福建协和医院儿内科科普号

癫痫患儿经过规则抗癫痫治疗持续无发作 2 年以上，即存在减停药的可能性。规则减停抗癫痫药物后，60 ～ 70% 可以实现无发作。减停抗癫痫药物时，1）需仔细评估停药后复发风险。2）减停药时机应个体化考量，综合考虑各种相关因素： 癫痫发作和癫痫综合征类型，病因，脑电图表现，生长发育时期，患儿或家长的愿望。儿童良性癫痫伴中央颞区棘波（ BECTS ）年龄依赖，多数患儿 5 -10 岁发病。预后良好，几乎所有病例在 16 岁前缓解。儿童失神癫痫年龄依赖，一般 4 -10 岁起病。预 后 良 好 ， 常 在 12 岁 前 缓 解 。 症状控制后 2 年可考虑减停药。青少年肌阵挛癫痫（ JME ）对药物治疗反应好，但多数患儿需长期治疗，停药后几乎一定会复发。脑部器质性病灶所致的症状性癫痫适当延长用药时期。 脑电图表现是判断减停药时机的重要辅助指标。减停药物过程中脑电图异常放电明显，一般应暂缓减药 1 ～ 2 年；多数癫痫患儿需要脑电图完全无癫痫样放电再考虑减停药物，而且减药过程中 需 要 定 期 （ 每 3 ～ 6 个月）复查脑电图 。青春期体格快速发育，心理及内分泌状况波动较大，减停药后复发风险增加，尽量避免这一时期减停药，同时需结合综合征和病因综合考虑 。减停药过程中再次出现癫痫发作，应当将药物恢复至减量前一次的剂量完全停药后仍需长期随访 ， 特殊情况下至少随访 2 年减量期间复发者应停止减量，评估复发原因及诱因，注意是否存在某种特发性癫痫可能性，或因不良生活方式诱发，一般应恢复原药量继续治疗。停药后短期内出现癫痫复发，应恢复既往药物治疗并随访。停药 1 年 后 出 现 有 诱 因 的 发 作 可 以 观 察 ，注意避免诱发因素，可以暂不应用抗癫痫药物；如有每年 2 次以上的发作，应 再次评估确定治疗方案。

新冠疫情期间，小朋友们呆在家里，手机、IPAD、电脑、电视等电子产品用多了，如果频繁出现眨眼、做鬼脸、耸肩、清嗓子、抖腿等“小动作”，他/她有可能患上了 “抽动障碍”。什么是抽动障碍？抽动障碍又称为抽动症，主要表现为不自主的、反复的、快速的一个部位或多部位肌肉运动性抽动，可有眨眼、挤眉、皱额、吸鼻、张口、伸脖、摇头、耸肩等多种表现；有的甚至可表现为缓慢的、似有目的的行为动作，如模仿行为、猥亵行为；也可反复发出似动物的叫声、哼声、清嗓声、模仿言语、重复言语等。这些症状时好时坏，可能从一种形式转变为另一种形式，只能被自我控制几分钟，但是不会影响正常的运动功能，进入睡眠后抽动症状会消失。一些孩子可伴有注意力不集中、多动、强迫性动作和思维或其他行为症状，以致于有的家长和老师认为是孩子不听话，故意捣蛋或注意缺陷多动障碍。近年来，抽动障碍患病率有增加趋势。起病年龄2~21岁，以5~10岁最多见。病情通常在10~12岁最严重；男性明显多于女性，男女之比为(3~5):1。按临床症状和病程特征，抽动障碍大致分类为：（1）短暂性抽动障碍；（2）慢性抽动障碍；（3）Tourette综合征。短暂性抽动障碍是抽动障碍中最多见的一种类型，患病率约为1％～7％，男性发病较高，起病年龄多见于4～7岁。本症主要临床表现大多数为简单性运动抽动，较为局限。一般以眼、面肌抽动为多见，在数周或数月内症状波动或部位转移，可向颈部或上下肢发展。常见表现为眨眼、挤眉、翻眼、皱额、咬唇、露齿、张口、点头、摇头、伸脖、耸肩等动作。少数可出现简单发声抽动，如单纯反复咳嗽、哼气或清嗓等。抽动能受意志克制短暂时间（数分钟至数小时）。