罗国培医生的科普号

循环肿瘤细胞（circulating tumor cell），通常把进入人体外周血的肿瘤细胞称为循环肿瘤细胞。循环肿瘤细胞的检测可有效地应用于体外早期诊断，化疗药物的快速评估，个体化治疗包括临川筛药、耐药性的检测，肿瘤复发的监测以及肿瘤新药物的开发等。循环肿瘤细胞（CTCs）从原发位肿瘤组织脱落进入血流，启动远端转移过程。尽管循环肿瘤细胞的数量是非常少的，但这些细胞通过特定的细胞信号通路导致肿瘤细胞的血源性传播。近日发表在Nature杂志上一项研究采用微设备高效捕获老鼠内源性胰腺癌模型中CTCs，并将这些细胞进行单分子RNA测序，发现Wnt2是CTC的候选基因，在循环肿瘤细胞内高度表达。胰腺癌细胞表达Wnt2后，肿瘤细胞的失巢凋亡现象被抑制，肿瘤细胞体内转移的倾向增加。这种效应与纤维连接蛋白上调以及MAP3K7（也称为TAK1蛋白）激酶受到抑制有关。临床数据也显示511例胰腺癌患者的CTC中发现了Wnt信号高表达。因此，进一步进行分子分析循环肿瘤细胞确定候选的治疗靶标以防止远端癌蔓延是非常有必要的。

根据发表在今天《自然》(Nature)杂志上的一项研究，科学家们在个别男性中揭示出了前列腺癌的根源，发现尽管肿瘤之间有着巨大的遗传多样性，它们之间也拥有一些共同的基因缺陷，这一研究认识有可能带来新的治疗希望(延伸阅读：Science新闻：颠覆常规的癌症疗法)。在这篇意义重大的论文中，英国癌症研究中心资助的科学家们以及一个国际研究小组，读取了10名前列腺癌男性肿瘤样本中的所有DNA。他们由此绘制出了当疾病扩散，形成新肿瘤，以及抵抗治疗时在遗传水平上发生改变的“家族树”图谱。他们还揭示了有关前列腺扩散机制的更多细节，证实一群首先从前列腺扩散的细胞在全身旅行，形成了更多的继发性肿瘤。这项研究是国际癌症基因组联盟(ICGC)的一个组成部分——这一全球性的项目旨在利用最新的基因测序技术揭示驱动疾病的遗传改变。研究小组正在探究患者体内疾病的进化机制，希望能够帮助开发出一些根据每个人癌症的遗传组成量身定制的个体化治疗方法。该研究小组发现了在每个人的前列腺不同部位取得的癌细胞之间大量的遗传多样性。并且新研究证实，尽管存在这样的遗传多样性，脱离肿瘤扩散的前列腺癌细胞拥有一些共同的遗传缺陷。研究作者、伦敦癌症研究所肿瘤发生学教授、皇家Marsden NHS基金会荣誉顾问Ros Eeles说：“我们通过研究原发部位癌症和已经扩散至机体其他部位的细胞，更广阔地认识了前列腺癌。我们发现所有脱离细胞都拥有前列腺中一种共同的祖细胞。”“我们在每个男性中发现的共同缺陷有可能提供一些新的治疗靶点。但我们发现，癌细胞一旦扩散，它们在遗传上会继续进化，因此选择最有效的治疗仍然是一个重要的挑战。”芬兰坦佩雷大学Steven Bova说：“我们发现的遗传多样性表明，需要进行多次活检来鉴别癌症突变树的‘树干’——我们需要一些可以靶向这些核心弱点，彻底破坏所有癌细胞，而不只是修正树枝的治疗方法。我们必须研究更多的患者来了解如何应用这些研究发现为前列腺癌患者开发出更为个体化的治疗方法。”论文资深作者、维康基金会桑格研究中心(Wellcome TrustSangerInstitute)的Ultan McDermott博士说：“在我们的数据生成的这一系统树中，我们看到大多数的致癌突变被每位患者所有肿瘤位点共享。这类共同的遗传基因是转移灶的潜在致命弱点，而许多的共享突变存在于一些肿瘤抑制基因中，我们治疗方法需要优先靶向它们。”“肿瘤需要一段时间才会形成转移能力，但一旦它有了这种能力，患者的预后会发生显著的改变。我们必须要聚焦这一关键枢纽，收集更多的有关不同治疗方法对前列腺癌的进化和扩散产生影响的数据。”每年在英国有近4.2万人确诊前列腺癌，使得它为男性最常见的癌症，以及第三大最常见的癌症。在英国每年有超过1.08万人死于这一疾病。英国癌症研究中心首席临床医生Peter Johnson教授说：“我们最害怕的事情是它可以扩散至全身——这是导致90%癌症死亡的原因。我们必须弄清楚当它们这样做时癌细胞发生的改变，以及它们是如何变得能够抵抗我们的治疗的。这项研究利用全基因组测序让我们看到了癌症的分子核心，揭示出了随着生长癌细胞如何变化和进化的秘密。通过掌握这一细节，我们可以开始了解在未来如何更好地治疗前列腺癌。”原文标题：The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer原文摘要：Cancers emerge from an ongoing Darwinian evolutionary process, often leading to multiple competing subclones within a single primary tumour1, 2, 3, 4. This evolutionary process culminates in the formation of metastases, which is the cause of 90% of cancer-related deaths5. However, despite its clinical importance, little is known about the principles governing the dissemination of cancer cells to distant organs. Although the hypothesis that each metastasis originates from a single tumour cell is generally supported6, 7, 8, recent studies using mouse models of cancer demonstrated the existence of polyclonal seeding from and interclonal cooperation between multiple subclones9, 10. Here we sought definitive evidence for the existence of polyclonal seeding in human malignancy and to establish the clonal relationship among different metastases in the context of androgen-deprived metastatic prostate cancer. Using whole-genome sequencing, we characterized multiple metastases arising from prostate tumours in ten patients. Integrated analyses of subclonal architecture revealed the patterns of metastatic spread in unprecedented detail. metastasis-to-metastasis spread was found to be common, either through de novo monoclonal seeding of daughter metastases or, in five cases, through the transfer of multiple tumour clones between metastatic sites. Lesions affecting tumour suppressor genes usually occur as single events, wheras mutations in genes involved in androgen receptor signalling commonly involve multiple, convergent events in different metastases. Our results elucidate in detail the complex patterns of metastatic spread and further our understanding of the development of resistance to androgen-deprivation therapy in prostate cancer.

