张鹏医生的科普号

肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，EGFR是肺癌最常见的驱动基因。EGFR-TKI已经成为晚期EGFR突变型NSCLC一线标准治疗，也是局部晚期患者术后辅助治疗的第一选择。然而，新辅助EGFR-TKI靶向治疗局部晚期EGFR突变型NSCLC的证据尚不充分。近日，由同济大学附属上海市肺科医院胸外科姜格宁教授、张鹏教授团队发起的TEAM-LungMate004临床研究，在国际知名学术期刊《自然-通讯》（NatureCommunications）上发表最新成果“NeoadjuvantAfatinibforStageIIIEGFR-MutantNon-SmallCellLungCancer:APhaseIIStudy”。这是第一项关于第二代EGFR-TKI新辅助治疗EGFR突变型NSCLC的前瞻性临床研究，填补了新辅助治疗领域的空白。并且通过对受试者肿瘤组织样本的多组学分析，首次揭示了EGFR-TKI靶向治疗敏感人群的生物学特征，同时探索了EGFR-TKI靶向治疗对于患者肿瘤免疫微环境的影响，为EGFR突变型局部晚期NSCLC患者提供了治疗的新思路和新方案。TEAM-LungMate004是一项单中心、单臂、开放标签、前瞻性、II期临床研究，在2020年7月20日至2022年2月10日期间，共筛选出47名EGFR突变型III期初治NSCLC受试者，经马来酸阿法替尼片（Giotrif®,Boehringer-IngelheimPharmaGmbH,Ingelheim,Germany）8至16周新辅助诱导治疗后，经评估为可切除受试者予以手术治疗，反之则继续靶向治疗。该研究的主要研究终点为客观缓解率（ORR）。全部受试者经新辅助治疗后ORR为70.2%（图1），达到预设的主要研究终点。对比经第一代EGFR-TKI治疗的历史数据1，具有明显的优势；而第二代EGFR-TKI新辅助靶向治疗的客观缓解率与第三代EGFR-TKI接近2。在新辅助治疗期内，3-4级不良事件发生率低（3/47,6.4%），无5级不良事件发生，治疗安全性可控。经新辅助治疗后评估为可手术受试者36名，其中33人完成新辅助治疗联合肺切除术。新辅助靶向治疗后，未发现导致手术延迟或增加手术并发症的情况发生。在全部33例接受手术治疗的患者中，主要病理缓解（MPR）率为9.1%，病理完全缓解（pCR）率为3.0%，与既往第一代和第三代EGFR-TKI新辅助治疗所公布的数据类似。随访数据显示，经阿法替尼新辅助治疗的受试者，1年生存率100%，2年生存率近90%，2年无进展生存率为76.6%。该研究收集了治疗前后的肿瘤以及转移淋巴结样本进行BulkRNA测序。通过对比治疗响应者和无响应者基因表达差异分析发现对阿法替尼响应的患者在基线期高表达CISH，且CISH高表达的患者无事件生存期更长（图2）。此外，作者还发现响应者和无响应者肿瘤微环境在治疗前后的变化显著不同。响应者治疗后表现出免疫激活的特征：T细胞和B细胞分别在肿瘤和转移淋巴结中浸润增加。而无响应者则表现出VEGFB表达和上皮-间质转化（EMT）信号上调。该研究证实应用阿法替尼新辅助靶向治疗的方案在局部晚期EGFR突变型NSCLC中的应用前景。在靶向治疗耐药难题尚未攻克的背景下，在确保新辅助治疗安全、高效的前提下，为患者保留续贯第三代EGFR-TKI治疗的机会。通过对受试者治疗前、后肿瘤组织样本的多组学研究分析，鉴定出CISH可预测阿法替尼的治疗效果，并揭示了靶向治疗敏感人群的肿瘤免疫微环境特征，为精准靶向治疗，靶向联合抗血管生成治疗，靶向续贯免疫治疗提供了重要的理论依据。同济大学附属上海市肺科医院张鹏教授、姜格宁教授、朱余明教授、何文新教授为该论文共同通讯作者。同济大学附属上海市肺科医院边栋亮博士、段亮教授、夏浩然医师，同济大学博士研究生孙良栋、胡俊杰为该论文共同第一作者。

导语： 2022年12月30日，由同济大学附属上海市肺科医院姜格宁教授、朱余明教授与张鹏教授团队开展的LungMate002研究[1]全文发表于医学权威杂志BMCMedicine期刊（IF=11.15），结果显示，特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗Ⅱ-Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的客观缓解率(ORR)为76.0%，接受手术患者均实现R0切除（100%），主要病理缓解率(MPR)高达55.6%，而且不良事件安全可控。值此重要时刻，本报特邀姜格宁教授、朱余明教授与张鹏教授对此研究进行介绍和解读，指导临床实践。研究背景肺癌是世界范围内发病率最高的恶性肿瘤之一，也是癌症相关的最主要病死原因。然而，传统的放化疗方案为患者带来的获益有限，靶向治疗仅对部分敏感患者有效。近年来，多项程序性细胞死亡受体1（PD-1）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的临床试验已被开展，证实其在新辅助治疗以及辅助治疗方案中的疗效。特瑞普利单抗是我国第一个上市的原研PD-1抑制剂，已获批联合标准化疗晚期驱动基因阴性NSCLC一线治疗。此项用于LungMate002研究，旨在探索特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期NSCLC的安全性与有效性，论证其使部分潜在可切除NSCLC降期后手术的可行性，及治疗过程中的疗效预测因素与转录组学特征。