上海市华山医院感染病科科普号

（内附案例视频） 通过下面这个病例，希望提醒每一位慢乙肝患者以后注意：（点击左方蓝色字体观看视频） 1、作为乙肝患者，自己应该学点B超等影像学知识，不要单看B超等影像学诊断结论，只看有无“肝硬化、脾大”，还要看B超等影像学的详细描写，如孙先生今年5月底B超描写到“肝实质增粗，分布欠均匀……脾脏肿大”，肝实质增粗，分布不均匀，应该与多年乙肝发病有关，继而脾脏才会肿大，应该问一下为什么写肝实质这么增粗，分布欠均匀、为什么会脾大？或多找几个医生看看。发现B超描述有问题时，及时到肝病特色的医院或专科医院做进一步检查； 2、发现肝实质怎么增粗，分布欠均匀、脾大，应该进一步做增强核磁共振或增强CT，看看有什么问题没有！ 3、如感到B超描写有问题，必要时应该到肝病专科医院做超声检查、增强核磁共振检查，因为同样一个核磁共振描述，普通医院可能只写“慢性肝病、脾大”，而专科医院可能会写清“肝硬化、脾大”，病人看到不同结果，重视度大不一样，不会错过及时治疗的时机！ 4、孙先生今年5月份B超已疑有肝硬化、脾肿大，后导致肝硬化加重，不但脾进一步肿大，而且增强核磁共振显示食道胃底静脉曲张，门静脉增粗，除没及时抗病毒治疗外，他为了增强自己的体质，每天快走9000步，并做瑜伽运动，很显然，因剧烈运动，导致肝硬化明显加重，且出现肝硬化或肝硬化相关并发症，临床上发现很多已经及时抗病毒治疗的乙肝患者，抗病毒疗效很好，不但HBVDNA检测不出，而且乙肝大三阳也转为乙肝小三阳，但还是出现脾脏肿大，及脾肿大导致的血小板减少，其原因是因为活动量过大、工作强度太大，导致血液分布至四肢、心肺脑，肝脏无法藏血，肝脏血液循环显著减少而致肝损伤。所以对于首次诊断肝硬化、脾肿大的患者，除了积极抗病毒及对症治疗外，还一定不可参加锻炼等活动，适当休息保持肝藏血养好肝。

通过下面这个病例，希望提醒每一位慢乙肝患者以后注意：（点击左方蓝色字体观看视频） 1.慢性乙肝患者一定要到肝病特色综合医院或专科医院做超声波检查，因为同样一个B超检查描述可不同，专科特色医院会写肝硬化，非特色医院就不会写，甚至写无异常，很容易因此错过及时抗病毒治疗时机！ 2.很多人已经及时抗病毒治疗了，但脾脏仍在肿大，血小板继续下降、原因是因为活动量过大、工作强度太大，导致的肝损伤。所以对于首次诊断肝硬化、脾肿大的患者，除了要按时抗病毒及对症治疗外，还一定要注意卧床养肝，保证肝脏血液循环，方有利于肝细胞再生，肝脏硬化好转。

2020年7月初，我在门诊接诊了一位被诊断为乙肝合并酒精性肝硬化失代偿期患者，患者袁先生，发现乙肝大三阳已二十余年，参加工作以后，常应酬饮酒，来我门诊前数周，乏力纳差、腹胀尿黄，化验检查转氨酶升高、胆红素升高、血白蛋白低下，血小板较低，凝血酶元时间延长，甲胎蛋白升高，在外治疗疗效不佳，而来我门诊。 看到袁先生的各项检测指标，我给他制定治疗计划：以恩替卡韦抗病毒治疗、每天静脉吊白蛋白、每次吊完白蛋白即用呋塞米、静脉吊甘草酸制剂等药保肝降酶治疗，退黄疸药等等，要求他同时绝对卧床休息，以保持肝脏保持足够的血液循环，为肝细胞再生创造条件。患者持续连续三月半在家卧床休息，并由社区卫生中心医生上班吊针、抽血，每3、4周由袁先生的夫人带化验检查单来我门诊交流讨论，制定治疗方案。 经过三月半的卧床休息及用药治疗，袁先生的病情得到明显好转，不但HBVDNA检查不出，肝功能、血常规、凝血功能等恢复正常，而且脾脏肿大明显缩小，血小板完全恢复到正常值。经过医患共同努力，肝硬化得到稳定，各项检查指标正常，患者及家人很滿意和高兴，我看到袁先生病情恢复，也很欣慰！袁先生及夫人很有感触，她结合丈夫的肝硬化失代偿期病情，并翻阅了不少材料，把她丈夫的病情治疗的过程及体会进行了总结，并谈了护理丈夫的体会。下面就是袁夫人写的汇总材料，读者可以看看袁先生的病情、治疗及恢复过程及袁先生及夫人的心得体会。 患者家属病情叙述与体会 一、患者4个月情况简述： 1）2020年7月初首次我带我丈夫至复旦大学附属华山医院感染科尹教授门诊就诊，当时萎糜不振，面色暗黄，以后都是我拿检查单代为就诊； 2）7月初诊断结果为乙肝及酒精混合型肝硬化，有少量腹水，脾肿大：长139mm，厚42mm，血白蛋白26g/L，总胆红素72μmol/L，血小板64g/L，PT-INR1.43，甲胎蛋白86ng/ml，甲胎蛋白异质体13.2μg，乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg＞250, 乙型肝炎病毒e抗原0.45，HBeAg0.34, HBV DNA 4.3+06 IU/ml； 3) 经过尹教授的卧床疗法及药物治疗，坚持了三个半月绝对卧床休息和药物治疗，取得了满意的疗效，目前已无腹水，脾脏长122mm，厚41mm，白蛋白48克/升，总胆红素13μmol/L，血小板119 g/L，INR1.13，甲胎蛋白14.8 ng/ml，甲胎蛋白异质体5.5，HBV DNA检测不出，HBsAg明显下降。我和我的家人都感觉非常幸运能遇到尹教授，短期内恢复到目前结果，我们感到很滿意，相信我丈夫能逐步恢复到正常生活。 