包头医学院第二附属医院肝病科科普号

据WHO报道，2019年全球约有3.16亿慢性乙型肝炎感染者，82万人死于HBV感染所致肝硬化、肝细胞癌或肝衰竭等相关疾病，在未经干预情况下死亡人数在2035年将达到114万人，因此WHO呼吁实现“2

本土疫情再现，新冠疫苗接种迎来热潮，随着经验总结的积累，新冠疫苗接种须知也在不断完善。近日，广东省卫健委发布《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》，根据广东省各地已有一些疑似预防接种异常反应的报告，制订了接种暂缓情形专家共识，根据大家后续提出的好多问题及细节，再次和大家分享我的个人建议 其中第七条涉及到我们慢性肝病的患者，这里特别和朋友们强调，我们的慢性肝病患者只要病情稳定，肝功能正常，是可以打新冠疫苗的。对于乙型病毒性肝炎患者，口服核苷类抗病毒药物的患者，一定不要轻易停用抗病毒药物，因为这类药物只针对于乙肝病毒的复制过程，对新冠病毒是没有效的，所以可以不用停药。对于打干扰素期间的患者，不建议接种新冠疫苗。大多数自身免疫性肝病的患者也不建议接种新冠疫苗，我会根据自身免疫性肝病患者的目前状况，给予合理化的建议，大家可以在我的好大夫工作站中咨询我。 下面就是广东省卫健委发布《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》的暂缓接种新冠疫苗的17种情形，内容很详细，大家可以参考各自的情况综合考虑。 1. 对疫苗的活性成分、任何一种非活性成分、生产工艺中使用的物质过敏者（新冠病毒灭活疫苗的辅料主要包括磷酸氢二钠、氯化钠、磷酸二氢钠、氢氧化铝等），或以前接种同类疫苗时出现过敏者。 2. 既往发生过疫苗严重过敏反应者（如急性过敏反应、过敏性休克、血管神经性水肿、呼吸困难等）。 3. 任何原因（如感冒、局部炎症、肿瘤、风湿免疫性疾病等）引起发热（腋下体温≥37.3℃）者；结核病活动期者。 4. 急性脑病（脑炎、梗塞、出血等），或有惊厥、精神疾病史或家族史者；癫痫和其他严重神经系统疾病者（如横贯性脊髓炎、格林巴利综合症、脱髓鞘疾病等）未控制的患者，或其他 进行性神经系统疾病患者。 5. 呼吸系统急性感染、慢性阻塞性肺疾病急性发作期、支气管哮喘急性发作或临床未控制、胸膜疾病急性期等患者。 6. 血压≤90/60mmHg（原因不明），高血压通过生活方式调整和（或）药物治疗、血压仍≥160/100mmHg，严重冠心病，心律失常，心率低于 60 次/分或大于 100 次/分，严重心脏瓣膜病变，主动脉夹层，静脉血栓形成，严重心力衰竭，严重心律失常，急性冠脉综合征，急性主动脉综合征等患者。 7. 消化道出血、急性胰腺炎、急性肠梗阻，炎症性肠病活动期，急性肝炎或慢性肝炎活动期等患者。 8. 急性泌尿、生殖系统感染，严重肾病患者（未控制的急 慢性肾炎患者，正在使用糖皮质激素、免疫抑制剂或生物制剂的肾脏病患者，急性肾功能不全患者或慢性肾脏病 3 期以上即肾小球滤过率 eGFR

最近朋友们总在问，慢性肝病能不能打新冠疫苗？有的朋友竟然为了能打疫苗，把抗乙肝病毒的口服药物停了。这样是非常不合适的。其实疫苗的作用，就是减毒后，不会伤害机体，却可以让机体在清除减毒的毒株过程中产生保护性抗体，可以保护我们不容易感染新冠病毒，就好比通过打疫苗，准备了一大批战士，当病毒侵入的时候，这批战士就可以上前线战斗。 那么，哪类人群不适合接种新冠疫苗呢？让我们一起了解一下： 1、对于新冠疫苗中所含有活性成分、非活性成分或在制备疫苗中所采用的物质过敏者；在接种第一针后出现过敏反应者，不可再次接种； 2、患有严重慢性疾病，或者过敏体质者，不可接种； 我们慢性乙型肝炎的患者，大多数抗病毒治疗后，病情比较稳定，所以不属于严重慢性疾病的人群。 3、在发热期和慢性病的急性发作期，不可接种； 4、血小板功能障碍或出血性疾病的患者，接种疫苗后可能会诱发出血，需慎重接种； 5、严重的免疫缺陷疾病，或正在接受免疫抑制治疗的患者也需谨慎接种，但是慢性免疫缺陷病除外； 6、癫痫未得到有效控制，或其他进行性神经系统疾患的患者，也不适合接种。 7、妊娠期妇女，不适合接种。

最近热搜“达叔肝癌去世”，尤其给广大肝病患者带来了不小的震惊，也给我们敲响了警钟！慢性乙肝丙肝患者一定要：及时监测，尽早治疗，预防进展，减少肝癌！ 包头医学院第二附属医院感染疾病科及肝病门诊，于每个月第四周的周四上午，在门诊大厅举行义诊活动，免费为大家筛查及检测丙肝以及乙肝，最多可为患者节省600元，敬请关注！ 下面特别给大家介绍肝癌的发生风险： 世界卫生组织国际癌症研究署2020年12月发布了全球最新癌症负担数据，原发性肝癌发病率居恶性肿瘤第6位，新增90.6万例；死亡率居第3位，共计83万例，年龄标化后发病率（ASIR）分别为男性14.1/10万、女性5.2/10万，总体死亡率为8.7/10万。亚洲新增65.7万例，死亡60.9万例，分别占全球72.5%和73.3%。中国2020年原发性肝癌发病率居恶性肿瘤第5位，新增41万例，其中男性30.3万例，ASIR分别为男性27.6/10万、女性9.0/10万；死亡率居第2位，死亡39.1万例，死亡率为17.2/10万。近5年全球原发性肝癌平均年发病例数为99.5万例，亚洲73.2万例，占全球73.6%，中国42.3万例，占全球42.5%。 全球HCC发病平均年龄存在地区差异，亚洲和非洲国家发病年龄多为30~60岁，中国、韩国平均发病年龄为52和59岁。由于中国人口基数大、老龄化等因素，HCC疾病负担仍较为严重。 HCC的病因及危险因素各种原因导致的肝硬化是肝癌（HCC）发生的主要危险因素。