河北医科大学第二医院神经外科科普号

通常只有在观察到进行性恶化的临床症状或体征时才进行松解手术。手术包括从先前闭合的瘢痕处向下打开脊髓脊膜膨出的覆盖层(硬脑膜)。有时切除一小部分椎骨(椎板)以获得更好的暴露或者脊髓减压。然后打开硬脑膜，将脊髓和脊髓脊膜膨出从周围硬脑膜的瘢痕附着处轻轻剥离。手术的目的是防止脊髓栓系进一步恶化和缓解疼痛，而手术时机很重要。对于脊髓栓系综合征患儿，通常建议早期手术，以防止神经功能进一步恶化。如果不建议手术，可切断脊髓神经根以缓解疼痛。在成人中，通过手术游离(固定)脊髓可以缩小脊髓囊肿的大小，并阻止其进一步发展。手术也可恢复部分功能或缓解其余症状。虽然手术后可以观察到功能的改善，但不能保证脊髓栓系的复发，可能会因为之前手术留下的瘢痕组织导致再发脊髓拴系，进而需要再次进一步的松解手术。

脊髓栓系综合征(TSCS)是由附着于脊髓的组织限制了脊髓的运动从而引起的神经系统障碍。附着组织可能从出生时就存在于脊髓基底部，也可能在后天脊髓损伤后的部位附近发育。附着组织会导致脊髓异常伸展。这种神经系统障碍是进行性加重的，这意味着它会随着时间的推移而恶化。在出生时，与成人脊髓相比，婴儿脊髓相对于椎管较长，脊髓贴近椎管底部。当一个正常发育的孩子在成长时，脊髓生长较慢，所以椎管底部与脊髓根部距离逐渐增大;当发育到成年时，脊髓应终止于第1腰椎(L1)附近。这种生长方式在“脊髓栓系综合征”中是被阻碍的。脊髓可因椎管内的脂肪瘤(脂肪团)、既往手术留下的瘢痕组织(如开放性脊柱裂的背部闭合术)或因窦道与皮肤相连而被栓系。因此，脊髓会出现被动拉伸，脊髓栓系综合征的症状可能在快速生长时期(2岁左右、7~8岁和青春期)开始出现。有时，因为脊髓在拴系多年后开始恶化，并出现症状，所以症状出现在中年。（撰稿人：李志键）

化疗可以用于治疗脑转移瘤，但它不是一种常见的治疗方法。它通常是患者已尝试过所有其他治疗后才会使用，通常与其他治疗一起使用，如放射治疗。医生只有在知道原发肿瘤可能对化疗药物有反应时，才会使用化疗治疗脑转移瘤。化疗药物在全身循环(流动)并破坏癌细胞。药物、剂量和用药时间因人而异。化疗药物或联合用药的类型取决于癌细胞的起源，以及药物能否穿过血脑屏障。血脑屏障可以防止有毒物质，如化疗药物，进入大脑和脊髓。许多化疗药物不能在通过血脑屏障后，维持足够大的剂量来治疗脑转移瘤。化疗的副作用主要取决于药物的类型、剂量和给药方式。常见的副作用包括骨髓抑制、恶心和呕吐、口腔问题和肠道问题。（撰稿人：李志键）

脑转移瘤是来源于身体另一部分而不是大脑原发肿瘤的肿瘤。大多数脑转移源于肺癌、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤和肾细胞癌。在全身扩散的所有癌症中，约有25%发生脑转移。它们比原发性脑瘤(起源于大脑的肿瘤)更常见。治疗方案包括放疗、手术、药物治疗，有时还包括化疗。中位生存期为3~11个月。生存期的长短取决于患者的年龄、原发疾病得到控制的程度以及身体其他部位是否有肿瘤以及肿瘤的类型及其对治疗的反应。对于许多患有脑转移瘤的人来说，癌症是无法治愈的。它最终会扩散到身体的其他部位。（撰稿人：李志键）

许多患者听到脑子里长了肿瘤就会慌乱，尤其是听到胶质瘤这三个字，就连陪同的家属也会痛哭流涕。那么咱们就来聊聊这发病率较高的颅内肿瘤。胶质瘤是颅内最常见的原发恶性肿瘤之一。世界卫生组织中枢神经系统肿瘤的分类中将神经胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，其中Ⅰ级和Ⅱ级胶质瘤被称为低级别胶质瘤，Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤称为高级别胶质瘤（恶性胶质瘤）。在我国胶质瘤的年发生率为6/100000，其在任何年龄段都会发病，但是在50-60岁有一个发病高峰。由于胶质瘤是高度恶性的肿瘤，浸润性生长是其主要的生物学特性，手术过程可以发现胶质瘤与正常脑组织间一般没有明显的界限，以至肿瘤难以彻底切除且易复发，尤其是在脑功能区的胶质瘤治疗起来更要制定详细的治疗方案。在保功能的前提下多切除肿瘤也是所有神经外科医生追求的目标。总体来说，胶质瘤的治疗是一个个体化多种方法相结合的治疗。手术，仍是胶质瘤治疗的主要手段，根据不同部位、大小等因素，术中可采用不同的辅助手段，如术中唤醒技术、神经导航、电生理监测、黄荧光等多模态辅助技术，来实现保功能的前提下多切除肿瘤的目的。术后根据不同的病理结果，结合基因检测-分子表型、患者一般状态等综合情况，制定个体化的术后治疗方案，包括放化疗、电场治疗等，延迟肿瘤的复发。胶质瘤并非不治之症，不要因为得了胶质瘤就放弃治疗，保持良好的心态，相信您的医生团队，并积极配合医生的治疗，长久高质量的生活也是完全可能的。