研究方法LungMate002是一项由研究者发起的、开放标签、单臂、Ⅱ期临床试验。主要入组初次治疗、EGFR/ALK野生型、Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者。患者接受每21天一个周期，2-4个周期特瑞普利单抗(240mg,q3w)联合卡铂为基础的化疗，治疗2周期后重新进行手术评估，如果可以接受完整切除则进行手术治疗，否则继续接受剩余的治疗周期，术后4-6周进行辅助化疗，辅助免疫治疗由患者自行决定并持续1年，并对基线期及治疗过程中的肿瘤样本与淋巴结样本进行RNA测序分析。主要研究终点为安全性和主要病理缓解（MPR）率，次要终点为R0切除率、5年无进展生存（PFS）率和5年总生存（OS）率，探索性终点为治疗相关的预测性生物标志物和转录组特征。研究结果患者基线特征：临床试验共50例符合条件的患者入组，包括12（24%）例新辅助治疗前可手术与38（76%）例不可手术治疗的患者，临床特征见表1。表1 患者临床特征安全性结果：治疗过程中，48（96.0%）例患者出现治疗相关的不良事件（TRAEs）。其中，31（62.0%）例患者出现1-2级TRAEs，17（34.0%）例患者发生3-5级TRAEs。最常见的1级或2级TRAEs为中性粒细胞减少（16，32.0%）、皮疹（16，32%）和贫血（14，28.0%）。（详见表2）。表2 治疗相关不良事件新辅助疗效结果：    最后1个新辅助治疗周期后，37（74.0%）例患者被评估为符合手术条件，包括所有的12（100.0%）例可手术患者和25(68.4%)例不可手术患者，其中1(2%)例治疗前不可手术的患者因担心潜在风险拒绝手术。因此，最终36（72.0%）例患者接受了手术，所有患者均实现R0切除。    患者客观缓解率为76.0%（38/50），其中8（16.0%）例患者完全缓解（CR），30（60.0%）例患者部分缓解（PR）。36例接受手术的患者中，23（63.9%）例实现淋巴结降期，20（55.6%）例患者实现MPR，其中包括10（27.8%）例患者为pCR。（详见表3）。表3 影像学缓解与病理学缓解长期生存结果：    至2022年10月31日，中位随访时间为22.0（95%CI：22.0-27.0）个月。50例入组患者的中位PFS和OS均未达到，12月PFS率为76.0%（95%CI：65.0%-88.8%），OS率为90.0%（95%CI：82.1%-98.7%）。与未手术组相比，手术组患者的PFS（P<0.001）和OS（P<0.001）显著改善。在接受手术的患者中，21（58.3%）例接受辅助免疫维持治疗，接受免疫维持治疗患者的PFS具有更长的趋势。预测性生物标志物探索分析：    通过基线期样本RNA-seq分析，发现缓解组与未缓解组存在显著差异的基因表达，壳多糖酶3样蛋白1（CHI3L1）在缓解组肿瘤样本高表达。高表达CHI3L1富集于抗原呈递和处理通路。CHI3L1高表达患者表现出更长的PFS。通过免疫组化对基线期肿瘤样本CHI3L1表达进行半定量分析，发现缓解组肿瘤样本CHI3L1IHC评分高于未缓解组，CHI3L1IHC评分较高的患者也表现出更长的OS（P=0.017）和PFS（P=0.001）。而且，基线期CHI3L1表达在IHC水平与RNA水平均表现出比PD-L1更优越的疗效预测能力。通过基线期和治疗后的肿瘤样本RNA-seq分析时，发现缓解组肿瘤样本中PD-1表达、T细胞丰度和免疫相关通路富集均增加，而未缓解组肿瘤中免疫检查点（如PD-1）及免疫评分无显著差异。研究结论特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期NSCLC患者，MPR高达55.6%，治疗安全可控，并且可将部分治疗前不可手术患者降期转化为可手术患者。基线期CHI3L1表达可作为一种预测新辅助免疫治疗反应的标志物，不同疗效的肿瘤样本中存在显著不同的转录组特征。专家点评目前，PD-1/PD-L1抑制剂围手术期治疗NSCLC的多项临床研究结果已被揭露。Impower010研究是首次证实在可切除NSCLC中，术后辅助PD-L1抑制剂治疗可显著提高患者无病生存期的III期临床研究。CheckMate816研究为首次评估新辅助PD-1抑制剂联合化疗对比化疗治疗可切除NSCLC安全性与有效性的Ⅲ期临床研究，结果证实联合治疗可显著提高患者的病理缓解率与无事件生存。以PD-1/PD-L1抑制剂为核心的免疫新辅助治疗与辅助治疗，正在改变可手术切除NSCLC的治疗模式。然而，对于治疗前不可切除，可能通过治疗后降期转化为可切除病灶缺乏探讨。此外，并非所有患者都能在免疫治疗中获益，治疗的预测因素与耐药机制并不明确，仍需全面探索影响免疫治疗反应的内在和外在分子特征。本项研究论证新辅助免疫联合化疗治疗II-III期NSCLC患者的安全性和有效性。新辅助治疗后，12（100%）例治疗前可手术患者和24（63.2%）例不可手术的患者均接受手术并实现R0切除。入组患者ORR高达76.0%，MPR率高达55.6%，pCR率达27.8%。本研究探索新辅助免疫治疗反应的潜在预测标志物，发现CHI3L1表达比PD-L1表现出更为优越的预测能力，而且不同治疗反应组肿瘤中存在显著不同的转录组特征。