.1个月，但如果是获得R0切除，生存时间可以达到44.8个月，翻个倍。②比较长程的新辅助治疗，让肿瘤稳定的时间更长一点。2024年AnnSurgOncol杂志[3]上提出：局部进展期胰腺癌用“FOLFIRINOX方案”新辅助治疗超过10个周期以上，生存时间可以达到40个月。同样，日本的研究[4]，也建议新辅助化疗时间能超过8个月，再考虑手术，这样的效果会更好。③肿瘤标志物CA19-9能降低到100U/mL以下，最好能到正常。2023年AnnSurg杂志[5]上提出：如果CA19-9在新辅助治疗后没有达到100以下，就贸然手术，很容易出现早期复发，术后生存只有8.4个月；但如果CA19-9在新辅助治疗后达到100以下，术后生存时间可以达到31.1个月。 参考文献1)      LarssonP,SwartlingO,CheraghiD,KhawajaA,SoreideK,SparrelidE,GhorbaniP.Assessment of Outcomes by Intention-to-Treat Comparison for Locally Advanced PancreaticCancer:APopulation-DerivedCohortStudy.AnnSurgOncol.2025Jan;32(1):508-516. 2)      LeonhardtCS,PilsD,QadanM,JomrichG,AssawasirisinC,KlaiberU,SahoraK,WarshawAL,FerroneCR,SchindlM,LillemoeKD,StrobelO,Fernández-DelCastilloC,HankT.TheRevisedRStatusisanIndependentPredictorofPostresectionSurvivalinPancreaticCancerAfterNeoadjuvantTreatment.AnnSurg.2024Feb1;279(2):314-322.3)      MillerPN,Romero-HernandezF,CalthorpeL,WangJJ,KimSS,CorveraCU,HiroseK,KirkwoodKS,HiroseR,MakerAV,AlseidiAA,AdamMA,KimGE,TemperoMA,KoAH,NakakuraEK.Long-Duration Neoadjuvant Therapy withFOLFIRINOXYieldsFavorableOutcomesforPatientsWhoUndergoSurgeryforPancreaticCancer.AnnSurgOncol.2024Sep;31(9):6147-6156. 4)      UshidaY,InoueY,ObaA,MieT,ItoH,OnoY,SatoT,OzakaM,SasakiT,SaiuraA,SasahiraN,TakahashiY.Optimizing Indications for Conversion Surgery BasedonAnalysisof454ConsecutiveJapaneseCaseswithUnresectablePancreaticCancerWhoReceivedModifiedFOLFIRINOXorGemcitabinePlusNab-paclitaxel:ASingle-CenterRetrospectiveStudy.AnnSurgOncol.2022Aug;29(8):5038-5050. 5)      SeelenLWF,FloortjevanOostenA,BradaLJH,GrootVP,DaamenLA,WalmaMS,vanderLekBF,LiemMSL,PatijnGA,StommelMWJ,vanDamRM,KoerkampBG,BuschOR,deHinghIHJT,vanEijckCHJ,BesselinkMG,BurkhartRA,BorelRinkesIHM,WolfgangCL,MolenaarIQ,HeJ,vanSantvoortHC.Early Recurrence After Resection of Locally Advanced Pancreatic Cancer FollowingInductionTherapy:AnInternationalMulticenterStudy.AnnSurg.2023Jul1;278(1):118-126. 

