患儿,女,5岁6个月,于2008年3月24日入院。一、接诊时家长主诉:发现其双侧乳房出现硬结24天。二、病史询问乳房的发育是女性第二性征发育的体表标志,所以,乳房的发育提示了女性青春期发育的启动。过早启动的性发育称其为性早熟。性早熟分为中枢性性早熟和周围性性早熟,又称之为真性性早熟和假性性早熟。对于女性乳房发育以中枢性性早熟即真性性早熟为主。询问病史应围绕出现性发育的时间,伴随症状,发病诱因等。(一)进一步询问内容及目的:1.出现第二性征的时间,尽可能准确的时间。2.乳房发育进程的快慢,是否伴有外阴分泌物增加,阴毛腋毛是否出现,是否有过阴道出血,以便了解性发育的进程。3.是否有雌性激素接触史,如避孕药,含有雌激素的化妆品,保健药品或食物,以便于同外源性药物所致假性性早熟进行鉴别。4.是否伴有头痛,呕吐等神经系统症状,用于鉴别中枢神经系统病变所致中枢性性早熟。5.是否有特殊饮食嗜好,如每日喝大量牛奶或酸奶;喜食油炸食品,特别是炸鸡;嗜食某种饮料等。目前观察油炸食品,以及食品中雌激素的污染可能与性早熟有关。6.父母青春期发育时间,用于鉴别家族性性早熟。母亲可以询问其月经初潮时间,父亲则可以询问其青春期猛长的时间。7.父母的身高,决定患儿的遗传身高,是本病治疗重要的参考指标。(二)询问结果(病史):患儿入院前24天,其母发现其双侧乳房出现约1.0cm×1.0cm硬结,有触痛,外阴有白色分泌物,家人未予重视及诊治。入院前20天,患儿仍诉乳房触痛,于是到我院门诊就诊,查子宫卵巢B超:子宫较同龄儿偏大,卵巢内可见直径0.4cm卵泡一个,0.5cm卵泡两个。性激素六项基本正常:FSH:0.4mIU/ml,LH:0.4mIU/ml,E2:7.2pg/ml,睾酮:<2ng/dl,垂体泌乳素:4.1ng/ml,孕酮:0.2ng/ml。甲功五项:T3:212ng/dl,T4:9.3ug/dl,FT3:6.1pmol/L,FT4:15.7pmol/L,TSH: 1.9uIU/ml。门诊遂以“乳房发育原因待查”收入院。患儿自发病以来,身高生长加速不明显,无头痛恶心呕吐,无月经来潮,否认误服避孕药物史,自去年9月起服用蛋白质粉、多维营养素等营养药物。平素喜食肉,不爱吃蔬菜。新生儿状况:足月顺产,无宫内窘迫及生后窒息史,新生儿期体健。智力发育同正常同龄儿。目前身高在同龄同性别儿75%百分位线上,体重位于同龄同性别儿50%~75%百分位线之间。父亲身高175cm,青春发育期具体不详。母亲身高160cm,13岁左右月经初潮,无乳房早发育史。询问结果(病史)分析: ①首先,乳房发育提示青春期发育的开始;有服用蛋白质粉、多维营养素等营养药物。平素喜食肉,不爱吃蔬菜的病史,提示有促进性腺发育的营养因素存在。②外阴分泌物的增加提示雌激素水平增加对内生殖器官的影响;③B超显示卵巢有直径>0.4cm的卵泡提示生殖细胞的发育倾向;④甲状腺功能正常,可以除外甲状腺功能低减所致性早熟的存在;⑥青春期猛长是青春期发育的一个重要标志,本患儿可能处于青春期发育早期,需要观察生长速度。⑦没有头痛呕吐等症状,可以初步除外颅内病变所致性早熟;⑧无误服药物的病史,可以除外外源性药物所致性早熟;⑨蛋白粉和营养素可能对其青春期发育有促进作用;⑩父母的身高决定患儿的遗传靶身高,同患儿的治疗疗效有一定关系。 三、体格检查(一)初步体格检查内容及目的:身高,乳房、阴毛和腋毛的发育情况(根据Tanner分期)进行描述,皮肤有无牛奶咖啡斑,(二)体格检查结果:体重 19 公斤 身长 112 厘米 身高位于同年龄同性别第五十至七十五百分线之间。体格检查可见患儿发育营养良好,身材匀称。全身皮肤粘膜未见皮疹及出血点及牛奶咖啡斑,皮肤弹性好,头颅外形正常,未见特殊面容。双侧甲状腺未及肿大。双侧胸廓对称,无畸形,乳房发育TannerⅡ期,双侧乳核均约为1.0cm×1.0cm,乳晕色素变深,乳房触柔软,无结节及包块;无腋毛,TannerⅠ期。双肺呼吸音清,心音有力,心律齐,未闻及明显杂音。腹部软,未及明显包块,无压痛。四肢骨骼脊柱无畸形,肌力和肌张力正常。生理反射正常引出,病理反射未引出。外阴部可见大阴唇丰满,小阴唇未着色;无阴毛,TannerⅠ期。四、门诊及外院检查结果:颅脑核磁结果示:垂体下丘脑未见异常;左手及腕关节正位片:左侧腕关节可见7枚腕骨,尺骨远端骨骺未出现;子宫、卵巢B超:子宫较同龄儿偏大,卵巢内可见直径0.4cm卵泡一个,0.5cm卵泡两个;性激素六项:FSH: 0.4mIU/ml,LH: 0.4mIU/ml,E2:7.2pg/ml,睾酮<2ng/dl,垂体泌乳素:4.1ng/ml,孕酮:0.2ng/ml;体格及目前检查结果分析:①女孩在8岁以前开始第二性征的发育,且有下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)的启动所导致的第二性征发育才能诊断为真性性早熟或中枢性性早熟。假性性早熟是由于性激素自发分泌造成第二性征过早出现,而不伴有HPG轴的启动。女孩在7岁前仅有乳房增大,而没有其他第二性征出现,称为乳房早发育。患儿就诊时年龄5岁9个月,出现乳房发育,可以诊断为乳房早发育,但是是否为真性性早熟,需要对下丘脑垂体性腺轴(HPG轴)的功能进行评价;②外阴分泌物的增加,提示雌激素对内生殖器官的影响,B超显示卵巢有直径>0.4cm的卵泡表明生殖腺发育倾向;③头颅核磁共振检查结果正常,基本可以除外中枢神经系统病变所致中枢性性早熟;④甲状腺功能正常,可以除外甲状腺功能低减所致假性性早熟;⑤由于性激素在人体中时呈脉冲性分泌的,所以性激素检查正常不能除外性早熟的诊断。 五、初步诊断:乳房早发育原因待查:1.特发性中枢性性早熟?2.单纯乳房早发育?3.假性性早熟?六、初步治疗(入院治疗)在确诊性早熟前无特殊治疗。七、进一步实验室(一)进一步检查内容与目的1.复查骨龄,性激素,盆腔B超。2.促性腺激素释放激素(LHRH)刺激试验,对下丘脑垂体性腺轴进行评价。(二)检查结果:1.盆腔B超:左侧卵巢:1.7cm×1.1cm,卵巢内卵泡:0.5cm×0.5cm两枚。右侧卵巢:1.8cm×1.1cm,卵巢内卵泡:0.6cm×0.6cm一枚,0.4cm×0.4cm两枚。印象:子宫发育增速,卵巢内最大卵泡0.6cm×0.6cm。2.性激素6项提示FSH稍高,余均正常;3.促性腺激素释放激素(GnRH)试验。结果回报:LH(0分)<0.1mIU/ml,LH(30分)4.60mIU/ml,LH(60分)3.90mIU/ml,LH(90分)3.70mIU/ml;FSH(0分)1.60mIU/ml,FSH(30分)10.50mIU/ml,FSH(60分)14.40mIU/ml,FSH(90分)16.00mIU/ml。LH峰值4.60mIU/ml,FSH峰值16.00mIU/ml,LH/FSH=0.29。4.骨龄:6-7岁。八、入院后情况 患儿入院后乳房无明显进行性增大。实验室检查结果分析:盆腔B超显示子宫发育增速,有>0.4cm卵泡,性激素检查FSH水平升高,提示有激素水平升高所致性早熟的可能;GnRH试验结果LH峰值<12 mIU/ml,LH/FSH=0.29<1,不支持下丘脑垂体性腺轴启动所致中枢性性早熟诊断。根据检查结果,进一步明确或除外的疾病:观察患儿乳房发育情况的变化:①如果乳房发育退缩,骨龄生长无加速,B超检查子宫和卵泡无进行性增大,可能患儿为单纯乳房早发育;②如果患儿乳房发育进行性增大,身高生长加速,3-6个月后重复GnRH刺激试验,如果提示有HPG轴启动,才考虑诊断中枢性性早熟。九、诊断:1.乳房早发育。2.中枢性性早熟?由于患儿骨龄提前,盆腔B超有大于0.4CM的卵泡,中枢性性早熟不能除外。且乳房早发育没有不良影响,如果是真性性早熟,可能会影响成年期终身高。十、治疗 因患儿目前尚不能诊断为中枢性性早熟,暂时不需要特殊治疗。但是,要对患儿进行定期门诊随诊,必要时重复GnRH试验。十一、关于中枢性性早熟 性早熟是指女孩在8 岁前,男孩在9 岁前呈现第二性征。性早熟分为中枢性(真性)性早熟、假性性早熟和部分性性早熟。