一．概述胰腺神经内分泌瘤（pNET）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，发病率有逐年升高的趋势。SEER-2008资料显示NET的发病率在过去30年（1973~2004）增长近5倍、达5.25/10万，其中pNET的发病率为0.32/10万。基于人群的研究显示恶性pNET发病率占胰腺恶性肿瘤的1%左右，而患病率约占10%。这可能由于发病率的增加、诊断技术的进步、治疗方法的改进和资料收集的有效性所致。发病高峰年龄40~69岁，但＜35岁者也占有一定比率。男女性别比1.33:1。NET在消化道占60%，在消化道恶性肿瘤中NET居结直肠癌后的第2位，pNET患病率是胰腺癌的2倍，占6.4%（SEER）。pNET分为功能性和非功能性：功能性pNET有胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤（VIP瘤）、高血糖素瘤，及更罕见的生长抑素瘤、胰多肽瘤（PP瘤）、生长激素释放激素瘤（GHRH瘤）、促肾上腺皮质激素瘤（ACTH瘤）及最近被描述的胆囊收缩素瘤（CCK瘤）。2012年国内（1954-2011 年）相关文献汇总显示，功能性pNET 占89.6%，其中胰岛素瘤最常见（85.4%）、其次是胃泌素瘤。日本报道无功能性pNET占47%。新近NCCN神经内分泌瘤数据库（NCCN Neuroendocrine Outcomes Database）显示22%的pNET有激素分泌症状，其中胰岛素瘤占70%（近90%是良性）、胰高血糖素瘤15%、胃泌素瘤和生长抑素瘤约占10%，其中80-90%有相对高的转移风险。合并MEN1综合征的胰岛细胞肿瘤的典型特征是多发、其中最常见的是胃泌素瘤和胰岛素瘤，且与单发pNET诊治策略不同。二．病因学NET的病因不明。多为散发性，部分相关性家族性综合症，如多发性内分泌腺瘤病Ⅰ型（MEN-1）、林岛综合症（Von-Hippel-Lindau,VHL）和多发性神经纤维瘤病（NF-1）均呈聚集性。与NET相关最常见的染色体畸变有17和18号染色体易位（50%~62.5%）及18号染色体部分缺失（43%~88%）。MEN-1是11q13染色体畸变引起常的染色体显性遗传疾病，与多种具有激素分泌的的肿瘤相关，但最常见的是甲状旁腺、脑垂体、胰腺肿瘤。VHL是3p25肿瘤抑制基因突变引起的常染色体显性遗传疾病，VHL是一负向调控因子、其功能缺失导致VEGF水平升高、血管生成增加。NF-1是17q11神经纤维蛋白编码基因突变引起常染色体显性遗传疾病，是ras基因负向调控蛋白。三．诊断pNET起病隐匿、早诊困难，多为偶然发现；平均确诊时间5~7年；确诊时50%为晚期，中位生存时间33个月；65%在确诊后5年内死亡。其非特异性症状有出汗、潮红、间歇性腹痛、支气管狭窄、消化道出血、心脏疾病等。疑是MEN1者需采集个人史和家族史。对无功能pNET，建议多期增强CT或MRI，血清CgA（3类证据）和胰多肽（3类证据）。功能性肿瘤在很小时就有明显的临床症状，但肿瘤定位困难，建议多期增强CT或MRI，SRS和EUS。（一）实验室检查嗜鉻粒蛋白是一种糖蛋白，由神经内分泌细胞产生,分为CgA、CgB和CgC三种，其中CgA在体内含量最多。90%的NET CgA高表达，且表达与肿瘤的原发部位无关。CgA在血清和血浆都很稳定且易于检测。检测方法有放免法（RIA）、酶联法（ELISA）等，CgA在60%或更多的功能性或非功能性pNET患者中升高；应强调的是同一患者应采用相同的检测方法。CgA不同检测方法的临床效果见表1。5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胰多肽（PP）等在pNET中也表达，但特异性和敏感性均差、致使临床应用受限。表1：CgA不同检测方法的临床效果SEN(%)SPE(%)PPV(%)NPV(%)RIA(ng/ml67969763IRMA(nmol/l)93889388ELISA(u/l)85859176CgA可用于pNET的诊断、疗效评价、复发转移预测等。CgA水平受肿瘤负荷、生存期、健康相关生活质量等影响。CgA高于正常值2倍提示NET, CgA还可以用来鉴别分泌激素水平低到无法检测的NET、且与所分泌的激素种类无关。肿瘤出现转移时CgA升高明显，肝转移时可高达1000倍；肿瘤切除术后CgA水平可提供复发的首要证据，在监测肿瘤进展方面CgA比影像学更敏感；影像学显示肿瘤体积无变化时，CgA可反映肿瘤活性；CgA高和低表达者5年生存率分别为22%和63%，是NET预后的独立预测因子，对转移性pNET，CgA升高2倍或预示生存时间短（HR 2.8、95%CI 1.9-4.0、P<0.001）。接受依维莫司（everolimus）治疗者，cga是一项预后指标。< p="">影响CgA水平的因素还有：慢性肾炎、肝肾功不全、动脉高血压等疾病以及质子泵抑制剂、肾毒性药物、生长抑素类似物治疗等；CgA还受采血时间、进餐、吸烟等影响。临床评价时需注意。（二）影像学检查检查的目的是发现病灶、判断良恶性、临床分期、指导治疗（可切除判断）、评估预后等。