表1：2020年肝硬化失代偿后各项检查数据变化 二、患者恢复跟踪过程中的感受： 1、7-11月的3.5个月为绝对卧床休息阶段，白天全躺或半躺，吃喝/洗头/洗澡/小便都在床上进行，洗澡由家人擦身，自身感受有3个阶段： ①非常虚弱阶段（7月中-8月中）：说话气力不足、缺乏精力思考、需要较多睡眠、卧床平躺时腹胀等状况明显、脱发严重； ②较为虚弱阶段（8月中-9月中）：说话1小时以上身体极其疲惫，卧床平躺时腹胀等身体不适减弱、脱发减轻； ③间歇虚弱阶段（9月中-10月中）：连续说话1小时以上身体有些疲惫、可以偶尔下床陪朋友饭厅吃饭，但椅子坐久会疲劳、偶尔站立洗漱5分钟后腰部不适、卧床平躺时腹胀等肠胃不适等情况缓解、轻度脱发、坐轮椅去医院明显感觉状态比之前好。 2、10月底开始，白天仍然在床上或躺椅上全躺或半躺，因体力状态恢复了些，吃喝/小便/洗澡自理，但是洗脸刷牙因弯腰不适仍在床上进行，具体感觉为： 告别虚弱阶段：连续说话2小时以上身体有些疲惫（可以在家开2小时周会，2～3小时休息可以恢复正常）、可以在饭厅吃饭、久站或者久坐会疲惫、卧床平躺时完全没有腹胀和其他身体不适等情况、几乎不脱发、坐轮椅去医院完全没有疲惫感。 三、恢复过程心得： 1、精神状态稳定： 在过去4个月时间中基本没有出现过因为生病导致的精神低迷或者抑郁，且非常乐观，主要原因如下： ①因为生病让自己重新审视生命和自我，思考生命的意义和人生中真正重要的事情，从当下开始珍惜生命； ②终于有机会放空自己，无压力的静下心来做自己喜欢的事情，有大量时间思考和学习，进行认知升级； ③并不恐惧死亡，认为生命无常但也自有定数，因此只需要改变可以改变的事情，也就是根据医嘱进行治疗和修养，从不想其他没用的事情； ④家人无微不至的照顾和精神层面的支持； 2、遵医嘱： ① 按时吃药和按时打针，并根据尹教授的意见不断进行调整； ② 坚持绝对卧床休息，而且平臥姿势时身体舒适感明显优于非平躺休息状态； 3、进行适度有益的精神活动，充实自己： ① 初期平躺收听学习类音频，尽量不用眼； ② 中期平躺读书和观看小屏（手机&IPAD）学习视频，在不疲劳状态下轻度用眼； ③ 目前平躺观看中、大屏（MacBook&电视）学习视频，在不疲劳状态下用眼。 四、仍需要提升的方面： 1、按时睡觉： 由于当日学习时间过长和缺乏自律，导致很多时候会晚睡，接下来争取每天12点前睡觉，使精力更加充沛； 2、增加平躺时间： 由于开周会或者收看电视等情况，导致不能完全做到平躺，接下来安排了更多的适合于平躺收看的音视频学习内容，进一步增加平躺时间和身体舒适感。 讨论与总结 以上是袁先生及夫人于去年年底写的在发生肝硬化失代偿期的病情经过和当时卧床休息的体会，卧床休息后期仍然打理公司的工作，大事掌控，日常工作不过问，至今年初袁先生除坚持抗病毒、抗纤维化等药物治疗外，已经开始正常工作，但不步行，专车接送，有空躺一会，今年还多次出差，但很注意休息。今天5月袁先生在夫人陪同下来我门诊，我简直不认识他了，与去年原来的疲乏无力、面色灰暗，讲话有气无力情况大不一样，现为精神抖擞、面色红润的一个“小伙子”。 袁先生是因为长期携带乙肝病毒，应有多次乙肝发病，但没有每年多次随访HBVDNA、肝功能、甲胎蛋白和肝脾B超等检查，肝功能、B超有异常也不知，加上工作饮酒应酬，加重肝损害。而肝脏是个哑巴，肝脏每天勤勤恳恳地工作，有病而不善言表，转氨酶反复升高而无感觉，甚至已发生肝硬化，肝脏仍默默无闻地工作，因而没有引起袁先生重视，更沒去医院就诊。虽曾出现乏力感，因不重视而沒及时就医，继面色灰暗黄染、纳差腹胀方才就诊，不但肝功能异常，且血白蛋白已显著下降、凝血酶元延长、血小板低、二下肢浮肿、腹水、脾大，已致肝硬化失代偿期！能发现早期肝硬化很重要，一旦出现腹水、消化道出血或肝昏迷，说明已肝硬化失代偿期。 袁先生为肝硬化失代偿期患者，除抗病毒治疗、保肝降酶和积极吊白蛋白，还得益于他能做到绝对绝对卧床休息，祖国医学说肝藏血，有资料表面卧床姿势时，肝脏血液供应100％，下床站立不动，肝脏血液供应相当于卧床休息时的85%，在家慢慢散步时，肝脏血液供应相当于卧床休息时的15%，在人体活动时，尤其快走、剧烈运动时，血液几乎都进入四肢、心、肺和脑，肝脏就无法藏血了，就像鱼缸里没有水，鱼活不了一样，肝脏不藏血，肝细胞因血供减少或断供而受到损害，长期肝损害必然发生肝纤维化甚至肝硬化，代偿期肝硬化者会发生失代偿。首次失代偿期肝硬化者经三、四个月的绝对臥床休息后及药物积极治疗，肝硬化会有好转，表现在肝功能等各项指标恢复正常，脾脏随之会缩小，血小板可恢复到正常范围。因此，对于发生首次肝硬化失代偿的患者，只按时吃药抗病毒治疗及对症处理还不够，卧床养肝对恢复亦尤其重要！