中枢性性早熟(central precocious puberty,CPP)是指由于下丘脑提前分泌促性腺激素释放激素(GnRH),激活了下丘脑垂体性腺轴,使垂体分泌促性腺激素以致性腺发育,从而导致的内、外生殖器发育和第二性征呈现。(一)GnRHa 应用指征1. 为改善成年身高,建议应用指征为:(1)骨龄:女孩≤11. 5 岁,男孩≤12. 5 岁,骨龄大于年龄2 岁或以上;(2)预测成年身高:女孩< 150 cm,男孩< 160 cm;(3)骨龄/ 年龄> 1,骨龄/ 身高年龄> 1,或以骨龄判断的身高的标准差积分(SDS)≤ - 2;(4)发育进程迅速,骨龄增长/ 年龄增长> 1。2. 慎用的指征:有以下情况时,GnRHa 改善成年身高的疗效差,应酌情慎用:(1)开始治疗时骨龄:女孩> 11. 5 岁,男孩> 12. 5 岁;(2)已有阴毛呈现;(3)其靶身高低于同性别、同年龄正常身高参比均值减2 个标准差。3. 不宜应用的指征:有以下情况不宜应用GnRHa,因为治疗几乎不能改善成年身高;(1)骨龄:女孩≥12. 5 岁,男孩≥13. 5 岁;(2)女孩初潮或男孩遗精后1 年。4. 不需应用的指征:因性发育进程缓慢( 骨龄进展不超越年龄进展)而对成年身高影响不大的CPP 不需要治疗,但需定期复查身高和骨龄变化。(二)应用方法1. 剂量:首剂80 ~ 100 μg / kg,以后每4 周1 次,剂量60 ~ 80 μg / kg。对于骨龄提前,达到12岁,卵泡直径接近1cm者,可以在第一针后2 周加强注射1 次。2. 治疗监测:治疗过程中每2 ~ 3 个月测量身高以及检查副性征,同时复查子宫、卵巢。每半年复查骨龄。3. 疗程:为改善成年身高,GnRHa 的疗程至少需要2年。一般在骨龄12 ~ 12. 5 岁时可停止治疗。对年龄较小开始治疗者,在年龄已追赶上骨龄,且骨龄已达正常青春发动年龄时可停药,使其性腺轴功能重新发动。4. 停药后监测:治疗结束后第一年内应每半年复查身高、体重和副性征。点评:随着人们生活水平的提高,中枢性性早熟(特别是女孩)的发病呈现逐年升高的趋势。性早熟对女性的生殖功能没有不良影响,但是过早的性发育加快了骨骼成熟的步伐,而缩短了生长的时间,导致一部分患有性早熟的患儿成年期终身高低于正常人群。而性早熟的治疗则可以延长生长时间,改善患儿成年期的终身高。但是中枢性性早熟病人早期很难与单纯乳房发育鉴别,即使进行了LHRH激发试验,也没有在完全肯定,因此临床随访非常重要。 (李文京)参考文献1、颜纯.小儿内分泌学.第二版.北京:人民卫生出版社,20062、 中华医学会儿科学内分泌遗传代谢学组.对中枢性(真性)性早熟诊断和治疗的建议.中华儿科杂志,2003,41(4):272-273
患儿 男,3岁,主因“阴茎增大2年余”入院。入院前2年余家长发现患儿阴茎较周围婴儿长(具体数据不详)。患儿阴囊色深,全身肤色偏黑,但均匀。半年前,家长发现患儿外生殖器发育明显增快,变声不明显。入院前曾在当地医院查皮质醇 67ng/ml,ACTH 23.5pg/ml,雌二醇 20 pg/ml,睾酮 4.28 ng/ml,孕酮 0.46 ng/ml,黄体生成素 1.0 mIU/ml,卵泡刺激素1.1 mIU/ml。患儿自发病以来,精神反应好,无反复呕吐、腹泻病史,无不自主发笑表现, 半年来身高增长快。个人史及家族史:足月顺产,第二胎第二产,出生体重2750克。新生儿期健康,无明显喂养困难。患儿姐姐体健。患儿表姐为先天性肾上腺皮质醇增生症单纯男性化型,3年前在我院行外阴成形术。体格检查:身高99.5cm,体重 15.8 kg,血压 100/70mmHg,营养发育正常,全身皮肤色深,均匀,皮肤弹性好,皮下脂肪偏少,口腔粘膜湿润,无色素沉着,口唇无明显胡须,阴茎长7cm,周径 7cm,双侧睾丸容积12ml,阴毛TannerⅡ期,阴囊色深。辅助检查:皮质醇:7.8ug/dl,ACTH:27.7 pg/ml;血气检查正常;电解质检查正常;绒毛膜促性腺激素1.21 m IU/ml,正常;甲胎蛋白:1.3ng/ml;性激素:,睾酮 246 ng/dl,黄体生成素 1.7 mIU/ml,睾酮和黄体生成素升高,卵泡刺激素、雌二醇、孕酮均正常;骨龄:相当于3岁;肾上腺B超和CT检查:未见肾上腺增大,肾上腺区未见占位;睾丸B超:睾丸体积增大,回声均匀;垂体MRI:灰结节水平等信号占位,增强后未见强化,垂体内见长T2信号,增强后无强化,临床印象为:灰结节错构瘤,rathke囊肿。治疗经过:入院后完善检查,明确诊断后,转入神经外科手术治疗后出院。二、讨 论内科医师A:患儿病例特点:(1)患儿为婴幼儿,起病早;(2)主要表现为第二性征提前发育,包括阴茎的增粗和增大,睾丸发育增大,半年来生长加速;(3)雄性激素水平升高;(4)皮质醇和ACTH水平正常;(5)肾上腺影像学检查未见异常;(6)垂体MRI检查提示为灰结节错构瘤,rathke囊肿。根据患儿9岁前开始第二性征发育,生长加速,可以诊断性早熟。根据是否有下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)的启动将性早熟分为中枢性性早熟和周围性性早熟,也可称为真性性早熟和假性性早熟。由于本患儿出现了睾丸发育,故应诊断为中枢性性早熟。男性中枢性性早熟的病因主要包括主要包括以下几个方面①中枢神经系统肿瘤:包括错构瘤、室管膜细胞瘤、松果体瘤、胶质瘤等;②中枢神经系统感染;③中枢神经系统先天发育异常:包括有脑积水、视中隔发育异常、蛛网膜囊肿、脑萎缩、脑损伤等;④继发于导致男性化的疾病:如先天性肾上腺皮质增生症(CAH)、肾上腺和睾丸间质激素分泌性肿瘤可以有假性性早熟发展成为真性性早熟;⑤中枢神经系统内或外(肝脏、睾丸、腹膜后)分泌HCG的肿瘤;⑥散发性或家族性男性性早熟:主要是由于黄体生成素受体(LHR)基因突变所致;⑦其他原因包括:颅内放疗化疗、胎儿酒精综合征、染色体异常、Williams综合征、甲状腺功能减低症;⑧特发性性早熟:没有找到确切的病因的性早熟患儿诊断为特发性性早熟。本患儿有两个突出的特点:男孩,发病时间早。男性早熟通常发生在学龄前期到9岁之间,而本患儿年龄刚刚3岁,故诊断本患儿主要的鉴别诊断包括LHR基因突变所致散发性男性性早熟、中枢神经系统肿瘤、睾丸肿瘤、特发性性早熟。患儿没有明确的中枢神经系统感染病史、头面不发育的畸形、没有放化疗病史等,生化检查和肾上腺皮质功能正常,故先天性发育异常、中枢神经系统感染、CAH所致中枢性性早熟可以除外。睾丸的肾上腺B超检查可以除外睾丸占位性病变。入院后行MRI检查后诊断明确,下丘脑错构瘤是导致患儿男性中枢性性早熟的病因。内科医师B:性早熟(precocious puberty)是指女童在8岁前,男童在9岁前呈现第二性征的发育,女孩10岁前月经初潮。根据下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)的提前激活情况,性早熟分为中枢性性早熟(CPP,或促性腺激素释放激素(GnRH )依赖性、真性、完全性);外周性性早熟(PPP,或非GnRH依赖性、假性);不完全性(部分性)性早熟:包括单纯性乳房早发育、单纯性阴毛早发育和单纯性早初潮。近年来,随着人们生活水平的不断提高,性早熟发病呈现不断升高的趋势。性早熟的患儿中,女性发病明显高于男性,女性性早熟患儿中90%以上为特发性中枢性性早熟,男性性早熟患儿中大部分可以找到病因。一项对1902例性早熟患儿的临床病例分析显示,共发现24例肿瘤患儿,均以性早熟为首发主要表现,其中女性9例,占同期收住院女性性早熟患儿的0.5%(9/1786例);男性15例,占同期收住院男性性早熟患儿的12.93%(15/116例)。GnRH 激发试验阳性即中枢性性早熟7例(女性3例,男性4例),分别为下丘脑错构瘤4例,颅咽管瘤2例,垂体微腺瘤1例;另外17例(女6例,男11例)为周围性性早熟,分别为睾丸肿瘤8例, 卵巢囊肿及肿瘤6例,松果体生殖细胞瘤2例和肾上腺皮质癌1例。