胰腺癌是个公认的“免疫冷肿瘤”，2025年最新的NCCN指南指出，胰腺癌只有在MSI-H，或者dMMR，或者TMB-H（≥10mut/Mb）的情况下，免疫治疗才可能有效，但可惜的是，这部分患者仅占整个胰腺癌人群的1%。但我们在实际的临床应用和临床研究中发现，有些患者尽管不具备上述特征，免疫治疗也会给患者带来不错的疗效，这就需要我们从治疗过程中分析，总结出自己的一些心得体会以及使用方法的经验。下面就给大家介绍胰腺癌的免疫治疗究竟应该怎么做。 一、针对多个免疫靶点的联合治疗目前大家谈到的免疫治疗主要是针对免疫检查点PD-1和PD-L1的抑制剂，但实际上肿瘤细胞并不一定全部通过PD-1和PD-L1发挥作用，也会存在很多其他的靶点，比如TIM-3等；其次，针对PD-1和PD-L1的治疗，最终是需要CD8+T淋巴细胞发挥杀伤肿瘤的作用，在这其中还有很多的中间环节以及免疫靶点，因此，临床医学家们就在思考，能不能通过针对多个免疫靶点的联合治疗来提高免疫治疗的效果。我们中心在2023年GUT杂志[1]上发表文章提出：富含半胱氨酸蛋白1（CRIP1）可以促进骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）在胰腺癌中的浸润，抑制抗肿瘤免疫的激活，联合使用CXCR1/2抑制剂可以增强高表达CRIP1胰腺癌的抗PD-L1疗效，为胰腺癌患者的联合免疫治疗提供了理论依据。我们中心在这方面也已经开展多项临床研究，比如针对特异性抗B和T淋巴细胞衰减因子联合抗PD-1，针对重组人源化抗DKK1联合抗PD-1，同时针对PD-1和CTLA-4的双抗等。 二、探索胰腺癌“免疫冷肿瘤”的原因，联合靶向治疗和/或化疗，变“冷”为“热”1.       胰腺癌中存在KRAS突变，这是胰腺癌“冷”的一个重要原因。2025年1月刚发表的文章，美国DePinhoRA教授[2]就提出：胰腺癌中KRAS突变能驱动肿瘤细胞的糖酵解，消耗可用的葡萄糖并产生丰富的乳酸，在肿瘤微环境中产生深刻的免疫抑制。他们将KRAS抑制剂与免疫治疗相结合：包括针对髓系细胞的CXCR1/2抑制剂（我们在GUT文章中发表的）、针对T细胞的拮抗性抗LAG3抗体和针对树突状细胞的激动性抗41BB抗体。这种将KRAS抑制剂与免疫治疗相结合的方法在携带大型原位肿瘤的iKPC小鼠中引发了强有力的抗肿瘤消退：未经治疗的小鼠在3周内就死亡；而持续治疗使得36%的小鼠在6个月时肿瘤持久完全消退，存活时间明显延长。我们中心已经开展KRASG12D抑制剂联合抗PD-L1免疫治疗的临床研究，这种二线/后线去化疗的治疗方法也已经看到PR甚至CR的病例，值得临床进一步探索和推广。 2.       胰腺癌是一个间质非常丰富的肿瘤，复杂的间质中有很多免疫抑制细胞、成纤维细胞以及胶原等，这也是造成胰腺癌免疫抑制微环境的重要原因。我们在前一期“胰腺癌就诊指南（4）”中提到，尽管针对间质的靶向治疗与化疗联合没有取得满意的效果，但却可以改造间质的免疫微环境，如果再加上免疫治疗，就可能取得比较理想的疗效。TGF-β通路可以影响间质，我们中心已经开展同时针对PD-L1和TGF-β的双抗与化疗联合治疗胰腺癌的临床研究。 3.       我们中心在2023年CellReportsMedicine杂志[3]上发表文章提出：胰腺癌新辅助化疗后，胰腺癌可以由“冷”变“热”，结合代谢组学测序以及代谢流实验的结果，发现新辅助化疗后胰腺癌的状态由“糖”转“脂”，即糖酵解水平降低，而脂肪酸受体CD36其配体油酸出现上调，再通过类器官模型及动物实验证实，靶向CD36可以显著促进抗肿瘤免疫并与AG化疗方案产生协同作用，抑制胰腺癌的进展。另外，我们中心在2021年ClinTranslMed杂志[4]上发表文章提出：AG化疗方案有效后，再加抗血管生成治疗，能进一步提高疗效。由此，我们设想，针对胰腺癌化疗后的微环境改变，可以选择AG方案化疗后的某个时间节点，再联合抗血管生成治疗和免疫治疗的治疗模式。目前在胰腺癌中很多临床研究都是参考这种治疗模式，我们中心也已经开展同时针对PD-L1和VEGF的双抗与化疗联合治疗胰腺癌的临床研究。 三、新型免疫治疗，包括疫苗、CAR-T、NK细胞等除了经典的针对免疫检查点PD-1和PD-L1的免疫治疗外，近年来还出现一些新型的免疫治疗，如疫苗、CAR-T、NK细胞等，严格意义上来讲，这些应该称作为细胞治疗。这些治疗最早是在血液系统肿瘤上看到好的治疗效果，在实体肿瘤上见效甚微，所以一直没能在胰腺癌中得到重视。