既往的新辅助免疫联合化疗治疗NSCLC研究主要针对可切除的IB-IIIANSCLC，而对潜在可切除的NSCLC缺乏相关研究。一项回顾性研究发现，31（60.8%）例治疗前无法切除的NSCLC患者在新辅助免疫联合化疗后成功接受手术。高手术转化率和显著提高的生存率提示了新辅助免疫联合化疗在不可切除NSCLC中的可行性。Long等人研究中入组13例（39.4%）T3-4N2M0期病例，较高的手术率与疗效支持对于此类群体的进一步研究。在我们的研究中，治疗前无法手术切除的38名患者，25（65.7%）例经重新评估符合手术条件，24（63.2%）例最终接受手术治疗，所有患者均实现R0切除。高转化率和R0切除率初步证实新辅助免疫联合化疗治疗潜在可切除NSCLC的可行性。在CheckMate816、NADIM等研究中MPR率为37%-83%。NADIM研究治疗后的ORR为76%，阿替利珠联合化疗ORR为63%。本项研究MPR率为55.6%，ORR为76%，与既往研究结果相同；其中96%的患者发生TRAEs，大多数为1-2级不良事件，与上述研究结果类似。因此特瑞普利联合化疗新辅助治疗分期更晚的NSCLC，与可切除NSCLC结果较为一致。预后获益是研究新辅助免疫联合化疗治疗NSCLC的关键问题。在阿替利珠研究中患者新辅助治疗后没有继续使用免疫辅助治疗，中位随访12.9个月，36.7%患者出现疾病进展。在NADIM研究中，患者接受新辅助治疗后继续辅助免疫治疗维持1年，12个月的PFS为95.7%。而本项研究中位随访时间为22.0个月，所有患者的12个月OS和PFS率分别为92.7%和75.6%。生存率高于阿替利珠研究，但低于NADIM研究，可能是入组患者分期以及辅助治疗方案的不同导致。本项研究中，辅助免疫治疗维持患者的PFS也表现出延长的趋势，IMpower010研究也证实辅助免疫疗法可以改善预后，表明辅助免疫治疗的有效性。因此，新辅助免疫联合化疗与辅助免疫维持治疗的显著获益可能会重塑NSCLC的治疗模式。综上所述，针对II-III期NSCLC患者，特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗方案具有较高ORR与MPR率，且治疗安全可控，患者在目前随访时间内预后较为理想，并且能将部分治疗前不可手术的患者降期转化为可手术患者，为更多患者创造手术机会。同时研究提示新辅助免疫治疗后仍需继续辅助免疫维持治疗，可能为患者带来更为理想的生存获益优势。最后，期待特瑞普利单抗联合化疗围术期治疗可手术NSCLC的随机、双盲、Ⅲ期注册研究（NEOTORCH研究）结果早日公布，相信随着更多研究数据揭示，围术期免疫治疗模式将成为中国临床医生治疗NSCLC的标准方案！参考文献：[1]ZhuX,SunL,SongN,etal.SafetyandeffectivenessofneoadjuvantPD-1inhibitor(toripalimab)pluschemotherapyinstageII-IIINSCLC(LungMate002):anopen-label,single-arm,phase2trial.BMCMed.2022;20(1):493.Published2022Dec30.

    手术，对于绝大多数普通人来说，是天大的事。对于医生护士而言，外科手术也是繁琐的一项操作，前前后后需要准备和评估的事情真不少。今天我们就来一起聊聊手术前有哪些注意事项，助您顺利完成手术。 一、术前禁食    每次手术前，医生一定要交代：晚上不能吃东西，不能喝水。不少患者就会担心，不吃不喝还要挨刀，那我不是要饿死了？    术前不能进食其实是针对全麻手术而言，局麻手术术前是可以吃东西的。手术前禁食主要是为了避免病人胃里的食物出现反流、呕吐的情况，手术过程中，病人处于麻醉状态，极易导致反流的胃内容物误吸到气管内，引起误吸性肺炎，更严重的是致死性窒息。而对于腹部的手术，还需要对胃肠道进行清洁，避免术中屎漫全肚，造成感染。    至于很多人担心的禁食饿晕的现象还真有，但医生一般也都会在术前补充葡萄糖等液体，帮助人体补充能量，而且人体本身就有能量储备，供你三天三夜都没问题。因此，禁食一晚没有大碍，还有助于你减肥呢!二、术前服药要小心    术前禁食真的是一滴水都不能喝吗？那我还要吃药吗？这是不少患者有的疑问。其实也没那么严格啦，一般而言，术前喝一点点水问题也不大，当然不喝最好。至于术前停药更是一门学问，没有特别，多数口服药物可以服用至手术当天早晨，也就是说，配合口服药喝一点水是没问题的。    对于降压药、降糖药也是一样的，但需要注意的是，降压药里ACEI类，如卡托普利之类的XX普利，手术当天就不要吃了以免持续影响术中血压；利血平等老式降压药则需要停用1周。还有有几类的常见药物要大家留心，阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物术前需要停用1周，而华法林等抗凝药需停药5天，利伐沙班要24小时。    现代社会，每个人总是会有三三两两的小问题，吃着药，在医生看门诊或住院问病史，建议大家主动告知医生自己服用的药物，及早决定是否停用，避免办了住院，因为没有及时停药，手术没做就出院的问题。三、术前备皮    不少做过手术的朋友一定体验过，在手术前被剃毛的“服务”。为什么手术前需要被剃毛呢？不剃不行吗？    