上述实验表明,男性性早熟的发病远低于女性,但是其肿瘤发生的比例明显高于女性。所以,对于男性性早熟的患儿一定要认真查找病因,以免误诊。男性性发育由FSH和LH调节。LHR 的激活性或灭活性突变都可能导致性发育异常。LHR的激活突变,则可以导致男性性早熟的发生。所有已知的LHR 激活性突变都是单碱基的错义突变。激活性突变都集中发生在编码受体胞外段的第11外显子上。LHR 的结构性变异导致患病男孩发生非GnRH依赖性性早熟和家族性男性性早熟(FMPP)。FMPP常染色体显性遗传,LHR 激活的突变,使LHR在没有LH刺激时激活,引起非GnRH 依赖的男性同性性早熟。患家族性男性性早熟的男孩通常在3~ 4 岁出现性发育的早期征象, 如阴茎发育、双侧睾丸增大以及阴毛发育等。FMPP表现为中枢性性早熟,但是没有HPGA的启动,故其下丘脑成熟的时机和模式,以及GnRH诱导的促性腺激素的脉冲分泌似乎正常。男性FMPP患儿的生育能力不受影响。实验室性激素检查表现为低促性腺激素水平下的青春期睾酮水平,其睾酮水平升高,在正常青春期到成人期水平之间。给予GnRH刺激后,LH和FSH没有青春期反应峰值,促性腺激素水平与其实际年龄相当, 缺乏典型的青春期黄体生成素脉冲释放。睾丸活检可见睾丸间质细胞早熟或增生,伴有不同程度的精子生成。所以对于小年龄发病的男性性早熟患儿,应与LHR激活突变导致的FMPP或散发性男性性早熟进行鉴别。本患儿在3岁前开始睾丸阴茎的增大,雄激素水平升高,应与LHR受体基因突变所致散发性男性性早熟进行鉴别,必要时可以进行LHR基因检测协助诊断。放射科医师: 下丘脑错构瘤比较少见,Le Marquand和Russel于1934年首先报道。在MRI广泛使用之前, 文献报道的下丘脑错构瘤很少。它并非是真正的肿瘤,而是一种少见的先天性疾病,是异位的神经内分泌组织。下丘脑错构瘤多在儿童早期发病,女性略多于男性。典型的下丘脑错构瘤表现为位于中线灰结节、乳头体处的均质球形肿块,边缘清楚,CT上表现为和脑皮质等密度肿块,MRI上表现为T1WI上和脑皮质呈等信号,T2WI上呈等、稍高和高信号3种表现,T2WI上肿瘤可表现为不均匀性高信号,这是由肿瘤内的坏死、脂肪或钙化所致。由于下丘脑错构瘤是异位的神经组织,所以注入造影剂后,CT和MRI 上肿块均无增强。根据临床表现和影像学征象,作出定性诊断并不困难。但是应于其他颅内肿瘤进行鉴别。在婴幼儿鞍上区域常见肿块有颅咽管瘤、生殖细胞瘤和下丘脑胶质瘤等。颅咽管瘤钙化和囊变常见,其实质部分和囊壁有增强。生殖细胞瘤注入造影剂后有明显均一强化,下丘脑胶质瘤往往不均质,注入造影剂后也有强化。鞍上池内非增强的等密度肿块对下丘脑错构瘤是特征性的,但非确诊性的表现。本患儿MRI检查符合下丘脑错构瘤表现。外科医师:下丘脑错构瘤为一种异位的神经组织,起源于下丘脑乳头体和灰结节之间,向下生长至脚间窝的蛛网膜下腔。本病好发于儿童早期,常在4岁前出现症状。男性发病率稍高于女性病程进展缓慢,主要症状表现为性早熟、痴笑性癫痫及其它类型的癫痫和行为异常。 Valdue等认为有蒂的错构瘤主要表现为性早熟而无蒂的则多以痴笑性癫痫为主。青春期前性早熟多为错构瘤的首发症状,常在出生后2、3年内出现绝大多数为同性性早熟。下丘脑错构瘤是导致中枢性性早熟的常见病因,其次是下丘脑星形细胞瘤。男性临床表现为阴茎睾丸异常增大,阴毛生长,声音变粗,肌肉发达,身材高于同龄儿童;女性出现月经来潮,乳房发育,阴毛生长,身材增高等。研究发现性早熟可能是与错构瘤本身分泌L H R H 及肿物机械性压迫导致下丘脑对促性腺激素分泌的抑制作用发生障碍有关。痴笑样癫痫为常见症状。其表现为反复刻板的发作性大笑,持续数秒、数十秒,可突然停止发作时无明显意识丧失,每日可达数次,昼夜均可发生。发作时可伴面部潮红,瞳孔散大及注意力分散,偶可伴有奔跑。随着疾病的发展发作时间逐渐延长,次数增多并可逐渐出现失神发作、失张力性发作、强直阵挛性发作等癫痫大发作,并伴有认知障碍行为异常等继发性改变。下丘脑错构瘤的治疗包括药物治疗和手术治疗。可以应用GnRH类似物抑制性早熟症状和防止骨骺早闭导致的身材矮小。手术治疗近十年由于显微神经外科技术的不断进步和影像学的发展,使得错构瘤的全切成为可能,并可显著降低手术的危险性,手术的疗效得到了极大提高。对此种类型采用翼点入路肿瘤全切除后,性激素水平可下降到儿童其正常水平,而无复发。若肿瘤未能全切除,则只能使性早熟症状得到部分缓解。对表现为痴笑的患者,手术是唯一的选择。对于单纯表现为性早熟的患儿,为了避免手术风险,可以选择药物治疗。但是由于患儿发病年龄小,所以治疗时间长,治疗费用高。对于由痴笑癫痫的患儿,单纯GnRH类似物的治疗对癫痫发作无效,需要手术治疗。对于拒绝药物治疗的患儿,也可以选择手术治疗。针对本患儿临床表现,可以选择药物治疗,但是治疗费用高,每月需要注视治疗。目前需要与家长沟通,以确定最终治疗方案。(李文京整理)三、专家点评性早熟已经成为了内分泌门诊的常见病。根据HPGA是个启动,分为中枢性性早熟、外周性性早熟、部分性性早熟。其中中枢性性早熟的病因很多,包括中枢神经系统疾病、肾上腺皮质疾病、性腺疾病等。女性性早熟的发病率明显高于男性,但是女性性早熟90%以上为特发性性早熟;而男性性早熟则多是由于器质性病变所致。所以对于男性性早熟的患儿,应进行详细的化验检查,以免误诊。(巩纯秀)参考文献1 颜纯,王慕狄. 小儿内分泌学. 第二版. 北京:人民卫生出版社. 2006.324-3262 罗世琪.进一步提高对下丘脑错构瘤的认识.中华神经外科疾病研究杂志,2005,4(2):97-993 金彪,张永平,李玉华等.下丘脑错构瘤的CT和MRI诊断.放射学实践,2001,16(1):18-204 朱建芳,梁黎,王春等. 性早熟伴肿瘤24例临床分析. 临床儿科杂志,2008,26(12):1033-55 Latronico AC,Segaloff DL. Insights Learned from L457(3.43)R, an Activating Mutant of the Human Lutropin Receptor. Mol Cell Endocrinol. 2007, 260-262:287–293.
内分泌系统疾病现象: 间断发热、腹泻、呕吐2月余,发现血钠降低1月余一、病例摘要患儿社会性别女性,8月13天时收入院。入院前2月出现发热、腹泻,1-2次/天,口服药物后缓解。其后出现呕吐,4-5次/天,每天稀粘便2-3次,对症治疗中,出现咳嗽、有痰,拍胸片后诊断为肺炎而外院住院治疗。主要期间检查,血钠111mmol/l,血氯75.9 mmol/l,血糖5.05 mmol/l,血渗透压212mOsm/l,血钾正常。住院期间多次血生化检查血钠、血氯降低,血渗透压降低,血钾大致正常,仅一次检查为6.46mmol/l。患儿因住院期间喘息,加用激素治疗,咳嗽好转,腹泻呕吐停止出院。入院前4天再次与当地医院就诊查血钠101mmol/l,血氯67.6mmol/L,血皮质醇、性激素、甲状腺功能均正常。上消化道造影未见异常。住院期间发现患儿多饮多尿,每天饮水约1000ml。今来我院门诊查血钾4.85mmol/l,血钠124mmol/l,血氯94.3mmol/L,渗透压255.3mosm/l,尿常规:比重<1.005,PH:7.5;血气:PH:7.407,BE:-2.6mmol/l患儿自发病以来,精神反应差,睡眠欠佳,纳奶可,体重增长约1.5kg,小便量多,色浅黄,大便为不成形,每日1-2次。第一胎第一产,双胎A足月行剖腹产,出生体重2.7kg,生后无窒息史生后4月会抬头,5月会坐,7月会翻身母孕2月因先兆流产保胎治疗。孕4月患感冒。体格检查:T:36.5° 体重:9kg 身长:68cm 头围:45.2cm呼吸:28/min 脉搏:112/min 血压:98/45mmhg发育正常,营养中等,神志清楚,烦躁,易激惹,哭声尖直,呼吸平稳,全身皮肤颜色略深,乳晕色素沉着明显,皮肤干燥、弹性差,可见脱屑,前囟平,头颈未见异常,心肺未见异常,腹部未见异常,四肢脊柱未见异常,女童外阴外观入院后监测出入量:入量:1690ml/天,尿量1000ml/天。