常规影像学检查包括CT、MRI、BUS以及血管造影术等；常规影像检查对直径＞3cm的pNET检出率较高、＜1cm的功能性pNET和转移瘤检出率不足50%[11]。SRS、EUS、激素梯度功能定位、PET及术中超声定位等可弥补常规影像学的不足，但因设备和经济因素等使临床应用受限。CT检查应强调薄层、多期、增强扫描技术（胰腺专用CT），应依据肿瘤位置、类型、转移等选择不同的检查手段，不同检测手段的临床效果为：1）US：敏感性93%、特异性95%，平均检出率 BUS 39%、EUS 90%、术中超声92%。2）CT：敏感性73%、特异性96%、平均检出率73%。3）MRI：敏感性93%、特异性88%、平均检出率73%。4）SRS：敏感性75~100%（恶性pNET）。（三）病理检查 pNET的病理诊断是目前我国NET诊断水平最参差不齐和混乱的领域，因此pNET的病理诊断应注意：1．取材：pNET是高度异质性的肿瘤，建议多点取材、避开出血坏死区。2．阅片：核分裂像应选择肿瘤细胞最密集处的50个视野、计算10 个视野、给出明确的百分比值。Ki-67指数标记最强区计数500~2000个细胞计算百分比。3．病理报告内容：应包含组织来源、肿瘤部位（胰头、体尾）、肿瘤大小、肿瘤数目、肿瘤侵润范围（周围脏器、血管、神经等）、切缘、淋巴结；核分裂像（？/10HPE）、Ki67指数、突触素、CgA等。病理诊断应包含：组织病理诊断、表达NE标记物、增殖活性、分期。病理检查要帮助临床确定是否为pNET、可通过免疫组织化学染色法对神经内分泌标志物（突触素和CgA）检测进一步验证。（四）胃泌素瘤CT、MRI检查可帮助明确诊断和肿瘤定位，可作为首选；必要时选用SRS、EUS、CgA（3类证据）。严重的胃十二指肠溃疡者易被怀疑胃泌素瘤，鉴别方法有测量基础和刺激后的胃泌素值。胃泌素水平（基础或刺激后）的测定必须在停用质子泵抑制剂至少1周后进行。近70%的MEN1和胃泌素瘤发生在十二指肠。（五）胰岛素瘤胰岛素瘤瘤体较小，最佳定位方法是EUS，准确率近82%。也可向特定的胰腺动脉注射钙剂并测量右（常用）或左肝静脉中的胰岛素水平来定位（Imamura-Doppman法），但种方法仅适用于顽固性或复发性胰岛素瘤患者，或当其它定位诊断可疑或阴性时。如诊断不明确，可测定48或72小时内或住院患者的胰岛素/血糖比值，当血糖＜40-45mg/dl、胰岛素＞3 mclU/ml（通常>6 mclU/ml），胰岛素/血糖比值≥0.3时，说明在血糖偏低时胰岛素仍异常分泌，可协助诊断。部分胰岛素瘤患者有C-肽的升高。测定尿磺脲值可以协助排除人为的低血糖。CT或MRI可明确诊断、排除转移。90%的胰岛素瘤发展缓慢、可通过手术根治。胰岛素瘤对奥曲肽的敏感性较其它pNET低，因此SRS对胰岛素瘤的诊断价值不如其他肿瘤亚型。SRS仅在奥曲肽被考虑作为治疗时使用。奥曲肽治疗也仅适应用于SRS阳性者，因为当生长抑素受体缺乏时，奥曲肽可严重地加重低血糖。（六）胰高血糖素瘤及VIP瘤对新发的糖尿病、恶病质、伴或不伴有坏死松解性红斑皮疹者，推荐行胰高血糖素和血糖、CT或MRI检查,SRS和EUS也可选用。对伴水样腹泻的VIP瘤，应检测血管活性肠多肽（VIP）和电解质。CT或MRI扫描对确定较大肿瘤或转移瘤可能有用，可常规用于可疑的VIP瘤；SRS和EUS也可考虑选用。四．pNET分级和分期（一）pNET分级：2010年WHO根据增殖活性指标的分级标准见表2。表2：神经内分泌肿瘤（NEN）的分级标准神经内分泌肿瘤（NEN）的分级标准WHO分级核分裂象数（每10个高倍视野）Ki-67阳性指数（%）G11≤2G22~203~20G3>20>20高分化G1和G2：神经内分泌瘤（NET），低分化G3：神经内分泌癌（NEC）。（二）pNET分期欧洲神经内分泌癌学会（ENETS）有关pNET的分期标准见表3。表3：胰腺神经内分泌瘤的TNM分类分期标准胰腺神经内分泌瘤的TNM分类分期标准TNM分类原发肿瘤（T）TXT0T1T2T3T4原发肿瘤不能评估无原发肿瘤证据肿瘤局限于胰腺，直径<2cm肿瘤局限于胰腺，直径<2-4cm< p="">肿瘤局限于胰腺，直径>4cm 或 侵犯十二指肠或胆管肿瘤侵犯临近器官（胃、脾、结肠、肾上腺）或大血管（腹腔动脉或肠系膜上动脉）[注]：如为多发肿瘤则在任意T上加（m）区域淋巴结（N）NXN0N1区域淋巴结不能评估无区域淋巴结转移有区域淋巴结转移远处转移（M）MXM0M1远处转移不能评估无远处转移有远处转移疾病分期I期T1N0M0IIa期IIb期T2T3N0N0M0M0IIIa期IIIb期T4任意TN0N1M0M0IV期任意T任意NM1五．pNET的治疗（一）手术治疗外科治疗的目的是切除肿瘤、减轻症状（解除梗阻、减少瘤负荷进而减轻激素相关症状）、提供组织病理信息（指导治疗、评估预后、科学研究）等。手术切除是pNET的主要治疗手段，可使患者生存显著获益，对可切除、宿主能耐受的局限期pNET患者，应当尽可能行根治性手术。除非患者伴有影响生存的合并症或手术高危因素。1．功能性pNET的围手术期处理手术切除是局限性pNET的最佳治疗方法。然而，术前任何激素异常分泌导致的症状都应控制。对大部分pNET亚型，生长抑素类似物可用来控制症状。（1）胰岛素瘤：可通过饮食控制低糖血症。二氮嗪能有效稳定血糖，但可引起水钠潴留，需配合利尿剂治疗。