林建辉医生的科普号

3月18日是全国爱肝日，接种乙肝疫苗是预防乙肝病毒感染的最有效方法。但是，很多读者对乙肝免疫接种还有疑惑。 乙肝疫苗接种“有效应答、低应答和无应答”各是什么意思？ 乙肝疫苗的接种全程共3针，第一针接种后间隔1个月和6个月再分别接种第二针和第三针，因此被称为“0-1-6个月免疫程序”。人接种乙肝疫苗后产生了足够的抗体，就被医生称为获得了有效的免疫应答（简称有效应答或正常应答）。 低应答和无应答者对乙肝病毒的抵抗力不足或没有，仍有可能感染乙肝病毒。 乙肝疫苗接种后无应答或低应答的原因是什么？ 影响乙肝疫苗接种应答的原因很多，有疫苗的原因，也有人体本身的原因。 第一，与疫苗剂量不足有关。从我国乙肝疫苗多年来接种的情况来看，使用重组酵母乙肝疫苗10微克剂量接种的效果明显好于5微克剂量。因此，2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》将2005年时推荐的5微克剂量增加至10微克。 第二，与疫苗保存和接种的质量有关。 第三，与遗传因素有关。调查发现，父母接种乙肝疫苗后不产生抗体，其子女无应答或低应答的发生率高；父母有乙肝病毒感染的，子女对乙肝疫苗的应答较差。 第四，已被乙肝病毒感染。在无应答者中约20%为已经被乙肝病毒感染，其中绝大多数为母婴传播。已经感染了乙肝病毒者就不会对乙肝疫苗产生应答了。 第五，患有一些影响机体免疫系统的疾病，如艾滋病、糖尿病、肿瘤等，导致机体免疫功能低下，接种乙肝疫苗后应答也较差。 乙肝疫苗接种后无应答或低应答怎么办？ 绝大部分健康无应答儿童并非对乙肝疫苗绝对无应答，提高疫苗接种剂量和增加接种针次（加强免疫）可有效改善他们的抗体应答水平。 有研究显示，对无应答的儿童按“0-1-6个月免疫程序”加强免疫后，用5微克剂量组产生抗体者达70%，10微克剂量组产生抗体者达91%；加强免疫1剂者61%达到正常应答，加强免疫3剂者85%达到正常应答。因此，加强免疫被认为是最简便、目前切实可行的解决乙肝疫苗低/无应答问题的方法。 如何进行乙肝疫苗加强免疫？ 一般人群无须在接种乙肝疫苗后监测抗HBs.因为乙肝疫苗接种后其有效抗体可维持12年之久，而且免疫系统有很强的“记忆力”，即使抗体消失，当乙肝病毒侵入人体后，免疫系统也会很快产生抗体，清除入侵之敌。但对乙肝病毒感染的高危人群，如父母或配偶为乙肝病毒感染者、医务人员、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者等，在接种乙肝疫苗后应监测抗HBs.