我国HCC病因构成以慢性HBV感染为主，约占86%；其他病因包括慢性HCV感染，长期过量饮酒所致酒精性肝病（ALD）、非酒精性脂肪肝及伴发糖尿病、长期食用黄曲霉毒素污染的食品等。 1、肝硬化 我国约有700万人患有肝硬化，其HCC的年发病率为1%~8%。不同病因肝硬化HCC 5年累积发病率依次为HCV感染30%、HBV感染15%~17%、酒精性肝硬化8%、原发性胆汁淤积性肝硬化为4%。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV所致者分别为77%和86%。接受抗病毒药物治疗的HBV相关肝硬化患者HCC年发病率仍达1.5%~2.5%。HBV/HCV合并感染所致肝硬化HCC发生风险为HBV相关肝硬化的1.92~2.04倍。高龄、男性、高基线AFP和胆红素水平为酒精性肝硬化患者HCC发生的独立危险因素。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝硬化7年HCC累积发病率为2.4%。自身免疫性肝炎肝硬化8年HCC累积发病率为0.5%、Wilson病肝硬化HCC年发病率为0.14%。 2 、 慢性HBV感染 目前我国普通人群血清HBsAg阳性率为5%~6%，慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者约2000万~3000万例，HBV感染者发生HCC风险为非感染者的15~20倍。HBV DNA高水平复制、HBV基因型（C＞B）与HCC发生有关。年龄＞40岁、男性、亚裔、有HCC家族史等为HCC发生的高危因素，对比40岁以下人群，40~49岁风险增加3.6倍，50~59岁增加5.1倍，≥60岁增加8.3倍，男女风险比约为3∶1，有2个以上家族成员发生HCC者风险增加5.6倍。 3、慢性HCV感染 HCV感染呈世界性流行，全球慢性HCV感染者7100万人，我国约有1000万人（0.72%）。慢性HCV感染者HCC发生风险为非感染者5~20倍，HCC发病率随着HCV相关肝纤维化的进展呈递增趋势，肝纤维化1~4期HCC年发病率依次为0.5%、2.0%、5.3%和7.9%。基因1b型HCV感染者HCC发病风险为其他基因型HCV感染者的1.78倍。 4、酒精性脂肪肝 （ALD） 中国ALD患病率为4.5%，约6200万例。大量饮酒者HCC发生风险为非饮酒者的2.07倍，少量饮酒者HCC发生风险亦较非饮酒者增加。戒酒可使HCC发生风险每年降低6%~7%，酒精所致HCC风险需经约23年清除期才能达到与非饮酒者相同。每天饮酒含乙醇量25 g、50 g、100 g者较不饮酒者HCC风险依次增加1.19、1.40、1.81倍。HBV或HCV感染者饮酒含乙醇量超过80 g/d，HCC风险增加53.9倍；饮酒含乙醇量超过80 g/d的糖尿病患者HCC风险增加9.9倍。 5、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、代谢综合征及肥胖 NAFLD已成为全球流行率最高的慢性肝病，鉴于其与超重或肥胖、糖脂代谢紊乱关系密切，国际专家小组建议更名为MAFLD，亚太肝病学会已制定相关临床实践指南。我国普通人群患病率为15% ，约1.73亿~3.38亿例。NAFLD相关HCC发病率为0.44/1000人年。合并肥胖、T2DM、高血压病、血脂异常时，HCC发生风险增加8.1倍。慢性丙型肝炎（CHC）伴肥胖者（体质指数≥30 kg/m2）HCC风险为非肥胖者的4.13倍，伴T2DM者风险增加3.52倍；CHB伴T2DM者HCC风险为非糖尿病患者的2.27倍，HBV/HCV合并感染伴有肥胖及T2DM，HCC发生风险上升100倍以上。 6、致癌物暴露 黄曲霉和寄生曲霉产生的次代谢产物黄曲霉毒素B1有强致癌作用。黄曲霉毒素高暴露地区通常也为HBV流行区域，HBV和黄曲霉毒素同时暴露人群HCC风险增加73倍。 7、癌前病变 HCC的癌前病变常发生在慢性肝病基础上，多见于肝硬化患者。日本学者报告，肝硬化增生结节、LGDN及HGDN（称为癌前病变）1、3、5年HCC累积发病率分别为3.3%、9.7%和12.4%，2.6%、30.2%和36.6%及46.2%、61.5%和80.8%，LGND、HGND患者HCC的年发病率分别约为10%、20%。 终上所述，肝癌发生风险最高的为乙肝，丙肝感染。所以实时监测病情变化，及早发现，及早诊断，适时治疗，就可以避免肝硬化，肝癌的发生。

转自：国际肝病 SIFIC感染官微 由吉利德科学公司研发的治疗慢乙肝的明星药物——丙酚替诺福韦（TAF）已在中国正式上市。但在此之前，有关TAF的“传说”可是流传了许久，为什么它能以1/10的剂量发挥同等的疗效并且降低对肾脏、骨骼的不良影响[与替诺福韦二吡呋酯（TDF）相比]，它的肝脏靶向机制如何理解？在韦立得?的上市会上，TAF的发明人，吉利德科学全球研发执行副总裁，William A Lee博士回顾了TAF的研发历程。从这个历程中，我们看到了科学家们只求更好的决心。 发现问题--TDF的肾损伤缺点 TDF具有强效抗病毒作用和高耐药基因屏障，作为当前各大指南推荐的慢乙肝一线口服药物在全球广泛应用。来自TDF全球III期临床试验的结果显示，慢乙肝患者长期应用TDF治疗，在有效抑制病毒的同时，可带来肝组织学的改善，肝纤维化、肝硬化逆转，炎症消退。同时，TDF还作为抗HIV鸡尾酒疗法中的重要组分发挥作用。 尽管TDF的整体安全性很好，但有报道显示，其在少部分患者中可引起肾损伤，包括急性肾功能衰竭和范科尼综合征（伴有严重低磷血症的肾小管损伤）。