监测血压正常。辅助检查:血气:PH:7.36,BE:-0.5mmol/l;尿常规:尿比重:1.005;PH:6.5;皮质醇:4.8ug/dl;ACTH:>1250pg/ml,两次;生化:钾5.3mmol/L,钠133.3mmol/l,氯96.3mmol/l,272.85mosm/l,血糖:3.78mmol/L;甲功五项大致正常;性激素:LH:4.57miu/ml,FSH:16.44miu/L,高于正常。睾酮、雌二醇、孕酮正常;RAA:肾素>12ng/ml,血管紧张素:486pg/ml,醛固酮:98.5pg/ml;17OHP:<0.02ng/ml;DHEAS:<15(60-79.1)ug/ml;雄烯二酮:<0.3(0.3-3.3)ng/ml染色体:46XY;B超:双侧髂窝低回声结节,考虑为未下降睾丸,盆腔内未见子宫及双侧卵巢,前列腺囊1.6cm×0.3cm×1.6cm。肾上腺CT:未见异常;肾上腺B超:双侧肾上腺未见增大;骨龄:6月;脑脊液正常、心电图、心脏彩超正常;串联质谱及尿筛查:未见异常。入院后经过系统的检查后,诊断基本明确后,给予患儿醋酸氢化可的松和9-α氟氢可的松替代治疗。患儿吐泻症状消失,变得活泼,喜欢玩耍,临床症状明显好转。复查化验检查:生化:钾5.31mmol/L,钠134.9mmol/l,氯98.2mmol/l,261.1mosm/l;皮质醇:15.9ug/dl;ACTH:678pg/ml。患儿带药出院,门诊随诊治疗。二、讨 论内科医师A:患儿病例特点:(1)生后6月起病;(2)表现为间断发热、腹泻、呕吐,伴有高血钾,低血钠,体重增长大致正常;(3)血压正常,发育正常,营养中等,全身皮肤颜色略深,乳晕色素沉着明显,皮肤干燥、弹性差,可见脱屑,前囟平,女童外阴外观;(4)患儿为双胎之患儿为双胎之一,母孕期曾患呼吸道感染;(5)足月顺产,新生儿期健康,智力发育较同龄儿稍落后;(6)性腺激素、皮质醇、和醛固酮降低;(7)促性腺激素和肾素水平升高;(8)17OHP、DHEAS、雄烯二酮降低;(9)B超:双侧髂窝低回声结节,考虑为未下降睾丸;盆腔内未见子宫及双侧卵巢;(10)肾上腺影像检查未见异常;(11)染色体:46XY。患儿婴幼儿起病,表现为反复呕吐腹泻,皮质醇和醛固酮降低,反馈性地ACTH和肾素升高,故应考虑病变定位为肾上腺疾病。需要进行以下鉴别诊断:①先天性肾上腺皮质增生症;②Addison 病;③ACTH不敏感综合症;④消化系统疾病;⑤遗传代谢病等。 先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组常染色体遗传病,由于基因缺陷导致其编码的类固醇合成酶的缺陷,使肾上腺类固醇合成障碍导致皮质醇不足,促肾上腺皮质激素(ACTH) 反馈性分泌增加。ACTH 的增加促进了肾上腺皮质的增生,同时中间代谢产物和雄激素的蓄积。临床上,由于缺陷的酶的不同,及蓄积的中间产物不同,临床可以出现女性男性化、男性假性性早熟或女性化、失盐或非失盐症状,或伴有高血压,严重的电解质紊乱,甚至发生肾上腺危象。Addison病,是由于各种原因导致的肾上腺疾病,由于肾上腺功能的丧失,导致肾上腺合成糖皮质激素、盐皮质激素和性激素不能正常产生,导致的多种激素水平下降。临床表现为皮肤色素沉着明显,特别是乳晕、外生殖器,以及皮肤的摩擦部位,口腔粘膜,无力,易疲劳,嗜盐,可以有低血糖,电解质紊乱。化验检查表现为皮质醇、醛固酮降低,ACTH升高,可以合并有电解质紊乱,但是没有皮质醇合成过程中的中间产物的蓄积,例如:17-α羟孕酮的升高。ACTH不敏感综合症是由于组织对ACTH的受体或受体后的异常,导致ACTH不能发挥正常的生理功能,不能促进肾上腺合成相应的激素,导致肾上腺皮质功能不全的产生。临床主要表现为糖皮质激素功能异常。由于醛固酮同时受肾素血管紧张素醛固酮系统的调节,故盐皮质激素减低不明显。消化系统疾病也可以导致电解质紊乱的发生。由于感染因素或消化系统先天发育的异常,都可以导致消化液的丢失。由于消化液中含有钠钾等电解质,长期反复的呕吐和腹泻,同时伴有摄入不足,就可以导致电解质紊乱的发生。所以小婴幼儿发病,反复吐泻,伴有电解质紊乱应与消化系统疾病进行鉴别诊断。婴幼儿起病,反复呕吐腹泻,应与遗传代谢性疾病进行鉴别诊断。遗传代谢病患儿常常表现为呕吐、腹泻、拒食,低血糖发作,代谢性酸中毒,生长发育落后等临床表现,可以有血氨和/或乳酸的升高,尿筛查和血串联质谱分析查找可能的代谢异常,以明确诊断。本患儿入院后进行了便常规、已经消化系统的影像学检查,除外了消化系统的疾病。化验检查显示血氨、血乳酸大致正常,尿筛查和血串联质谱检查均未见异常,故基本可以除外异常代谢性疾病。患儿有失盐表现,醛固酮水平降低,ACTH不敏感综合症可能性不大。患儿婴幼儿起病,皮肤无明显色素沉着,且无肾上腺原发疾病的病史,故Addison病的诊断可能性不大。目前考虑CAH诊断的可能性比较大。对于表现为反复呕吐腹泻,伴有低钠血症的患儿,作为一名内分泌医生,首先要考虑患儿是否为CAH。CAH最常见的类型为21羟化酶缺乏,患儿可以有呕吐、腹泻、乏力、低血糖等糖皮质激素功能不足的表现,也可有盐皮质激素不足所导致的失盐症状,由于患儿性激素合成未受影响,所以在升高的ACTH的作用下,过量的产生雄激素,所以在男性和女性患儿常常可以见到不同程度的男性化表现。本患儿社会性别为女性,外阴外观亦呈女性,没有男性化的表现。这个患儿会是CAH吗?内科医师B:A医师的分析很好。对于内分泌医师来说,CAH是比较常见的疾病。但是对于普通的儿科医生来说CAH又是一种少见病。由于对于CAH的认识不足,有一些反复吐泻的CAH患儿由于没有得到及时的诊断,耽误了治疗,甚至付出了生命的代价。在本患儿刚刚入院的时候,虽然我们高度怀疑她是CAH,但是在没有拿到后续的化验检查结果时,我们对于患儿是否为CAH心存疑虑。我们知道,肾上腺皮质分为球状带、束状带和网状带,分别合成醛固酮、皮质醇和性激素。这些激素的合成过程是由一系列的酶所催化的连续的化学反应,任何一个酶的缺陷都会导致反应过程的中断,而不能合成其后的产物,而这个酶所催化的反应底物蓄积,最终的激素不能正常产生,导致激素水平降低,而出现相应的临床症状。用最常见的21-羟化酶缺陷,使孕酮和17-羟孕酮不能合成11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇,导致孕酮和17-羟孕酮蓄积,在血中的水平升高,而其后11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇不能正常产生,导致醛固酮和皮质醇的产生减少,血中的水平下降。所以,要想明确CAH患儿缺陷的酶,就要掌握肾上腺类固醇合成的过程(见表1) 。本患儿入院后检查检查皮质醇降低,ACTH明显升高,故可以明确的是患儿的肾上腺皮质功能是减低的。患儿虽然外观表现为女性,但是没有明显的男性化表现,提示我们患儿两种可能性:1.患儿为女性性患儿为女性性幼稚;2.患儿为男性性发育异常(DSD),外观为女性的男性。合并性激素异常的CAH患儿,主要为17-羟化酶、17,20裂链酶缺陷,通常患儿盐皮质激素水平升高,患儿常常合并低钾血症和高血压。本患儿的临床表现提示患儿的肾上腺合成的三种皮质激素都异常,所以患儿的酶的缺陷位置应该是3β羟类固醇脱氢酶或者是20,22裂链酶的缺陷。由于20.22裂链酶缺陷的患儿通常临床症状重,皮肤色黑,生后如不及时就诊,生存几率很低。本患儿生后6个月开始出现临床症状,肤色正常,所以初步分析其酶的缺陷应该是3β羟类固醇脱氢酶可能性大。为了明确诊断,我们检查了患儿17-α羟孕酮、雄烯二酮和去氢表雄酮水平,染色体检查以及腹股沟和盆腔B超。B超检查发现患儿没有女性的内生殖系统,并在腹股沟部位发现了睾丸,染色体检查结果为46,XY,所以证实了患儿实为肾上腺皮质性激素异常所致男性DSD。