随着抗病毒治疗药物的广泛应用，在抗病毒治疗耐药后，有些典型的误区下大家做些解释解释。 误区1：耐药了，以前的治疗全白费了，还不如一开始不治。 乙肝病毒感染是肝硬化和肝癌发生的危险因素。从慢性乙型肝炎的发展规律来看，反复炎症坏死所带来的直接危害就是肝脏纤维化和肝功能失代偿，间接危害是有可能因肝细胞过度增生发生基因突变，导致肝癌发生。慢性乙肝患者如果不治疗，5年内有12%～25%可能发展为肝硬化。肝硬化的患者如果再不治疗，5年内有20%～23%可能发展为肝衰竭，需要肝移植；有6%～15%发生肝细胞癌变。 误区2：治疗到最后还是会耐药，吃到何时是个头。 目前已经很清楚，在抗病毒治疗后，乙肝病毒复制得到了抑制，肝功能改善，病情的进展就可以控制。在全球大规模的研究中，经过抗病毒治疗的患者肝硬化、肝功能失代偿和肝癌的风险都明显低于没有经过抗病毒治疗的患者。因此在这一段的治疗中，病人肯定是受益的，而且也为病人的进一步治疗赢得了时间和时机。其实耐药并不可怕，可怕的是对治疗失去信心。耐药后，只要换用其他有效的抗病毒治疗药物继续治疗，病毒则再次被抑制，肝功能很快又会恢复正常。 误区3：耐药就换或加用其他抗病毒药物，以后会不会无药可治？ 从病毒变异到临床耐药是一个逐渐发生的过程。为了准确地反映这种从病毒变异到临床耐药的过程，医生们把病毒变异后的耐药分为基因耐药、病毒学耐药和临床耐药三个阶段。“基因耐药”是指在抗病毒治疗过程中体内乙肝病毒基因组产生了变异，形成新的耐药性病毒基因序列，但这种耐药病毒株在体内的量很少，还没有形成“气候”，只能通过病毒基因的检测查到变异病毒株；“病毒学耐药”是指在基因耐药的基础上继续发展，变异病毒株逐渐增多，由于它们的复制，使血中HBVDNA水平反弹，一般在(1×103)～(1×106)拷贝/毫升之间，还没有造成肝功能异常和明显的肝脏组织学损伤；病毒学耐药继续发展，HBVDNA水平上升至1×106拷贝/毫升以上，最终出现肝功能异常、肝脏组织学损伤，即发展到“临床耐药”阶段。 对于拉米夫定耐药后的治疗，意大利的医生早在几年前就有一个非常著名的研究。他们把病人分成两组，第一组病人在病毒学耐药阶段早期更换治疗方案(改用阿德福韦酯单一治疗或用拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗)，第二组病人在发现耐药后继续用拉米夫定治疗，直到发展为“临床耐药”阶段才改变治疗方案。结果发现：第一组病人中，改用阿德福韦酯单一治疗或用拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗的结果相差无几；而第二组病人则不同，阿德福韦酯单药治疗的病人只有38%达到了病毒学应答，拉米夫定+阿德福韦联合治疗的病人有81%达到了病毒学应答。说明耐药后改变治疗方案越早疗效越好，用药越少。因此，发现耐药后应及时改用其他有效的抗病毒药物治疗。 误区4：耐药后治疗往往需要联合治疗，这样吃药越吃越多，能不能单独使用恩替卡韦？ 耐药后的治疗药物选择主要根据药物间有无相同的乙肝病毒耐药位点来决定。由于阿德福韦与恩替卡韦的耐药位点不同，在阿德福韦耐药后，可以选择改用恩替卡韦单药治疗。拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦有相同的病毒耐药位点。在拉米夫定和替比夫定耐药后，尽管恩替卡韦的抗病毒作用较强，耐药率较低，但改用恩替卡韦单药治疗后，即使剂量加倍，5年后仍有40%的患者再次发生耐药。因此，医生往往在拉米夫定或替比夫定耐药后选择使用阿德福韦，但由于阿德福韦抗病毒作用较弱，所以常常采用原来的药物加阿德福韦联合治疗。替诺福韦在我国上市后则可以改变这种情况，因为替诺福韦的抗病毒作用较强，且与拉米夫定、替比夫定无相同的耐药位点，在拉米夫定或替比夫定耐药后可以改用替诺福韦单药治疗。

中国酒文化的可谓历史悠久且令人向往，我国最早的史书《尚书》，即记载有周公命康叔在卫国颁布戒酒令的《酒诰》，可见早在殷周时民间就已嗜酒成风。以后愈演愈烈，及至现代，凡亲朋好友相聚，必要达到“杯莫停，会须一饮三百杯”的境界。而长期大量饮酒除能造成各种健康问题，还能导致严重的肝脏疾病。每年3月18日是全国爱肝日，今年爱肝日的主题是“为了爱肝，我们戒酒一天。”医脉通特别制作专题，集结了酒精性肝病的最新进展，以飨读者，并邀请大家一起参与爱肝护肝行动。

慢性乙肝病毒感染是肝脏疾病进展的关键因素，可以导致肝功能不全、肝硬化和肝细胞癌。抗病毒治疗旨在抑制或消除HBV复制，减少肝炎活动，从而减少或减缓肝脏疾病的进展。核苷（酸）类似物可快速抑制HBV复制，使血清转氨酶正常化，恢复肝功能，从而延长肝功能失代偿患者的生存周期。长期核苷（酸）类似物治疗可改善肝组织学，逆转肝纤维化，减少疾病进展。干扰素（IFN）-α治疗可带来长远利益，包括持续和累积的病毒学反应、乙肝表面抗原（HbsAg）血清清除以及减少肝硬化和/或肝癌的发生。聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）和更新的Nucs药物的长期效果可能更好，因为它们的功效已经得到改善，且产生耐药性的风险较低。但是这些药物的疗效还远远不能令人满意。另外，对于肝癌切除或肝移植术后HBV治疗对肝癌发病率和复发的影响，仍需要进一步的研究探讨。