目前，脑转移瘤的外科治疗越来越受到医患重视，据北京协和医院神经外科副主任马文斌教授此前披露的数据，脑转移瘤发病率是原发神经肿瘤的3－10倍。以美国为例，其每年脑转移发病率是7-14/10万，远远高于原发脑肿瘤发病率。而且，有高达5-10%对脑转移瘤患者，找不到原发病灶。（详见：协和医院马文斌:脑转移瘤发病率是原发脑肿瘤3-10倍神经外科如何有效治疗｜2017领星肿瘤峰会）虽然部分脑转移患者可以从手术中获益，但目前国内神经外科界对脑转移瘤的外科治疗并没有引起应有的重视。北京协和医院马文斌教授团队编译了EANO最新版的《实体瘤脑转移瘤诊疗指南》，希望能够起到借鉴和参考的作用。《实体瘤脑转移瘤诊疗指南（EANO版）》作者：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经外科何华钰马文斌审稿人:马文斌教授译稿原文:RiccardoSoffietti,UfukAbacioglu,Brigittabaumertetal.treatmentofbrainmetastasesfromsolidtumors:guidelinesfromtheEuropeanAssociationofNeuro-Oncology(EANO)(J).Neuro-Oncology.2017;2(19):162-174.Doi:10.1093/neuonc/now241.以下是文章全文：摘要：由于脑转移瘤的诊断和治疗手段不断增加并且愈加复杂多样化,使得脑转移瘤患者的规范化治疗成为一个需要迫切解决的问题。2014年欧洲神经肿瘤委员会(EANO)发起了一项多学科工作,旨在制定实体瘤脑转移瘤循证医学指南。本文给出了这些指南,是对证据和建议的共识审查,涉及到应用神经影像学和神经病理学的诊断、分期、预后因素及不同治疗方法的选择。具体来说,我们提供了以下治疗方法:手术、立体定向放疗/立体定向分级放疗、全脑放疗、化学治疗和靶向治疗(特别是针对非小细胞肺癌、黑素瘤、乳腺癌和肾癌),以及支持治疗。实体肿瘤脑转移是一种严重的神经系统并发症,并且是癌症患者高发病率与死亡率的重要原因。脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤,新诊断的脑转移瘤的发病率是新诊断的原发性恶性脑肿瘤的发病率的3-10倍[1]。脑转移瘤的发病率随着时间的推移而逐渐增加,这也是由于越来越多地使用神经影像学检查和积极改善全身疾病的治疗所导致的。大多数脑转移瘤患者的预期寿命是有限的,因为脑转移灶的出现往往被视为肿瘤转移终末期的标志,但脑转移瘤病灶较局限的患者使用强化治疗后可能获得更好的结果。掌握Karnofsky表现状态(KPS评分)、年龄、颅外肿瘤活性、脑转移瘤病灶数量、原发肿瘤类型/分子亚型等最具价值的预后因素相关信息,才是预测患者预后的关键。在这方面,一些预后指数已被研究出来,用以区分不同预后患者的亚组[2,3]。本指南旨在为临床医生提供以证据为基础的建议和专家意见共识,帮助其更好的治疗成人实体瘤脑转移瘤。检索文献证据的搜索策略和选择标准可以在表一中找到,治疗推荐可以在表2-6中找到。诊断方法通过对神经影像、分期、神经病理诊断的最终诊断做了综述,但没有分级。这部分内容可以在辅助材料中找到。新诊断脑转移瘤的治疗手术三项III期临床试验比较了单纯WBRT和WBRT后再行手术切除的疗效比较[4-6]。前两项实验尽管报道了接受联合治疗患者的有生存获益(联合治疗组中位生存期为10月,而对照组为4-6月),但说服力不强。Patchell的研究中,接受手术治疗的病人脑转移瘤复发率更低(联合治疗组为20%,对照组为52%),功能独立时间更长。第三项实验纳入了更多患有活动性全身疾病的患者(约为80%,前两项实验为30%-40%),并且患者的KPS评分较低。实验结果显示,WBRT之后再行手术治疗没有明显的生存获益[6]。然而,有相当一部分被纳入仅接受WBRT组的病人实际上也接受了手术治疗,这可能缩小了两组患者的生存期差距。由于缺乏患者治疗前的MRI资料,因此不能完全排除包含多发性脑转移的患者。总体而言,这项研究设计和执行存在欠缺,使得可获取的信息量减少。综上所述,在WBRT基础上,手术切除治疗患者的所达到的生存获益I类证据有限,这可能是被全身疾病得到有效控制和良好表现状态的患者亚组所限制。手术切除病灶让大多数患者的颅内高压症状得到立即缓解,同时降低局灶性神经功能缺失和减少癫痫发作,以及快速减少糖皮质激素类药物的应用剂量。使用如术前功能MRI、术中神经导航系统和皮质图等图像引导系统,可以使全部切除脑转移灶后的发病率降到更低(IV级)[7]。据报道,多达20%患者术后早期MRI可检测到肿瘤残余病灶,这与术后局部复发风险增加有很大关系(IIIb级)[8]。近期有综述分析了手术技术对仅有单发脑转移灶的患者术后并发症的发生率、功能预后及局部复发风险的影响(IIIb)[9]。软脑膜转移是其并发症之一,尤其是对于颅后窝转移瘤的患者,“完整”切除比“零碎”切除后肿瘤局部复发率低很多(5%-6%vs13.8%)(IIIb级)[10]。对有2-3个脑转移灶的患者,若其功能状态良好且全身疾病控制得当,手术完全切除的效果与单发转移灶的治疗效果相当(IIIb)[11]。SRS立体定向放射治疗(SRS)是使用坚定的固定装置和图像引导的组合在一个部分中给出的高精度局部照射。