另外，TDF与骨密度下降和骨代谢生化标志物水平的增加相关，提示与对照物相比，骨周转增加。因此，在应用TDF时，尤其是在高危人群中，应注意监测肾功能和骨密度。 为什么TDF会存在骨骼和肾脏的安全隐患呢？这要从其机制说起。TDF和TAF都属于无环核苷酸类似物，是替诺福韦（TFV）的前体。无环核苷酸类似物具有独特的、有利的细胞内药理作用，这使得它们相对于核苷类似物具有体内药效显著、给药间隔时间长以及安全性更好的优点。 TFV本身几乎不被胃肠道吸收，因此通过酯化、成盐成为TDF或TAF后才可以被人体吸收利用。TDF和TAF在被肠道吸收进入人体后，在肝细胞内水解、磷酸化，转化成为二磷酸替诺福韦（TDF-DV）发挥抗HBV的活性作用。外周的TFV通过肾小球滤过和近端小管细胞主动分泌清除，是TDF引起肾脏损伤的主要原因。 思考问题--如何改进TDF 要减少药物引起的肾损伤，归根结底是减少替诺福韦在外周的暴露。解决这个问题的途径包括两方面：一方面，提高替诺福韦前体药物在血浆中的稳定性，优化细胞内的代谢，从而提高细胞内的药物浓度；另一方面，则是降低细胞外的药物浓度，减少药物对肾脏骨骼的影响。 解决问题--结构的改进带来全新的特性 经过对大量分子实体药物的筛选和测试，经过反复的失败、尝试、权衡，十几年后，Lee博士及同事终于获得了TAF。 TAF通过被动扩散和主动摄取（通过两个肝吸收转运蛋白--有机阴离子转运多肽1B1和1B3，OATP1B1和OATP1B3）两种方式进入肝细胞，被动扩散是进入肝细胞的主要机制。进入肝细胞后，TAF主要由羧酸酯酶1(CES1)水解，组织蛋白酶A在其活化中起次要作用。TAF主要经粪便排泄，不到1%经肾脏排泄。 高血浆稳定性 TAF具有高蛋白结合率（80%）；其体外血浆半衰期达90 min，达TDF的200倍（0.4 min），在血浆中更稳定。 高细胞内浓度 靶向递送至肝细胞和外周血单核细胞。TAF能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP）。在犬体内的药代动力学研究表明，肝脏能高效摄取TAF，摄取率约65%。这与OATP1B1和OATP1B3在肝细胞的表达有关。 鉴于以上特征，TAF与TDF相比，有着显著更低的替诺福韦（TFV）Cmax、更高的分布容积和更长的消除半衰期和显著改善的组织分布。25 mg或更少剂量的TAF与300 mg剂量的TDF相比，剂量不到1/10，全身暴露减少90%以上，而肝细胞中抗病毒活性成分TFV-DP的浓度却达到5倍以上，抗病毒作用相似。 全球III期临床试验证实其疗效和更好的肾脏、骨骼安全性 AASLD2018上公布了TAF对比TDF治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性慢乙肝III期临床试验的144周数据，其结论与前期48周、96周的结论[16~19]保持一致，显示TAF长期用药可维持高病毒学抑制，疗效与TDF相似，用药3年无耐药发生，同时患者肾脏和骨骼的安全性优于TDF。这些结果支持TAF在全球各地相继获批应用，支持TAF先后获得EASL指南和AASLD指南等权威指南的推荐，作为慢乙肝的一线口服药物。 结语 从TDF到TAF，结构上的一个变化带来了巨大的进步。这使得TAF具备更好的血浆稳定性，能直接靶向递送至肝脏，使得在较低剂量时即可达到相似的抗病毒活性、全身暴露减少，因此肾脏和骨骼毒性下降。将来，我们希望能通过固定的疗程取得乙肝的临床治愈、甚至是病毒学治愈（清除cccDNA甚至是整合的病毒基因片段），在未来的新治疗手段中，TAF或许会作为基础用药继续发挥作用。希望以此为起点，有朝一日慢乙肝的治疗和丙肝一样，每天一片药物，短期内治愈。

中华人民共和国劳动和社会保障部令 第28号 《就业服务与就业治理规定》已于2007年10月30日经劳动和社会保障部第21次部务会议通过，现予公布，自2008年1月1日起施行。 部长田成平 二零零七年十一月五日...... 第十九条用人单位招用人员，不得以是传染病病原携带者为由拒绝录用。但是，经医学鉴定传染病病原携带者在治愈前或者排除传染嫌疑前，不得从事法律、行政法规和国务院卫生行政部门规定禁止从事的易使传染病扩散的工作。 用人单位招用人员，除国家法律、行政法规和国务院卫生行政部门规定禁止乙肝病原携带者从事的工作外，不得强行将乙肝病毒血清学指标作为体检标准。 .........详细查看请点击http://politics.people.com.cn/GB/1027/6499010.html

直播时间：2022年05月09日09:29主讲人：林爱清主任医师包头医学院第二附属医院肝病科

老肖的日常点滴 03月06日19:28 来源于新浪看点 2018年美国肝病学会的乙型肝炎指导旨在补充2016年美国肝病学会的慢性乙型肝炎治疗实践指南并更新2009年以来的HBV指南。2018年美国肝病学会的乙型肝炎指导在乙型肝炎患者筛查、预防、诊断以及临床管理方面提供了数据支持性的策略。与2016年指南不同的是，2018年指导未行系统评价，亦未应用GRADE分级系统评价证据质量和推荐强度，而是基于以下几方面由专家组共识发展而来：（1）评估和分析已发表的相关文章；（2）世界卫生组织对慢性乙型肝炎患者预防、照护和治疗方面的指导；（3）专家组管理急、慢性乙型肝炎患者的经验。 1 乙型肝炎筛查的推荐意见 1.1 筛查应同时检测HBsAg和抗-HBs。 1.2 筛查人群包括：出生在血清HBsAg阳性率≥2%的国家的所有人；父母出生于HBV高流行地区（≥8%）且在婴儿时期未接种疫苗的美国出生人群；孕妇；需要接受免疫抑制剂治疗的人群；以及其他高危人群。 