抽动症状频率和症状严重程度不一，通常对病儿日常学习和适应环境无明显影响。躯体检查包括神经系统检查通常无异常发现。病程持续时间一般不超过1年。若病程持续时间超过1年则称为慢性抽动障碍。Tourette综合征是一种慢性神经精神障碍的疾病，以多发性抽动、暴发性发声、伴随秽性语言为特征的抽动障碍，通常可伴有情绪障碍、强迫症状或注意不集中和多动等行为改变。Tourette综合征的患病率为0.1％～1％，约有半数Tourette综合征患者首发症状为简单运动抽动，最常见为眨眼，或是首发症状为简单发声抽动，经过数周或数月后呈现Tourette综合征。抽动症中约40%～55%的患儿于运动性抽动或发声性抽动之前有身体局部不适感，称为感觉性抽动，被认为是先兆症状（前驱症状），年长儿尤为多见，包括压迫感、痒感、痛感、热感、冷感或其他异样感。有些患者不能归于上述任何一类，属于尚未界定的其他类型。为什么孩子会患抽动障碍？关于抽动障碍的病因学，还没有取得一致性的结论。目前有关抽动障碍的病因学研究主要集中在遗传、神经解剖、神经生化及围产期高危因素等方面。由于抽动障碍可有家族聚集性，病儿家族成员中患抽动障碍者颇为多见，故有研究认为本症可能与遗传因素有关。另外研究还表明出生有产伤、窒息等不利因素的孩子更容易患本病。多巴胺能、5-羟色胺能、去甲肾上腺素能、胆碱能、γ-氨基丁酸（GABA）能及阿片系统等中枢神经递质功能失调，可能与抽动障碍的发生有关。抽动的产生和严重程度还与患儿目前躯体健康状况、精神紧张、某些药物和食物因素有关。一些研究认为免疫功能紊乱也可能是本病发生或加重的原因，一些患儿是因反复上呼吸道感染或某些药物和食物因素引起眨眼、吸鼻、面肌抽动。家庭生活事件如家庭不和、父母离婚、亲人死亡、学习负担过重等社会心理因素也可使症状加重；某些药物如中枢神经兴奋剂、抗精神病药，刺激性食物等也可诱发抽动或加重抽动症状，如一些暂时性抽动障碍伴有注意缺陷多动障碍的患儿在服用兴奋剂之后可出现Tourette综合征。抽动障碍的孩子将来会变成什么样？各类抽动障碍的严重程度和预后存在着极大差别。抽动障碍的症状可以随着年龄增长和脑部发育逐渐完善而减轻或缓解，总体预后相对良好。其中，短暂性抽动障碍是最轻也最常见的一类，它可能在发作一段时间后自行消失；也可能再发，特别在精神紧张时，极少数经过一段时间的部分缓解后发展为慢性抽动障碍或Tourette综合征。总体来说，到成年期时半数患者可完全缓解，30-50%症状减轻，对工作和生活质量无影响，5%-10%的患者症状迁延不愈。如果正规足量的抗抽动障碍药物治疗1年多无效，病情迁延不愈者，可以考虑有难治性抽动障碍的可能。抽动障碍表现让许多家长感到紧张不安，且大约半数患儿共患一种或多种心理行为障碍，包括注意缺陷多动障碍、学习困难、强迫障碍、睡眠障碍、情绪障碍、自伤行为、品行障碍、暴怒发作等。其中共患注意缺陷多动障碍最常见，可影响患儿学习、社会适应能力、个性及心理品质的健康发展。但抽动障碍不会发展为精神病或也不会使孩子变傻。 抽动障碍有哪些治疗办法？抽动障碍的治疗主要包括去除诱因、心理行为治疗和药物治疗等三个方面。1.去除诱因紧张、焦虑、父母等人的过分关注会使抽动症状更为突出。因此，首先减少患儿焦虑、紧张的情绪。由于抽动症状并非孩子有意所为，所以不要对孩子的抽动症状表示过分关注，以免孩子紧张不安，更不应责骂或惩罚孩子，还应向孩子说明疾病的性质及可治愈性，以消除孩子的顾虑。可引导孩子从事一些孩子感兴趣的文体活动，如练字、绘画、打球等，鼓励孩子与其它孩子一起玩，以转移注意力。