这剃毛在外科其实有个专业的名称，叫做备皮，指的是在手术的相应部位剃除毛发并进行体表清洁的手术准备，所以备皮除了剃毛还包括清洗皮肤，这也就是为什么医生或护士要求病人在手术前先剃除毛发再洗澡的原因，目的是在不损伤皮肤完整性的前提下减少皮肤细菌数量，细菌少了才能降低手术后切口感染率。    可别看着备皮似乎不太起眼，好像不是特别重要，其实还是有讲究的。一般都是你的毛长得碍事了，碍着外科医生做手术了才需要剃除，否则就不需要；备皮过程中注意要尽量保持皮肤完整性，毕竟如果出现破损就容易滋生细菌，导致感染；备皮尽量靠近手术开始时间以进行备皮；至于备皮的范围，不至于影响到手术切口就行。    所以在医生的眼里，每一个操作步骤都有它存在的理由。对于外科医生，一切为了无菌和手术顺利！大家总不希望手术做完了，毛发黏在切口内影响切口愈合，或者因为感染导致切口烂掉吧。四、穿金戴银进手术室，万万不可    面对手术这么重大的事，想要美美地打扮一番，再去可以吗？当然是可以的，但一切以不妨碍手术为准，其实还是建议自然状态下走进手术室，不适合穿金戴银，更不适合配合假牙，为什么呢？    对于装饰品，别看它璀璨夺目，看起来很干净，其实经常长期使用，藏污纳垢，养了不少的细菌，最脏的经常就是它们。对于追求无菌的外科而言，是决不能容许的，更别说还让它走进对卫生状态要求更高的手术室。此外还有一个风险——造成误伤，把你“烤焦”。外科手术经常需要电刀进行切割，而电刀的工作原理就是在人体形成电回路，如果身上佩戴金属饰品就可能在局部加热导致误伤，这可不是开玩笑，外科医生在手术时手套破了之后就经常遭遇被电刀的酸爽。    至于假牙，这更是万万不可的。手术过程需要麻醉，麻醉需要气管插管，特别容易导致假牙脱落，进入气管导致窒息。手术室规矩确实不少，一切为了病人能够顺利完成手术，也祝愿大家身体健康，别进手术室。五、术前估心肺功能    不论是肺癌手术还是其他手术，在术前一项很常见的准备就是进行心肺功能评估。为什么要进行心肺评估呢？    别看手术治疗是对局部的修整，其实也是一项全身大工程，心与肺是维持人体生命体征的两大最主要的器官，一旦这两个器官出现严重问题，就随时可能一命呜呼。对于医生而言，治病并不是最紧要，救命才是，总不能手术做完人反倒没了吧。因此，心肺评估极其重要，目的是为了判断患者是否能耐受手术，保证做完手术心脏还是跳动的，肺部还是能呼吸的。    对于肺癌手术而言，心肺评估显得更为重要。肺癌手术需要把人体的肺切除一部分，甚至有些还需要切除一侧肺，这对肺的功能或多或少都会有影响。因此更需要评估患者的肺部功能储备，比如说最常见的进行心脏彩超、肺功能检查。    此外，在术前就开始进行心肺功能锻炼也很有必要，通过增强心脏供血、缓解呼吸肌疲劳，提高身体的耐受力，提高患者排痰等能力，也减少术后肺炎和呼吸衰竭等并发症。    如果您有任何问题及想法，欢迎评论区留言，我们会定期选取优质问题进行科普，希望对您有所帮助。欲持续获取科普信息，欢迎关注与转发，科普不易，感谢支持！​

随着社会医疗技术的发展，大家体检意识增强，很多人一做肺部CT就可能发现肺部有结节，不少人就会马上来看医生，询问是否是肺癌，是否需要马上手术。其实90%以上的肺结节都不是肺癌。那么，体检发现了肺结节该怎么办呢，多久随访一次呢？最大直径在10毫米到30毫米之间的叫肺结节,最大直径在5毫米到10毫米之间的叫肺小结节，最大直径小于5毫米的叫肺微小结节，另外当最大直径超过30毫米时就叫做肺肿块。肺结节不仅能根据大小分类，还可以根据其实性成分分为实性结节和亚实性结节。哪些肺结节需要尽快手术？除了很典型的良性肺结节如钙化灶，其余直径在10到30毫米之间的肺结节理论上都需要做手术切除。这部分肺结节是肺癌可能性比较大，在这个时候做手术进行干预，治疗效果最好，甚至还可以根治。这样大小的结节切下来是恶性那就完全没问题，如果是良性，也没问题，因为这个大小的良性结节可能会引起咳嗽、咯血或疼痛等症状，必要时也是需要手术治疗的。哪些肺结节只需要随访观察？如何随访？单发实性结节：结节＜6mm:无高危因素无需常规随访，如果有高危因素如（有吸烟史或一级亲属肺癌病史，暴露于石棉、氡或铀等职业史），建议12个月复查一次CT结节6-8mm：在6、12个月需复查CT，之后18-24个月再复查次CT结节＞8mm:3个月后复查CT，可以选择进一步完善PET/CT或活检多发实性结节：结节＜6mm:无高危因素无需常规随访，如果有高危因素如（有吸烟史或一级亲属肺癌病史，暴露于石棉、氡或铀等职业史），建议12个月复查一次CT结节6-8mm：在3、6个月需复查CT，之后18-24个月再复查次CT结节＞8mm:在3、6个月需复查CT，之后18-24个月再复查次CT孤立性纯磨玻璃样结节：结节＜5mm：无需进一步随访；结节≥5mm：3个月后复查CT，每年1次CT，至少3年孤立性部分实性肺结节：结节实性成分＜5mm：3个月后复查CT，结节没有变化则每年1次CT复查，至少3年结节实性成分≥5mm：活检或外科切除多发亚实性肺结节：纯磨玻璃结节≤5mm：3个月后复查CT，以后每年1次CT复查纯磨玻璃结节＞5mm：无占优势的病变，3个月后复查CT，以后每年1次CT复查，至少3年部分实性结节：实性成分≥5mm或者实性成分占优势，3个月复查CT，如持续存在，考虑活检或外科手术切除肺结节平时如何预防？必须戒烟避免处于二手烟环境，二手烟的危害不亚于吸烟，保护自己同时也是保护家人空气污染的时候避免出门，因为空气中的污染物质容易在肺部累积，记得佩戴有防护功能的口罩警惕油烟、家庭装修、汽车装潢等污染体育锻炼和保持健康的心理能够加强机体的免疫力，预防疾病的发生。专科问题找专家，哪里找我们呢？张鹏上海市肺科医院胸外科主任医师擅长领域：1.肺部小结节（GGO，毛玻璃影），微结节的诊断，随访和手术微创治疗2.胸部恶性肿瘤（肺癌，食管癌，胸腺瘤/癌）的手术微创及开放治疗门诊时间：每周四上午特需门诊、胸外科临床研究门诊门诊地址：上海市杨浦区政民路507号，上海市肺科医院门诊5楼参考文献：[1]车国卫.体检查出肺结节要紧吗[J].健康博览,2020,(8):20-21.[2]戚在兵,魏林玲.体检发现肺结节怎么办[J].保健与生活,2019,(8):62.[3]洪暄,青鸟.消失的肺结节[J].科学生活,2020,(8):2-4.[4]肺结节随访策略[J].江苏卫生保健,2019,(3)