临床医学家们就思考，为什么这些好的治疗手段不能运用于胰腺癌呢？经过研究发现，这类细胞治疗主要是通过激活人体自身的免疫细胞发挥作用，它们本身抗肿瘤的活性很弱，而实体肿瘤，特别是胰腺癌，是一个间质很丰富的肿瘤，人体自身的免疫细胞即使被激活，也很难进入肿瘤，而且肿瘤的负荷很高，这么弱的细胞治疗自然而然就很难发挥抗肿瘤作用。于是，临床医学家们就换了个思路，如果先切除肿瘤，既去除了间质，又降低了肿瘤负荷，再使用这些细胞治疗，效果会不会好呢？BalachandranVP教授等[5]在2023年Nature杂志上发表：胰腺癌先经过手术切除干净，然后用个性化mRNA疫苗治疗8次，后面用FOLFIRINOX方案化疗，最后再补充一次疫苗治疗，这种治疗模式比术后单纯用FOLFIRINOX方案化疗明显延长生存。这篇重磅文章打开了细胞治疗在胰腺癌中的应用窗口，我们中心也已经开展术后的疫苗治疗、CAR-T治疗临床研究。 参考文献1)       LiuX,TangR,XuJ,TanZ,LiangC,MengQ,LeiY,HuaJ,ZhangY,LiuJ,ZhangB,WangW,YuX,ShiS.CRIP1 fostersMDSCtraffickingandresetstumourmicroenvironmentviafacilitatingNF-kappaB/p65nucleartranslocationinpancreaticductaladenocarcinoma.Gut.2023Nov24;72(12):2329-2343. 2)       LiuY,HanJ,HsuWH,LaBellaKA,DengP,ShangX,TallóndeLaraP,CaiL,JiangS,DePinhoRA.Combined KRAS Inhibition andImmuneTherapyGeneratesDurableCompleteResponsesinanAutochthonous PDAC Model.CancerDiscov.2025Jan13;15(1):162-178. 3)       TangR,XuJ,WangW,MengQ,ShaoC,ZhangY,LeiY,ZhangZ,LiuY,DuQ,SunX,WuD,LiangC,HuaJ,ZhangB,YuX,ShiS;ChineseStudyGroupforPancreaticCancer.Targeting neoadjuvant chemotherapy-induced metabolic reprogramming inpancreaticcancerpromotesanti-tumorimmunityandchemo-response.CellRepMed.2023Oct17;4(10):101234. 4)       ZhangZ,etal.Improvedtumorcontrolwithantiangiogenictherapyaftertreatmentwithgemcitabineandnab-paclitaxelinpancreaticcancer. ClinTranslMed.2021. 5)       RojasLA,SethnaZ,SoaresKC,OlceseC,PangN,PattersonE,LihmJ,CegliaN,GuaspP,ChuA,YuR,ChandraAK,WatersT,RuanJ,AmisakiM,ZebboudjA,OdgerelZ,PayneG,DerhovanessianE,MüllerF,RheeI,YadavM,DobrinA,SadelainM,ŁukszaM,CohenN,TangL,BasturkO,GönenM,KatzS,DoRK,EpsteinAS,MomtazP,ParkW,SugarmanR,VargheseAM,WonE,DesaiA,WeiAC,D'AngelicaMI,KinghamTP,MellmanI,MerghoubT,WolchokJD,SahinU,TüreciÖ,GreenbaumBD,JarnaginWR,DrebinJ,O'ReillyEM,BalachandranVP.PersonalizedRNAneoantigen vaccines stimulateTcellsin pancreatic cancer.Nature.2023Jun;618(7963):144-150. 