长效生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽）可控制部分非转移性胰岛素瘤患者的症状，小部分患者可加重低糖血症状、需慎用，因为它可以抑制反调节激素（counterregulatory hormones），如生长激素（GH）、胰高血糖素和儿茶酚胺；这时，奥曲肽能意外地加重低血糖，且可导致致命的并发症。推荐奥曲肽来控制症状者，兰瑞肽（lanreotide）也是一可接受的选项。（2）胃泌素瘤：H2受体拮抗剂（西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等）和质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等）能有效控制卓-艾综合征（ZES），后者作用时间更长、更安全，可推荐首选。（3）其他功能性pNET：高血糖素瘤及血管活性肠肽瘤（VIP瘤）对生长抑素类似物治疗非常敏感，如长期用药过程中出现症状复发，可通过增加剂量、提高给药频率或停药后重新用药恢复对症状的控制。胰高血糖素瘤患者常出现严重的体重下降，可通过肠外营养纠正；治疗过程中应考虑抗凝治疗以避免出现肺栓塞。需要脾切除者应接受术前三价疫苗（如肺炎球菌、乙型流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌C群）治疗。对生长抑素类似物疗效不佳的功能性pNET，α干扰素单药或联合生长抑素类似物可控制症状。2．手术入路＜6cm、良性、功能性pNET可腹腔镜手术；有恶性可能者选择开放性手术。3．淋巴结清扫＜1~2cm的类癌、功能性胰岛细胞瘤无需淋巴结清扫；但大部分pNET建议淋巴结清扫。4.手术方案应根据pNET的性质、大小、部位、分期、是否有功能、宿主情况等选择手术方案，包括肿瘤剜除术、局部切除术、节段性切除术、胰体尾切除术、胰十二指肠切除术、联合脏器切除术等。（1）非功能性pNE局限、非功能性pNET除禁忌证外、一般应手术治疗，对>2 cm或有恶性可能的肿瘤应行R0切除及淋巴结清扫，包括胰十二指肠切除、胰体尾切除等。≤2cm非功能性pNET可开腹或腹腔镜下剜除或局部切除。有学者认为≤2cm非功能性pNET的预后一般较好，且较少继续生长或转变为功能性肿瘤，但也有学者认为该类肿瘤不能排除进展的可能。2013-NCCN建议：肿瘤直径1-2cm者应考虑淋巴结清扫，因为肿瘤虽小，但存在淋巴结转移的风险；≤1cm者常规手术切除尚未达成共识，可选择非手术治疗。1-2cm pNET采取非手术治疗者，3年内应严密随诊。偶然发现的直径<1cm的肿瘤也要进行随访。针对偶然发现患者的回顾性研究发现，早期无功能pnet患者选择非手术治疗和观察，对部分病例是一项安全的选择。相反的结果认为，即使是小的无功能pnet也可出现侵袭性，包括那些一开始被分类为良性的肿瘤。< p="">1）胰岛素瘤：胰岛素瘤多为良性、偶发肿瘤常是单发的，然而家族性肿瘤是多发的。主要治疗手段为摘除术，可在腹腔镜下对胰腺体尾部局灶孤立性肿瘤进行手术。肿瘤位于胰腺内或侵犯周围脏器者：位胰腺头部行胰十二指肠切除术；位于胰体尾者、依据脾血管受累情况，行中央段切除、保留或不保留脾脏的远端胰腺切除术，远端胰腺切除术可以在腹腔镜下进行。2）胃泌素瘤：胃泌素瘤的手术方式常常依据术前定位诊断的结果和剖腹探查的术中所见。隐匿性胃泌素瘤（影像学未见原发肿瘤或转移）可严密随诊或十二指肠切开探查术，探查中如发现肿瘤则行术中超声引导下摘除术或局部切除术，并切除十二指肠周围淋巴结。对于胰腺头部的胃泌素瘤，若影像学确认其为外生性且不临近胰管，则应行摘除术，并同时切除十二指肠周围淋巴结；若其位于深部或具侵犯性，抑或紧靠主胰管，则应行胰十二指肠切除术。位于远端胰腺的胃泌素瘤应行远端胰腺切除、伴或不伴脾脏切除术。十二指肠胃泌素瘤的治疗包括十二指肠切开和术中超声定位下肿瘤摘除术或肿瘤局切术，并清扫十二指肠周围淋巴结。3）高血糖素瘤：高血糖素瘤多为恶性、位于胰头部高血糖素瘤和VIP瘤建议行胰十二指肠切除+淋巴结清扫；位于胰体尾部并累及区域淋巴结、伴钙化者，建议远端胰腺切除+淋巴结清扫+脾切除术；小的（<2cm）外周型的胰高血糖素瘤很少见；胰头或远端< 2 cm外周高血糖素瘤或外周VIP瘤可考虑摘除术或局灶切除+淋巴结清扫。对胰高血糖素瘤，由于肺栓塞风险增加，术前应考虑抗凝治疗。（4）VIP瘤远端胰腺VIP瘤可采用远端胰腺切除联合胰周淋巴结清扫和脾切除术。胰头肿瘤行胰十二指肠切除联合胰周淋巴结清扫术。小的（<2cm）外周型vip瘤很少见；对于胰头或远端胰腺的小的外周型肿瘤可以考虑行肿瘤摘除或局切术，联合胰周淋巴结清扫。< p="">（5）罕见肿瘤对罕见肿瘤，如生长抑素瘤、促肾上腺皮质激素瘤（ACTH瘤）、甲状旁腺素相关蛋白（PTH-rP）瘤和PP瘤的治疗方法类似于无功能肿瘤。小的（<2cm）表浅的肿瘤可以行摘除术，联合或不联合区域淋巴结清扫；或者行远端胰腺切除术，联合或不联合区域淋巴结清扫和脾切除。对于位置较深的，大的（>2cm）或者侵袭性肿瘤，位于胰头行胰十二指肠切除术；位于远端胰腺行远端胰腺联合脾切除术。较大的（>2cm）或有恶性表现的肿瘤应当整块切除肿瘤和区域淋巴结，并使切缘阴性（包括邻近器官）。