肺癌根据病理组织学特征分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。其中NSCLC占所有肺癌的85%,5年生存率仅为15%～16%。肺癌靶向药物的诞生显著改善了患者的预后，但几乎所有患者在治疗过程中会出现继发耐药。1.为什么会出现耐药？EGFR－TKIs的耐药可分为原发性耐药和获得性耐药。KRAS突变和BRAF突变等为原发性耐药的常见机制，大多数EGFR突变型NSCLC患者服用第一代或第二代EGFR－TKIs9～14个月后会发生耐药，其中T790M突变占耐药原因的30%～60%。如图1所示。除了获得性突变外，旁路受体激活是导致EGFR-TKIs耐药的另一个重要因素，包括c-Met、her2和AXL扩增或激活，EGFR下游信号分子异常激活也被认为是EGFR-TKIs耐药的机制，包括PIK3CA突变、BRAF突变、KRAS突变、PTEN缺失。图1ALK抑制剂目前最常见的耐药机制是ALK基因的二次突变，如一代ALK抑制剂克唑替尼最常见的耐药突变是L1196M突变，第二代ALK抑制剂赛瑞替尼最常见的耐药突变是G1202R和F1174C突变，艾乐替尼、布格替尼耐药最常见的是G1202R突变。2.耐药后怎么办.2.1EGFR-TKI耐药对于EGFR-TKI耐药机制的研究如图2，第一种策略是探索新的EGFR-TKIs来克服EGFR依赖性耐药，第二种策略是开发合成治疗EGFR非依赖性耐药，目前已开发出多种抗耐药策略，耐药大致分为两类。第一种策略是探索新的EGFR-TKIs来克服EGFR依赖性耐药，第二种策略是开发合成治疗EGFR非依赖性耐药。EGFR获得性突变或扩增是TKI耐药的主要因素。因此，第三代和第四代TKI最初是为了解决之前TKI治疗遇到的获得性耐药而设计的。奥希替尼成功克服了T790M获得性耐药，但不能避免获得额外突变的可能性。C797X是奥希替尼治疗中遇到的主要获得性突变，占耐药病例的0-29%。因此，有希望的抑制剂正作为第四代TKI出现，以造福因C797突变导致的第三代TKI治疗失败的患者。图22.2ALK耐药关于ALK克服耐药的策略主要集中在开发新一代的ALK-TKI上，并且可以对现有的治疗手段及药物进行合理的搭配组合，从而达到治疗的最佳效果。耐药后治疗如下：2.2.1ALK-TKI的序贯应用，2.2.2ALK-TKI联合其他治疗手段如：联合旁路途径抑制物临床研究表明，在含有MEK突变来源的ALK重NSCLC细胞系使用MEK抑制剂司美替尼与色瑞替尼联合可抑制肿瘤细胞增殖。2.2.3联合抗血管生成药物.2.2.4联合免疫治疗.晚期NSCLC的治疗策略已经向个体化精准治疗迈进，对于靶向治疗耐药的NSCLC患者，鼓励其再次行病理活检、明确耐药机制是解决耐药的主要且有效手段。此外，发现潜在靶点、研究新型抗肿瘤药物、探索疗效更佳的治疗新策略，才是克服耐药的根本途径。目前，靶向治疗更多相关临床试验正在广泛开展，将为延缓或克服靶向治疗耐药提供临床依据。[1]CooperAJ,SequistLV,LinJJ.Third-generationEGFRandALKinhibitors:mechanismsofresistanceandmanagement.NatRevClinOncol.2022Aug;19(8):499-514.[2]张宇平,刘宝刚.非小细胞肺癌靶向治疗的耐药特点及应对策略[J].现代肿瘤医学,2022,30(20):3830-3834.[3]TianX,GuT,LeeMH,DongZ.ChallengeandcountermeasuresforEGFRtargetedtherapyinnon-smallcelllungcancer.BiochimBiophysActaRevCancer.2022Jan;1877(1):188645.

每个医生心中都有一个梦想，希望治愈所有绝症，医路艰辛，梦想是我们负重前行的动力。前几天，同济大学附属上海市肺科医院胸外科的首个聚焦肺癌免疫新辅助治疗疗效评估的研究者发起的临床研究——新辅助抗PD-1药物信迪利单抗、含铂双药化疗联合根治性手术治疗可切除的IIIA期非小细胞肺癌的临床研究(Lungmate001)，研究结果终于被胸外科顶刊TheAnnalsofThoracicSurgery接受，标志着我们的学科建设走上了新的台阶。Lungmate001魅力天成学科进行临床研究，同时具备了天时、地利、人和。天时——政府和领导的支持2019年，上海市政府、上海市卫健委和上海市申康中心连续发文，鼓励医院医生进行研究者发起的临床研究。同济大学附属上海市肺科医院随即成立了临床研究中心，鼓励一线临床医生，针对临床上遇见的各种临床科学问题，进行研究者发起的临床研究，推动医学进步。