靶向治疗，顾名思义，就是首先要有靶点，才能治疗，那么胰腺癌目前有哪些靶点可以做靶向治疗呢？下面就给大家介绍下。一、胰腺癌靶向治疗的前世、今生和未来胰腺癌2007年出现第一个靶向药物叫“厄洛替尼（Erlotinib）”，针对局部进展期或合并远处转移的胰腺癌，与吉西他滨联用对比单药吉西他滨化疗，可以提高患者的生存，但仅延长三分之一个月，实际获益很小，所以临床很少使用；而且这个药临床使用并不要求检测特异的靶点，严格意义上来讲，还不能算是真正的靶向治疗。随后，临床医学家们开始寻找胰腺癌有可能治疗的靶点，2008年在Science杂志上发现胰腺癌最核心的12条信号通路，2012年在Nature杂志上总结出胰腺癌最常突变的16个基因，包括KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4等主要驱动基因，又称为胰腺癌的“四大金刚”。胰腺癌的靶向治疗一直在探索，直到2017年才看到一丝曙光：如果患者存在BRCA1/2胚系突变，一线含铂类化疗药物有效时间能超过4个月，后面可以用PARP抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）维持治疗，但遗憾的是，这类药物在一线治疗中还没获得治疗有效的证据，仅用作维持治疗，临床应用范围不广。随后的5年，尽管又有一些靶向药物被陆续写进NCCN指南，如恩曲替尼（Entrectinib）、拉罗替尼（Larotrectinib）、赛尔帕替尼（Selpercatinib）、达拉非尼+曲美替尼（Dabrafenib+trametinib）、德曲妥珠单抗（Fam-trastuzumabderuxtecan-nxki）等，但这些药物针对的都是胰腺癌中的罕见靶点，占比不到1%，能从靶向治疗中获益的胰腺癌患者比例极低。2023年，针对KRASG12C突变的抑制剂，索托拉西布（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib）的出现，给胰腺癌的靶向治疗带来一个“小阳春”时代。胰腺癌中接近90%的患者存在KRAS突变，主要集中在G12、G13和Q61三个密码子，作为胰腺癌中最常见的突变，KRAS是很有前途的治疗靶点，但可惜的是，近40年来，KRAS蛋白一直被认为是“无药可治的”，是不可成药的靶点。尽管KRASG12C突变仅发生在1-2%的胰腺癌中，但能成药，就打开了针对胰腺癌最重要治疗靶点KRAS的“潘多拉之盒”。目前，比较常见的KRAS突变亚型，如G12D（40%左右）、G12V（30%左右）、G12R（15%左右）获得更多关注。国内研发的G12D抑制剂已经开展多项临床研究：①G12D抑制剂+免疫治疗，胰腺癌的免疫治疗效果不好，很大原因是存在KRAS突变造成免疫抑制，这种治疗方式有望实现胰腺癌的去化疗化；②G12D抑制剂+ADC化疗药物，争取实现靶向治疗联合靶向化疗的个体化精准治疗；③G12D抑制剂+一线标准化疗。我们中心的临床研究已经看到多个PR甚至CR的患者，胰腺癌真正的靶向治疗时代已经来临。除了针对KRAS特异性单个突变位点的治疗，针对所有KRAS突变位点的泛KRAS抑制剂已经在美国开展Ⅰ期临床研究，如RMC-6236，该临床研究入组的一名77岁女性、携带KRASG12D突变、伴有肝脏和腹膜转移的胰腺导管腺癌患者，用药2个周期后的评估显示PR，4个周期后的评估显示CR，6个周期后的评估仍显示CR，该患者继续接受治疗5个月后仍无疾病迹象[1]。另外，泛KRAS降解剂、泛KRAS疫苗等也已经进入临床研究，我们中心估计很快也会拿到药物开展临床研究，如果这些药物被证实有效，就意味着90%左右的胰腺癌患者能从针对KRAS的靶向治疗中获益，胰腺癌的生存必然会有一个很大的提高。除了针对KRAS的靶向治疗已经看到黎明外，另外两个比较有前途的靶向治疗，一个是针对间质的靶向治疗，另一个是抗血管生成的靶向治疗。尽管在以往的临床研究中，这两种靶向治疗与化疗联合并没有获得阳性结果，但还是看到一些患者从治疗中获益，甚至可以提高免疫治疗的效果，于是临床医学家们开始反思，如何用好这两种靶向治疗？如何选择合适的、确定有效的患者用这类靶向治疗？