1.3 筛查的人群中，抗-HBs阴性者应接种疫苗。 1.4 通常不推荐筛查抗-HBc以判断既往感染，但对HIV感染者、将接受抗HCV治疗、抗癌治疗、免疫抑制剂治疗、肾脏透析的患者以及献血（或器官捐献）的人群而言，筛查抗-HBc至关重要。 2 HBsAg阳性人群咨询服务的推荐意见 2.1 需告知HBsAg阳性人群避免将HBV传播给他人的相关知识。 2.2 针对HBsAg阳性的医护人员及学生： （1）不能因患有乙型肝炎而被排除在培训和执业之外。 （2）仅当HBsAg阳性的医护人员和学生的操作具有暴露倾向，才推荐他们向所在单位的专家组寻求咨询和建议。若其血清HBV DNA＞1,000 IU/mL，则不应从事具有暴露倾向的操作；但若血清HBV DNA降低并维持在1,000 IU/mL以下，则可进行具有暴露倾向的操作。 2.3 除在日托中心、学校、体育俱乐部和露营场所采取综合常规预防措施外，社区感染HBV的儿童无需特殊安排。 2.4 HBV感染者应禁止或限制饮酒。 2.5 建议控制体重并治疗代谢相关并发症（包括控制血糖及血脂异常），以预防并发代谢综合征和脂肪肝。 3 HBsAg阴性、抗-HBc阳性（伴或不伴抗-HBs阳性）人群咨询服务的推荐意见 3.1 不推荐常规筛查抗-HBc，但HIV感染者、将接受抗HCV治疗和免疫抑制剂治疗的人群除外。 3.2抗-HBc阳性、HBsAg阴性人群通过性接触或亲密接触途径均无传播HBV的风险。 3.3单纯抗-HBc阳性者和来自HBV低流行地区且无HBV感染危险因素者应接种全系列的乙肝疫苗。 3.4 单纯抗-HBc阳性且有感染乙型肝炎危险因素者不推荐接种疫苗，除非他们合并HIV感染或免疫不全。 4 孕妇咨询服务的推荐意见 4.1 妊娠期接种乙肝疫苗是安全的，无HBV免疫或未感染HBV的孕妇应接种疫苗。 4.2 HBsAg阳性的孕妇应补充检查（如ALT、HBV DNA、如有指征行影像学筛查HCC）并确定是否需抗病毒治疗。 4.3 符合标准抗病毒治疗指征的妇女应接受治疗。不符合标准治疗指征但孕中期HBV DNA＞200,000 IU/mL的孕妇应考虑抗病毒治疗，以阻断母婴传播。 4.4 未接受抗病毒治疗以及分娩时或产后早期停止抗病毒药物的HBV感染孕妇，应在产后6个月内密切监测肝炎复发和血清学转换情况。应坚持长期随访以评估未来是否需要治疗。 4.5 高病毒载量的HBsAg阳性孕妇行羊水穿刺术有潜在的母婴传播HBV风险，应权衡利弊。 4.6 HBV相关性肝硬化的孕妇应纳入高危产科实践管理范畴，需接受富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗，以预防肝硬化失代偿。 4.7 需评估HBV感染孕妇性伴侣的HBV感染或免疫情况，适时接种乙肝疫苗。 4.8 不禁止母乳喂养。 5 阻断慢性HBV感染者传播乙型肝炎的推荐意见 5.1 接种乙肝疫苗安全性极高，采取“0、1、6”的三针接种方案，即第一针接种后1个月和6个月分别接种第二针和第三针（同步或不同步接种甲肝疫苗）。亦可对成人应用甲型乙型肝炎联合疫苗（Twinrix?）行四针接种方案，在第一针接种后7天、21-30天以及12个月分别接种第二针、第三针和第四针。最新用于成人的两针接种方案（0月和1月各一针）的乙肝疫苗（HEPLISAV-B?）已获批上市。 5.2 HBV感染者的性伴侣和家庭亲密接触者为HBsAg和抗-HBc阴性时，应接种乙肝疫苗。 5.3若新生儿的母亲感染HBV，则新生儿应在分娩后注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）和接种乙肝疫苗并完成后续疫苗接种。若婴幼儿的母亲HBsAg阳性，则婴幼儿应在9-15个月龄行疫苗接种后检测。 5.4 医护人员、慢性HBV感染者的性伴侣、长期血液透析者及免疫功能不全者（包括HIV感染者）应在接种最后一针疫苗后1-2个月检测疫苗应答情况。 5.5 对初次系列疫苗接种无应答者来说，建议再次行三针方案的疫苗接种，并对免疫功能不全者（包括合并肝硬化的患者），可加倍剂量接种疫苗。 5.6 建议每年对长期血液透析患者中的疫苗应答者进行随访检测。 5.7 除免疫功能不全人群外，不推荐接种加强疫苗。 6 选择性应用血清学与病毒学检测方法的推荐意见 6.1 定量HBV DNA检测对指导治疗决策至关重要，包括启动治疗以及评估患者对抗病毒治疗的应答情况。 6.2 HBsAg定量检测有助于管理接受聚乙二醇干扰素（peg-IFN）治疗的患者，但其不推荐用于慢性乙型肝炎患者的常规检测或随访。 6.3 对于那些考虑应用聚乙二醇干扰素（peg-IFN）治疗的患者来说，HBV基因型检测是有益的。这是因为基因A型和B型患者的HBeAg和（或）HBsAg消失率高于基因C型和D型。然而，HBV基因型检测不推荐用于慢性乙型肝炎患者的常规检测或随访。 6.4 不推荐对抗病毒初治患者行病毒耐药检测。病毒耐药检测对抗病毒经治患者、经核苷（酸）类似物治疗仍有持续病毒血症的患者或治疗过程中发生病毒学突破的患者是有益的。 7 尚未接受治疗的慢性HBV感染者监测的推荐意见 7.1 慢性乙型肝炎是一种动态性疾病。未接受治疗者应定期检测，以明确治疗指征。 7.2 ALT持续正常的HBeAg阳性者应每隔3-6个月检测一次ALT。若ALT水平高于正常值上限，则应加强ALT和HBV DNA检测的频率。应每隔6-12个月检测一次HBeAg。 7.3 HBV DNA＞20,000 IU/mL且ALT40岁且年轻时已感染HBV（即感染时间长）者，应行肝活检，以评估肝脏组织学病变的严重程度。 