地利——学科发展的需要同济大学附属上海市肺科医院胸外科不但是上海市重点学科，而且是国家临床重点专科。经过几十年栉风沐雨，披荆斩棘的发展，已经成为国内乃至世界上最为著名的胸外科手术和治疗中心之一，2021年的胸外科手术量超过了两万台。但是学科的发展也到了瓶颈期，需要新的引擎去带动这一航空母舰进行新的跨越。我们一方面聚焦于肺移植和胸部疑难手术，另一方面则是临床研究，特别是胸部肿瘤的免疫治疗，可谓是风起云涌：国内的创新药不断出现，医药企业和患者的需求也变相推动了临床研究的发展。人和——学科人才济济科室拥有老中青三代的专家教授集体，每个亚专科带头人都有自己的拿手临床绝活，并且都非常愿意支持科室的临床研究发展，主动提供各种支持。众人拾柴火焰高，临床研究进展迅速。Lungmate胸外科医生的soulmate从研究设计到实施方案都是经过了非常严密的思考和多次的讨论。由姜格宁教授和张鹏教授担任Lungmate001的共同PI，朱余明教授、陈昶教授协助指导。001代表了我们作为同济大学附属上海市肺科医院胸外科学科的第一个临床研究，我们选择肺癌的免疫新辅助治疗，一方面考虑到局部晚期肺癌是难治性肿瘤，预后差，患者亟需有效的治疗手段，而前期的免疫治疗应用于肺癌有效率高；另一方面，我们经过多次的论证及查找文献，果断地选择了含铂双药化疗联合PD-1免疫抑制剂治疗这一联合治疗方式，不但取得了良好的临床治疗效果，同时也保障了手术患者临床治疗的安全性，使得临床试验很快完成。我们遇到了很多的困难——无论是机制上还是体制上。外科医生手术是强项，但是做临床研究，毕竟都是新手。所以我们为此组织了大量的培训与讨论，从伦理、GCP规范、质量控制到实施过程中的问题跟进，层层推进，努力学习，一切从头开始，吸收优秀的青年医生参与进来，一步步走来，每一步都是在严谨的探索中走向实践，所幸，在保障研究顺利实施的同时，也逐渐培养起一支专业的临床研究团队。为了收集临床信息，我们还自费购买了电子病历信息系统EDC进行数据管理，配备了专职CRC，并为受试者购买了保险。2019年的时候免疫药物PD-1比较昂贵，信达公司的俞德超董事长资助了我们研究所需的免疫用药，为临床研究的顺利进行提供了有力保障。Lungmate不止于肺，不只余肺我们的研究是一项单中心、单臂临床研究，旨在评估新辅助PD-1抑制剂(sintilimab)联合化疗在可切除的IIIA期非小细胞肺癌治疗中的安全性和有效性，主要终点为不良事件发生率和主要病理缓解率，次要终点包括R0切除率、一年无病生存、５年生存。研究2019年9月首例受试者入组，历时1年完成全部50例受试者入组，所有受试者均接受新辅助PD-1抑制剂(sintilimab)联合含铂双药化疗治疗，取得了良好的疗效。有43.3%的受试者，获得了主要病理缓解(MPR，手术后剩余的肿瘤细胞占比小于或等于10%)，其中6(6/30,20%)名受试者者获得了完全病理缓解(PCR，肿瘤与淋巴结中均无残留肿瘤细胞)。一些典型的案例总是令我们难以忘怀01入组的第一位受试者，男性，73岁，体检发现左肺上叶腺癌，侵犯胸壁，伴纵隔淋巴结转移。在经历了2次新辅助信迪利单抗+卡铂+培美曲塞治疗后，病灶在影像学上部分缓解。我们尝试着给他实施了左肺上叶切除+肺动脉成型，并取胸壁组织做冰冻，手术很顺利，切除病灶内未见肿瘤细胞，淋巴结都是阴性，胸壁组织也未见肿瘤。受试者术后一直随访，状态很好，可以说是获得了新生。02另一位老年男性受试者，65岁，因胸闷气急4月就诊于当地医院，考虑为结核，给予抗痨治疗，但症状进行性加重。后至我院结核科行气管镜检查，提示左主支气管被新生物完全阻塞，活检病理为鳞癌。经过两周期信迪利单抗+卡铂+吉西他滨治疗后，复查气管镜新生物消失。受试者接受了左肺上叶支气管袖式切除，目前随访中，一切安好。03还有一例23岁的年轻女性，毕业后入职体检发现右肺上叶4厘米肿块，纵隔多发淋巴结转移，最大的淋巴结直径达3厘米，病理确诊为腺癌，无基因突变，临床经验提示此类肿瘤预后极差。受试者家属抱着试试看的态度找到了我们，经过2个周期化疗+免疫后，肿块缩小明显，肿大的第4组淋巴结几近消失。我们给她进行了右肺上叶切除术+淋巴结清扫，术后病理提示肺门淋巴结转移。术后9个月受试者出现局部复发，所幸再次活检确认存在基因突变，目前正在接受靶向治疗中，我们的新辅助联合手术治疗，为她争取了更多的时间。Lungmatelongmate，长相伴，常相伴001只是开端，从002到009，多项临床研究正在有序进行中，与外科密切相关，与肿瘤密切相关，同靶向治疗、免疫治疗密切相关。Lungmate002临床研究已经完成，已进入研究报告撰写阶段，“乘风破浪应有时，直挂云帆济肺癌”——我们期待源源不断的研究成果能为肺癌患者带来更多的福音。