胰腺癌是一个间质非常丰富的肿瘤，间质给胰腺癌细胞提供保护屏障，使胰腺癌成为一个“免疫冷肿瘤”，当我们用针对间质的靶向治疗去除间质后，肿瘤细胞周围的血管生成开始增多，给肿瘤细胞提供营养，所以我们在临床上没有看到想象中的肿瘤被杀死，临床研究自然也没获得阳性结果。同样，如果我们把化疗和抗血管生成的靶向治疗不分青红皂白，一股脑儿给所有患者使用，胰腺癌由于间质多、本身血管少，抗血管生成的靶向治疗也不可能获得很好的效果。这就需要我们医生去思考，如何排兵布阵，合理地运用好这两种靶向治疗。我们中心根据胰腺癌的特点和以往的治疗经验及教训，设计了多项临床研究，将化疗、针对间质的靶向治疗、抗血管生成的靶向治疗、免疫治疗相互筛选，确定有效的患者再联合使用，这样既能够提高治疗的效果，又能减少耐药，减轻副作用，临床研究中的很多不能手术的患者生存已经超过3年。 二、胰腺癌确诊后，如何选择靶向治疗？第一，在一线治疗中，目前还不能完全实现去化疗化，所以化疗必须要作为基石治疗，目前有很多临床研究，都是在一线化疗AG方案或者NALIRIFOX方案基础上加用靶向治疗或者靶免治疗，考虑到全身体力情况以及患者对多个药物联合使用的耐受性，基石化疗以AG方案为多。因为理论上1（化疗）+1（靶向治疗或靶免治疗）≥1（化疗），所以患者如果有机会能入组这样的临床研究，建议积极参加，特别是已经进入到Ⅲ期的临床研究（已经经过Ⅰ期和Ⅱ期临床研究证实有效才能进入Ⅲ期）。第二，如果一线治疗不能入组临床研究，又没有找到明确的治疗靶点，但还是想在化疗基础上加靶向治疗或者免疫治疗，先不要急，可以先做2到4个月的化疗，确定化疗有效后，再筛选针对间质治疗或者抗血管生成靶向治疗是否有效（需要在专业医生指导下），尝试加用靶向治疗或者免疫治疗。第三，一线化疗失败后，如果有明确的治疗靶点，优先使用靶向治疗或者靶向治疗+二线化疗。如果没有明确的治疗靶点，优先入组临床研究（很多有效的治疗都在临床研究中）。再不行，更换为标准的二线化疗，为后续可能出现的靶向治疗或者靶免治疗留足更多的机会，靶免治疗和免疫治疗在后续的“胰腺癌就诊指南”中给大家详细介绍。 参考文献1)       JiangJ,JiangL,MaldonatoBJ,WangY,HolderfieldM,AronchikI,WintersIP,SalmanZ,BlajC,MenardM,BrodbeckJ,ChenZ,WeiX,RosenMJ,GindinY,LeeBJ,EvansJW,ChangS,WangZ,SeamonKJ,ParsonsD,CreggJ,MarquezA,TomlinsonACA,YanoJK,KnoxJE,QuintanaE,AguirreAJ,ArbourKC,ReedA,GustafsonWC,GillAL,KoltunES,WildesD,SmithJAM,WangZ,SinghM.TranslationalandTherapeuticEvaluationofRAS-GTPInhibitionby RMC-6236 inRAS-DrivenCancers.CancerDiscov.2024Jun3;14(6):994-1017. 

门诊经常会听到一些患者讲，“化疗会杀死正常的细胞”，“越化疗肿瘤进展越快”，“打死我也不做化疗”。另一方面，我们在门诊也经常看到一些非胰腺肿瘤专科医生给患者制定的化疗方案很不规范，要么就是“配伍不对”，要么就是“不管患者的全身体力情况，手上有什么药就给患者全上（Allin）”，严重影响患者的治疗效果和后续方案选择。下面就给大家讲讲胰腺癌的化疗究竟应该怎么做：一、胰腺癌化疗方案的前世、今生和未来胰腺癌在上世纪90年代中期以前化疗方案基本只有一个，就是5-Fu单药，有效率小于5%，所以胰腺癌化疗无效的观点一直根深蒂固。到1997年，新药吉西他滨出现，单药有效率超过15%，全面超越并替代5-Fu，胰腺癌化疗进入一个“小阳春”时代。在随后的10多年，临床医学家们一直尝试将吉西他滨与其他化疗药物联合使用，包括5-Fu、5-Fu的口服制剂替吉奥或卡培他滨、顺铂、奥沙利铂、伊立替康等，希望能在吉西他滨单药基础上继续提高有效率，但都不甚理想；另一方面，临床医学家们也一直尝试寻找另一个比吉西他滨有效率更高的单药，也均以失败告终。临床医学家们开始反思，胰腺癌为什么化疗效果不好？