7.3.1 肝活检是同时评估肝纤维化和肝脏炎症的唯一方法。若活检标本提示中度或重度炎症（A2或A3）或显著肝纤维化（≥F2），则建议治疗。 7.3.2 评估纤维化的替代方法包括弹性成像（首选）和肝纤维化生物学标志物（如：FIB-4/ FibroTest?）。若这些非侵入性检查提示显著肝纤维化（≥F2），则建议治疗。 7.4 HBV DNA＞2,000 IU/mL且ALT在1-2倍正常值上限的HBeAg阴性者，尤其年龄>40岁且年轻时即感染HBV（感染时间长）者，应行肝活检，以评估肝脏组织学病变的严重程度。 7.4.1 肝活检是同时评估肝纤维化和肝脏炎症的唯一方法。若活检标本提示中度或重度炎症（A2或A3）或显著肝纤维化（≥F2），则建议治疗。 7.4.2 评估纤维化的替代方法包括弹性成像（首选）和肝纤维化生物学标志物（如：FIB-4/ FibroTest?）。若这些非侵入性检查提示显著肝纤维化（≥F2），则建议治疗。 7.5 HBV DNA＜2,000 IU/mL且ALT正常（女性≤25 U/L，男性≤35 U/L）的HBeAg阴性者，应在发现后的第一年内每隔3个月检测一次ALT和HBV DNA，以确定是否为非活动性慢性乙型肝炎，建议此后每隔6-12月检测一次ALT和HBV DNA。如果考虑经济因素，可仅检测ALT；当ALT超过正常值上限，应缩短ALT和HBV DNA监测间隔至每隔3-6个月一次。 7.6 对于HBV DNA＜2,000 IU/mL但ALT升高者，建议检查其他原因导致的肝脏疾病，包括但不限于HCV、HDV、药物毒性、非酒精性脂肪肝、酒精或自身免疫性肝病等。 7.7 非活动期慢性乙型肝炎患者应每年评估HBsAg消失情况。 7.8 HBsAg持续转阴者不再需常规监测ALT及HBV DNA。对于肝硬化患者、直系亲属有HCC病史者或感染HBV时间较长者（年轻时即感染HBV的女性＞40岁、男性＞50岁），应监测HCC。 8 HBsAg阳性人群HCC筛查的推荐意见 8.1建议所有HBsAg阳性的肝硬化患者应每隔6个月检查一次肝脏超声，联合或不联合检测甲胎蛋白均可。 8.2 建议有HCC高危风险的成年HBsAg阳性者（包括40岁以上的亚裔男性或非裔美国男性、50岁以上亚裔女性）、直系亲属有HCC病史者或感染HDV者应每隔6个月检查一次肝脏超声，联合或不联合检测甲胎蛋白均可。 8.3 尚无充分数据鉴定儿童HCC高危人群。然而，建议重度肝纤维化或肝硬化的HBsAg阳性儿童或青年人和直系亲属有HCC病史的HBsAg阳性儿童或青年人每隔6个月检查一次肝脏超声，联合或不联合检测甲胎蛋白均可。 8.4 建议居住地区无超声检查设备的HBsAg阳性HCC高危人群每隔6个月检测一次甲胎蛋白。 9 HBV合并HCV感染治疗的推荐意见 9.1 所有HBsAg阳性者均应检测抗-HCV，以确定是否有HCV感染。 9.2 丙肝病毒血症患者应接受抗HCV治疗。 9.3 美国肝病学会HBV指南推荐根据HBV DNA和ALT水平决定单纯HBV感染者的抗HBV治疗。 9.4 HBsAg阳性者经直接抗病毒药物（DAA）抗HCV治疗后有HBV DNA和ALT复燃风险；对于那些不符合单纯HBV感染治疗标准的患者，应在直接抗病毒药物（DAA）抗丙肝治疗期间和治疗后3个月每隔4-8周检测一次HBV DNA水平（根据美国肝病学会-美国感染病学会HCV指导）。 9.5 HBsAg阴性、抗-HBc阳性的HCV患者经直接抗病毒药物（DAA）抗HCV治疗后HBV再激活风险极低。应在基线时、治疗结束时和随访期间监测ALT水平。对于那些治疗期间或治疗结束后ALT升高或不能复常者，建议检测HBV DNA和HBsAg。 10 HDV感染者管理的推荐意见 10.1 建议HIV阳性者、静脉吸毒者、男性同性恋者、性传播疾病高危人群以及来自HDV高发地区的移民筛查抗-HDV。HBV DNA低水平且ALT升高的患者应考虑筛查HDV。若检查的必要性方面有任何不确定，建议最先检测抗-HDV。 10.2 对于HDV感染高危人群，建议定期复查。 10.3 建议抗-HDV阳性患者定期检测HDV RNA和HBV DNA水平。 10.4 推荐HDV RNA阳性和ALT升高的患者应用聚乙二醇干扰素α（peg-IFN-α）治疗，疗程12个月。 10.5 若患者HBV DNA水平升高，建议联合核苷（酸）类似物治疗（优选恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯[TDF]或替诺福韦艾拉酚胺[TAF]）。 10.6 HDV感染复发率高；若治疗后ALT水平升高，则需评估HDV复发。 10.7 考虑到当前治疗方案的疗效有限，可将患者转诊至专门机构进行HDV试验性治疗。 11 HBV合并HIV感染治疗的推荐意见 11.1 无论CD4细胞计数水平，所有HBV合并HIV感染的患者均应进行抗逆转录病毒的治疗（ARVT）。抗逆转录病毒的治疗（ARVT）方案应包括两种抗HBV活性的药物。具体而言，抗逆转录病毒的治疗（ARVT）方案应包括富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）联合拉米夫定或恩曲他滨。 11.2 若患者已经正在接受有效的抗逆转录病毒治疗（ARVT），但治疗方案不包括抗HBV活性药物，则应改变治疗方案包含富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）联合拉米夫定或恩曲他滨。此外，对于接受抗逆转录病毒的治疗（ARVT）能完全抑制HIV复制的共感染患者，可加用恩替卡韦抗HBV治疗。 