基本情况:患者，男，64岁。2019.10.11因“痰中带血半月”入院。穿刺病理：（左下叶）鳞癌。免疫组化结果：PD-L1(22C3)（-）。基因检测：无基因突变。支气管镜：左下叶背段见新生物，部分堵塞左下叶管腔。超声下见7组淋巴结肿大及左肺病灶影。临床分期：cT4N1M0-ⅢA上海市肺科医院胸外科张鹏诊疗经过：两周期免疫治疗联合化疗方案。2019.01.03行“VATS辅助左肺下叶切除术”。术后冰冻病理：（左下叶）见少量异型细胞，病灶内见纤维组织伴淋巴组织增生、组织细胞聚集、胆固醇结晶沉积及反应性多核巨细胞，结合病史符合新辅助治疗后反应（MPR，即治疗后病灶内残留癌细胞肺癌（穿刺活检），影像学检查等明确为IB—ⅢA期（N2单站）的初治患者；·无EGFR、ALK等驱动基因突变；·无全身转移，预计可完全切除；·器官功能良好：血常规、肝肾功能等符合试验要求，肺功能良好能耐受手术切除·未怀孕且在试验开始及结束30天内应该采用可靠的避孕措施。排除标准·针对NSCLC进行过任何全身性抗癌治疗，包括手术治疗、局部放疗、细胞毒性药物治疗、靶向药物治疗及试验性治疗等；·本试验开始前五年内患有除NSCLC以外的其它癌症的患者；·合并有不稳定的全身系统性疾病，如未控制的高血压、严重心律失常等；·有活动性的、已知的或怀疑的自身免疫性疾病；·对试验药物过敏；·曾经或目前患有间质性肺病；·合并有HIV感染；·本试验开始前2月内进行过其他系统大手术或者严重外伤者；·怀孕或者哺乳期妇女；·任何吸收不良的情况；·患有神经系统疾病或者精神疾病不能配合者；临床试验2：根治性手术联合盐酸安罗替尼术后术后辅助靶向治疗IA期非小细胞肺癌入选标准·患者年龄≥18岁；·行肺叶切除术+淋巴结清扫或肺段切除术+淋巴结清扫，切缘阴性且切缘＞2cm或＞肿瘤直径的手术患者；·病理学证实为非小细胞肺癌，且肿瘤直径≤3cm，无淋巴结转移，无系统性转移（胸部CT、肝脏及肾上腺CT、头颅磁共振、PET-CT/全身骨显像等明确）的IA期的初治患者(根据UICC2016年第8版分期标准)；·抽血检查证实患者骨髓、肝肾功能符合参加研究的要求；·未怀孕且在试验开始及结束30天内应该采用可靠的避孕措施。排除标准·针对非小细胞肺癌进行过任何全身性抗癌治疗，包括细胞毒性药物治疗、靶向药物治疗、试验性治疗；·针对非小细胞肺癌进行过其他手术治疗；·针对非小细胞肺癌进行过局部放疗；·在本研究的治疗开始之前的五年内患有除非小细胞肺癌以外的其它癌症的患者。除外宫颈原位癌、已治愈的基底细胞癌、膀胱上皮肿瘤[包括Ta和Tis]；·任何不稳定的系统性疾病（包括活动性感染、未得到控制的高血压、不稳定型心绞痛、最近3个月内开始发作的心绞痛、充血性心功能衰竭（≥纽约心脏病协会【NYHA】II级）、心机梗塞（入组前6个月）、需要药物治疗的严重心律失常、肝脏，肾脏或代谢性疾病；·曾经或目前患有间质性肺病；·没有完全控制的眼部炎症或眼部感染，或任何可能导致上述眼部疾病的情况；·已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；·在首次用药前2个月内进行过其他系统大手术或受严重外伤的患者；·任何吸收不良的情况；·怀孕或哺乳期妇女；·患有神经系统性疾病或精神疾病不能配合者；临床试验3：I期含微乳头成分肺腺癌的辅助化疗入选标准·患者年龄≥19岁且≤70岁；·已行根治性行叶切手术，术后病理明确为I期的微乳头成分≥20%腺癌的患者；·术后时间不超过两个月；·之前未接受过任何全身性抗肿瘤药物治疗，包括化疗、靶向等；·无呼吸、循环系统终末期疾病；·抽血检查证实患者骨髓、肝肾功能符合参加研究的要求；·未怀孕且在试验开始及结束30天内应该采用可靠的避孕措施。排除标准·在本研究的治疗开始之前的五年内患有除NSCLC以外的其它癌症的患者。除外宫颈原位癌、已治愈的基底细胞癌、膀胱上皮肿瘤[包括Ta和Tis]；·任何不稳定的系统性疾病（包括活动性感染、未得到控制的高血压、不稳定型心绞痛、最近3个月内开始发作的心绞痛、充血性心功能衰竭（≥纽约心脏病协会【NYHA】II级）、心机梗塞（入组前6个月）、需要药物治疗的严重心律失常、肝脏，肾脏或代谢性疾病；·曾经或目前患有间质性肺病；·已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；·对培美曲赛或铂类药物过敏；·任何吸收不良的情况；·怀孕或哺乳期妇女；

一直以来科普介绍的大多都是肺癌里占比最大的一个类别——非小细胞肺癌，但却忽略了那一部分相对“小众”的小细胞肺癌，这可是肺癌里的“大魔头”。一、小细胞肺癌的“坏”在肺癌里，小细胞肺癌(SCLC)约占14%，几乎全部的小细胞肺癌病例均由吸烟导致。尽管近年来小细胞肺癌的发病率一直在下降，但其女性发病率却在上升，男女发病率之比目前为1:1。小细胞肺癌发病率虽不算特别高，但为什么我们会如此关注他，说他是大魔头呢？这是因为小细胞肺癌极易转移，症状也比较复杂特殊，目前治疗手段也有限，一旦患上很少有手术切除机会，肺癌的首要治疗手段都对付不了它，因此预后也较差，少有长期生存的。二、如何筛查小细胞肺癌？早期非小细胞肺癌可通过低剂量的胸部CT筛查出来，但胸部CT似乎无法有效检出早期小细胞肺癌。一般小于6mm没有特殊形态的肺结节我们都可以半年到一年随访，但因为小细胞肺癌的侵袭性太强，可能这次胸部CT没有发现异常，在筛查的一年间隔期里，往往就已经出现症状，进展为晚期了，所以这也是小细胞肺癌让我们头疼的地方。那么，小细胞肺癌就没有其他特别好的筛查办法吗？目前来看，暂时还真没有特别经济实用的好办法。很多时候只能通过症状表象来辅助诊断。小细胞肺癌表现为非小细胞肺癌常有的咳嗽和呼吸困难等症状，影像学上可呈现出肺门部的大肿块以及纵隔淋巴结肿块。此外，这个大魔头还拥有十八般武器——神经内分泌作用，产生许多神经内分泌综合征，其中神经综合征包括肌无力综合征和感觉性神经病，内分泌综合征则包括抗利尿激素导致的恶性低钠血症和糖皮质激素过多导致的库欣综合征。三、从病理上看小细胞肺癌的“坏”作为肿瘤诊断的金标准，是何如区分小细胞肺癌与非小细胞肺癌的。