多个静态或移动光束的收聚实现了从目标到周围正常结构的陡峭剂量下降,允许对肿瘤进行高剂量辐射,而对周围正常脑组织的损害小、风险低。由于大体球形和清晰的病理边缘,SRS最适用于小的脑转移瘤病灶。剂量与肿瘤大小成反比[12]。放射治疗肿瘤组(RTOG)9005研究[13]已经描述了SRS的最大耐受剂量,其入组患者包括先前已经照射的原发性脑肿瘤和脑转移病灶的混合者。建议剂量分别为:病灶直径≤20mm的为24Gy,21-30mm的为18Gy,和31-40mm的为15Gy。针对体积大的肿瘤或接近关键性神经结构区的肿瘤使用高倍单次辐射剂量具有显著毒性风险,而尝试采用低分级方案可以达到肿瘤的有效局部控制,且相关毒性副作用在可接受范围内。然而,仍然缺乏比较立体定向分级放射治疗(SFRT)与单剂量SRS的随机对照研究。单剂量SRS治疗新诊断且转移瘤病灶数量有限(1-3)的脑转移瘤患者,治疗1年时80%-90%的患者达到了肿瘤局部控制(定义为肿瘤体积缩小或抑制肿瘤生长):症状改善和中位生存期为6-12月(IIIa级)[14]。患有单一病灶、颅外疾病控制好、KPS评分70%以上的患者获得较长的存活期[15,16]。如黑素瘤和肾细胞癌等放射抵抗性肿瘤的转移瘤与放射敏感性肿瘤的转移瘤一样,对SRS也有反应[17]。年龄较大的患者(≥80岁)和年轻患者的对SRS的反应一样[18]。以γ-刀或线性加速器(Linac)为基础的手术后SRS治疗结果相似。一项随机对照III期临床研究(RTOG9508),入组对象为有1-3个脑转移灶的患者,通过递归划分分析预后分级进行分层,评价在WBRT[19]基础上增加SRS的价值。研究结果显示在治疗6个月后,联合治疗组表现出更好的肿瘤局部控制效果和表现状态(I类)。然而,生存优势仅表现在单病灶的转移瘤患者上(6.5月vs4.9月)。一篇对RTOG9508试验的二次分析发现,按分级预后评估(GPA)分类将患者进行分层后,在WBRT基础上联合SRS可以使预后良好(GPA3.5-4.0)的患者取得显著的生存获益,不管他们是否有1-2个脑转移病灶,还是有3个[20]。相反,这种益处并不扩展到GPA分值较低且有2-3转移转移灶的患者。在过去的5-10年中,SRS已经被越来越多地用于脑转移瘤病灶较多的患者中,这主要得益于技术的改进,使得在保持精确度和准确度的同时可以提高递送SRS的速度。一项前瞻性、多中心的日本研究调查了1194例患者,这些患者按脑转移病灶个数被分为三组:1,2-4和5-10个脑转移灶。对所有患者均单独使用SRS,结果发现在有2-4和5-10个脑转移灶的两组患者的OS相同(10.8月),且治疗相关毒性率接近一致(IIIa级)[16]。转移灶的累积体积被视为一个重要的预后因素,而不是转移灶的数量[16]。10%-40%的患者报道有放射外科手术治疗后的早期、早期延迟和晚期并发症,但严重并发症很少见[21],这可能与有限随访时间有关。推测因水肿导致的急性反应可在治疗后2周内发生,包括头痛、呼吸困难、呕吐,严重的神经功能缺失和癫痫。这些反应通常与类固醇药物治疗反应相反。据报道1%~17%的患者出现晚期并发症(数月到数年),如出血和放射性坏死。在SRS后出现的治疗相关变化,如对比度增强、坏死、水肿和MRI质量效应等,难以与肿瘤进展区分:在这方面,尽管难以诊断,但2-氟-2-脱氧葡萄糖或氨基酸PET、MRI灌注成像和MR波谱成像可能提供少许有价值的信息[22]。放射性坏死通常用糖皮质激素类药物治疗。高压氧或抗血管内皮细胞生长因子贝伐单抗可以使血管通透性稳定或正常化,用于对糖皮质激素类无反应的患者[23]。部分患者仍需手术切除。据报道,SRS后的放射副反应的风险随着病灶大小的增加而增加,1年累积发生率为13%-14%[24]。发现这些副反应出现及改善时间范围较广。目前还没有关于用质子放射外科手术治疗脑转移的文献报道[25]。手术vsSRS由于不是随机的,并且可能受到选择偏倚的影响,大多数比较手术和SRS治疗效果的研究结果均类似(IIIb类)[26-28]。SRS被认为是较少侵入性的治疗手段,可以在门诊中进行,并且比手术更具成本效益。对于病灶较大的患者,可能需要长期给予类固醇药物。手术或SRS后的WBRT尽管有研究表明WBRT可以摧毁经过手术全切治疗或SRS后在原始肿瘤部位或颅内远处部位残存的肿瘤病灶,但对于是否手术全切治疗或SRS后辅助性使用WBRT一直很有争议[29,30]。已经有三项大型III期临床试验[31-33]和Meta分析[34]表明,对于具有有限数量的脑转移病灶患者,在完成手术或SRS手术后,如果遗漏WBRT,会导致大脑局部病灶和病灶控制明显变差,但不影响患者功能独立和总生存期(I级)。美国[31]和日本[32]的试验包括患有稳定和进行性全身疾病的患者,而欧洲试验[33]仅限于具有稳定的全身疾病的患者,即那些可以通过改善颅内控制最大限度地取得生存获益的患者。近期,一项比较SRS单独用与SRS联合WBRT的3项随机试验的个人患者数据Meta分析[35]结果表明,对于具有14个病灶的脑转移患者,单独使用SRS可以使得年龄50岁的患者在不降低的情况下获得存活优势;相反,在年龄50岁的患者中,联合WBRT降低了新的脑转移的风险,但不影响生存。