（2）功能性pNET伴代谢性症状（如低血糖等）的pNET、无论肿瘤大小都应切除。<2cm、外周pnet行开腹或腹腔镜摘除、或局部切除或保留脾脏的远端胰腺切除术；>2cm功能性pNET（胰高糖素瘤、VIP瘤、生长抑素瘤）应行R0切除术（包括邻近器官）和区域淋巴结清扫，胰头pNET行胰十二指肠切除术，胰体尾pNET行远端胰腺加脾脏切除或者保留脾脏的外科手术。（3）肝转移瘤pNET易出现肝转移，对高分化（G1或G2）、可切除的局限性肝转移，最优方案是根治性切除原发与转移肿瘤、手术可同期或分期进行；需行胰十二指肠切除和肝脏切除时，应考虑先行肝切除来降低由于胆道系统可能污染而导致的肝周败血症的风险。尽管切除术可提供临床受益，然大部分转移者都会复发。进一步的切除或消融术或许是可能的，新近一项172例接受肝切除的转移性NET患者（55例pNET）的研究表明，许多患者在肿瘤复发后也可获得长期生存，10年总生存率59.4%。姑息性手术的疗效并不理想、但切除约90%的肿瘤仍可能有助于减轻局部症状并改善系统性治疗的疗效。肝移植仅作为研究性治疗而非常规治疗手段。肿瘤原发灶已切除，且不伴有肝外转移的年轻患者，在其他手段临床症状难以控制时，肝移植可作为一种治疗选择。尽管部分经过严格挑选者获得了长期生存，但其风险仍较高、仍需进一步研究。（4）特殊情况的处理1）pNET出现梗阻、出血等并发症时,可急诊切除原发灶（姑息切除）。2）胰十二指肠切除术后发生肝转移，欲行肝切除、消融、化疗栓塞治疗时，会增加败血症、肝脏和肝周脓肿的风险，应慎重处置。3）局部复发、孤立转移或先前不能切除但肿瘤缩小者，在切除术时需有较好的身体状况。4）局部原因引起或激素过量分泌导致的症状，可通过大范围切除肿瘤（＞90％）来缓解。5）无法手术者，无论是否有远处转移，都需经验丰富的医生指导如何治疗。6）对无症状或无功能的晚期患者，行减瘤术尚存争议。7）伴MEN-1的pNET（胃泌素瘤、胰岛素瘤、无功能pNET）外科治疗疗效尚不明确；伴MEN-1的胰岛素瘤建议行胰头肿瘤剜除术的远端胰腺切除术；伴MEN-1的胃泌素瘤建议行胰十二指肠切除术、常规多发性肿瘤切除和淋巴结清扫术；减瘤术（>2-2.5cm）有助于控制症状（胰岛素瘤）和降低疾病转移风险(胃泌素瘤)。4．消化道重建依据胰腺的质地、胰管直径等，结合术者的技术情况选择自己最熟悉的方式。（二）非手术治疗大部分进展期pNET患者无法切除。对无症状、肿瘤负担较低以及疾病较稳定的无法切除者，建议每3-12个月、用肿瘤标志物和影像检查密切观察，直到临床明显的疾病进展时开始治疗。对有症状的无法切除者、肿瘤负担重，或明显的疾病进展者，可使用靶向药物（依维莫司或舒尼替尼，2A类证据）、细胞毒性化疗药物（2A类证据）、或奥曲肽（2A类证据）治疗。1．内科治疗对无症状且无法手术者，经严密随诊至出现疾病明显进展后或对有症状无法手术者，需经验丰富的医生判断后，可考虑：（1）靶向治疗多中心随机对照Ⅲ期临床研究结果已肯定舒尼替尼和依维莫司对晚期和进展期pNET有抗肿瘤作用，可提高PFS。舒尼替尼（素坦）：舒尼替尼治疗pNET的PFS获益具有临床意义。舒尼替尼37.5mg、口服、每日1次，治疗组中位PFS 11.4个月，对照组5.5个月（P<0.001），目标响应率9.3%。副作用包括疲劳和偶发的心肌梗塞及其它。< p="">依维莫司：2012 年NCCN指南推荐依维莫司是进展期、不可切除、局部晚期或转移性pNET患者的一线用药，推荐剂量10mg、口服、每日1次，治疗组中位PFS 11个月，对照组4.6个月（P<0.001）。副作用包括口腔炎和高血糖，偶有肺炎的报道，及其它副作用。（2）生长抑素类似物大部分pNET和有激素相关症状者应接受生长抑素类似物和/或其它药物控制症状。没有激素相关症状但SRS阳性者也应考虑该治疗（2B类证据）。目前尚无随机试验显示奥曲肽对pNET的抗肿瘤作用；但PROMID试验显示对中肠类癌、奥曲肽可延长治疗的主要终末时间点（14.3个月 vs 6个月；P=0.000072）。分化好（G1、G2）、转移性pNET、SRS阳性、生长抑素类受体阳性者可考虑应用。长效奥曲肽（octreotide-LAR）：是pNET的基础抗肿瘤药物，对局部不可切除和/或转移者给予长效奥曲肽治疗，并可与其它抗肿瘤药物联合使用。奥曲肽150-250 mcg SC TID或长效奥曲肽 20-30 mg IM每4周1次。必要时可增加给药剂量和频率，应用长效奥曲肽时可加入短效奥曲肽。兰瑞肽（lanreotide-autogel）：国内尚未批准用于pNET治疗。与奥曲肽相比，兰瑞肽用于NET的数据有限，且没有安慰剂对照研究。帕瑞肽（pasireotide，SOM230）：是一新型生长抑素类似物，对SSTR1、2、3和5均有较高的结合力，尤其是对SSTR1和5的结合力是奥曲肽的30-40倍。目前尚无帕瑞肽用于pNET的大规模的临床研究，但已有帕瑞肽用于pNET的临床经验。副作用有恶心、骨髓抑制、肾功能损害、轻度脱发；晚期副作用有MDS、急性白细胞增多症、致死性肾衰和肝衰。长期接受奥曲肽治疗者、建议行胆囊切除。（3）化疗无法手术的进展期高分化pNET、肝转移者，可采用链脲霉素+5-FU和/或阿霉素方案。链脲菌素+多柔比星方案（DS方案）被认为是标准一线化疗方案，但毒性较大。