对一些伴有反复呼吸道感染或常因感染而加重或诱发抽动，要排除链球菌感染诱发的抽动障碍。同时，应注意去除导致抽动的相关诱因，如过敏及免疫功能紊乱也会诱发或加重抽动。2.心理行为治疗心理行为治疗是改善抽动症状、干预共患病和改善社会功能的重要手段。儿童最主要的社会活动是家庭生活和学校学习，大部分时候患儿对疾病的羞耻感和由此带来的紧张感都来自于家长、老师和同学。让全社会正确认识本病，家长、老师、学校、社会应共同对患儿的学习问题、社会适应能力和自尊心等方面进行正确干预，为患儿提供适宜的心理环境，家庭、学校和社会共同执行行为治疗，能有效淡化患儿的抽动症状。可在心理行为治疗师的指导下让孩子学会有效缓解抽动症状的一些行为技术，如习惯逆转训练、暴露与反应预防、放松训练、阳性强化、自我监察、消退练习、认知行为治疗等。其中习惯逆转训练、暴露与反应预防是一线行为治疗。3.药物治疗 并非每个患儿都需要药物治疗，抽动程度轻的、对学习生活没有明显影响的抽动障碍不需要药物治疗。目前还没有证据表明药物能够缩短抽动障碍的自然病程。对于程度较重的抽动障碍，可采用药物治疗。目前临床上控制抽动症状的常用药物有：一线药物可选用硫必利、舒必利、阿立哌唑、可乐定等。从最低起始剂量开始，逐渐缓慢加量（１～２周增加１次剂量）至治疗剂量。（２）强化治疗：病情基本控制后，需继续治疗剂量至少１～３个月，称为强化治疗。（３）维持治疗：强化治疗阶段后病情控制良好，仍需维持治疗 ６～１2个月，维持剂量一般为治疗剂量的 １/２～２/３。强化治疗和维持治疗的目的在于巩固疗效和减少复发。（４）停药：经过维持治疗阶段后，若病情完全控制，可考虑逐渐减停药物，减量期至少１～３个月。用药总疗程为１～２年。若症状再发或加重，则应恢复用药或加大剂量。（５）联合用药：当使用单一药物仅能使部分抽动症状改善，难治性ＴＤ亦需要联合用药。对抽动严重而上述药物的疗效不满意的患儿，可试加用托吡酯、丙戊酸等药物治疗。为减少药物的不良反应，如：头晕、乏力、嗜睡、焦虑、胃肠道反应、锥体外系反应等，药物治疗的一个基本原则是剂量个体化，小剂量起始，然后缓慢逐渐地增加，并时刻注意可能发生的药物副反应。

热性惊厥是儿童最常见的神经系统急症，由于绝大多数具有"来的快，去的快"的特点，很久以来，不仅仅是家长，很多医生也认为热性惊厥极其简单，不需要检查，不需要治疗，不需要被放在心上，但是，热性惊厥是不是真的就那么简单？真的不需要挂心？作为主攻儿科神经系统疾病和疑难罕见遗传病的医生，小沈医生工作以来已经太多次听到癫痫孩子的爸妈姥姥姥爷爷爷奶奶在诊室里懊恼地对我说，"当时我以为就是发烧抽而已，没什么，没想到……要知道"，或者"他爸小时候也发烧抽过的，还有谁谁也发烧抽过的，现在都好好的，怎么会想到孩子会这样"。 今天小沈医生就稍微向大家揭露热性惊厥冰山下不为人知的一角，不敢说全貌，因为这个众所周知的简单的谁都会看的病，随着医学技术的进展，已经开始让最有经验的儿科神经专科医生们开始感觉到压力了，这个病，简单的面具底下其实千人千面啊！ 我们还是先从简单开始谈这个病: 1.什么是热性惊厥？ 顾名思义，就是发烧和抽搐同时存在。热程中(肛温≥38.5℃，腋温≥38℃)出现的惊厥发作，无中枢神经系统感染证据及导致惊厥的其他原因，既往也没有无热惊厥史。有时候也可以37.5-38.0之间体温还在上升过程抽，感觉上抽之前好像还不烧，抽搐后一测体温就很高。但是昨天发烧，今天上午已经退了，上午抽了，抽完体温也正常，中午或者下午又烧，这算不算呢？