一项日本试验的二次分析时,通过GPA评分将患者回顾性分层,结果发现,具有较高GPA评分(2.5-4.0)的非小细胞肺癌(NSCLC)亚组患者,相比单独接受SRS,接受SRS联合WBRT可以取得更好的生存获益(中位生存期16.7月vs10.7月)[36]。这些是探索性假设,需要进一步研究。对于脑转移灶3cm或有活动性全身疾病的患者,手术后行辅助性WBRT,可以有效降低患者颅脑病灶局部和远处复发风险(IIIb级)[37]。辅助性WBRT对认知功能和生活质量的影响已经在很少的研究中进行了分析。Aoyama等人[38]研究比较接受SRS单独治疗与SRS联合WBRT治疗的患者的神经认知功能。无论患者最初接受哪种治疗,接受辅助性WBRT后2-3个月,超过50%的患者微型心理状态检查评分得到显着改善,随后长期幸存者(高达36月)的神经认知功能恶化。Chang等人[39]在一项小的随机试验中发现,与接受SRS单独治疗的患者相比,接受SRS联合WBRT治疗的患者在治疗4个月后有着较高的学习和记忆功能下降的风险。一项随机III期临床试验(Alliance试验)研究比较有1-3个颅内转移灶的患者接受SRS单独治疗与接受SRS联合WBRT后主要神经认知功能变化,该试验主要终点定义为3个月内任何6次认知测试中的基线下降[40]。与单独使用SRS相比,患者接受SRS联合WBRT后神经认知功能显著下降(88%vs61.9%)(I类),立即召回能力(31%vs8%)更多恶化,延迟回忆(51%vs20%)和语言流畅(19%vs2%)。欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)的一项的生活质量分析(22952-26001试验)显示:1年以上的随访在全球卫生相关生活质量方面没有显着差异,但接受辅助性WBRT治疗的患者的身体功能和认知功能评分暂时性降低,且更容易疲劳(I类)[41]。基于这些试验结果,美国辐射肿瘤学会(ASTRO)已经在“选择智慧”运动中不建议为有限数目的脑转移瘤患者常规在SRS基础上联合辅助性WBRT。手术切除术后需要辅助性WBRT的问题仍不太明确,有随机试验报道仅单独手术治疗后脑转移瘤局部复发的风险增加,尽管仍然不清楚采用拯救性局部治疗的主动监视是否与以WBRT形式的早期额外治疗一样有效。术后辅助SRS或立体定向分级放疗(SFRT)手术后辅助SRS是减少手术后脑转移瘤局部复发的一种方法,同时避免WBRT的认知后遗症。一些回顾性临床研究[42-44]和一项前瞻性II期临床试验[45]表明1年局部控制率约80%(70%-90%)和中位生存期为10-17月(IIIa级),这表明术后辅助SRS与WBRT一样可以有效达到肿瘤局部控制。另一种方法是使用SFRT,假定其与较大病灶的出现放射性坏死的低风险相关[44-46]。目前,手术后辅助SRS的风险和收益之间的平衡是未知的,仍有未解决的问题,如最佳剂量和分级对生存、生活质量和认知功能的影响。相关随机试验正在进行中。与EORTC研究报告的手术或放射外科手术后行WBRT引起的放射性坏风险(2.6%)相比,手术辅助SRS的放射性坏死风险似乎比较高(9%-17.5%),并可能随时间增加(1年为7%,年为16%)[47-48]。目前缺乏SRS后临床上同时出现放射性坏死和急性并发症发生的信息,如癫痫发作,头痛和出血。辅助性SRS后的风险之一是控制慢性水肿的类固醇依赖性,迄今为止,没有关于术后辅助SRS后类固醇类药物使用的频率和持续时间的相关分析研究。8%~13%的患者[49,50]出现SRS治疗瘤灶切除后残余腔与脑膜炎复发风险相关,特别是乳腺癌脑转移瘤(1年24%vs9%):接受WBRT是否会降低脑膜炎复发风险仍未可知。总之,目前尚无高水平证据支持脑转移手术后辅助性SRS或SFRT[51]。WBRT总体而言,在过去的不同研究中报道多达60%的患者表现出WBRT治疗反应,然而神经系统改善可能部分归因于类固醇。WBRT后的肿瘤体积减少与更好的神经认知功能和延长的生存期有关[52]。多发性脑转移患者单独接受WBRT后的中位生存期为3~6月,1年存活率为10%-15%。一篇研究了39项试验的Meta分析发现,与标准分级相比,改良的WBRT剂量分级方案在OS、神经功能或症状控制方面没有优势(30Gy1分割10次,20Gy分割5次)(I级)[53]。近期的一项关于NSCLC脑转移患者(没有接受外科手术或放射外科手术治疗)的非劣性III期临床试验表明,在WBRT和支持治疗(I级)[54]之间没有显示OS和生活质量的差异。迄今为止,放射增敏剂并没有提供比常规放射治疗更明显的额外益处。患者接受WBRT后发生轻度至严重程度的认知功能障碍,正在开发新的方法(如神经保护药物,新的放射治疗技术等),以尽量减少WBRT的潜在副作用。在一项随机双盲、安慰剂对照的III期试验(RTOG0614)中,在接受WBRT期间和之后使用美金刚(一种神经保护性化合物),随着时间的推移会表现出更好的认知功能,特别是延迟认知衰退的时间,并且降低记忆、执行功能和处理速度下降的风险(IIa类)[55]。