导读： 慢性乙型肝炎是危害人类健康主要的传染性肝病，一直有慢性乙肝-肝硬化-肝癌之说，我国肝硬化第一大原因就是慢性乙肝，一旦发生肝硬化，不积极抗病毒治疗和休息，会发生肝硬化失代偿，表现为腹水、上消化道出血，甚至肝昏迷，此时患者及家人都很痛苦，病人躺在床上，家人无法正常上班。我国肝癌中84%以上都是由乙肝病毒引起，肝癌科医生总结肝癌的原因中92.5%由乙肝病毒所致，而发现肝癌后病情进展很快，根据2020年癌肿统计数据中，肝癌是我国第5位高发的恶性肿瘤，但病死率占各种肿瘤中持续二十年居第二位而不降，每年约有40万左右肝癌患者死亡，5年的总体生存率不足20%。我们年轻人知道了这些乙肝及相关知识，不少人心中很恐惧，到处求医，不但不断地在县、地区去医院找多个医生看病，还到省医院、北上广等几个大城市多家医院看病，找多个医生判断，是否可能会发生肝硬化，是否可能发生肝癌，怎么阻止不进展到肝硬化、肝癌，是否需要开始抗病毒治疗，用干扰素还是用口服抗病毒药物，等等，但是在这漫长或频繁的求医过程当中，是否想到自己的父母亲也可能患有慢性乙肝病毒感染，如有乙肝病毒感染，他们感染乙肝病毒的时间应该更长，他们患肝硬化和或肝癌的机会是否更高，他们是否比自己更加危险，他们是否更需要抗病毒治疗？等等，值得每个乙肝病毒年轻人的深思。 病例回放： 李女士，32岁，患有慢性乙肝，为乙肝大三阳，HBV DNA为10^8 IU/ml，且转氨酶亦升高，来我门诊就医，检查ALT为102U/L，AST为68U/L，结合HBVDNA和转氨酶升高，已经符合抗病毒治疗的条件，故予以丙酚替诺福韦进行抗病毒治疗，并定期随访，抗病毒疗效较佳。 今年3月份，李女士带着她38岁的哥哥来我门诊就诊，我让其哥哥重新复查了定量乙肝二对半、HBV DNA、肝功能、甲胎蛋白和肝脾B超等检查，后检查报告为乙肝小三阳，HBV DNA为10^5 IU/ml ，但肝功能正常，ALT为20U/L，AST为24U/L，肝脾B超、甲胎蛋白、FibroScan及肝脾MRI检查无异常，甲胎蛋白检查结果为1.2ng/ml，在正常范围内，但Fibroscan检查结果提示有轻度脂肪肝，告知其要适当控制饮食，尽早解决好脂肪肝后，并要求结合其乙肝相关家族史情况再决定是否进行抗病毒治疗。 由于兄妹俩皆患有慢性乙肝，于是考虑他们母亲是否也可能患有慢性乙肝，兄妹的乙肝可能属于母孕传染途径感染而乙肝病毒，故建议让他们母亲应该进行乙肝二对半和HBV DNA等相关检查，且提醒如果他们母亲患有慢性乙肝，那么其母亲患有乙肝应该有数十年了，由于平时从不做相应的检查，很可能会有肝硬化的风险。一旦他们的母亲有乙肝肝硬化，那么不但兄长应该马上开始抗病毒治疗，而且其母亲更需要积极的抗病毒治疗，并做好肝硬化相关检查和治疗。 果不其然，十天后妹妹打电话告诉我，她们带母亲按照我说的检查项目做了检查，查出乙肝二对半为乙肝大三阳，HBV DNA为10^7 IU//ml，肝脏B超显示包膜不光滑、肝边缘不光滑，肝实质增粗，分布欠均匀，脾大，提示肝硬化，且有2.5x1.8cm占位性病变，甲胎蛋白检查为8.9 ng/ml，怀疑其极可能为HCC（肝细胞肝癌），于是建议其母亲进一步做增强核磁共检查，检查结果证实为肝硬化、肝癌，看到这些材料，我马上为其母亲联系相关手术治疗，很幸运还可做射频消融手术治疗，经过及时至我院行射频消融治疗，并且术后进行规范的随访检查数月，现在其母亲一般情况已经很好。 得知李女士母亲患有乙肝肝硬化、肝癌，当时即让其哥哥也马上以富马酸丙酚替诺福韦开始抗病毒治疗，因为《慢性乙肝防治指南》明确提出有乙肝病毒相关的肝硬化、肝癌家族史者，只要检测到HBV DNA，都应该开始抗病毒治疗。 病例启示： 通过李女士一家三口在我门诊得到及时抗病毒治疗之事，希望大家深刻意识到，必须认真检查，争取尽早找到抗病毒治疗的机会，乙肝病毒相关的肝硬化、肝癌家簇史是抗病毒治疗不可忽视的条件之一。如果子女已经查出慢性乙肝，并寻求抗病毒治疗时，一定要记住，其母亲很可能也有慢性乙肝，要及时进行乙肝病毒相关检查，争取尽早进行治疗。此外，这个故事中兄妹寻求本人抗病毒治疗同时，经医生提醒为母亲尽快检查，让他们的母亲的乙肝及时得到了抗病毒治疗，而且也发现他们的母亲不但已发生肝硬化，且已发生了肝癌，如凭其母亲自我有了肝硬化、肝癌的临床不适，再到医院检查，不但肝硬化可能已发生至失代偿期，肝癌也很可能会广泛转移，后果不可没想！ 总之，年轻人到处寻医问药可以理解，但不要忘记我国乙肝主要传播途径是母孕传染，自己的乙肝治疗很重要，年老母亲的乙肝更不可耽误！另外作为子女也不要忘了，自己的父亲也可能患有慢性乙肝，男性乙肝病毒感染率比女性高，男性患肝癌的几率比女性更高 ，他们都更需要每年多次检查HBV DNA、肝功能、甲胎蛋白和肝脾超声波，及早进行抗病毒治疗，不要遗漏早期肝硬化和小肝癌。同时，还要关心乙肝父母的兄弟姐妹，如也为慢性乙肝，他们也有患肝硬化、肝癌的可能，应该勤检查，并争取早日抗病毒治疗。