11.3 当改变抗逆转录病毒的治疗（ARVT）方案时，若无另一种抗HBV药物替代前，则不应停用有效的抗HBV药物。 11.4 若肌酐清除率＜50 mL/min，包含富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）联合恩曲他滨的治疗方案需调整剂量。若肌酐清除率＜30 mL/min，则不建议使用包含替诺福韦艾拉酚胺（TAF）联合恩曲他滨的治疗方案。 12 患者接受免疫抑制剂和细胞毒性药物治疗的推荐意见 12.1 建议所有人群在接受免疫抑制剂、细胞毒性药物或免疫调节剂治疗前应检测HBsAg和抗-HBc（总抗体或IgG抗体）。 12.2 HBsAg阳性、抗-HBc阳性者在接受免疫抑制或细胞毒性药物治疗前应预防性抗HBV治疗。 12.3 HBsAg阴性、抗-HBc阳性者应密切监测ALT、HBV DNA和HBsAg以便按需抗HBV治疗；推荐接受抗-CD20抗体治疗（如利妥昔单抗）和干细胞移植者行预防性抗HBV治疗。 12.4 在符合治疗指征的情况下，建议接受免疫抑制剂治疗前或至少同时进行预防性抗HBV治疗。一旦开始预防性抗HBV治疗，应贯穿整个免疫抑制剂治疗的始终并在治疗完成后延长疗程至少6个月（接受抗-CD20抗体治疗的患者延长疗程至少12个月）。 12.5 抗HBV治疗应优选耐药屏障高的药物（恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯[TDF]或替诺福韦艾拉酚胺[TAF]）。 12.6 建议未接受预防性治疗的患者应每隔1-3个月检测一次HBV DNA水平。抗HBV治疗结束后应监测12个月。 13 急性乙型肝炎患者治疗的推荐意见 13.1 抗病毒治疗仅适用于急性肝功能衰竭或病程迁延且重症的急性乙型肝炎患者，如伴总胆红素＞3 mg/dL（或间接胆红素＞1.5 mg/dL）、INR＞1.5、肝性脑病或腹水。 13.2 抗病毒药物首选恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。 13.2.1 确定HBsAg阴性后，方可停用抗病毒药物；肝移植后，应无期限服用抗病毒药物。 13.2.2 禁用聚乙二醇干扰素（peg-IFN）。 13.3 6-12个月后HBsAg未转阴者可诊断为慢性乙型肝炎，后续管理参照慢性HBV指南。 14 接受核苷（酸）类似物治疗并持续低病毒血症患者管理的推荐意见 （参见下文慢性乙型肝炎患者治疗的更新推荐意见之第23条） 15 失代偿期肝硬化患者管理的推荐意见 （参见下文慢性乙型肝炎患者治疗的更新推荐意见之第24条） 16 接受肝移植的乙型肝炎患者治疗的推荐意见 16.1 无论肝移植前HBeAg状态或HBV DNA水平，所有接受肝移植的HBsAg阳性患者均应接受核苷（酸）类似物预防性抗病毒治疗，移植后联合或不联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）治疗。 16.1.1 不应单独应用乙肝免疫球蛋白（HBIG）治疗。 16.1.2 推荐首选恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF），因其长期使用耐药率低。 16.2 推荐个体化选择乙肝免疫球蛋白（HBIG）治疗方案。低危患者可用5-7天乙肝免疫球蛋白（HBIG）甚至不用乙肝免疫球蛋白（HBIG）亦可。对于移植后疾病进展风险最高的患者，如合并HDV和HIV感染的患者，抗病毒药物联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）治疗是最佳方案。依从性差的患者可能从抗病毒药物联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）治疗中获益。 16.3 所有接受HBsAg阴性但抗-HBc阳性供肝的HBsAg阴性患者，应长期接受抗病毒治疗，以预防病毒再激活。已有报道显示，在这种情况下拉米夫定有效；但首选恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。 16.4 建议终身预防性抗HBV治疗。 17 非肝脏的实体器官移植受者的乙型肝炎管理的推荐意见 17.1 所有接受肝外器官移植受者均应检测HBsAg、抗-HBc和抗-HBs，以评估HBV感染和免疫状况。抗-HBs阴性者应在移植前接种乙肝疫苗。 17.2 所有HBsAg阳性的器官移植受者应在移植后终身抗病毒治疗，以预防或治疗HBV再激活。 17.3 推荐首选替诺福韦（替诺福韦艾拉酚胺[TAF]或富马酸替诺福韦二吡呋酯[TDF]）或恩替卡韦，因其长期使用耐药发生率低。 17.4 HBsAg阴性、抗-HBc阳性的非肝脏的器官移植者无需预防性抗HBV治疗，建议监测HBV再激活情况。或者，因移植后的前6-12月需应用最大剂量的免疫抑制剂，故在此期间应行抗HBV治疗。 17.5 HBsAg阴性、抗-HBc阳性的非肝脏的器官移植受者，接受抗-HBc阳性移植物，无需预防性抗HBV治疗，应密切监测HBV感染情况。 17.6 所有未接受治疗的非肝脏的器官移植受者，应在移植后的第一年内每隔3个月以及清除T细胞治疗（如抗胸腺细胞球蛋白）后，监测ALT和HBV DNA水平，以监测HBV再激活情况。 18 免疫活动期慢性乙型肝炎患者治疗的推荐意见 18.1 美国肝病学会推荐成年免疫活动期慢性乙型肝炎患者（HBeAg阳性或阴性）行抗病毒治疗，以降低肝脏相关并发症的发生风险。 