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精选免疫治疗——肺癌希望之光

2017年我国肺癌新发病例约80万例，死亡约70万例，新发肺癌和肺癌死亡人数均占全球的40%左右，患病率及死亡率在中国均居榜首。手术切除一直是早期肺癌治疗的主要手段。然而，大部分患者诊断时已是晚期，近三分之二的病人失去了手术的机会，这些病人往往采用化疗或靶向药物治疗，病人生存得到延长。近年来，以免疫疗法的创新治疗方案，引领了晚期肺癌治疗的变革，为患者又带来了新希望。那什么是免疫疗法呢？这要从人体的免疫系统说起。人的免疫系统一共有三道防线，就像警察一样时刻保卫着我们的身体。第一道防线是皮肤和黏膜，它们直接与外界环境接触，能够将大多数的病原体直接拒之门外。如果说我们的身体是一个城邦，它们就是最外围的那一圈城墙，抵御着“敌人”—病原体的入侵。第二道防线是杀菌物质和巨噬细胞，它们就像是城邦的“守卫军”，能简单的区分“非己”和“自己”，驱逐、杀死不被认为是自己“同胞”的病原体，来对抗外来侵袭。第三道防线是特异性免疫，也是最重要的防线，包括T细胞和B细胞。它们是身体这个城邦中的“特警”——他们记忆力超凡，能认出有过“犯罪记录”的病原体，当这些“犯罪分子”再次入侵时，特异性免疫细胞能够“快准狠”地将病原体清除。虽然三道防线共同御敌，但是第一、二道防线不能完全清除病原体，特别是遇到非常强大的敌人时（比如肿瘤细胞）。这时候就需要第三道防线出马了，它通过免疫监视功能识别并清除突变的肿瘤细胞。然而，在重重的防守下，特别是在T细胞的严格监视下，为什么还有肿瘤细胞能够逃之夭夭呢？原来，免疫细胞的监管作用并不是密不透风的，有时也会偷偷懒，在识别和消灭这两步之中出现问题，科学上叫做“免疫逃逸”。有些时候是“识别”的问题，因为癌细胞善于伪装，免疫细胞把它当做了好人，当然不会履行“警察”的职责，去抓坏人。还有些时候，“消灭”这一步出了问题。“警察”明明知道癌细胞是“坏人”，但却装没看见，“懒政怠政不作为”。这是因为癌细胞很聪明，它们能给免疫细胞发送各种信号，这些信号如同“糖衣炮弹”，让它们“高抬贵手”。此外，还有一个特别的原因，肿瘤中的细胞大多来源于人体自身，免疫系统不会轻易把它们视为异物，因此不会主动对它们展开攻击。肿瘤的免疫治疗，就是针对癌细胞逃逸的机制和路径研究对付的办法，修复“免疫逃逸”的缺陷，主要分为两大类。一种把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，让它们去定位，并造成杀伤，这种疗法一般就是细胞免疫疗法。另一种是解除肿瘤对免疫的耐受/屏蔽作用，让免疫细胞重新认识肿瘤细胞，对肿瘤产生攻击，这种疗法就是免疫检查点抑制剂疗法。科学家们发现“免疫逃逸”有多种途径，但最主要的途径就是通过PD-1/PD-L1通路实现的，也是最重要的免疫检查点。因此，通过抑制PD-1/PD-L1通路起作用就可以松开拦截，从而激发免疫系统恢复原有的抗癌能力。通俗的说，就是帮助已经识别癌细胞，但处在“吃瓜群众”状态的免疫T细胞，重获战斗力，起到抗肿瘤作用。PD-1免疫检查点抑制剂也由此诞生。近期，首个PD-1免疫检查点抑制剂（欧狄沃）已正式获得国家药品监督管理局（CNDA）批准上市，标志着免疫肿瘤治疗时代的到来。从科学的角度说，PD-1/PD-L1免疫疗法就是通过药物阻断PD-1/PD-L1通路，激活人体自身的免疫系统攻击肿瘤细胞。因为肿瘤细胞借助PD-L1与T细胞的PD-1结合，“欺骗”T细胞，逃避T细胞的识别，继续在体内横行霸道。而PD-L1/PD-1抗体则可以帮助T细胞揭开肿瘤细胞伪善的面纱，恢复其对肿瘤细胞识别和杀伤。 PD-1抑制剂免疫治疗最大的特点，一是长期生存优势，二是副作用相对较小。 1）长期生存优势多项免疫肿瘤的临床研究中，最吸引人的是免疫治疗随访后期的“生存拖尾效应”，也是其区别于传统疗法的重要特质。免疫治疗一旦起效，部分病友就能实现临床治愈，也就是说长期不复发、不进展、长期生存。一项关键研究表明，接受免疫治疗的经治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，预计5年总生存率达到16%。 2）副作用相对较小免疫利用自身武器杀伤肿瘤的机理似乎更为天然，比被动使用毒性药物更能有效保存患者体质，这在既往多项试验中已被证实。PD-1抑制剂总体的副作用远小于传统的放化疗，最常见的副作用是：疲劳、皮疹、瘙痒等，对症处理即可。当然，也要小心它独特的自身免疫相关不良事件，但只要做到早期了解，定期监测，并不是很大的问题。我们深信，伴随着肺癌免疫治疗的不断改进和完善，越来越多免疫临床试验结果的不断公布，病友们能够活得越来越久，越来越好。期待这一天早日到来！