一般而言，对于预后比较好的肿瘤，大多都能有一定的形态，长得比较像样；但对于那些比较坏的，预后差的肿瘤，很多是不像样堆积，细胞形态上也长得比较奇怪。四、小细胞肺癌的特殊分期大家都知道非细胞肺癌通过肿瘤大小、淋巴结转移情况、远处器官转移情况，用TNM分期系统进行分期，那么小细胞肺癌是不是也这么分呢？其实，用TNM系统来给小细胞肺癌是可以，但更多的用于临床研究中，目前临床上更常用的是更简约的双期分期系统，分为局限期和广泛期。局限期：局限于同侧半胸的病变，可被安全地包含在一个放疗野内,对应TNM分期I-III期（任何T,任何N,M0）广泛期：指超出同侧半胸的病变，包括恶性胸腔或心包积液或血行转移等,就是局限期之外的其他类型，对应TNM分期IV期（任何T,任何N,M1a/b）。五、小细胞肺癌这么坏，还有得治吗？在小细胞肺癌中，有一部分患者也是可以手术的，但现实是，I-IIA在所有小细胞肺癌患者中占比不及5%。目前最可能从手术中获益的患者是经过胸部和上腹部CT、脑成像和PET/CT成像等检查后确定临床分期为局限期中的I-IIA(T1-2，N0，M0)，也就是肿瘤大小在5cm以下，没有淋巴结及远处器官转移的小细胞肺癌患者。但考虑到小细胞肺癌易复发和转移的特性，这部分患者后续还是要接受辅助性治疗的。而除I-IIA期外的其他分期的小细胞肺癌患者，更多的只能选择全身治疗，包括化疗和放疗以及新兴的免疫治疗，这是最后的希望。目前一线化疗方案主要是顺铂+依托泊苷方案，伴随着免疫治疗的异军突起，最新指南也推荐可考虑加入阿特丽珠等抗PD-1/PD-L1抑制剂的免疫治疗药物。六、小细胞肺癌该怎么随访？基于小细胞肺癌恶性程度较高、容易转移的特性，小细胞肺癌的随访会相对频繁些，小细胞肺癌的随访的策略是根据双期分期进行的。对于局限期：治疗后第1-2年就需要每3个月随访一次，第3年每6个月随访一次，后面每年随访一次即可。对于广泛期：治疗后第1年就需要每2个月随访一次，第2-3年每3-4个月随访一次，第4-5年每半年随访一次，后面每一年随访一次。如果您有任何问题及想法，欢迎评论区留言，我们会定期选取优质问题进行科普，希望对您有所帮助。欲持续获取科普信息，欢迎关注与转发，科普不易，感谢支持！

疫情期间，不少市民电话咨询:医院门诊开诊了吗？住院还开放吗？为满足广大病友的就医需求，我院积极推进日常门诊及住院诊疗服务，在确保安全的前提下，做到“应收尽收、应治尽治”快来了解一下吧：Q是否已恢复正常门诊？A是的。根据上级主管部门要求，在做好疫情防护的基础上，普通门诊、专家门诊、特需门诊、专病门诊、专科门诊、护理门诊现已全部开放。同时，各类门诊检查（放射、气管镜、肺功能、超声、PET-CT等）项目同步恢复。Q是否需要提前门诊预约？A是的。为减少您的等候时间，建议来院人员提前进行门诊预约，患者可通过以下途径预约门诊：1、上海市肺科医院公众号2、支付宝生活号搜索上海市肺科医院预约：3、上海市互联网总医院预约平台：登录https://yuyue.shdc.org.cn/4、上海医联预约热线：400-820-3137（工作时间：周一至周日24小时）5、医院内自助服务机预约：（工作时间:周一至周日24小时）6、医院内服务台现场预约：（工作时间:周一至周六8:00—16:00）7、诊间预约：当日就诊结束后在医生诊室内预约下次复诊时间为最大程度缩短就诊等待时间，同时保证做到低密度就诊，避免交叉感染的可能，我院采取分时段预约就诊，请按照预约时段进行就诊，每时段就诊人次进行严格控制。就诊时做到“一人一诊室”，排队就诊时保持有效安全距离。Q住院业务是否开放？A是的。各项住院业务，包括各类气管镜操作，各类穿刺、有创操作、日间病房、日间手术、常规胸外科手术、高难度手术、肺移植手术等均可以安全有序地进行。职业病健康体检也全面恢复。我院通过多种方式为就医者提供洁净安全的就诊环境，定时定点进行地面和桌面的消杀，对医疗设备严格消毒，心电图、B超等特殊检查涉及的耗材均采用一次性。Q就诊时有哪些注意事项？A为减少人群聚集带来的感染风险，建议您配合我院：1、来院就诊时请全程佩戴口罩。2、尽量独立就诊，如确需陪护，建议只带1位陪同人员。3、就诊时，患者及陪同人员携带有效身份证件，同时出示“防疫健康信息码”绿码，并配合医院工作人员完成新冠肺炎相关信息收集及体温检测。4、排队或候诊时与他人保持一米有效距离，就诊时做到“一人一诊室”，未叫到号请在诊室外有序候诊。Q贵院是否提供互联网在线咨询服务？A是的。我院对于部分轻症、慢性病患者，提供互联网在线咨询服务。患者可以登录上海市肺科医院订阅号“健康肺科”——肺科预约——“在线咨询”专栏或服务号“上海市肺科医院”——就医服务——“在线咨询”专栏进行在线咨询。我院呼吸科、胸外科、肿瘤科等专家提供24小时在线咨询服务。同时还有药剂科用药咨询专栏，对于呼吸系统常见疾病用药给予问询解答。

肺结节随访问题其实已是老生常谈，但是为了更好的指导患者进行随访，节约筛查成本等，每年指南仍然会有一定更新，接下来就由张医生来解读有着肿瘤界最经典的美国国立综合癌症网络指南——非小细胞肺癌部分!肺结节主要分为实性结节和非实性结节，亚实性结节又细分为大名鼎鼎的纯磨砂玻璃结节和部分实性结节（磨玻璃加实性成分）。肺癌低风险=患者有少量吸烟史甚至不吸烟或有其他已知风险因素；肺癌高风险=患者有吸烟史或有其他已知风险因素，包括：一级亲属有肺癌病史，有石棉、氡、铀等暴露史。张医生精心为大家整理绘制了实性和非实性结节随访的流程图，欢迎收藏↓↓↓欲持续获取科普信息，欢迎关注与转发，科普不易，感谢支持！