海马避免WBRT使用强度适形放射治疗降低对海马的辐射剂量[56],并且其与低剂量区肿瘤复发的风险增加无关[57]。一项单臂II期临床试验(RTOG0933)表明,海马避免可能与WBRT诱导的记忆缺陷和生活质量有关(IIb类)[58],但这些发现需要在目前正在进行的随机试验中去确认。复发脑转移瘤的治疗对于那些脑转移病灶局部复发且位置相对易切除、基本状态较好、颅外疾病较稳定、颅外病灶相对稳定、复发时间相对较长(6月)得患者,建议脑转移瘤复发时再行手术治疗,这样可以改善患者的神经功能状态及延长患者生存期(IIIb级)[7]。WBRT后的拯救性SRS已被广泛使用(IIIb级)[59-61]。一项大型回顾性系列研究中[61],拯救性SRS的靶区内脑衰竭和远处脑衰竭的中位时间分别为14月和11.7月,CNS死亡的中位时间为9.31月。对于复发的脑转移瘤患者,已经在有限数量的患者中二次使用SRS,并且长期放射性坏死的风险应该与潜在但未经证实的临床益处相平衡[62]。针对新的脑转移瘤患者,SRS的初步疗程后,再接受多个SRS疗程治疗并且继续推迟WBRT,可以获得高有效率的局部控制、低毒性风险、有利的整体持续时间及较长的神经系统无进展生存期(PFS)[63]。最近,一项大型回顾性研究报告显示,在接受多次SRS治疗的患者中,SRS的第二个过程中需重新计算的总体积与患者的生存期相关,而不是脑转移累计次数和GPA评分(IIIb级)[64]。化疗和靶向治疗整体考虑实体瘤脑转移瘤化疗研究的证据水平为IIIa-b级[65],反应率反映了原发肿瘤的敏感性。小细胞肺癌的反应率相对较高(30%–80%),乳腺癌的反应率次之(30%–50%),非小细胞肺癌的反应率较低(10%–30%),黑色素瘤的反应率最低(10%–15%)。脑转移病灶的反应性并不总是与颅外的原发灶一致,大多数化疗敏感性肿瘤对化疗的反应性可与观察到的对放射治疗的敏感性一致。相对单独使用放射治疗,联合放化疗可以提高肿瘤的反应率,但并不能改善患者的生存。由于近期关于靶向治疗和免疫治疗的文献报道越来越多,因此对于靶向治疗和免疫治疗证据的评论和分级仅限制在侧重于脑转移瘤的临床试验(主要是II期试验)。总体而言,不同分子亚型的脑转移对靶向药物的反应率似乎高于细胞毒药物化疗后观察到的反应率。然而,迄今为止所研究的大多数靶向药物都是小分子,如第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),由于是活性外排转运蛋白的底物,因此只有有限的血脑屏障(BBB)的渗透能力。改变治疗计划或管理规则可以提高效率,如EGFR受体抑制剂厄洛替尼脉冲剂量给药。发现有两个因素限制了可使用靶向药物对脑转移治疗效果:一是原发肿瘤和脑转移瘤之间缺乏不可预测的分子一致性,二是快速出现的二次耐药,其可以在全身发生,但不一定出现在中枢神经系统中。为了克服所有这些限制,几种第二代和第三代小分子抑制剂正在研究中。最后,尽管有许多关于免疫治疗和靶向治疗联合SRS治疗脑转移瘤的文献报道,但关于这方面研究的文献报道仍然很缺乏[66,67]。在这方面,已经提出SRS和免疫治疗后逐渐增加的放射性坏死风险[68]。NSCLC脑转移瘤铂类药物(如顺铂,卡铂)的单独使用或与其他药物(如依托泊苷,长春瑞滨,培美曲塞)的联合使用,是治疗弥漫性NSCLC最常用的血液疗法,并已用于脑转移的治疗,可以前期使用或放疗后复发时使用[65]。脑转移瘤对其反应率与预期的全身反应相似,在化疗初期患者中表现较高。靶向药物在有着敏感性EGFR和间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的患者中已显示活性。具有EGFR突变的NSCLC患者的脑转移EGFR络氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)的治疗反应率达到60%-80%,完全反应率高达40%。患者的中位OS约为15-20月,颅脑转移瘤PFS约为6.6-11.7月,均明显长于EGFR野生型患者[69]。基于颅内转移瘤对EGFR络氨酸激酶抑制剂(TKIs)的高反应率,对于EGFR突变激活性的患者和无症状脑转移患者,可以单独使用TKI作为初始治疗,而不是WBRT[70-72]。然而这种治疗方案可能与随后颅内复发的较高风险有关。尽管不太可能避免以后对WBRT的需要,但早期使用TKIs治疗脑转移瘤可以避免WBRT的不良副作用。另一种可供选择的策略是使用颅内放射治疗(SRS或WBRT)联合TKIs,尽管这有一策略仍有争议且待验证,但与单独使用TKIs或单独放疗或联合放化疗相比,可以改善PFS和OS(IIIa类和IIIb级)[73,74]。一项来自中国的II期临床研究表明WBRT联合厄洛替尼可以延长患者的PFS和OS(IIb级)[75],患者对其毒副作用可耐受。相反,对于不富含EGFR突变的NSCLC脑转移患者,有II期(IIa和IIb级)[76,77]和III期(I级)[78]临床试验希冀证明厄洛替尼联合SRS或WBRT治疗比单独放疗更优越,结果却失败了,因此不推荐联合治疗方案。