慢性乙肝患者为什么要进行抗病毒治疗？要回答这个问题，首先要了解一下乙型病毒性肝炎（乙肝）这个疾病。 乙型病毒性肝炎（简称乙肝）是指由乙肝病毒（HBV）感染引起的肝脏炎症性疾病，慢性乙型病毒性肝炎（CHB）是指由HBV持续感染6个月以上引起的慢性肝脏炎症性疾病，简称慢性乙肝。在慢性乙肝患者中每年约有2% - 10% 可发展为肝硬化，少数会转变为肝癌，由于肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌中最常见的类型，一般民间讲的“肝癌”主要就是指肝细胞癌，在科普文章中有时常笼统讲“肝癌”。根据2020年癌肿统计数据中，肝癌是我国第5位高发的恶性肿瘤，但病死率占各种肿瘤中持续二十年居第二位而不降，每年约有40万左右肝癌患者死亡，5年的总体生存率不足20%。各种原因导致的肝硬化是肝癌发生的主要危险因素，以乙肝病毒为主，约占86%，肝癌专科医院统计中，乙肝病毒致肝癌者占92.05%，而HBV DNA＞2000IU/ML是慢性乙肝进展为肝硬化的主要危险因素之一，肝癌大多来自肝硬化阶段，肝癌的年发生率也从非肝硬化的0.5%-1.0%升高到肝硬化的3%-6%，这也就是大家所讲的“慢性乙肝-肝硬化-肝癌”三步曲。 那么，HBV DNA与肝硬化、肝癌这么密切，HBV DNA是怎么回事呢？HBV DNA是乙肝病毒的脱氧核糖核酸，是乙肝病毒复制的标志，HBV DNA滴度高低代表了乙肝病毒的复制程度，也是传染性的高低、是否需要抗病毒治疗的条件之一，也是抗病毒治疗过程中是否耐药的标志，但不是肝脏损害的标志。如HBVDNA阳性，又检查到转氨酶升高，或有肝硬化，或乙肝病毒相关的肝硬化、肝癌家簇史，或肝弹性硬度指标或肝穿刺符合抗病毒治疗条件，就应该开始抗病毒治疗机会，这样可以减少或避免发生肝硬化，减少肝癌的发生，至少可以延缓慢性乙肝患者发生肝硬化、肝癌等疾病进展的关键手段。因此，只要符合抗病毒治疗适应症，就应及时进行规范的抗病毒治疗，不要满足于用降酶药，使转氨酶正常的表面现象！反复保肝降酶治疗，而不抗病毒治疗，实际上肝纤维化不断在加重，为肝硬化在打基础！ 根据我国及其他国家或地区制定的《慢性乙型肝炎防治指南》，皆认为慢性乙肝抗病毒治疗的目标是：最大限度的长期抑制HBV复制，减轻干细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的乙肝患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止抗病毒治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常和肝脏组织病变改善。 目前，抗病毒治疗的药物有： （1）核苷（酸）类似物口服抗病毒药物：恩替卡韦、富马酸替诺福韦、富马酸丙酚替诺福韦3个药物作为一线抗病毒首选药物，另有拉米夫定、阿德福韦和替比夫定，由于发生耐药比例高，已很少使用。 （2）干扰素：普通干扰素和聚乙二醇干扰素，后者又称长效干扰素。 最后，提醒乙肝患者：慢性乙肝一旦开始抗病毒治疗后不要随意停药，坚持长期规范化的抗病毒治疗，对于维护肝脏的正常功能，防治肝硬化、肝衰竭和肝癌的发生，提高患者的生存时间和生存质量有非常重要的意义。即便病情得到控制后，也需经过医生综合评估以后才能考虑停药，盲目停药很容易导致病情反复和加重。

男性会生育，不会怀孕，因此字面上讲男性不存在备孕之说，但可以说男性乙肝病毒感染者生育前，是否需要做生育准备。男性乙肝感染者精液内含有乙肝病毒，但精子不携带乙肝病毒，因此男性乙肝病毒感染者，不必担心自己的精子带有乙肝病毒，男性禁欲数天，一次排精子可达近4000万个，能够竞争进入输卵管者仅十个左右的精子，它们中仅有1个精子可与唯一的卵子结合成受精卵，能与卵子结合的精子肯定是强大无比，是过五关斩六将后才能与卵子结合的，因而即使服用恩替卡韦、阿德福韦酯等口服抗病毒药物，也不会影响该精华的精子，当然也不影响受精卵，且至今无证据说明口服抗病毒药物对精子有影响，因此不必考虑使用口服抗病毒药物治疗期间，会对精子有影响，也就是说口服抗病毒药物对男性生育无影响，与无乙肝病毒感染者一样，乙肝病毒感染者，可以随时准备生育，但如使用干扰素抗病毒治疗，需要停干扰素半年方可生育。

替诺福韦酯是目前中国已经上市可获得的药物，是乙肝领域抗病毒治疗效果很好的药物。替诺福韦酯常用的剂量是300mg，每日一次。有的患者会问：替诺福韦酯的使用时间以及服药方法，是跟其它的核苷、核苷酸类一样空腹使用还是随餐服用。实际上对于替诺福韦酯来讲，空腹服用和随餐服用效果是差不多的，血药浓度也差不多，所以可以按照其它的核苷类似物一样，因为有的患者是联合治疗，可能是替诺福韦酯+恩替卡韦，可以同时空腹食用，也可以随餐服用。 但是需要注意的一点是，如果替诺福韦酯和高脂肪餐同时服用，它的生物利用度是比较高的，这时候患者的血药浓度会比较高，所以根据患者的具体情况，比如说这个患者的治疗效果不是特别好，那我们可以推荐患者跟高脂肪餐一起服用，这样他的血药浓度就会大一点。但是如果这个人的肾功能稍微有问题，那就不推荐和高脂肪餐一起联合服用，因为肾功能的损害跟血药浓度是息息相关的，所以这时候患者可以空腹或随普通餐服用。 替诺福韦酯可以和哪些药物一起服用，不能和哪些药物一起服用，这也是患者在服药过程中需要注意的。 实际上替诺福韦酯是不经过肝脏的CYP450酶进行代谢的，所以跟它相关的相互作用的药物其实并不是特别多。