18.2 美国肝病学会推荐聚乙二醇干扰素（peg-IFN）、恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）作为成年初治免疫活动期慢性乙型肝炎患者的首选药物。 18.3 替诺福韦艾拉酚胺（TAF）亦可作为成年初治免疫活动期慢性乙型肝炎患者的首选药物。伴有肾功能不全或骨骼相关疾病或有相关疾病风险的患者应考虑替诺福韦艾拉酚胺（TAF）或恩替卡韦。肌酐清除率＜15 mL/min或肾脏透析患者不建议服用替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。 18.4 健康成人的ALT正常值上限，男性为29-33 U/L，女性为19-25 U/L。建议以男性和女性ALT的正常值上限分别为35 U/L和25 U/L来指导管理决策。 19 免疫耐受期慢性乙型肝炎治疗的推荐意见 19.1 美国肝病学会反对成年免疫耐受期慢性乙型肝炎患者进行抗病毒治疗。 19.2 免疫耐受状态应依据ALT水平定义；ALT的正常值上限男性为35 U/L，女性为25 U/L，而不应参考所在地实验室ALT的正常值上限。 19.3 美国肝病学会建议成年免疫耐受期慢性乙型肝炎患者应至少每隔6个月检测一次ALT水平，以监测免疫耐受期向免疫活动期或非活动期的潜在转换。 19.4 美国肝病学会建议特定人群（40岁以上伴ALT正常、HBV DNA>1,000,000 IU/mL以及肝组织病理学提示显著炎症坏死或纤维化）行抗病毒治疗。 20 核苷（酸）类似物治疗期间发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性免疫活动期慢性肝炎患者治疗的推荐意见 20.1 美国肝病学会建议核苷（酸）类似物治疗期间发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性免疫活动期无肝硬化的慢性乙型肝炎患者应至少再巩固治疗12个月后方可考虑停药。 20.2 停药后可能会增加肝硬化失代偿以及死亡的风险，故美国肝病学会建议核苷（酸）类似物治疗期间发生HBeAg血清学转换的、HBeAg阳性免疫活动期、有肝硬化的、成年慢性乙型肝炎患者进行无期限的抗病毒治疗，直至出现高等级的停药证据。 21 HBeAg阴性免疫活动期慢性乙型肝炎患者抗病毒疗程的推荐意见 美国肝病学会建议HBeAg阴性免疫活动期的成年慢性乙型肝炎患者进行无期限的抗病毒治疗，直至出现高等级的停药证据。 22 核苷（酸）类似物治疗期间肾脏和骨骼疾病风险的推荐意见 22.1 由于恩替卡韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）所致潜在肾脏和骨骼疾病风险无显著差异，故美国肝病学会在这两种药物之间无偏向性推荐意见。 22.2 替诺福韦艾拉酚胺（TAF）所致骨骼和肾脏损害的风险发生率低于富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）。 22.3 怀疑富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）相关的肾功能不全和（或）骨损害时，应停用富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF），根据已知的耐药情况，换用替诺福韦艾拉酚胺（TAF）或恩替卡韦。 23 核苷（酸）类似物治疗期间持续低水平病毒血症患者管理的推荐意见 23.1 美国肝病学会建议，恩替卡韦或替诺福韦单药治疗期间持续低水平病毒血症（ 23.2 美国肝病学会建议，替诺福韦艾拉酚胺（TAF）单药治疗期间持续低水平病毒血症（ 23.3 美国肝病学会建议，恩替卡韦或替诺福韦单药治疗期间发生病毒学突破的患者换用另一种高耐药屏障的单药继续治疗，或加用第二种无交叉耐药的抗病毒药物继续治疗。 23.4 使用目前推荐的首选药物恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）时持续病毒血症，其定义为治疗96周后HBV DNA水平的下降出现平台期和（或）仍能检测到HBV DNA，换用或加用第二种药物疗效未被证实。 23.5 恩替卡韦治疗期间出现病毒学突破的患者可换用或加用富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）治疗期间出现病毒学突破时，根据患者既往核苷（酸）类似物的治疗史，首选换用或加用恩替卡韦。 23.6 非首选药物拉米夫定或替比夫定治疗期间出现病毒学突破的患者，换用或加用替诺福韦艾拉酚胺（TAF）或富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）。非首选药物阿德福韦治疗期间出现病毒学突破的患者，换用或加用恩替卡韦、替诺福韦艾拉酚胺（TAF）或富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）。 24 成年低水平病毒血症的肝硬化患者管理的推荐意见 24.1 美国肝病学会建议，成年低水平病毒血症（ 24.2 恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）为首选抗病毒药物。 24.3 美国肝病学会建议，HBsAg阳性的成年失代偿期肝硬化患者接受无期限的抗病毒治疗（推荐恩替卡韦或富马酸替诺福韦二吡呋酯[TDF]），以降低更严重的肝脏并发症的发生风险，而无需参考HBV DNA水平、HBeAg状态或ALT水平。 