如果患儿为3β羟类固醇脱氢酶缺陷,则患儿雄烯二酮和去氢表雄酮水平应该升高;17 -α羟孕酮应该降低,但是在外周组织可以将一部分的17-羟孕烯醇酮转化为17-羟孕酮,所以17 -α羟孕酮也可以升高。结果回报出乎我们的预料,患儿血17-α羟孕酮、雄烯二酮和去氢表雄酮水平均降低。所以患儿导致CAH缺陷的酶的位置被定位在更高位置的20,22裂链酶。对于患儿类固醇合成酶缺陷基本明确,患儿CAH的诊断以基本确定,我们给予患儿糖皮质激素和盐皮质激素的替代治疗。患儿的临床症状好转,患儿从刚入院时只在床上安静的躺着,逐渐可以独自坐着玩,喜欢让别人抱,电解质水平基本正常,皮质醇水平升至正常,ACTH 水平明显下降。我们诊断了CAH,但是对于患儿的诊断,但是对于患儿的诊断依然存有疑问。通常CAH患儿在肾上腺的影像学检查通常可以发现有肾上腺的增生,但是本患儿在B超和CT检查中均未发现增大,如何解释?内科医师C:胆固醇广泛存在于动物体内,是组织细胞中不可缺少的重要物质. 胆固醇是类固醇激素合成的前体,它几乎不能被溶解,因此必须被动转运。在类固醇激素细胞中,胆固醇经类固醇激素合成急性调节蛋白( steroidogenic acute regulatory protein , StAR) 递送到线粒体内膜, 然后由20,22裂链酶( P450 side-chain cleavage enzymes ,P450scc) 将不溶性胆固醇转化为可溶性的孕烯醇酮,进入随后类固醇激素的合成过程StAR是胆固醇的一种转运蛋白,主要参与胆固醇的代谢,合成类固醇激素。1994 年,Clark 等从小鼠MA-10Leydig细胞株中克隆并纯化了StAR。StAR 首先在类固醇激素合成的组织中发现,后来的研究发现血管内皮细胞、肝脏等组织中也表达StAR。StAR 的基因突变导致先天性肾上腺脂质增生症(lipoid adrenal hyperplasia, LCAH)。CLAH 患者StAR 基因突变,导致StAR功能异常,StAR前体不与线粒体外膜接触,胆固醇转运过程停止,机体不能合成类固醇激素,从而使脂质在类固醇合成组织的细胞中堆积,造成CLAH ,男性发病占优势,死亡率高。由于外周组织也有非StAR的类固醇激素的少量合成,患儿可以不在生后立即发病,可能到儿童期才发病。临床表现为性激素合成障碍、醛固酮合成减少、肾上腺皮质功能不全。由于母体类固醇激素通过胎盘,维持胎儿糖皮质激素,球状带分泌少量醛固酮。生后2周出现症状,呕吐,拒食,腹泻,脱水,低血糖,低血容量,休克,全身皮肤色素沉着,免疫低下,体型矮小,不胖,肩宽,儿童期:头痛,肌痛,关节痛,寒战,发热持续数小时至数天,自行缓解。不论男性和女性,临床表现均为女性,需要染色体检查确定性别。Leydig细胞在胚胎早期损坏,睾酮合成障碍,不能正常男性化,女性表型,阴道闭锁,没有子宫输卵管,睾丸位于腹股沟或腹腔,青春期:无精子产生,阴茎发育好。女性表现为性幼稚,有正常女性内生殖器,卵巢有一定的激素合成能力,可以有月经,无排卵,无生育能力,易发生卵巢囊肿,发生扭转,危及生命。StAR基因位于8p11.2,长20kb,StAR基因的表达受到基因调节因子的调控,调控作用可以通过直接与StAR 启动子结合,也可以使通过间接作用调节StAR 基因的表达。类固醇合成因子-1、CCAAT/增强子结合蛋白、妊娠特异性β-1糖蛋白、GATA-4、类固醇调控元件结合蛋白、花生四烯酸、芳香烃受体、cAMP 应答元件结合蛋白等参与StAR基因的正向调节。先天性肾上腺发育不全症的X染色体基因1 ( dosagesensitive sex-reversal, adrenal hypop lasia congenital, X chromosome gene 1, DAX -1) 是一种比较少见的核受体家族成员,其基因突变可以引起先天性肾上腺发育不全和低促性腺激素性性腺功能减退。它可以阻滞类固醇激素的合成以及至少两种与类固醇的生物合成有关的酶的表达,即P450 scc和3β-羟基甾醇脱氢酶(3β-HSD) 。以往的研究也证明DAX-1能阻滞S tAR 基因的表达,这可能是通过结合StAR启动子5′端的发夹结构发挥作用。因此, 对于许多S tAR 基因表达的正相调节转录因子而言,DAX-1 则是一种负相调节S tAR 基因表达的转录因子。本患儿临床表现为性腺发育不良,且伴肾上腺皮质功能不全,应考虑可能存在DAX-1基因异常导致患儿没有明显的肾上腺增生表现。。以往认为从胆固醇的孕烯醇酮的转化过程中,主要是由于StAR过程的异常。最近的文献研究发现,20,22裂链酶的编码基因CYP11A1的错意突变和移码突变,也可以导致酶的功能的异常发生肾上腺皮质功能不全的表现。出乎人们意料的是,这些病人没有表现象LCAH病人的肾上腺增生的表现。同时这些病人的临床表型轻重不等,可以严重的功能不足的表现,也可以表现为部分性的功能丧失。本患儿是否为CYP11A1基因突变所致CAH,需进行相关基因检测。综上所述,患儿的最终诊断需要基因诊断,以明确患儿是CYP11A1、StAR还是DAX-1基因异常所致CAH。但是不论是任何一种的基因异常所致CAH,目前的治疗是一致的,即激素替代治疗。(李文京整理)三、专家点评(宋体,五号字,居中,加粗)随着越来越多医生提高了对CAH的认识,使很多CAH的患儿得到了及时救治。由于21-羟化酶是CAH最常见的类型,所以在大多数医生认为CAH的主要表现是反复的呕吐腹泻、电解质紊乱、男性化等表现。但是,其实CAH的临床表现是多种多样的。以前认为CAH是皮质醇代谢过程中酶的缺陷造成的,随着对CAH认识的不断深入,胆固醇转运过程,及其影响因素,也可以导致CAH的临床表现。对CAH的研究和认识在不断深入。(巩纯秀)表一胆固醇 ↓① 20,22碳链裂解酶 (P450scc) 孕烯醇酮 →③→17α-羟孕烯醇酮 →⑧→去氢表雄酮 →⑨→△5-雄烯二酮 ↓② ↓② ↓② ↓② 孕酮 → ③ → 17α-羟孕酮 → ⑧ → △4-雄烯二酮 → ⑨ → 睾酮 ↓④ ↓④ ↓⑩芳香化酶 ↓⑩11-去氧皮质酮 11-去氧皮质醇 雌酮 → ⑨ → 雌二醇 ↓⑤ ↓⑤ 皮质酮 皮质醇 ②3β-羟类固醇脱氢酶(3β-HSD) ↓⑥ 18-羟化酶 (CYP11B2) ③17-羟化酶 (CYP17)18-羟皮质酮 ④21-羟化酶 (CYP21) ↓⑦ 18-氧化酶(CYP11B2) ⑤11β-羟化酶 (CYP11B1) 醛固酮 ⑧17,20-裂链酶 (CYP17) ⑨17β-羟类固醇脱氢酶 参考文献1 颜纯,王慕狄. 小儿内分泌学. 第二版. 北京:人民卫生出版社. 2006.216-2382 周文. 类固醇合成急性调节蛋白基因表达的调控元件. 国外医学卫生学分册,2004,31(4):224-2263 Kim C J, Lin L, Huang N, et al。 Severe Combined Adrenal and Gonadal Deficiency Caused by Novel Mutations in the Cholesterol Side Chain Cleavage Enzyme, P450sccJ Clin Endocrinol Metab. March 2008, 93(3):696–702