且链脲菌素在中国尚未上市。转移性pNET可采用替莫唑胺与卡培他滨方案。无法切除或转移性pNET可选择细胞毒性化疗药物（2A类证据）。FDA对进展期pNET推荐使用链脲佐菌素（streptozocin），阿霉素+链脲佐菌素有69%的总响应率和生存受益。回顾性研究5-FU+阿霉素+链脲佐菌素有39%的客观响应率。II期试验卡培他滨+奥沙利铂对分化差的NET有23%的响应率、分化好者为30%。替莫唑胺可单独或联合其它药物治疗进展期pNET。回顾性连续病例研究替莫唑胺和卡培他滨在X线影像上获得了70%的响应率，中位PFS 18个月。回顾性研究替莫唑胺和卡培他滨报告61%的响应率，1例术后病理达到完全缓解（CR）。Ⅱ期临床研究替莫唑胺联合贝伐单抗应用的安全性和有效性。15例pNET中5例获得了X线影像上的响应（19名类癌患者无响应），且毒性是可以接受的。（4）干扰素:干扰素治疗的增量效应较低，且不良反应较重，耐受性差，目前在临床中的应用已经越来越少。2．局部治疗对无手术机会或无法耐受手术的pNET患者，通过射频消融、激光消融及冷冻治疗等技术控制肿瘤的肝转移灶（2B类证据），可有效减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，从而改善患者的生活质量。pNET肝脏转移可考虑介入治疗，但缺乏高级别循证医学证据。与正常肝组织不同，肝转移瘤主要通过肝动脉供血，因此肝动脉栓塞常用于控制pNET的肝转移病，其有效率＞50%。对肝转移灶无法切除，尤其是在无法继续通过生长抑素类似物控制类癌综合征时，可选择肝动脉化疗栓塞治疗，使用的药物为多柔比星或顺铂、症状改善率可达63%-100%、肿瘤客观有效率为33%-80%。肝动脉栓塞术、化学栓塞术、放射性栓塞术等是局部治疗的可选手段（2B类证据），但前瞻性、多中心随机研究的数据有限。局部治疗的不良反应主要有恶心、呕吐、发热、腹痛及肝功能异常，部分患者可能并发肝坏死、肝脓肿。3．放射性核素治疗（PRRT）PRRT治疗进展期pNET可能有效。大样本、非随机队列研究显示该方法可提高生存率，但这些患者常是经过严格挑选的。因此PRRT的疗效仍然需要随机试验来进一步评价相关受益和潜在的毒性。生长抑素受体显像阳性时，PRRT可作为一种治疗选择，其不良反应率低，主要为血液毒性和肾脏毒性；治疗效果尚未得到大样本、前瞻性、随机对照研究的进一步证实，因此，PRRT仅作为其他手段治疗失败后的治疗选择。六．pNET的随诊21-42%的pNET出现术后复发、且多在术后多年发生。较高的淋巴结转移率和Ki-67指数提示复发风险高。患者应在术后3-12个月复查1次、有症状者复查时间提前，在术后10年内每6-12个月复查1次BUS和适当的肿瘤标志物。CT和MRI也可考虑。低度恶性肿瘤的随诊频率可降低，如分化良好的I期pNET。SRS和PET不推荐作为常规随诊手段。最佳随诊间期尚不确定。对123例偶发性pNET患者的研究表明，大部分复发发生在术后5年内，所有肿瘤复发均在术后10年内。本指南基于2012-欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETs）和2013-美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南等，参照国际文献，结合我国情况，由中华医学会肿瘤学分会胰腺癌学组（筹）制定。

欧美一项新研究发现，肺癌在人体内的潜伏期可长达20余年，然后突然发展成为难以治疗的恶性肿瘤。这一成果凸显开发能及早诊断肺癌方法的必要性。这项发表在美国《科学》杂志上的研究分析了7名肺癌患者，包括吸烟者、戒烟者和从不吸烟的人，结果发现，初始遗传错误引发的肺部肿瘤细胞就像种子一样能潜伏人体多年，悄悄“生长”而无法检测，然后在条件成熟时被新的遗传错误“触发”，公开“现身”并快速长成恶性肿瘤。在肿瘤快速生长期，会有多种形式的遗传错误出现在肿瘤的各个区域，导致每个区域按不同的路径发展，使得肿瘤各个部分具有各自的遗传特性。许多靶向疗法只取得有限的成功，就是因为它们只攻击特定的遗传错误。参与研究的英国癌症研究会教授查尔斯·斯旺顿在一份声明中说：“肺癌生存率低得可怜，许多新的靶向疗法效果有限。我们通过了解肺癌是如何形成的，打开了肺癌的进化规则之书，希望我们能开始预测它的下一步发展。”这项研究还表明，与肺癌有关的许多早期遗传错误由吸烟造成。不过随着病情的发展，吸烟与否不再那么重要，后期的遗传错误更多与一个叫做APOBEC的蛋白有关。全世界每年新增肺癌病例约180万，其中三分之二发现时已是晚期，肺癌确诊后患者活过5年的只有约10%。最新研究提出，如能及早发现肺癌，把它扼杀在尚未开始沿多条进化路径发展的萌芽状态，那么情况可能会大为不同，将会有更多肺癌患者存活。