答案是，不算。热性惊厥一定是抽搐过程是有伴随发热的。 2.热性惊厥的表现都一样吗？ 答案是不一样，有很多是老百姓印象中的羊癫疯那样抽(医生通常称全面强直发作)，还有的就是半边身体抽，还有的就是翻翻白眼，脸上肌肉抽，还有的就是发硬打挺，有的意识清楚，有的意识不清，有的抽的时间长，也有的抽的时间短，短的就几十秒，长的可以超过15分钟，超过15分钟就叫发生了惊厥持续状态，是尤其需要注意的，而且通常超过10分钟的抽搐很难自己停下来，需要借助一定的药物。超过5分钟家长就要很小心对待了。而且年龄＞6岁和年龄小于6个月的孩子如果发烧抽搐，需要非常非常注意，很可能是更严重的情况，建议医院就诊去找专业儿科神经医生。 3.引起热性惊厥的原因是什么？ 有关这个问题的答案，是最近20-30年来变化最大的，以前我们没有基因检查，也没有磁共振，脑电图也不如现在普及，我们大家，包括医生，都会对家长说，引起FS的常见病因包括急性上呼吸道感染、肺炎、急性胃肠炎、尿路感染等，病毒感染是主要原因。 这些年来，随着医学技术的普及和脑电图、磁共振、基因检查的普及，我们才发现，原来大家都理解有错。 热性惊厥其实很复杂，确切发病机制现在也不算清楚，但是我们原来所认为的感冒拉肚子疫苗各种原因导致的发烧不过是表面的诱发因素，实际上孩子还存在自身内在的问题，主要系患儿脑发育未完全成熟髓鞘形成不完善、遗传基因及神经肌肉兴奋性等多方面因素其实都有关系。如果家长像我们儿科神经内科医生一样天天看癫痫孩子、热性惊厥孩子，也特别关注这些家族，就会发现大约20-40%都家族里存在一些神经方面的病史，对一些没有家族史但是发生热性惊厥或者癫痫的孩子进行研究，也在很多孩子身上发现他们的基因发生了不好的变异，或者他们的父母的基因发生了变异，但是是父母的体细胞和生殖细胞是嵌合体(有不好的基因变异)，父母的大脑细胞是好的(没有变异)，这种不好的基因通过生殖细胞代代相传，后代的大脑细胞和体细胞全都是不好的，就出现一代重于一代的情况，所以父母有异常基因，却表面很健康，而孩子却发生了热性惊厥，而孩子的孩子又变成了癫痫，孩子的孩子的孩子还有可能是更严重的癫痫或者智力异常。还有一些孩子做头部磁共振发现异常，但是基因是正常，脑电图有异常，智力也正常，后期这些孩子长大了，也有一部分会变成癫痫，也有一部分还是正常。所以，我们医生已经开始意识到，人的大脑其实是非常非常复杂，那表面上很简单不用治的热性惊厥，其实真的不简单，需要很努力去改变家长对它的认识，家长之所以觉得它不用担心，正是因为长久以来我们医生这样告诉家长的，但是现在小儿神经内科的医生们已经开始认识到了，有很多普通儿科医生和家长还没有认识到，其实热性惊厥的病因很复杂，有必要对它重视起来，尽管我们还不完全清楚这个病的一切真相，改变对待它的态度，是首先需要做的事。 4.热性惊厥后要做检查有哪些，有必要吗？ 其实这个问题和上个问题答案很接近，为什么我们会发现这个病其实不简单，其实就是对一些孩子的长期观察和做了很多检查，我们才意识到过去的认识是很多有不对的地方，那么现在纠正的方法，就是也要正确认识和对待检查。 神经系统疾病最常见的，傻子医生都会开的检查包括: 脑电图，磁共振或者CT，腰穿，基因，遗传代谢等。如何灵活应用并结合孩子实际情况做，就看医生对疾病的判断了。对于热性惊厥的孩子，脑电图，磁共振，还是应给予一定鼓励的，血常规、肝肾功、电解质则是最基础的，至于腰穿、基因，根据孩子和家族情况，必要时还是希望能做，不是所有孩子都必须，也需要考虑家庭经济和社会因素。