患儿,女,11岁6月,于2007年2月26日在我院门诊就诊。一、接诊时家长主诉:自幼身材矮小。二、病史询问对于主诉身材矮小的患儿首先应当确定其是否为真正的矮小。如果患儿的身高低于同年龄同性别儿童身高的第3百分位线,则需要对其生长激素和甲状腺功能等进行检查。而对于女性患儿,还需要进行染色体检查,除外染色体异常所致矮小。(一)进一步询问内容及目的:1.询问家长有无患儿近年的生长记录,以便于确定患儿的生长速度。如果家长不能提供上述记录可以问家长患儿买一身衣服是穿一年就小了,还是可以穿两年都没有问题。正常儿童生长发育过程中,一身衣服很少可以穿两年。2.询问患儿智力发育情况。如果是生长激素缺乏所致身材矮小,患儿的智力发育是正常的。如果是甲状腺功能低减或先天卵巢发育不全综合征(Turner综合征,TS),患儿可以有不同程度的智力落后。3.如果是较大年龄的女性患儿,应注意其有无第二性征青春期发育。4.患儿出生时情况,是否为早产或低出生体重儿。5. 询问患儿有无严重心脏、肝脏和肾脏等重要脏器的患病史和功能异常。6.患儿父母身高,协助诊断是否为家族性身矮。家族中是否有类似患儿。7. 母孕期有无异常,如孕早期患病史,先兆流产史,放射等毒物接触史。(二)询问结果(病史):患儿为足月顺产,出生体重未称,但外观同正常儿。1岁以后,发现患儿行走晚于同龄儿,1岁半才会走路。智力发育接近同龄儿,可以适应正常学习。没有患儿近年的生长速度记录,但是患儿一身衣服通常可以穿两年。目前尚无青春期发育征象。本患儿为第一胎第一产,足月顺产,母孕期顺利,无患病史。其妹,5岁,现身高110cm。无严重心肺肝肾疾病病史。患儿父母身高均正常。询问结果(病史)分析: ①患儿生长发育落后,身高低于同年龄同性别身高第三百分位线,说明患儿身材矮小诊断成立;②目前没有青春期发育征象,说明其没有青春期发育,对于处于青春发青春发育期身矮的女孩,应注意其是否为先天卵巢发育不全综合征;③没有严重疾病患病史,除外严重疾病所致生长发育落后;④患儿妹妹生长发育正常; ⑤患儿父母身高均正常,可以除外家族性身矮。⑥患儿足月出生,出生时情况大致正常,可以除外早产儿或低出生体重所致身材矮小。 三、体格检查(一)初步体格检查内容及目的:准确测量身高,协助评价患儿是否属于身材矮小;上下部量,以确定患儿是否身材匀称;有无特殊面容和体征,青春期发育情况,协助诊断TS或甲状腺功能低减等。(二)体格检查结果:身高128.5cm,坐高70cm,指间距126cm,体重36.5kg。身高低于同年龄同性别身高第三百分位线,神志清,精神反应可,身矮偏胖体型,没有明显粘液水肿面容,头发际低,耳位大致正常,颈蹼(+),胸廓外形呈桶状,乳距增宽,心音有力,无杂音,腹部肝脾未触及肿大,肘外翻(+),神经系统检查未见异常。双侧乳房TannerⅠ期,外生殖器阴毛TannerⅠ期。四、门诊及外院检查结果:骨龄:11岁。子宫、卵巢超声示:子宫较同龄儿小,双侧卵巢内呈条索状。生长激素运动试验:前2.2ng/mL,后7.6ng/mL胰岛素样生长因子-1 367.1ng/mL,胰岛素样生长因子结合蛋白-3 3998ng/mL性四项:促滤泡成熟激素 59.2mIU/mL,促黄体生成激素18.3mIU/mL,雌二醇19.6pg/mL,睾酮27.6ng/dL。甲功五项:T3 199ng/dL,T4 9.4ug/dL,TSH 1.8uIU/mL,FT3 6.7pmol/L,FT4 21.7pmol/L。体格及目前检查结果分析:①患儿身高低于同年龄同性别正常儿童身高的3百分位线,身材矮小诊断成立;②生长激素运动试验峰值<10ng/mL,可能存在生长激素部分缺乏;但是运动试验只是过筛试验,且患儿骨龄正常,是否诊断为生长激素缺乏,有待于药物刺激的生长激素刺激试验;③体格检查可见头发际低,颈蹼,胸廓外形呈桶状,乳距增宽,肘外翻等体征,没有第二性征发育征象,提示是否为TS;④盆腔B超提示子宫发育落后,卵巢发育不良,应该考虑是否存在TS;⑤没有明显的粘液水肿面容,甲状腺功能正常,可以除外甲状腺功能低减所致身材矮小;⑥性激素检查:促性腺激素明显升高,而外周激素均无明显升高。 五、初步诊断:身材矮小原因待查:①先天性卵巢发育不全综合征(TS);②生长激素缺乏?六、进一步实验室(一)进一步检查内容与目的1.染色体检查,以确定是否为染色体异常所致身材矮小。2.住院做药物刺激的生长激素刺激试验。3.头颅MRI检查,以除外中枢神经系统病变所致身材矮小。(二)检查结果:1.染色体核型:45,X/46,X,r(X);2.头部MRI检查未见异常;3.因家长拒绝住院检查,故暂时未做生长激素刺激试验。实验室检查结果分析:染色体核型异常。染色体核型为嵌合型,45,X与46,X,,r(X),嵌合。根据检查结果,进一步明确或除外的疾病:①染色体核型异常,可以诊断为先天性卵巢发育不全综合征;②患儿生长激素运动刺激试验峰值没有达到10ng/mL,但是患儿骨龄与时间年龄相符合,不支持诊断生长激素缺乏所致身材矮小,故需要进一步做确诊的刺激试验协助诊断,除外生长激素缺乏症。七、下一步检查内容与目的:TS患儿可以合并先天性心脏病、肾脏先天发育畸形,以及其他异常包括代谢、免疫、消化、神经精神等系统异常,如肥胖、特发性高血压、糖耐量异常甲状腺病、骨质疏松、中耳炎、传导性耳聋、结肠炎等。本患儿体形偏胖,可能与TS有关。为确定患儿是否有合并症的存在,需要做糖耐量检测除外糖耐量异常,拍骨骼X线片,以除外有无骨质疏松,对患儿的听力等五官科情况进行检查,除外耳聋等情况。如果家长同意,需要住院做生长激素刺激试验,除外生长激素缺乏症。八、诊断:先天卵巢发育不全综合征根据本患儿的临床体征和染色体的检查结果,TS诊断成立。九、治疗 TS的治疗目的是改善患儿成年期最终身高,矫正躯体畸形,诱导和维持第二性征,以及模拟人工周期。促进生长使用大剂量的生长激素治疗。目前的推荐剂量为0.15U/(kg.d)。雌激素替代治疗待患儿年龄达到13岁,骨龄超过11岁可以开始雌激素替代治疗。本患儿诊断明确后,加用生长激素5U/天,每晚睡前皮下注射。用药半年后身高增长4.5cm。尚未开始雌激素替代治疗。十、有关Turner综合征TS又称为先天性卵巢发育不全综合征,是由于全部或部分体细胞中一条X染色体完全或部分缺失所致。TS最典型的临川表现为身材矮小,缺乏第二性征发育,特殊的躯体特征,有时伴有不同程度的智力低下。(一)临床表现1.身材矮小,部分病人伴不同程度的智力低下。嵌和型患儿的生长落后程度表现不一。2. 女性表型,性腺发育不全。通常表现为至外阴呈幼稚型;青春期发育年龄无第二性症发育的表现,乳房不发育,无阴毛和腋毛,原发性无月经初潮。3. 本病有特征性的躯体畸形,常见颈蹼,盾状胸,乳距增宽,乳头发育不良,肘外翻;第四、五掌骨和/或跖骨短而弯曲,上颌和腭弓窄,下颌小,内眦赘皮,低耳位,后发际低等。4. 可合并内分泌代谢、免疫、消化和神经等系统症状和体征,如糖尿病,甲状腺病,肥胖;偶见特发性高血压,类风湿等。5. 其它畸形:先天性心脏病,主要是二尖瓣,主动脉瓣和主动脉缩窄;先天性泌尿系统畸形,如,马蹄肾等;新生儿期可见手,足背淋巴性水肿;上颌(腭)窄,下颌相对小,内眦赘皮,耳位低,耳畸形,后发际低,皮肤色素痣等。(二)辅助检查1. 染色体核型分析为确诊试验,可有多种核型表现:(1) 45,XO最多见;(2) 45,XO/46,XX;(3) 45,XO/46,XY;45,XO/47XXX等;(4) 等臂X染色体或部分缺失的X染色体。口腔粘膜涂片查X染色质(Barr 小体,X小体)可做为筛选,已很少采用。2.青春期血清LH,FSH明显增高,而E2水平低下3.盆腔B超:卵巢呈条索状或囊状,子宫幼稚型或发育不良。4.其他异常的相关检查,如心脏B超,肾脏超声检查,甲状腺功能必要时进行糖耐量,甲状腺功能和听力等检查。治疗为促进生长和雌激素替代治疗维持女性性征。点评:TS在活产女婴中的发病率为1/2000-2500。身材矮小是儿科内分泌门诊最常见的主诉,对女性矮小的患儿是否为TS应引起足够重视,常规检测染色体核型。TS患儿达到成年时可能没有正常的生育功能,实际预后则依据染色体核型异常的不同和并发症的情况有很大不同。改善表观是最主要的治疗目的。(李文京)