经过研究发现，胰腺癌和其他癌种最大的不同，就是胰腺癌的间质非常丰富，这些间质一方面给胰腺癌细胞提供营养，使其快速增长，另一方面这些间质也给胰腺癌细胞提供保护屏障，外来的化疗药物很难进入癌细胞杀死肿瘤。举个例子，同样大小的肿瘤，乳腺癌的肿瘤细胞占90%，间质只有10%；而胰腺癌的肿瘤细胞只占40%，间质却占到60%，这也同时解释了胰腺癌即使化疗有效，也很难达到乳腺癌的缩瘤效果。到2011年和2013年，胰腺癌出现两个新方案：一个是5-Fu+奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙，就是我们俗称的“FOLFIRINOX方案”，又称为“四药方案”，通过强有力的四个药联合，杀死癌细胞，我们定义为“强方案”；另一个是吉西他滨+白蛋白纳米粒紫杉醇，就是我们俗称的“AG方案”，通过白蛋白纳米粒紫杉醇先破坏间质，然后让吉西他滨更容易突破间质对肿瘤细胞的保护屏障，杀死癌细胞，我们定义为“巧方案”。这两个方案，一个“强”，一个“巧”，对胰腺癌的有效率均超过45%，至此，我们才可以说，胰腺癌真正的化疗时代来临。“FOLFIRINOX方案”虽然效果强，但同时也带来比较大的副作用，因此在临床上的使用远远低于“AG方案”，于是临床医学家们借鉴白蛋白纳米粒紫杉醇在紫杉醇药物基础上的剂型改良经验，将“FOLFIRINOX方案”中的伊立替康剂型改良为脂质体伊立替康，又称为“NALIRIFOX方案”，降低了副作用，给临床胰腺癌患者提供更多的选择。胰腺癌目前主流的两个一线方案“AG方案”和“NALIRIFOX方案”有效率均超过45%，如果一个方案耐药再换用另外一个方案，去除共同耐药的可能性，总体有效率估计在60%左右。为了能继续提高胰腺癌的化疗效果，临床医学家们从三个方面探索新的化疗策略：①更好的剂型改良，比如白蛋白多西他赛（在多西他赛药物基础上改良）、紫杉醇胶束（在紫杉醇药物基础上改良），均已经在我们中心完成Ⅱ期临床研究，取得比经典的白蛋白纳米粒紫杉醇更好的治疗效果，现在我们中心已经开始Ⅲ期临床研究。②更精准的靶向化疗，又称为“化疗抗体偶联ADC药物”，我们中心牵头的国际多中心临床研究在2024年ASCO年会上口头报道，以组织因子为靶点的MRG004A单药，如果患者胰腺癌中组织因子表达≥50%，疾病控制率可以达到80%，疾病稳定率达到100%。其他的一些ADC药物靶点，比如Nectin4、Claudin18.2、HER2等在我们中心的临床研究中都看到PR甚至CR的患者。③化疗联合靶向治疗和/或免疫治疗，这会在后续的“胰腺癌就诊指南”中给大家详细介绍。二、胰腺癌确诊后，如何选择化疗方案？第一，要看患者的全身体力情况，根据ECOG评分，分为好、中等、差三种体力状态。根据2025年最新版NCCN指南，对于不能直接手术的患者，包括合并远处转移、局部进展、交界可切除的患者，如果体力好，建议首先规范使用AG方案、FOLFIRINOX方案或者NALIRIFOX方案，没有特别情况，不要随意更改药物之间的配伍；如果体力中等，建议首先使用AG方案、FOLFOX方案、FOLFIRI方案，或者单药吉西他滨、单药替吉奥或卡培他滨方案；如果体力差，不建议化疗，很多“越化疗肿瘤进展越快”往往就是因为不顾体力状况，乱做化疗导致的。第二，如果化疗有效，不要一山看着一山高，随意更改化疗方案，容易造成耐药；也不要着急停用化疗，可以根据全身体力情况，减量或者拉长化疗时间间隔，长时间做一点节拍化疗或者维持化疗，有机会获得与肿瘤长期共存。第三，如果一线选择的化疗方案不能耐受、或者无效、或者有效后又出现耐药，需要更改为二线治疗方案时，建议首先到大的胰腺肿瘤中心，看看有没有好的临床研究入组（很多有效的治疗都在临床研究中），如果不能入组临床研究，也建议规范地更换化疗方案，比如一线使用吉西他滨为基础的方案，二线建议更换为氟尿嘧啶为基础的化疗方案，而一线使用氟尿嘧啶为基础的方案，二线则建议更换为吉西他滨为基础的化疗方案，这样规范更换化疗方案的好处是有机会获得最大的有效率，同时为三线方案选择或者入组新药临床研究留足更多的机会。      