现在很多患者可能不仅患有乙肝，同时还患有丙肝，现在丙型肝炎抗病毒药物的上市，对于很多丙肝合并乙肝患者的丙肝抗病毒治疗是有益的并且成为可能，所以有的患者在服用替诺福韦酯的同时可能会选择一种DAA药物来进行丙肝治疗，这时候需要注意的是，替诺福韦酯跟吉二代当中有一个成分叫做雷迪帕维的药物是有相互作用的，所以二者不能同时服用，如果患者使用替诺福韦酯进行乙肝抗病毒治疗，我们建议患者可以使用其它种类的DAA抗丙肝病毒药物进行治疗。 另外，替诺福韦酯可能还跟一些抗艾滋病药物有一定的相互作用，如果说患者在乙肝感染的同时有HIV的感染，这时候在使用抗HIV药物的时候，可以咨询专科医师选择合适的药物。 使用替诺福韦酯之前，还需要对患者进行全面的评估，比如查血常规、肝功、肾功、血糖、血脂、甲胎蛋白、凝血功能、电解质、B超以及肝脏弹性等等，这些有利于我们在之后的整个治疗监测过程当中评估抗病毒治疗的效果，监测病毒定量，监测替诺福韦酯在治疗过程当中可能出现的副作用。在使用替诺福韦酯治疗的过程中，患者需要注意哪些问题呢？ 实际上替诺福韦酯也是核苷酸类似物，所以跟其他的乙肝口服抗病毒药物一样有可能会出现副作用，比如非常少见的药物过敏、皮疹、CK升高以及有可能出现肾脏的问题，甚至于转氨酶的升高。虽然是抗乙肝病毒的药物，但是有的患者仍然有可能出现药物相关的肝功能异常，所以在治疗的过程当中我们需要密切的监测，尤其是替诺福韦酯，它跟阿德福韦酯是相似的，它最主要的副作用是引起肾脏的损害，它可能会引起肾小管的损害从而减少了钙磷的吸收，从而引起低磷低钙血症。而出现低磷低钙血症会导致患者骨质疏松等一系列的问题，所以在治疗的过程中我们需要密切关注患者的电解质，尤其是钙磷等等。 再有，我们对于患者的血肌酐也要密切监测，因为肾小管的损害大约0.5%-2.8%的患者在五年内可能会出现血肌酐的异常，大约4%左右会出现血磷异常，所以在整个替诺福韦酯治疗当中需要密切监测。

鉴于目前核苷（酸）类似物（NAs）药物具有高的抗病毒活性和非常低的耐药特点，使更多的慢性HBV感染者可从抗病毒治疗中获益，2019年版我国《慢性乙型肝炎防治指南》（下文简称2019年版我国CHB指南）扩大了抗病毒治疗适应证，对非肝硬化患者、代偿期肝硬化患者、以及HBV相关HCC患者等特殊群体的治疗推荐有所调整[1]。本刊特邀请中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授，整体解读2019年版我国CHB指南较原有指南的调整范围，并解读相关循证医学证据，从而便于广大临床工作者真正深入了解指南调整的依据，做好临床抗病毒治疗工作。 2017年欧洲肝脏研究协会（EASL）、2018年美国肝病研究学会（AASLD）、2019年版我国CHB指南这三大国内外权威指南均指出，CHB治疗的临床目标是通过长期抑制 HBV 复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝脏纤维组织增生，以延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）等并发症，改善患者生活质量、延长患者生存时间；对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈（即停止治疗后仍保持HBsAg阴性（伴或不伴抗-HBs出现）、HBV DNA检测不到、肝脏生化指标正常、肝脏组织病变改善）[1-3]。 与2015年版指南相比，2019年版我国CHB指南整体上扩大了抗病毒治疗适应证，在介绍具体调整前首先应明确一点：CHB患者是否需启动抗病毒治疗，应结合HBV DNA、ALT水平，肝脏疾病严重程度及年龄、家族史等因素进行评估，2019年版我国CHB指南的适应证选择流程图如图1所示。 2019年版我国CHB指南扩大抗病毒适应证，主要近几年越来越多的研究显示，慢性HBV感染者中，只要血清HBV DNA阳性，无论ALT是否升高，有部分患者会隐匿进展为肝硬化、HCC等。如一项纳入3624例未治疗CHB患者的韩国回顾性队列研究显示，不符合EASL、AASLD等权威指南治疗适应证的患者，5年累积HCC发病率仍有2.1-3.2%[4]。此外丙酚替诺福韦（TAF）等强效低耐药药物的可及性增强，也有助于适应证扩大后患者治疗效果的改善。 与2015年版指南相比，2019年版我国CHB指南的具体调整如图2所示，对非肝硬化CHB患者、肝硬化患者和部分HBV DNA阳性、ALT正常患者的治疗推荐有所调整。 以下将对各类患者人群调整的依据进行解析。 2015年版指南要求CHB患者同时满足HBV DNA达到一定水平（见图2），ALT持续升高≥2*ULN，才能启动抗病毒治疗，2019年版我国CHB指南大幅调整了要求，HBV DNA阳性、ALT持续异常（>1*ULN）且排除其它原因导致ALT升高的患者即应起始治疗，从而纳入了HBV DNA 阳性、ALT轻度升高的患者，多项研究显示此类患者有较高的不良结局发生风险。 