慢性乙型肝炎（CHB）可以导致肝硬化，肝癌和过早死亡。升高的丙氨酸转氨酶（ALT）水平≥标准上限（ULN）的上限是评估是否进行抗病毒治疗的主要决定因素，但是，单独ALT水平可能不是预测肝纤维化。但慢乙肝患者的ALT正常时，患者肝脏的纤维化情况究竟如何目前未有定论。来自斯坦福大学的研究人员对此进行了系统回顾与荟萃分析。研究表明ALT ≤ 40 IU / L的慢乙肝患者，约五分之一可能有显著肝纤维化。该研究结果将发表在2014年2月份的Aliment Pharmacol Ther杂志上。该研究的主要目标是确定慢性乙型肝炎患者中ALT ≤ 40IU/L ，肝纤维化分期≥ 2的患者的比例。次级目标包括根据如下指标进行了亚组分析。这些指标有乙肝研究人员在EMBASE和MEDLINE（1990年1月-2012年6月）收录的文献中检索。检索公式为：“乙肝” [主题词]OR“乙肝病毒” [主题词]OR“B型肝炎，慢性” [主题词] ）AND “丙氨酸氨基转移酶” [主题词]）。对近期美国举行的关于胃肠病学和肝组织的会议摘要也进行了检索，含有术语“肝炎”的也纳入了研究。共有九个研究纳入了本次的荟萃分析（n = 830例）。当慢性乙型肝炎患者的ALT水平≤ 40 IU / L时，患者出现显著的纤维化的比例为20.7%.这个比例与以下因素无关。如HBeAg状态，高HBV DNA水平，种族或者年龄，尽管这一比例可能在30岁- 40岁以上的患者中要高。即使使用新的ULN标准（30IU/L（男性）和19IU/L（女）），这一比例为27.8%。研究结果表明，ALT ≤ 40 IU / L的慢乙肝患者，约五分之一可能有显著肝纤维化。该结果提示医生对此类患者的治疗应个体化，这就需要进一步评估病情和治疗。e抗原（HBeAg）状态，高乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平，亚洲种族，低ULN ≤30IU/L（男性）和19IU/L（女）和高龄。

患者提问： 疾病:病毒性已肝 病情描述:女，35岁，已婚，2006年已生育一胎。2005年体检发现有乙肝大三阳。2009年肝功能基本正常，病毒7.87乘以10的6次方。2010年、2011年肝功能不正常，谷丙转氨酶和谷草转氨酶微微偏高，病毒3.53乘以10的8次方，B超诊断肝病图像。2012年下半年肝功能谷丙和谷草逐渐升高至97和54，，病毒8.29乘以10的8次方，乙肝核心抗体11.14，乙肝e抗原502.00乙肝表面抗原（稀释）100000.00.2013年多次检查肝功能多不正常，谷丙和谷草分别是104和64、246和101、94和63、127和72，三月份病毒3.39乘以10的7次方、乙肝表面抗原大于250.00、乙肝核心抗体12.42、乙肝e抗原417.02、乙肝表面抗原（稀释）34312.15,十月份病毒7.06乘以10的7次方、乙肝表面抗原大于250.00、乙肝核心抗体12.16、乙肝e抗原389.86、乙肝表面抗原（稀释）69644.54，B超一次诊断脾大、两次诊断肝病图像.2014年2月底肝功能谷丙217、谷草113，病毒3.75乘以10的7次方，乙肝表面抗原（稀释）32091.57、乙肝E抗原926.709，B超结果：肝脏右叶斜径约114mm，左叶厚约39mm，肝内回声增强，分布欠均匀，右肝内见一枚偏强回声团，界清，内部回声欠均匀，大小约11乘以8mm.血管网欠清晰，门脉不宽。胆囊大小可，囊壁毛糙，胆总管不宽。脾脏肋间厚约37mm,脾静脉不宽。（补充：父亲小三阳，母亲曾经感染过，现在有抗体。） 希望提供的帮助:现在是否该抗病毒治疗？要抗病毒治疗的话，那该如何制定治疗方案（最佳治疗方案）？口服药好还是干扰素好？跪求医生给于分析指导！！将感激不尽！! 所就诊医院科室:杭州市西溪医院 肝病科福州市传染病医院传染病科林建辉回复：现在是否该抗病毒治疗？要抗病毒治疗的话，那该如何制定治疗方案（最佳治疗方案）？口服药好还是干扰素好？您好，根据您现在已经生育，年龄35岁，而且有家族史，近年肝功反复异常，病毒复制水平比较高，而且B超声像欠佳（建议查肝脏MRI、抗HCV），现在肝功中度异常，应该立即开始治疗。本来作为女性初治者，在没有干扰素禁忌症情况下，我会首先选择干扰素治疗，目前考虑到您病程较长，肝功一直没有很好的控制，B超结果存在一定的主观因素，不同的医师可能结果有偏差，建议肝穿检查后，根据病理结果，若是您近期没有继续生育的要求，我建议可用口服抗病毒治疗。抗病毒治疗时间比较长，您要有心理准备，良好的依从性，对治疗效果和降低耐药风险至关重要，抗病毒治疗期间，建议开始1个月后复查肝功、肾功能、血常规、HBVDNA定量、血电解质，然后一般每三个月复查（建议也复查彩超），有出现特别情况，如自觉乏力、恶心或尿色变黄等，可不比拘泥什么时候查，有自觉不适即可复查，因为某些患者在用药过程中，由于病毒清除，可出现转氨酶反而上升的情况，不能大意，但出现类似情况也不需要紧张，就诊专科门诊予适当保肝治疗即可，最后很高兴能解答您的疑问，祝您健康！