青春期的发育与HPG轴功能的启动相关。各种环境因素,如环境内分泌干扰物、雌激素对食物、水源等的污染;生活方式的改变;跨国收养儿童及营养过剩所致肥胖症的增加等等,都通过对HPG轴的影响甚或通过对基因的影响而导致性早熟发生。乳房发育的时间提前,而月经初潮的时间没有明显提前,即从乳房发育到月经初潮的时间延长,说明乳房发育是由于外源性雌激素的影响,而不是HPG轴的启动。此更说明环境因素在促进性早熟发病率升高中的重要作用。1.Kisspeptin与其受体GPR54 Kiss-1是一种与青春期启动相关的基因。Kiss-1编码产物Kisspeptin与其受体GPR54结合后主要通过作用于GnRH神经元,刺激GnRH依赖性的LH和FSH的释放,增加血循环中促性腺激素的浓度而导致青春期的启动。KISS-1是促进GnRH分泌的强有力的刺激物,它可以在下丘脑水平双向调节性激素的反馈作用。基因研究显示其失活突变导致低促性腺激素性性腺发育不良,激活突变导致性早熟,此作用可能也受到下丘脑促性腺释放激素的调节。对雌性性早熟大鼠的研究发现,Kiss-1在真性性早熟雌性大鼠青春期早期和青春期中晚期在下丘脑mRNA的表达逐渐升高,表明Kiss-1可能与真性性早熟的发病有关。最近的研究发现了一位女性性早熟患儿GPR54的基因突变,该突变导致386位密码子精氨酸被脯氨酸替代, 体外培养研究表明这个突变可引起与反应相关的胞内信号传导途径被延长激活, 证明突变与性早熟相关。2.黄体生成素( LH)受体 研究显示,LH受体基因突变主要导致男性发生家族性性早熟,为常染色体显性遗传。在98个男性性早熟家族中,发现有14个LHR第11个外显子的单个碱基替换,表明LH受体基因突变在性早熟中起到举足轻重的作用。LH与睾丸间质细胞表面的LH受体结合,促进睾丸间质细胞产生睾酮。LH受体基因的突变可导致性激素靶器官发育异常。就其产生的不同临床表型而言可分为失活性突变和激活性突变。LH受体基因的激活性突变可导致家族男性限性早熟。3.卵泡刺激素(FSH)受体 FSH受体的激活突变可以使FSH分泌增加,导致性成熟。男性携带激活性突变表现为睾丸间质细胞增生和巨大睾丸症,女性携带者则表现为性早熟、多囊卵巢综合征或者过早绝经等。在促性腺激素非依赖型性早熟女孩的FSH受体基因检测中,在外显子10发现了A307T和S680D突变。4.雌激素受体(ER) ER广泛存在各种动物体内, 具有转录因子的作用,它涉及基因在雌性脊椎动物组织的表达和调控。ER与雌激素结合形成二聚体, 通过与靶基因中的雌激素反应元件特异性结合, 可刺激靶基因转录, 从而促细胞增殖和分化, 在雌性个体的第二性征发育和繁殖周期的维持及影响繁殖力方面起着关键作用。李冰等对女性性早熟患者进行ER基因检测, 发现第8外显子存在R548C突变, 通过构建质粒载体和表达证明该突变在体外具有很高的活性, 推测在体内也可能具有相应的活性,从而导致女孩的性早熟。5.影响GnRH神经元的神经内分泌因素 GnRH神经元周期性释放的机制目前并不十分清楚。推测下丘脑正中隆起处存在一些神经元,它们能发放同步和节律性的神经冲动,这些神经元被称为波动发生器。对这些发生器的抑制作用需要一些因子介导,这些因子可能包括活性氨基酸、去甲肾上腺素、多巴胺、阿片样肽等三、性早熟发病率增加的环境因素 各种环境因素的变化,通过对HPG轴的影响,也可能通过对相关基因作用,导致了性早熟发病率的提高。环境因素对于青春期发育的影响可能是多方面的。乳房发育的时间提前,而月经初潮的时间没有明显提前,即从乳房发育到月经初潮的时间延长,说明乳房发育是由于外源性雌激素的影响,而不是HPG轴的启动。此更说明环境因素重要。1. 环境内分泌干扰物(Endocrine disrupting compounds ,EDCs) 各种环境因素的变化,通过对HPG轴的影响,也可能通过对相关基因作用,导致了性早熟发病率的提高。“奶粉门”事件,使我们更加重视环境因素对内分泌系统的影响。环境因素对于青春期发育的影响可能是多方面的。EDCs是指环境中存在的能够干扰机体内分泌系统诸环节并导致异常效应的物质。EDCs可以影响天然激素的合成、分泌、转运,并与激素受体结合,可产生拟雌激素活性或抗雄激素活性,从而可改变人类和野生动物内分泌系统的功能,导致生殖、发育和行为异常。研究显示,乳房发育的时间提前了,而月经初潮的时间没有明显提前。从乳房发育到月经初潮的时间延长,说明乳房发育和阴毛早现是由于外源性雌激素的影响,而非HPG轴的影响。由洗涤剂、农药、杀虫剂及塑料工业等向环境排放的物质及其分解产物,均可在自然界成为EDCs。这些物质有一些共同的特点在环境中化学性质稳定,可长期存在;大多数脂溶性强,易被机体吸收,但不易被生物降解,且不易被排出,并可以通过食物链在生态系统富集而蓄积。EDCs可经过某些途径:包括污染的水源、食物或皮肤接触,长期接触而吸收,导致早熟。EDCs大多为小分子物质,可与雌激素受体结合,也可以与天然雌激素间发挥作用,激发雌激素效应的产生。处于发育阶段的靶器官对EDCs的作用更为敏感,很低的剂量就可能对下丘脑-垂体-性腺轴造成不良的影响。EDCs在婴儿出生前接触,可干扰生殖器官的分化;而在出生后特别是青春期进入体内,则能够干扰生殖系统发育过程 。邻苯二甲酸二丁酯(DBP) 和邻苯二甲酸-2-乙基己酯是被广泛应用的增塑剂,具有拟雌激素活性。一项研究表明,27.3 %和22.7%的性早熟女童血清中分别检测出DBP和DEHP,而正常儿童仅4 %和3 %检测出DBP和DEHP。有研究表明,杀虫剂DDT可以导致月经早现;二氧芑导致青春前期的孩子乳房发育;多溴化联苯导致青春期女孩乳房发育提前,月经早潮,阴毛出现提前。2.环境雌激素污染环境雌激素包括天然雌激素、人工合成雌激素和环境污染物。它们结构差异较大,对雌激素的干扰作用也有多种不同途径,但都具备以下4个方面的能力: ①模仿内源性激素;②拮抗内源性激素;③破坏内源性激素的生成和代谢;④破坏激素受体的生成与代谢。 根据美国FDA的规定,每天通过食物可以接受的雌二醇量男孩是0.43ng/d,女孩是3.24ng/d,过量的雌二醇的摄入取决于肉中类固醇的浓度。使用和没有使用类固醇的牛的类固醇的浓度有很大差异。怀孕的小母牛组织中的雌二醇浓度最高。如果吃这种孕期的牛肉,估计每100g牛肉可以导致儿童每天摄入1600ng雌二醇。这个摄入量明显超过了FDA的规定。己烯雌酚是人工合成的激素类药物。2006年南阳市随机抽查了市场销售的鸡肉40份,均程度不等地检测出了己烯雌酚。说明了食物中雌激素污染的严重性。因此食物的雌激素污染是造成早熟的可能原因之一。现在市场出售的瓜果、蔬菜,又大又漂亮,但是吃起来却味道平淡,这类植物激素又称植物生长调节剂。沈阳市采集了2个超市和3个农贸市场出售的各类水果样品,乙烯利(植物催熟剂)检出率为92.00%。国产水果42份,检出38份,检出率为90.00%;进口水果8份,检出率为100.00%。说明了食物中雌激素污染的严重性。另外真菌及其产生的毒素如玉米赤霉烯酮醇,不仅污染玉米,而且可以污染大麦、小麦、燕麦、高粱等谷物。污染可以发生在谷物收获前,也可以发生在收获后的不适当贮存。土壤中真菌产生的毒素及其代谢产物,也可以作用于细胞的雌激素受体,其与雌激素受体的亲和力低于内源性雌激素;该真菌毒素可以与雌激素受体结合后,发挥雌激素作用和促增殖作用;由于其发挥的雌激素作用,促进下丘脑-垂体-性腺轴的脉冲分泌,触发青春期的发育。3.心理/社会因素对60例性早熟患儿和120例非性早熟儿童进行病例对照研究显示,父母经常学习或咨询育儿知识、常多吃动物性食物、常食营养滋补品、曾连续用过成人化学用品、课外体育运动时间少、家庭关系不和睦等因素与儿童性早熟有相关性。2006年深圳的6-9岁儿童性早熟儿童的问卷调查显示:性早熟组儿童看电视的时间长于对照组;有高血压、糖尿病和甲状腺疾病家族史的性早熟检出率高。说明生活方式对性早熟的发病有一定关系,其中尚可有心理因素变化的影响。2000年对全国省会城市女孩进行的调查显示,经济和生活水平落后的西北地区女孩的月经初潮比经济发达地区的女孩晚,表明地区差异、生活环境和经济发达程度对青春期发育的影响。2岁以后跨国收养的孩子,性早熟的发病率增加。2岁以后的生长模式的改变有可能产生一定的内分泌效应,使性早熟发病的风险提高。饮食习惯和生长模式的改变可能是原因之一。心理因素同样起一定作用:3-6岁期间移民的印度孩子比2岁以下收养的孩子性早熟发生的几率高。早期的情感经历和感情沟通经验可以戏剧性地影响右脑半球的发育,特别是边缘系统。而这一系统有助于对于应急情况下植物神经反应变化的控制,此应激反应可能影响下丘脑垂体功能。由此推断,跨国收养的孩子会经历更多的应激生活事件,比随父母移民的孩子更易发生性早熟。