如一项纳入399名HBeAg阴性、未经抗病毒治疗CHB患者的希腊回顾性队列研究显示，HBV DNA 1*ULN（40 U/L，中位ALT为52U/L）的42名患者中，经肝活检评估有62%符合组织学检查抗病毒治疗指征（治疗指征为按Ishak评分系统，炎症坏死分级≥7分和/或纤维化程度≥2分）[5]，提示病毒载量较低但ALT异常的HBeAg阴性患者也存在疾病进展风险。一项中国台湾的前瞻性队列研究纳入了3653例未经治疗慢性HBV感染者，研究显示，患者ALT水平越低，随访期内HCC发病率越低（见图3）[6]。 另一项中国香港队列研究共入组3233例未经治疗的慢性HBV感染者，发现在中位时间29个月的随访期内，ALT水平处于1-2*ULN（男性ULN为 53 U/L，女性ULN为 31 U/L.）的患者，腹水等肝硬化相关并发症的累积发生率相对最高（不同ALT水平亚组患者间比较见图4）[7]。 而一项纳入12486例基线不合并其它肝病CHB患者的韩国队列研究显示，ALT轻度升高至40-79 U/L的患者，在中位时间9年的随访期内，肝脏相关死亡风险较ALT1*ULN）且排除其它原因导致ALT升高的患者启动抗病毒治疗，以减少不良结局发生风险。 中国台湾学者开展的一项临床IV期研究，共纳入160例基线无肝硬化、HBV DNA ≥2000 IU/mL、ALT轻度异常（1-2*ULN）的CHB患者，按1:1分组使用富马酸替诺福韦酯（TDF）治疗或服用安慰剂，治疗3年后两组各有73例患者完成肝组织活检，其中TDF组26%患者有肝纤维化进展，显著低于安慰剂组的46.6%（RR=0.56，p=0.02），提示NAs抗病毒治疗可有效预防肝纤维化进展，取得临床获益[9]。 除ALT轻度升高的非肝硬化患者外，部分ALT正常的非肝硬化CHB患者也有疾病进展风险，如浙江大学团队一项纳入115例未经过抗病毒治疗，ALT持续正常（男性ULN为40U/L，女性ULN为35U/L），并行肝脏活检CHB患者的研究显示，36.5%的患者存在肝组织坏死性炎症，15.5%存在肝纤维化（见图6）[10]。 此外，2019年版我国CHB指南也对ALT正常非肝硬化其他患者的治疗指征也进行了调整，纳入了有乙肝肝硬化或乙肝肝癌家族史且年龄>30岁、肝纤维化无创检查或肝组织学检查提示明显肝脏炎症或肝纤维化、有HBV相关肾小球肾炎肝外相关表现等HBV DNA阳性、ALT正常的患者，以扩大临床获益群体。 2019年版我国CHB指南建议无论ALT和HBeAg情况，代偿期肝硬化患者HBV DNA阳性、失代偿期患者HBsAg阳性即需治疗，以实现长期临床结局获益。早在拉米夫定（LAM）作为抗病毒治疗首选的时代，就有一项研究纳入651例晚期肝纤维化或肝硬化CHB患者（基线Ishak 纤维化评分≥4），以2：1的比例随机分配，其中436例患者接受抗病毒治疗，215例患者接受安慰剂治疗，研究显示不接受抗病毒治疗的安慰剂组患者，疾病进展或HCC发生率较高（见图7）[11]。 2019年版我国CHB指南建议无论ALT和HBeAg情况，代偿期肝硬化患者HBV DNA阳性、失代偿期患者HBsAg阳性即需治疗，以实现长期临床结局获益。早在拉米夫定（LAM）作为抗病毒治疗首选的时代，就有一项研究纳入651例晚期肝纤维化或肝硬化CHB患者（基线Ishak 纤维化评分≥4），以2：1的比例随机分配，其中436例患者接受抗病毒治疗，215例患者接受安慰剂治疗，研究显示不接受抗病毒治疗的安慰剂组患者，疾病进展或HCC发生率较高（见图7）[11]。 TDF的核心临床102 & 103研究共纳入641例CHB患者，研究在前48周为双盲阶段，患者按2:1比例分组使用TDF或阿德福韦酯治疗，此后进入为期7年的开放标签TDF治疗阶段，研究中96例基线伴肝硬化（Ishak纤维化评分≥5）的患者，在治疗5年后有71例（74%）发生逆转（Ishak纤维化评分下降≥1），提示长期NAs治疗有助于患者肝纤维化/肝硬化逆转[12]。2019年版我国CHB指南则推荐对失代偿肝硬化患者使用恩替卡韦（ETV）或TDF长期治疗，必要时可应用TAF治疗，禁用干扰素治疗。 此外2019年版我国CHB指南还对部分“特殊人群”的抗病毒治疗给出推荐意见，其中对HBV相关肝衰竭患者、HBV相关HCC患者、HBV相关肝移植患者、应用免疫抑制剂的慢性HBV感染患者、合并感染HBV和HCV且正在使用DAA的患者等五类人群，HBsAg阳性即可开始治疗。 总而言之，2019年版我国CHB指南扩大治疗适应证，有助于更多患者接受抗病毒治疗，以期实现临床获益。临床医生应在工作中完善对患者的检查和评估，尽量避免遗漏符合抗病毒治疗适应证的人群，以真正改善CHB患者的长期预后。