24.4 由于缺乏替诺福韦艾拉酚胺（TAF）在失代偿期肝硬化患者中应用的相关研究，因此限制推荐替诺福韦艾拉酚胺（TAF）在此类人群中应用。然而，对于合并肾功能不全和（或）骨骼损害的失代偿期肝硬化患者，应考虑使用替诺福韦艾拉酚胺（TAF）或恩替卡韦。 25 妊娠期慢性乙型肝炎管理的推荐意见 25.1 美国肝病学会推荐HBsAg阳性且HBV DNA>200,000 IU/mL的孕妇接受抗病毒治疗（拉米夫定、替比夫定或富马酸替诺福韦二吡呋酯[TDF]），以降低围产期传播HBV的风险。 25.2 替诺福韦艾拉酚胺（TAF）在孕妇中的使用情况未进行过研究，抗逆转录病毒注册系统中亦缺乏孕妇使用的安全性数据。因此，孕妇应用替诺福韦艾拉酚胺（TAF）缺乏数据支持。 25.3 美国肝病学会反对HBsAg阳性但HBV DNA≤200,000 IU/mL的孕妇接受抗病毒治疗（拉米夫定、替比夫定或富马酸替诺福韦二吡呋酯[TDF]）用于降低围产期传播HBV的风险。 26 儿童慢性乙型肝炎治疗的推荐意见 26.1 美国肝病学会建议，同时存在ALT升高和HBV DNA阳性的2-18岁HBeAg阳性儿童接受抗病毒治疗，以实现持久HBeAg血清学转换的目标。 26.2 健康儿童的ALT正常值上限并不固定，它受性别、年龄、青春期和BMI影响。有研究建议，婴儿期后ALT的界值为：女孩为22-31 U/L、男孩为25-38 U/L，但并非所有研究均严格排除了超重儿童。从慢性乙型肝炎管理以及与成人推荐保持一致的角度出发，建议儿童ALT正常值上限与成人一致，即男性为35 U/L、女性为25 U/L，以指导管理决策。 26.3 干扰素-α-2b（IFN-α-2b）获批用于1岁以上儿童。拉米夫定和恩替卡韦获批用于2岁以上儿童。聚乙二醇干扰素-α-2a（peg-IFN-α-2a）虽未获批用于慢性乙型肝炎儿童，但获批用于5岁以上慢性丙型肝炎儿童，必要时，亦可考虑。富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）获批用于12岁以上儿童。 26.4 未进行儿童应用替诺福韦艾拉酚胺（TAF）治疗的相关研究。因此，12岁及以上的儿童应用替诺福韦艾拉酚胺（TAF）缺乏数据支持。 26.5 美国肝病学会反对ALT持续正常（无论HBV DNA水平）的2-18岁HBeAg阳性儿童抗病毒治疗。 特别声明 特别声明：以上文章内容仅代表作者本人观点，不代表新浪看点观点或立场。如有关于作品内容、版权或其它问题请于作品发布后的30日内与新浪看点联系。

11月14日，吉利德乙肝新药「丙酚替诺福韦」（TAF） 的新药申请（JXHL1700186）获得国家药品监督管理总局（NMPA）的注册批件，获准用于治疗成人和青少年（12岁以上，体重超过35kg）慢性乙型肝炎。 Gilead最早是于2014年2月在中国提交了「丙酚替诺福韦」的国际多中心临床试验申请，走特殊审批通道，2015年4月拿到了国际多中心临床试验批件，并于2015年在国内先后登记开展了三项研究（CTR20150267; CTR20150268; CTR20150269）。 2017年10月9日，吉利德「丙酚替诺福韦」的临床申请获得CDE承办受理。不过由于CFDA在之前征求了《关于调整进口药品注册管理有关事项》的意见，Gilead此次提交的申请是免验证性临床，并且作为抗肝炎病毒药物被CDE纳入优先审评。依据2017年10月10日正式实施的《关于调整进口药品注册管理有关事项》，「丙酚替诺福韦」被CFDA直接批准上市，略去了报产的步骤。 丙酚替诺福韦，是乙肝临床标准用药替诺福韦（TDF）的前药，因为具有较高的血液稳定性，可以有效递达至肝细胞，因此TAF 在剂量低于TDF十分之一（25mg/300mg）的情况下就能发挥与后者相似的疗效，还可避免血液中替诺福韦浓度过高，提高了安全性。 2016年11月10日，TAF以 Vemlidy 的商品名获得FDA批准，是近10年来FDA批准的首个乙肝药物，之后又于2016 年12月19日在日本上市，并于2017年1月9日获得欧洲EMA批准。 2017年4月20日，欧洲肝脏研究学会发布了 2017 版最新乙型肝炎管理指南，其中对于初治慢乙肝患者的一线首选核苷（酸）类似物治疗方案，在原有的「富马酸替诺福韦二吡呋酯」和「恩替卡韦」之外，指南增加了「丙酚替诺福韦」。对于患有肾脏疾病或骨骼疾病和/或有发生上述疾病风险的患者，特别是曾经有过核苷类似物暴露的人群，指南推荐应首选「丙酚替诺福韦」治疗 。 2018年前3个季度，Vemlidy 的全球销售收入为2.21亿美元，其中美国市场1.72亿美元。 在更有“钱景”的中国市场，国内仿制药企业与原研厂家Gilead的战火也已燃起。截至11月4日，已经有正大天晴、青峰药业两家国内企业提交了仿制上市申请。 从临床试验登记开展情况来看，乙肝市场这块蛋糕还被更多国内巨头盯上。科伦药业的BE试验也已经完成患者招募，接近提交上市申请。广生堂、齐鲁制药则在近期登记了BE试验。 全球范围内乙肝患者大约有4亿人，中国乙肝感染者近3000万，丙肝感染者760万人，每年约33万人死于乙肝病毒或丙肝病毒感染导致的肝硬化和原发性肝癌。乙肝是一种威胁生命的疾病，而且目前尚无法完全治愈，严重威胁人类健康。 在TAF之前，市面上的乙肝治疗药物主要有注射用的干扰素α、聚乙二醇干扰素α，以及口服用的拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、替诺福韦二吡呋酯、恩替卡韦等常见核苷类似物。不过干扰素类具有价格高、不良反应多等缺点，口服核苷类药物具有易耐药、停药易复发等缺点。TAF因为疗效强、安全性高的优点则被称为史上最好的乙肝药物。