现在是一个自媒体信息爆炸的时代，对于肿瘤的治疗不断有新手段的广告推文，让人很容易听风就是雨。胰腺癌进展迅速，没有很多的纠错时间和机会，因此选择正确的治疗手段尤为关键，下面就帮大家简单梳理下。尽管胰腺癌的治疗手段很多，但大体归纳起来就两大类：一类叫局部治疗，也就是直接针对肿瘤病灶的治疗，可以是原发灶，也可以是转移灶，如手术（直接切除病灶）、放疗（直接用射线治疗病灶）、射频（直接对病灶热疗）等。另一类叫全身性治疗，也就是不直接针对病灶，而是通过静脉/口服等途径提高全身的抗肿瘤能力，进而杀灭控制肿瘤，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等。新出现的很多治疗手段也是归到这两大类中的一类。我们给患者选择治疗手段，首先要了解肿瘤的生物学行为，按照恶性程度的高低，肿瘤可以分为“杀人犯、强盗、小偷”，胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤，相当于“杀人犯”，即使原发病灶很小时，外周血就能检测到肿瘤标志物（如CA19-9）升高，也能检测到循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA等，这些都是造成肿瘤容易转移的罪魁祸首。针对这么一种恶性程度极高的肿瘤，除了一部分早期能直接手术根治性切除外，剩下的基本都是首选全身性治疗，采取“关门打狗”的策略，先解决全身外围，降低肿瘤的转移能力，再考虑针对肿瘤的局部治疗，如手术切除。而不是一开始就用局部治疗，容易造成“打草惊蛇、狗急跳墙”，不光没有达到治疗效果，甚至适得其反，促进肿瘤转移。讲到这，有人就会问，胰腺癌的局部治疗就不重要吗？那当然不是，比如交界可切除、15%左右的局部进展期、5%左右的寡转移胰腺癌患者经过全身性治疗后，可以获得R0手术切除，生存时间可以媲美甚至超过直接手术的可切除胰腺癌患者。再者，2025年最新版NCCN指南也告诉我们，在全身性治疗4-6个周期后，如果病情稳定，可以用放疗增加肿瘤的局控率。甚至，对于合并有远处转移的患者，如果全身性治疗后病情稳定，也可以用放疗或射频直接治疗转移病灶来提高PFS[1]。KawaguchiY教授等最近针对肿瘤肝转移如何平衡全身性治疗和局部治疗做了一篇综述[2]。根据肿瘤的生物学行为，可以将胃癌作为分水岭，比喻成“强盗”；比胃癌恶性程度低的肠癌、神经内分泌瘤，可以看作是“小偷”，局部治疗效果好，建议尽早做；而胃癌即使全身性治疗病情稳定后再做局部治疗，效果也不如肠癌和神经内分泌瘤；如果恶性程度比胃癌还要高，如胰腺癌、胆管癌等，局部治疗效果可能会更差。所以针对胰腺癌的总体治疗原则而言，能直接手术切除的肿瘤可以先用手术局部治疗，其余的患者基本都建议先用全身性治疗，待病情稳定后可以考虑加局部治疗，但如果全身性治疗效果不好，局部治疗慎用。 参考文献1)      LudmirEB,SherryAD,FellmanBM,LiuS,BathalaT,HaymakerC,Medina-RosalesMN,ReubenA,HollidayEB,SmithGL,NoticewalaSS,NicholasS,PriceTR,Martin-PaulpeterRM,PerlesLA,LeeSS,LeeMS,SmagloBG,HueyRW,WillisJ,ZhaoD,CohenL,TaniguchiCM,KoayEJ,KatzMHG,WolffRA,DasP,PantS,KoongAC,TangC.Addition of Metastasis-Directed Therapy toSystemic Therapy forOligometastaticPancreaticDuctalAdenocarcinoma(EXTEND):AMulticenter,RandomizedPhaseIITrial.JClinOncol.2024Nov10;42(32):3795-3805. 2)      KawaguchiY,DeBellisM,PanettieriE,DuweG,VautheyJN.Debate: Improvements in Systemic Therapies for Liver Metastases Will Increase the Role of Locoregional Treatments.HematolOncolClinNorthAm.2025Feb;39(1):207-220. 