一、何时开始抗病毒治疗： 2019年《慢性乙型肝炎防治指南》提出符合以下任何一条，即可开始抗病毒治疗： 1、HBV DNA（乙肝病毒核酸）阳性，同时谷丙转氨酶（ALT）升高的患者，排除其他原因导致的转氨酶升高，建议开始抗病毒治疗。 2、HBVDNA阳性的代偿期肝硬化患者，建议抗病毒治疗； 3、乙肝表明抗原（HBsAg）阳性失代偿期的乙肝肝硬化患者，HBVDNA检查不到，也建议开始抗病毒治疗； 4、血清HBV DNA阳性、ALT正常，符合下列一项均需要抗病毒治疗。 （1）血清HBV DNA阳性、ALT正常，肝穿刺检查示肝脏组织学显示显著炎症（≥G2）和（或）纤维化（≥S2），建议抗病毒治疗； （2）血清HBV DNA阳性、ALT正常，有乙肝肝硬化或乙肝肝癌家族史，年龄30岁以上者，建议开始抗病毒治疗；（3）血清HBV DNA阳性、ALT正常，年龄>30岁，建议无创肝纤维化评估或肝穿刺肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化者，建议抗病毒治疗； （4）血清HBV DNA阳性、ALT正常，有乙肝相关性肝外表现者，如有乙肝相关性肾炎，建议抗病毒治疗。 （5）化疗和使用免疫抑制制者，只要HBsAg阳性，则应该提前一周开始抗病毒治疗。 二、抗病毒治疗的疗程 据2015年《慢性乙型肝炎防治指南》 ，乙肝大三阳患者抗病毒疗程至少4年，到达HBVDNA低于检查测下限、ALT复常，乙肝大三阳转为乙肝小三阳后再巩固至少3年以上（每隔半年复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。（据各专家讲座体会：现主张尽量长期治疗，可减少肝硬化、肝癌发生 ） 。 乙肝小三阳 患者抗病毒疗程，需要表面抗原消失且HBVDNA检查不到，再巩固一年半以上(经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变时，可考虑停药。 三、尽早发现肝硬化和肝癌 2019年《慢性乙型肝炎防治指南》指出我国84% 肝癌由乙肝病毒引起，HBsAg阳性者，必须每年检查 2-4次HBVDNA 、肝功能、甲胎蛋白和B超，35岁男性或40岁以上女性，每4月检查一次以上检查项目，肝硬化者，应每3月检查一次以上检查，如检查有异常，即加查增强MRI、增强CT，不遗漏早期肝硬化和小肝癌。 四、母婴阻断：2019年《慢性乙型肝炎防治指南》 和2021年 《乙型肝炎母婴阻断临床管理流程》都指出：（1）妊娠前或妊娠期间正在服用抗病毒药物的孕产妇，产后应继续抗病毒治疗；（2）意外妊娠的患者，若正在服用TDF（替诺福韦酯），建议继续妊娠，若正在服用ETV（恩替卡韦），可不终止妊娠，建议更换为TDF（替诺福韦酯）继续治疗；（3）妊娠中后期如果HBVDNA量＞２ × １０的5 次方／ ｍｌ，建议在与患者充分沟通，在其知情同意的基础上，于妊娠第24-28周开始抗病毒治疗，应用TDF（替诺福韦酯）抗病毒治疗，如果孕妇存在骨质疏松、肾损伤或导致肾损伤的高危因素，或消化道症状严重，可以选择TAF或替比夫定（LdT）治疗。（4）分娩前应复查HBV DNA，以了解抗病毒治疗效果及HBV母婴传播的风险。（5）新生儿出生后12小时内应尽快完成乙肝疫苗和HBIG（乙肝免疫球蛋白）的联合免疫。（6）服用TDF（替诺福韦）时，母乳喂养并非禁忌证。（7）如有免疫耐受期口服NAs的孕妇，可于产后即刻或服用1-3个月后停药，产后4-6周 应复查肝功能、HBVDNA，以上指标正常，应每3月复查1次至产后6个月，如乙肝活动，建议抗病毒治疗。 五、男性生育：男性能生育，不存在备孕！应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育，使用干扰素需停药半年后，方可生育。

2月6日，我公众号发布了今年APASL会议中丙酚替诺福韦治疗过程中低密度脂蛋白胆固醇变化的报道。北京大学基础医学院/北京大学人民医院鲁凤民教授、北京大学人民医院李桂馨医生和首都医科大学附属北京佑安医院肝四科高原医生对此报道进行了讨论和进一步文献查阅，并将讨论意见撰写成一篇小型综述性文章，近期发表于《中国临床新医学》杂志。肝胆相照平台致力于肝脏研究相关知识的更新，同时为本专业医务工作者提供专业的交流平台。我们对这篇文章的发表表示祝贺，也希望本平台能帮助更多的医务工作者思考并推动临床实践。 作者：高原，李桂馨#（共同第一作者），陈红松，鲁凤民 作者单位：首都医科大学附属北京佑安医院；北京大学人民医院；北京大学基础医学院 来源：中国临床新医学,2021,14(3):251-255. 作者简介 鲁凤民，北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病中心教授、系主任。北京大学肝病研究所教授。本科毕业于河南医科大学临床医学专业，于哈尔滨医科大学获医学遗传学硕士和博士学位，北京大学公共卫生学院博士后。曾在瑞典、美国留学。2005年回北京大学医学部基础医学院工作。研究方向为乙型肝炎病毒及相关肝病、肝癌发病机制及诊断等。承担国家自然科学基金项目、国家“传染病防治科技重大专项”、北京市科委项目等课题。主要学术成就：提出HBV整合致癌新机制；实验证实HBV RNA病毒样颗粒的存在，补充完善了HBV的生命周期；提出了以血清HBV RNA检测预测核苷类药物停药风险潜在实验室指标的建议；明确了血清GP73作为不同病因肝硬化的无创诊断指标等。在New England Journal of Medicine、Journal of Hepatology、Hepatology等杂志发表140余篇SCI收录论文(著)。