然而,有一项关于WBRT联合埃克替尼(另一种EGFR抑制剂)的中国II期试验表明:与历史对照组相比,该联合治疗方案可以改善患者生存期[79]。NSCLC患者的其他药物改变是ALK基因的重排,其在脑转移和原发灶之间似乎是恒定一致的[80]。具有ALK活化易位的NSCLC患者对用ALK抑制剂克唑替尼的治疗比较敏感[81]。一项临床回顾性分析试验(PROFILE)表明:克唑替尼在治疗ALK重排的NSCLC患者(其ALK抑制剂幼稚且有脑转移)时,3个月的治疗可以使得55%的患者颅内病灶得到控制。在放射治疗初始和预照射患者中观察到,克立替尼可以到达18%-33%的反应率(RECIST标准,一种实体瘤反应评估标准)(IIIb级)。反应一般都比较短暂,大多数患者仍需要随后的WBRT。是否应在克唑替尼有效反应期或肿瘤进展后立即使用WBRT,目前仍无明晰结论。最近,一项多中心回顾性研究表明,ALK重排NSCLC脑转移患者接受放疗(SRS和/或WBRT)和ALK抑制剂(克唑替尼,色瑞替尼,艾乐替尼),可以延长患者的OS(约49.5月)(IIIb级)[82]。一项临床II期临床研究表明,贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂的治疗无症状的NSCLC脑转移瘤患者表现出些许疗效,且安全性可接受(IIb级)[83]。最近,一项II期临床试验的早期分析显示:程序性细胞死亡蛋白1抑制剂派姆单抗治疗未经治疗或放射早期的NSCLC脑转移瘤患者[84],具有一定的疗效,试验仍在进行中。乳腺癌脑转移瘤对于治疗乳腺癌脑转移患者,单独或联合使用卡培他滨,环磷酰胺,5-氟尿嘧啶,甲氨蝶呤,长春新碱,顺铂和依托泊苷得化疗方案具有很好的疗效[65]。一项II期临床研究中发现,基于曲妥珠单抗的全身化疗和WBRT在治疗Her-2(+)的乳腺癌患者时,双重EGFR和Her-2络氨酸激酶抑制剂拉帕替尼表现出适度的活性(IIb级)[85]。在6%的患者中观察到CNS对拉帕替尼的客观反应,21%的患者的CNS病变体积减少≥20%。另一项II期单臂研究(LANDSCAPE)已经显示,拉帕替尼联合卡培他滨在放射治疗初始的Her-2阳性乳腺癌脑转移患者中的产生持久的反应,其比例高达65%(IIb级)[86]。一项II期临床试验发现,来那替尼(HER2TKI)治疗已接受WBRT或SRS治疗的Her-2阳性乳腺癌脑转移患者时,其反应率为8%,OS为8.7月(IIb级)[87]。由于缺乏前瞻性试验,目前还不清楚曲妥珠单抗是否可以渗透通过已明确有脑转移灶的BBB,很好的发挥其药物活性[88]。几例病例报告和小样本病例研究表明,曲妥珠单抗emtansine(抗体-药物结合物,T-DM1)可能对Her-2阳性乳腺癌脑转移患者有治疗效果(IV级)[89,90]。关于不同抗Her-2药物的组合,仅有少数数据可用,而关于内分泌治疗,目前还没有可靠数据。黑色素瘤脑转移瘤福莫司汀(反应率为5%-25%)和替莫唑胺(反应率为6%-10%)作为单一用药或与WBRT联合使用,是有效治疗黑色素瘤脑转移的活性剂[65,91]。伊匹单抗是针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4的人单克隆抗体,其可增强抗肿瘤的免疫反应。尽管伊匹单抗不能穿过BBB,但其可以激活免疫系统和促进淋巴细胞迁移到脑中,使得脑实质也具有抗肿瘤作用[92]。在一项关于伊匹单抗治疗转移性黑色素瘤的II期临床研究中,募集的15名患者中有12人为肿瘤脑转移[93]。其中2例患者获得部分缓解(PR),3例患者疾病稳定(SD)。达到PR的患者和1例达到SD的患者的OS均超过4年。在一项法国扩展接入计划(EAP)中的回顾性研究发现,38例黑色素瘤脑转移患者,有3例达到PR和5例达到SD,1年生存率为10.5%[94]。一项开放单臂II期临床试验包含2个队列:51名无症状脑转移瘤患者(队列A)和21名接受糖皮质激素治疗的有症状脑转移患者(队列B)(IIb级)[95]。经过12周治疗后,A队列中26例患者疾病达到有效控制(包括完全缓解[CR]、PR和SD),B队列中有10例达到有效控制,A、B队列患者的中位OS分别为7.0月和3.7月。两队列患者的颅内和颅外的疾病反应率无明显差异,神经系统毒性反应主要为1-2级。一项单臂II期临床试验[96]研究NIBIT-M1(主要是寡聚体酶)治疗86例接受过伊匹单抗和福莫司汀治疗的黑色素瘤患者,其中20例患者入组时为无症状表现。试验结果显示其中10例患者获得疾病控制,中位PFS和OS分别为4.5月和13.4月。在针对3期和4期黑素瘤和无症状性脑转移患者的EAP研究中,伊匹单抗的控制率为27%,其中4例获得CR和13例获得PR,中位PFS和OS分别为2.8月和4.3月,大约1/5的患者在伊匹单抗治疗1年后仍存活[97]。化疗[96]或放疗[98]可以诱导肿瘤抗原的释放,从而增加伊匹单抗的抗肿瘤活性。在治疗黑色素瘤患者过程中发现一种远端效应,即一处病变的放射治疗引起非照射区病变的缩小[99]。与伊匹单抗联合使用的放射治疗的顺序和时间尚未得到充分阐述[100,101]。