许多人被确诊癌症后都不禁要问：为什么是我？美国科学家1日说，多达三分之二的癌症患者可能要怪“运气不好”，他们的健康干细胞在分裂时发生了不好的随机突变，另外三分之一才可归因于遗传基因和环境因素。这一发现将有助于研究人员为不同类型癌症设计更有效的预防策略。美国约翰斯·霍普金斯大学研究人员在最新一期《科学》杂志上报告说，癌症发生是由于组织干细胞在分裂中复制其DNA（脱氧核糖核酸）时出现随机错误，或者说突变，突变累积越多，细胞发生癌变的风险越大。为了解干细胞分裂时的突变、环境因素和遗传基因对癌症影响的大小，他们分析了31种人类组织中有关干细胞分裂的已发表数据，并与这些组织的癌症发生率进行比较。研究表明，人类组织内正常干细胞的分裂数与该组织癌症发生率之间的相关性达0．804，即高度相关。根据研究人员新开发的一个统计模型，组织的癌症发生率是这一相关性的平方，以百分比的形式表达就是65％。研究人员举例说，人类结肠组织的干细胞分裂次数比小肠组织多4倍。同样，人类结肠癌也比小肠癌要常见得多。而小鼠则相反，结肠干细胞分裂次数比小肠组织低。类似地，小鼠结肠癌症发生率低于小肠癌症发生率。进一步分析表明，上述31种组织中有22种癌症大体上可用干细胞分裂时的“坏运气”解释，包括胰腺癌、骨癌、卵巢癌和脑癌等，另外9种癌症发生率则高于按“运气不好”所做的预测。研究人员说，这9种癌症可能还要计入环境或遗传因素，比如肺癌还要考虑吸烟因素，皮肤癌还要考虑日晒因素。研究人员表示，改变生活方式和习惯对预防特定癌症有巨大帮助，但在预防其他一些癌症方面可能没有这么有效，因此“我们应该把更多资源投入到在可治疗的早期阶段诊断癌症方面”。研究人员强调，这项研究没有包括女性中最常见的癌症乳腺癌，也没有包括男性常见癌症前列腺癌，这是因为他们无法获得这些癌症干细胞分裂次数的可靠数据。

  胰腺癌精准治疗起步较晚，这与胰腺癌可治疗靶点少、标本难获得、患者病情进展快等有关。2019年，《新英格兰医学杂志》报道了针对具有BRCA1或BRCA2胚系突变的晚期胰腺癌进行多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly(ADP-ribose)polymerase，PARP）抑制剂奥拉帕利维持治疗的POLO研究，从而拉开了胰腺癌精准治疗的序幕。    2020年，得克萨斯大学安德森癌症中心Pishvaian等报道了“知道您的肿瘤”（KnowYourTumor，KYT）计划，在1856例胰腺癌患者中，1082（58%）例患者接受了基因检测，其中282例（26%）存在可治疗的靶点。结果表明，具有可治疗靶点且匹配对应治疗的患者（中位生存期2.58年）其预后明显优于具有可治疗靶点但未匹配对应治疗的患者（中位生存期1.51年，P=0.004）以及无可治疗靶点的患者（中位生存期1.32年，P<0.0001）。然而，具有可治疗靶点但未匹配对应治疗的患者的预后却与无可治疗靶点的患者无明显差异（P=0.10）。这项真实世界研究表明，对有可治疗靶点的胰腺癌实施精准治疗可将胰腺癌患者的生存期延长一年以上。虽然该研究作为回顾性分析存在各种偏倚，但研究结果仍然振奋人心，掀起了胰腺癌精准治疗的热潮。  目前研究表明，约25%的胰腺癌患者存在可治疗的分子靶点，这主要集中在KRAS突变状态、同源重组修复缺陷、融合基因改变、免疫治疗等“四大金刚”（图1）。此外，胰腺癌中存在各种潜在可治疗靶点，包括CDK4、CDK6、IDH1、STK11、AKT1-3、CCND1-3、FGF3、FGF6、FGF23、FGF41、PIK3K等，这些靶点的可行性尚需数据积累。各种针对特异分子改变而不针对某一恶性肿瘤的“篮子试验（Baskettrial）”则为胰腺癌的精准治疗提供了日益增多的靶标。  虽然精准治疗是大势所趋，然而其在胰腺癌中实施的现状却令人堪忧。2015年，澳大利亚金霍恩癌症治疗中心的Biankin等报道了IMPaCT（IndividualizedMolecularPancreaticCancerTherapy，个体化分子胰腺癌治疗）研究，这项研究初始设计通过精准治疗靶标来决定治疗方案，检测内容包括HER2扩增、KRAS野生型以及DNA损伤修复突变（BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM），中位获得检测报告的时间是21.5天，由于标本不足，且患者病情容易恶化，导致该项目实施极其困难，最终只能更改治疗流程和研究策略。2017年，一项来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究检测了336例胰腺癌患者肿瘤组织中的基因突变，其中26%的患者存在潜在可治疗靶点，然而仅4%的患者匹配了对应的精准治疗，且从送样到获得精准检测报告的中位时间为20天。美国约翰霍普金斯医院于2013至2017年共对92名胰腺癌患者进行了基因检测，其中11%的患者存在同源重组修复通路改变（BRAC2 6%，ATM 3%, BRAC11%），然而仅对3%的患者实施了匹配的精准治疗。因此，尽管约1/4的胰腺癌患者可能从精准治疗中获益，然而由于医生对于胰腺癌精准治疗认识上的不足，最终接受精准治疗的患者却往往不到4%，因而精准治疗目前仍是一种小众治疗手段。