胰腺癌被称为“癌中之王”，首诊时制订一个合理的治疗策略尤为重要，那么医生是根据什么来制订呢？首先，看CT或者磁共振，根据影像学检查判断肿瘤能否手术切除干净，将胰腺癌分为可切除、交界可切除、局部进展、合并远处转移四大类。其次，看肿瘤标志物，主要是CA19-9、CA125和CEA三个，CA19-9反应的是肿瘤全身负荷情况，但有10%-20%的患者存在假阳性或假阴性，这时候就需要结合CA125和CEA来判断，同时CA125和CEA还可以反应肿瘤的转移能力。另外，看症状和体征，包括黄疸、疼痛、消瘦及全身的体力情况，根据ECOG评分，分为好、中等、差三种体力状态。最后，有些患者可能还会做一些其他辅助检查，如PET、超声内镜等，也可以给医生增加判断的砝码。下面就给大家具体介绍：1.       可切除：指肿瘤未侵犯或轻度侵犯血管，手术大概率能切除干净。这类患者首选手术根治性切除肿瘤，术后再做一段时间辅助治疗就可以。但如果患者存在复发转移的高危因素，如肿瘤标志物很高、极度疼痛、快速消瘦等，即使切除了肿瘤，术后效果也不会好，这种情况不建议直接手术，可以选择先做2-4个月的新辅助治疗，等肿瘤标志物下降，复发转移的风险降低后，再做手术，效果自然就更好、更确切。2.       交界可切除：指肿瘤中度侵犯血管，手术大概率不能切除干净。这类患者不建议直接手术，应该先做新辅助治疗，由于需要肿瘤退缩，新辅助治疗时间不宜太短，一般在4-6个月，等影像学评估手术大概率能切除干净时（即达到可切除的标准），建议手术。3.       局部进展：又称为局部晚期，指肿瘤包绕侵犯血管，无法手术切除。这类患者首选全身性治疗，包括化疗、靶向、免疫治疗，由于胰腺癌目前市面上有效的靶向和免疫治疗极少，如果是在大的胰腺肿瘤专科医院诊治，建议尽可能争取入组临床研究，尤其是三期临床研究（已经经过一期和二期临床研究证实有效才能进入三期），大概率能获得比市面上治疗更佳的治疗效果。局部进展期患者经过全身性治疗后，有大约15%左右的患者能重新获得手术切除机会，特别是R0切除后，术后生存时间可以超过3年[1,2]；另外85%不能获得手术切除机会的患者，可以采用维持治疗、加局部治疗等延长生存，改善生活质量。4.       合并远处转移：这类患者在发现胰腺肿瘤的同时，其他部位或器官也发现有肿瘤转移过去，这类患者肯定不建议直接手术，和局部进展期患者一样，也是首选全身性治疗，包括尽量争取入组临床研究。如果治疗效果好，有大约5%左右的寡转移患者也可以考虑手术切除，术后生存时间可以超过2年[3]。 参考文献1)      LeonhardtCS,PilsD,QadanM,JomrichG,AssawasirisinC,KlaiberU,SahoraK,WarshawAL,FerroneCR,SchindlM,LillemoeKD,StrobelO,Fernández-DelCastilloC,HankT.The Revised R Status isanIndependentPredictorofPostresectionSurvivalin Pancreatic Cancer AfterNeoadjuvantTreatment.AnnSurg.2024Feb1;279(2):314-322. 2)      MillerPN,Romero-HernandezF,CalthorpeL,WangJJ,KimSS,CorveraCU,HiroseK,KirkwoodKS,HiroseR,MakerAV,AlseidiAA,AdamMA,KimGE,TemperoMA,KoAH,NakakuraEK.Long-Duration NeoadjuvantTherapywithFOLFIRINOXYieldsFavorableOutcomesforPatientsWhoUndergoSurgeryfor Pancreatic Cancer.AnnSurgOncol.2024Sep;31(9):6147-6156. 3)      HankT,KlaiberU,HinzU,SchütteD,LeonhardtCS,BergmannF,HackertT,JägerD,BüchlerMW,StrobelO.OncologicalOutcomeofConversionSurgeryAfterPreoperativeChemotherapyfor Metastatic Pancreatic Cancer.AnnSurg.2023May1;277(5):e1089-e1098.