总而言之,伊匹单抗的免疫治疗作用对黑色素瘤脑转移患者明显有效具有活性,并且其在颅内和颅外病灶中的作用似乎接近。而对于有症状的黑色素瘤脑转移患者,其效果较小,可能与皮质类固醇的治疗有关或者预后本来就较差。已经建议[84,102]使用程序性细胞死亡蛋白1抑制剂(如派姆单抗和纳武单抗)治疗黑色素瘤脑转移患者。v-raf鼠肉瘤病毒基因同系物B1(BRAF)的突变发生在约50%的黑素瘤中,导致丝裂原活化蛋白激酶途径的组成型激活,并且BRAF突变状态通常在颅外肿瘤和脑转移之间是一致的[103]。BRAF抑制剂维罗非尼已经表现出了对于BRAF突变型黑素瘤的脑转移瘤的治疗活性[104]。一项包含24例BRAF突变型进展期黑色素瘤和症状性脑转移瘤患者的开放性初步研究(IIIa级)[105],入组的所有患者都服用皮质类固醇进行症状控制,并且接受手术或放疗后病情进展。19例有测量颅内病灶大小的患者中,3例获得PR,13例获得SD。颅脑肿瘤中位反应持续时间为4.4月,患者中位OS为5.3月。在一项有22例无症状性黑色素瘤脑转移患者回顾性分析研究(IIIb级)中[106],106例患者达到50%的反应率,无论他们是否曾接受大脑的局部治疗,2/3的患者有临床获益。有患者可观反应的中位疾病进展时间和OS分别为23周和46周,无患者客观反应的中位疾病进展时间和OS分别为12周和21周。这两项研究都适用于其他BRAF抑制剂,如达拉菲尼。一项包括10例无症状、未经治疗的黑色素瘤的脑转移患者I期临床研究显示,9例患者的颅内肿瘤病灶体积减少,4例达到CR(IIIb级),平均PFS为4.2月[107]。一项多中心、开放的II期临床研究(BREAK-MB试验),共纳入了具有的V600E或V600K突变的黑素瘤患者172例,其中无症状、未经治疗的黑色素瘤脑转移患者分为队列A,而疾病进展的患者分为队列B,两队列均用达拉菲尼治疗(IIb级)[108]。具有V600E突变的两个队列中80%以上的患者获得颅内疾病控制(CR+PR+SD),两组中位PFS均超过16周,OS超过31周。BRAF抑制剂和SRS的联合使用可以提高患者的存活率[109,110],但可能增加治疗相关毒副作用。BRAF抑制剂和MEK(促分裂原/细胞外信号调节激酶)抑制剂(如)的联合应用及纳武单抗和伊匹单抗的联合应用在转移性黑素瘤中表现出明显优势[111],但迄今为止还没有关于脑转移治疗的相关数据。肾细胞癌脑转移瘤一些回顾性系列研究已经描述了肾细胞癌脑转移瘤对舒尼替尼的反应,入组的主要是病灶较小、无症状的患者[112,113]。在一项在开放性的EAP研究中,舒尼替尼的反应率为12%,PFS和OS分别为5.6月和9.2月(IIIb级)[112]。在另一项关于靶向治疗疗效的回顾性研究中,入组的65例患者中41例使用舒尼替尼,该试验患者中位OS为12.2个月(IV级)[114]。相反,一个小样本的II期临床研究中,接受舒尼替尼治疗的16例未经治疗黑色素瘤脑转移患者,仅有5例获得SD[115]。针对黑色素瘤脑转移患者,建议靶向治疗与SRS之间的协同治疗[116]。结论我们的指南仅反应写作时的知识状态。欧洲神经肿瘤学协会网站将提供这些指南的未来更新内容。本文由编译作者向《神外前沿》供稿并授权发布

2017-09-26 神外前沿讯，由领星主办、NEJM医学前沿协办的2017 领星肿瘤精准医疗国际峰会于4月15日在上海召开。 哈佛大学附属麻省总医院神经肿瘤部主任Tracy Batchelor教授做学术报告《脑肿瘤的靶向治疗》（详见[演讲]麻省总院Batchelor: 针对脑胶质瘤IDH1靶向治疗失败的原因是什么） 在会议举办期间，Tracy Batchelor教授接受了《神外前沿》的访谈，回答了医患比较关注的胶质瘤治疗中的一些热点和难点问题，以下是访谈要点： 神外前沿：如何治疗恶性程度最高的胶质母细胞瘤？ Batchelor：神经肿瘤的治疗是从手术开始的，首先要最大程度的切除肿瘤，而不带来神经功能的损害。要尽可能的多取肿瘤组织，除了在显微镜下看组织学之外，还要从分子层面去看肿瘤的分子表型。我们需要更多的组织，不但在组织学上确诊肿瘤，还要更多的组织来进行分子分型。在2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类中，第一次把分子诊断整合到了诊断中去。 回到治疗的问题，首先要最大范围的安全切除肿瘤，使得手术后患者的症状得到缓解，包括肿瘤减压及相应的神经系统症状都能够得到缓解。 手术后的治疗主要以标准的分割放疗为主，一般等10或两周后进行一次评估，在持续6周局部放疗的同时，每天会辅助替莫唑胺或其他烷基化类药物化疗。完成同步放化疗6周后，我们会停4周，然后建议患者再服用替莫唑胺6个月。这是在新诊断的胶质母细胞瘤中的一个标准治疗。 神外前沿：在您治疗的胶质母细胞瘤患者的平均生存期是多少？ Batchelor：在所有的胶质母细胞瘤中，中位生存期是1.5年－18个月左右，但是某些有特殊因素的患者可能预后比较好，比如比较年轻的患者，还有标记物也可以预测患者的预后情况，比如MGMT甲基化患者生存期就要比非甲基化患者要长。 