曾作为参与人2次获得国家科技进步二等奖。 作者简介 高原，博士在读，副主任医师，就职于首都医科大学附属北京佑安医院肝四科，从事肝脏疾病和传染性疾病的临床诊疗工作。在国内外有多篇文章发表，包括曾以第一作者在New England Journal of Medicine、JAMA等医学领域重要杂志发表学术述评等。2020年北京抗击新冠肺炎疫情首日即进驻新冠肺炎病房，并参加佑安医院新冠肺炎专项课题，以第一作者发表有关COVID-19患者相关肝损伤SCI收录论文1篇。 【摘要】慢性乙型肝炎病毒感染及相关肝病仍是我国重要的公共卫生问题。目前，核苷（酸）类似物是抗病毒治疗的一线用药，但其长期服用的安全性问题也引起了临床医师的广泛关注。近期亚太肝病学会（APASL）会议报道长期富马酸丙酚替诺福韦治疗中伴发的低密度脂蛋白胆固醇水平升高，谨慎评价这种抗病毒治疗过程中的血脂异常，探讨其对终末期肝病发生风险的影响并提出应对策略具有重要的临床意义。 【关键词】乙型肝炎病毒；核苷（酸）类似物；肝细胞癌；血脂异常；低密度脂蛋白胆固醇 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是我国病毒性肝炎、肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的最主要致病病因。尽管始于1992年的新生儿乙肝疫苗普种计划使新发HBV感染大为减少，但由于既往感染人数众多，目前我国仍有近8千万慢性HBV感染者，其中亟需治疗的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者就有近3千万例，严重危害国人健康[1]。在目前可及的核苷（酸）类似物［nucleos(t)ide analogs，NAs］和长效干扰素这两类药物中，NAs因抑制HBV DNA复制能力强、安全、口服方便、副作用小及价格便宜而在临床上被广泛使用。大量的临床数据均显示NAs治疗可以显著阻止疾病进展、减少终末期肝病的发生。目前，我国最新版CHB防治指南和国际上其他主要指南均推荐恩替卡韦、替诺福韦前药富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）及富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）等强效高（耐药）遗传屏障药物为一线临床用药。 1 NAs长期抗病毒治疗的安全性 NAs的作用机制是通过竞争性抑制病毒复制的逆转录过程进而显著抑制HBV DNA的复制。但由于其对HBV复制的源头——存在于感染肝细胞核内的共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）并无直接清除作用，多数患者在停药后会出现病毒学反弹，甚至发生暴发性肝炎。因此，患者在接受NAs治疗后往往不得不长期甚至终身服药。自2005年，我国第一个CHB防治指南发布至今，NAs长期用药的安全问题越来越受到人们的重视。其中，长期服用TDF的潜在肾脏毒性被尤为关注。TAF的上市很大程度上解决了这一问题，在维持等效抗病毒作用下，更低的TAF用量有效改善了CHB患者治疗过程中的药物安全性[2]。然而，在近期结束的2021亚太肝病学会（Asian-Pacific Association for the Study of Liver，APASL）年会上，相关研究提示，与TDF持续治疗的CHB患者相比，TDF转为TAF治疗的患者在一定时间后会出现体重增加及空腹低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高（见图1，R6-H18）[3]。这些报道引起了人们对TAF治疗对脂质代谢影响的关注。 2 CHB合并代谢异常与HCC发生风险 CHB合并代谢异常与较高的肝癌发生风险相关。2017年我国台湾地区学者的一项基于2 979例成年男性患者的病例队列（case-cohort）研究[4]结果显示，合并代谢异常（如肥胖、糖尿病等）的CHB患者较无代谢异常的CHB患者有更高的10年累积肝癌发生率（13.60% vs 4.83%，HR=2.32，95%CI:1.18～4.54）。载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）为LDL的主要组成成分，可促进动脉粥样斑块的形成，氧化LDL与动脉粥样硬化的炎症反应密切相关[5,6]。我们近期的研究也显示，对于HBV相关HCC患者，ApoB相对较高的患者预后较差[7]；与之一致，我们还发现，较高LDL-C水平（>2.86 mmol/L）患者的术后中位生存时间明显降低（19.34月 vs 36.39月，P=0.001）[8]。但近期一项研究[9]却显示，血脂异常［LDL-C≥3.6 mmol/L，或高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein，HDL-C）