精准治疗是近几年美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南更新最活跃的版块。2022年第一版NCCN指南在胰腺癌精准治疗方面占有较大的篇幅，体现出专家委员会对精准治疗的重视。NCCN指南推荐对所有胰腺癌患者进行胚系突变检测；推荐对晚期以及根治术后复发的胰腺癌患者进行肿瘤/体细胞分子谱检测（Tumor/somaticmolecularprofiling），由于80%的胰腺癌确诊时即为晚期，且多数胰腺癌患者根治术后会出现肿瘤复发，因此基本上所有的胰腺癌患者都推荐行肿瘤/体细胞分子谱检测。具体内容包括：1）对于所有确诊为胰腺癌的患者推荐行遗传性基因突变检测，使用遗传肿瘤综合征方面的全基因合集。对于具有致病性基因突变（包括ATM、BRCA1、BRCA2、CDKN2A、MLH1、MSH2、MSH6、PALB2、PMS2、STK11和TP53），或者有恶性肿瘤家族史尤其是胰腺癌家族史的患者，不管是否检测出致病性的基因突变，推荐到专业人员处进行遗传咨询；2）推荐对局部晚期、远处转移以及根治术后复发的胰腺癌患者进行肿瘤/体细胞分子谱检测，以鉴定潜在的可治疗靶点。可治疗的体细胞相关靶标包括但不限于：融合基因（ALK、NRG1、NTRK、ROS1、FGFR2、RET），基因突变（BRAF、BRCA1/2、KRAS、PALB2），基因扩增（HER2）、微卫星不稳定（Microsatelliteinstability，MSI）和/或错配修复缺陷（Mismatchrepair，MMR）等。推荐使用肿瘤组织进行检测，当肿瘤组织无法提供时，可考虑使用循环中的细胞游离DNA（cell-freeDNA）来替代。更新点1：融合基因检测中新增FGFR2和RET两个可治疗靶点。更新点2：免疫检测中新增微卫星不稳定检测，以鉴定出更多的免疫治疗获益患者。更新点3：将HER2突变改为扩增，原因是胰腺癌中HER2突变较为罕见，而相比HER2扩增则更多见。然而作者认为，HER2突变和扩增都应该纳入检测范围。更新点4：将胚系突变检测（Germlinetesting）改为遗传性基因突变检测（Genetictestingforinheritedmutations），以方便大众理解。更新点5：将检测方法（IHC、PCR、NGS）去除。随着分子生物学技术的进步，越来越多的相关技术被应用于临床，因此不限于上述所列技术。更新点6：将“基因”改为“分子”，这主要是由于有的靶点可以不在基因水平检测，比如可在蛋白水平检测免疫治疗相关分子如PD1、PD-L1、MLH1、MSH2、MSH6等的表达。

顾阿姨虽然多年前就体检查出胆囊里有结石，但一直精神状况良好，而且平时没有明显的症状，自己和家里人都没有在意，只是每年定期体检。而最近的一次体检结果把顾阿姨和家人吓坏了，超声提示胆囊内不仅有结石，还有一个2cm左右的占位，顾阿姨和家人急忙来到复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科看门诊，做了腹部CT检查，结果提示胆囊癌可能性大！胰腺肝胆外科虞先濬主任告诉顾阿姨，这个胆囊内的肿瘤很可能是胆囊结石长期的刺激胆囊组织所引起的，顾阿姨和家人非常伤心，后悔不已，再也不敢有一丝耽误，急忙办理了住院手续，进行了手术治疗。复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科虞先濬 胆囊癌已来势汹汹像顾阿姨这样的患者临床上并不少见，复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科每年都会收治很多胆囊癌的患者，而这样的患者多数合并多年的胆囊结石病史。随着我国经济快速发展，生活和饮食方式趋近欧美国家，胆囊结石成为目前一种常见病，但常常被人们所忽视，以为打打针吃吃药就能好，只有在炎症越来越重、腹痛难以用药物控制的情况下才选择手术治疗。其实，胆囊结石如不及时治疗，除了会增加患者的痛苦，降低生活质量，增加手术治疗的难度，更可怕的是还有引发癌变的可能；有数据显示90%以上的胆囊癌患者伴有胆囊结石，而且近年来我国胆囊结石、胆囊癌发病率均持续上升。 胆囊癌应预防警惕胆囊癌恶性程度高、转移早、进展快，由于与肝脏的紧密毗邻关系，很容易发生扩散；然而胆囊早期癌变没有特异性的临床症状，影像学上也不容易与慢性炎症、胆囊腺瘤等相区别，早期诊断仍是目前临床面临的一个难题。近年来，虽然医学技术不断进步，但胆囊癌的诊断、治疗手段并没有太大突破，晚期患者5年生存率仅5%-10%。对于普通人来说，疾病的预防非常重要，改变饮食结构、合理调控生活节奏，减少胆囊癌的发生显得非常重要。 预防胆囊癌的有效手段一旦发现胆囊结石，一定要到专业的医疗机构诊治。胆囊切除是最有效的预防胆囊结石引起胆囊癌变的措施。那么，何种情况下需要做胆囊切除呢? 一般来说，经常有胆囊炎发作、结石大于2.5厘米、胆囊壁明显增厚或不规则增厚以及胆囊充满结石这4种患者都要尽早手术切除胆囊。在无急性炎症时的胆囊切除手术是一种比较容易完成的手术，而且大部分可以用腹腔镜技术来完成手术，痛苦小，恢复快。术后还可以用镇痛泵来减轻手术带来的痛苦。 胆囊切除病人毋须担心 很多人会担心，胆囊切除以后会不会影响生活质量？切除病变的胆囊，生活质量只会更好，不会变差。反复腹疼的人不再疼了，以前不敢吃的鸡蛋可以吃了，大部分人可以和从前一样正常吃饭，只是不能暴饮暴食；只有一小部分患者在术后一段时间可能会出现腹胀，吃油腻的东西会拉肚子。但大多数人会在半年到一年的时间里逐渐恢复正常。因为在胆囊切除之后，胆管和胆道动力会逐渐做出调整，给我们的身体起到了一定的代偿作用。因此完全不必担心胆囊切除会影响生活质量。