年龄大的孩子更容易受心理应激因素的影响,所以在2岁以后收养的孩子比小年龄收养的孩子发生性早熟的风险明显提高4.饮食与营养因素: 06年深圳的6-9岁儿童性早熟儿童的问卷调查显示:性早熟组儿童在食用饮料、肉禽类、保健滋补品、用中药材煲汤方面明显高于正常儿童组。伴随美国儿童肥胖流行,持续呈现青春期逐渐提前的现象。BMI与月经初潮的时间呈负相关。。我国深圳2004年的调查显示女性性早熟与营养代谢有关。性早熟的女生较正常女生肥胖, 这可能是因为营养过剩造成体脂增多, 脂肪细胞瘦素分泌增加,促进促性腺激素的分泌释放,导致性早熟。跨国收养的孩子性早熟的发病率高于随家庭移民的孩子,提示遗传因素不能够解释上述差异。随家庭移民的孩子饮食习惯没有变化,生长情况相对稳定,所以其生长模式相对稳定,故性早熟发病风险没有明显升高。被收养儿童饮食的结构、以及摄入总热卡的改变,体重增加,可能导致其青春期发育的提前。营养因素直接或者通过调控营养依赖性的激素(如胰岛素,瘦素,IGF-1),参与了许多影响脑的塑形和生活事件。瘦素可能是连接营养因素和大脑的关键,它可以影响神经通路从弓状核向下丘脑的投射,从而影响下丘脑的功能。脂肪细胞产生的瘦素(Leptine)作为脂肪储存的信号,作用于下丘脑,在脂肪储存达到一定量时,而“允许”青春期发育5.光污染因素光污染是指现代社会产生的过量的或不适当的光辐射,对人类生活和生产环境所造成的不良影响的现象。06年深圳的6-9岁儿童性早熟儿童的问卷调查显示:性早熟组儿童看电视的时间长于对照组。人体内松果体分泌的褪黑素,能抑制腺垂体促性腺激素的释放,可以抑制性发育。当人在夜间进入睡眠状态时,松果体会分泌大量的褪黑素,天亮时便会停止分泌。人类的松果体一般在儿童期发育至高峰,抑制性腺的过早发育;但从7~10岁起,松果体开始退化。儿童若受过多的光线照射,如强烈的灯光照明、长时间的电视、电脑显示屏光等,会通过减少松果体褪黑激素的分泌,减弱对性发育的抑制作用,导致青春期发育开始,甚至性早熟综上所述,虽然影响青春期的发育主要是遗传因素决定的,但是遗传因素对于性早熟的发病率的升提高不是关键因素。由于我们生存环境发生着翻天覆地的变化,我们的内分泌系统也不可避免的受到影响。雌激素及雌激素样环境污染物的存在,生活方式改变包括肥胖的流行和现代生活方式造成的压力导致神经内分泌改变都是儿童性早熟发生率增加的原因。同时,环境因素导致基因突变,或导致内分泌效应性早熟的发生肿瘤的发生,亦可导致性早熟的发生。环境和社会因素成为导致性早熟发生重要方面。因此重视促进性早熟发病率提高相关因素的认识,深入研究性早熟发病机理,不仅有助于治疗性早熟,更有助于性早熟的预防,降低性早熟的发病。
青春期的发育是人生的重要阶段。随着社会经济的发展,青春期发育呈现不断提前的趋势,性早熟的发病率不断提高。由于性早熟患儿的性发育提前开始,从而缩短了患儿的生长期,造成部分患儿成年终身高的损失以及心理问题出现,成为社会和家长关注的焦点。女孩8岁以前,男孩9岁前开始第二性征发育定义为性早熟。根据其下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamus pituitary gonad axis,简称HPGA)功能是否提前启动,分为中枢性性早熟、外周性性早熟、部分性性早熟。本文就特发性中枢性性早熟发病率增加的可能机制予以综述。近年世界各地调查示,青春发育年龄在过去的一个世纪的时间中呈现不断提前的趋势,乳腺发育的年龄仍在提前,而女孩初潮提前的趋势在20世纪中叶以后已经变缓或停滞。1997 年覆盖美国34个州的3~12岁女孩的国家调查(PROS)显示,白人乳腺平均发育年龄(9.96 ±1.82)岁,黑人(8.87±1.93)岁,-2标准差(SD)年龄分别为6.3岁和5岁。19世纪至20世纪中期,美国和西欧国家女孩的初潮年龄从17岁提前至14岁。在20世纪中叶之后青春期发育不断提前的趋势已减缓甚至停滞。如英国、瑞士和比利时等国反而后移了0.14 岁~0.03岁,而美国1973~2001年调查的女孩初潮年龄降幅很小,从12.8岁降至12.5岁。我国幅员辽阔,不同地域的自然环境,气候条件和经济发达程度相差甚远。局部区域的调查显示,中国女孩的青春期发育总的趋势在提前,但速度放缓。2002年上海地区的调查报告女孩乳腺开始发育年龄为10.2±1.8岁,比20年前仅提前了半年。2004年北京的流行病学调查女性乳房开始发育年龄总体、城区和郊区(县)分别为9.5±1.2岁、9.4±1.1岁和9.6±1.2岁;城区早于郊区(县)。而1962年、1985年、1991年、2000年和2004年北京地区女孩月经初潮时间分别为14.16岁、12.62岁、12.50岁、12.14岁和11.90岁。省会城市女孩调查显示经济和生活水平落后的西北地区女孩的月经初潮比经济发达地区的女孩晚。女性性早熟诊断标准中,8岁以前出现性征发育的年龄界定,来源于六十年代青春期发育的数据。当时95%正常女孩开始青春期乳房发育的年龄在8-13岁之间近半个世纪过去了,此性早熟的诊断年龄的界定也受到了挑战。美国1997年的研究显示非洲裔女孩的乳房发育年龄为(8.87±1.93)岁,白人女孩为(9.96±1.82)岁。由此数据推论,以-2SD作为诊断标准,则非洲裔美国女孩的性早熟诊断标准应该为5岁,白人女孩应该为6岁。但是大家仍然沿用了以前的诊断标准。目前,缺乏准确的中枢性性早熟的发病率数据。由于女性性早熟的病例以中枢性性早熟为主,所以,女性性早熟的发病数据及变化趋势可以反映中枢性性早熟的发病情况。丹麦于1993-2001年间,对登记人口进行的调查显示性早熟的患病率为0.2%(每10000人中患病率为20-23人)。这个数据的局限性为可能包含有部分性性早熟。这是目前为止,第一个国家范围的性早熟流行病学研究数据。1981年美国的报告估计的性早熟的发病率为1:5000-10000。丹麦的研究数据显示,1961年丹麦全国每年的病例为4-5例,而1993-2001年间每年的发病人数为50-70人。我国对于性早熟,特别是特发性性早熟的发病率调查的数据不多,大部分的调查研究仅停留在对乳房发育进行的研究中。根据性早熟诊断的年龄界定,我们可以根据青春期发育的调查数据反映性早熟发病情况。2004年北京市女性8岁前乳房、阴毛开始发育的检出率分别为2.91%和0.22% 。以< 10岁为诊断界点,早初潮发生率为0.79%;如果采用< 9岁作为界点,早初潮率为0.12%。2002年上海的研究数据显示8岁前乳房早发育郊区、市区分别为2.4%及1.0%。中国九大城市女孩第二性征发育和初潮年龄调查显示:8岁前出现乳房发育的超过10%,lO岁组1.65%的女孩呈现初潮。
身材矮小常见的误区什么可以提示我们矮小的情况?父母都很高,那么孩子也不会矮小,可以不着急,对吗?什么是身材矮小?坐在第一个座位是就是矮小吗?市售的增高产品可以使用吗?生长激素想用就可以用吗?什么是身材矮小身高生长速度提示身材矮小的病史 出牙及换牙生长速度和衣服全身性疾病父母的身高婴幼儿期的生长发育关注青春期发育和生长的关系导致身材矮小常见的病因生长激素缺乏症早产儿、小于胎龄儿体质性青春期发育延迟全身性疾病精神剥夺因素甲状腺功能减低、肾上腺皮质增生症、性早熟等骨骼、软骨疾病染色体病生长激素的正确使用适用于生长明显落后儿童的特定人群骨骺闭合则不适用生长激素治疗骨骺接近闭合的儿童治疗应该慎重生长激素的长期治疗可能有副作用产生,应该评价治疗的获益与风险FDA批准生长激素适应症1985 儿童生长激素缺乏症(GHD)1993 慢性肾功能不全肾移植前生长不足1996 HIV感染相关性衰竭综合征1996 Turner综合征1997 成人GHD2000 Prader-Willi综合征2001 小于胎龄儿(SGA)2003 特发性矮身材(ISS)2003 短肠综合征2006 SHOX基因缺陷但不伴GHD市售的增高产品没有“一针就灵”的药物成分不清,潜在的危险性不明有可能含有激素类物质,促进骨龄加速生长营养素的补充,缺乏促进生长的依据价格高昂