另外还有一个分子标记物IDH1，如果突变的话会起到正向的作用。另外，能够进行肉眼全部切除的患者，预后也比较好。 虽然总的生存期是18个月，但是有一些分子标记物可以显示患者预后是比较好的。尽管如此，我们现在还是很迫切的希望得到一些新的治疗方法。 神外前沿：如何评价替莫唑胺的治疗效果？ Batchelor：我认为还是能够临床获益的，一些MGMT非甲基化的病人，可能没有MGMT甲基化病人获益那么多，但是在临床上有良好的耐受性，还说能够从替莫唑胺中获益的。 神外前沿：TTF电场治疗如何看待？ Batchelor：TTF是一个新技术，文章在去年发表了，患者戴一个头盔一样的机器，这个机器是通电的，由此产生一个电场，电场会对肿瘤的有丝分裂产生一些干扰，达到治疗肿瘤的作用。 神外前沿：TTF辅助放化疗对复发胶质瘤有效果？ Batchelor：去年有个随机临床研究，是把TTF加在了同步放化疗中，是得到了一个微弱的生存获益。因为在这个治疗中，无论男女都要把头发剃光，把电极像头盔一样戴在头上，所以有些人，不愿意这么做。这不是解决胶质瘤治疗的根本方法，能够选择做这个治疗的患者也比较少。 神外前沿：低级别胶质瘤长期生存的条件是什么，是手术还是其他治疗手段？ Batchelor：这是两个不同当问题，低级别胶质瘤预后是好的，还是要看分子标记物，对于IDH1和1p19q联合缺失的患者预后是比较长的。毫无疑问，做到全切除的患者，也能够生存期更长。 去年有一个对低级别胶质瘤的分组，其中“高风险”胶质瘤基于年龄和切除范围进行进一步的分组。去年临床实验中对这些“高风险”的患者同时进行了放化疗，对比只做了放疗的患者，生存期是翻倍的。 神外前沿：免疫和基因治疗会提高胶质母细胞瘤的生存期吗？ Batchelor：对于某些亚型是可以获得临床获益的，比如IDH1突变的患者，可能会从相关靶向药物中获益；还有比较罕见的BRAF突变，也可以从单个靶向药物中获益。但是更多的胶质瘤，可能需要的是不止一个的靶向药物来进行治疗。 在免疫治疗中已经有两个随机临床试验都已经报道了失败的结果，一个是纳武单抗，一个EGFRvIII的多肽疫苗。其他一些治疗方式还在探索中，我们希望能够尽快看到胶质瘤中的免疫治疗能够获得像肺癌等那样好的进展。 神外前沿：麻省总院每年胶质瘤手术量多少？ Batchelor：每年大概200例。 感谢领星生物医学顾问陈成医生为本文提供医学翻译支持 受访者简介 Dr. Tracy Batchelor，国际顶级临床专家，哈佛大学麻省总医院神经肿瘤主任，连续5年的全美最佳医生。从成为专业医师起，他始终坚持在临床治疗一线，主要从事原发性中枢神经系统肿瘤患者的管理，癌种包括高级别胶质瘤（恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、突胶质细胞瘤、间变性室管膜瘤），低级别胶质瘤（星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤）和原发性中枢神经系统淋巴瘤。迄今已积累了近三十年的丰富经验。 在长期临床实践中，他致力于不断发现和加深对肿瘤背后的发生和转移分子机理的认识，主攻恶性胶质瘤等原发性CNS肿瘤的新型靶向疗法。 由Batchelor博士主导的一项血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）受体络氨酸激酶抑制剂研究，为相关临床试验和靶向药物的开发提供了重要的理论依据。 到目前为止，Batchelor博士已经在国际期刊上发表了超过170篇专业论文，在全球神经肿瘤领域拥有极大的影响力。

脑胶质瘤是一种恶性肿瘤，放疗只是减少术后复发的几率，但是还是有复发的可能的。另外，还要考虑肿瘤得病理级别。3,4级复发可能性比较大。但是，事情都具有小概率的幸运事件，我治疗的脑胶质瘤患者有10年、甚至20年没有复发的。放化疗配合中药成分人参、皂苷、参百益，参百益与放化疗配合应用，能使白细胞上升，改善症状，可明显增强放、化疗效果，大大减轻放、化疗毒副作用。

毛细胞型星形细胞瘤（WHO1级） 毛细胞型星形细胞瘤最近才被提出，曾被称为囊性小脑星形细胞瘤、青少年纤维细胞型星形细胞瘤、视神经胶质瘤、下丘脑胶质瘤。也有学者称之为良性细胞瘤。其主要特征包括： 1 发病平均年龄小于典型星形细胞瘤；小脑毛细胞性星形细胞瘤好发年龄为10-20岁 2 预后较侵润性原纤维型或弥漫型星形细胞瘤好，存活期更长 治疗：因这些肿瘤生长缓慢，首选治疗是在不导致功能缺失的情况下最大限度地切除肿瘤。有些肿瘤侵及脑干、颅神经或血管，可使肿瘤切除受限。 由一个真性囊腔和瘤结节构成的肿瘤，切除瘤结节就足够了，非肿瘤性囊壁可以不切除。有些肿瘤具有一个“假囊”，囊壁厚且强化（在CT及MRI片上），这种囊壁必须切除。 由于此类肿瘤术后5年和10年生存率很高，且在这期间内放射治疗的并发症发生率高，同时没有完全切除的肿瘤复发生长缓慢，因此建议这些病人术后不行放射治疗。不过，对他们应定期复查CT或MRI进行随访，如果肿瘤复发，应再次手术。 对于年幼病人化疗优于放射治疗。