对于合并发育迟缓等高危因素的孩子，遗传代谢也需要尤其注意。 有时候有些孩子是疾病早期，症状体征非常不典型，做多了，医生也担心过度医疗，做少了，等反复发生再做，都严重了，诊断是容易了，可以不用那么多检查就可以一眼看出来什么病了，是看起来更像有技术的医生了，但是损伤都存在了，治疗也难了。做与不做，有很多时候，对医生是左右为难，对家长和孩子，我觉得，假如经济情况允许，如果有症状，无伤害，宁可检查齐，治疗反而不着急，最后综合分析，治与不治，都安全系数高。当然，绝大多数的热性惊厥，还是比较不可怕，没有太多问题，所以最后检查的决定权在父母。 5.需要留院观察或者住院吗？ 部分需要，部分不需要，（1）有嗜睡、头痛、精神行为异常、烦躁、精神萎靡等神经系统症状或医生查体发现巴氏征、脑膜刺激征等异常体征者；（2）有持续状态的(抽搐持续15分钟以上)，或者年龄比较小的，或者抽搐比较不典型的，或者一天内抽搐超过2次的；（3）感染较为严重的，有电解质紊乱，或者其他检查结果有问题的；这些是必须住院的，至于其他病人，可以因人而异决定，是不是需要住院看孩子情况定。 6. 孩子以前都好好的，就是发烧抽了后面才出现的，为什么也可以是癫痫，为什么怀疑基因有问题，基因有问题是不是出生就有问题？ 答， 小沈医生最近这几年遇见家属问的最多的其实是这个问题，除了家长面对孩子出现问题一时很难接受这个原因外，普通医生和家长对基因认识严重不足是更重要的原因。20-30%的热性惊厥其实是表象，癫痫是根本，而癫痫的原因里有一大部分是基因异常，另一部分不是。人的一生当中，细胞会不停分裂，也会遇见很多病毒和细菌，这些细胞的基因其实常常会发生一些小变化，只不过人很多细胞，影响不了大局，但是如果是胚胎的时候发生变化，就是细胞的祖先发生变化，那么影响也大，这是一个原因，每个人都是几百亿个细胞构成的，每个人都有很多突变，你的基因突变影响了你多少大脑细胞和人体细胞，影响多了可能就生病了，还有就是人有3万多基因，但是不同基因只在不同时期某些细胞里才被需要，所以遗传疾病也有发病时间，不同病发病时间也不太一样，这是另一个原因，没到时间有时候表现不出来，或者是逐渐表现出来，所以前后表现会不一样，早期只是热性惊厥，后面就各种各样的抽。但是，好消息是，不是所有的基因异常都没救，也正是因为不同基因只在不同时期某些细胞里才被需要，所以有的基因不那么重要或者发生的变异引起的变化小，那病就很轻，甚至还可以不治疗，而有的基因对人的每个细胞或者每个脑细胞都很重要，那么即使孩子现在看起来都很轻，以后一定很重，所以还是要看孩子最终到底是什么问题。 7. 热性惊厥和癫痫关系多密切，它还和其他什么病也会有关系？ 答: 除了某些热性惊厥其实本身就是癫痫的早期表现，还有一部分热性惊厥是会变成癫痫。首次热性惊厥发作< 1岁的孩子再次发生发热抽搐概率高达50%，首次发热惊厥孩子年龄＞ 1岁以上的，复发概率约为30%。复发的危险因素（1）起始年龄小；（2）发作前发热时间短(

看病这几年发现过敏性鼻炎的人越来越多，小沈医生自己也是过敏性鼻炎加慢性鼻窦炎，有些病人来到诊室，家长说，鼻塞、流鼻涕、打喷嚏，感冒了，开点感冒药吧，小沈医生看看孩子以下几个部位，再问一下家里人有没有过敏性鼻炎或者其他过敏的，基本就能告诉家长，孩子不是感冒那么简单，还有过敏性鼻炎！ 小沈医生是怎么做到这么神的呢？不要忘了，小沈医生自己也是有这个毛病啊！现在教大家几个小小窍门，早早发现过敏性鼻炎，不要总吃感冒药和抗生素！ 眼睛下方是不是有点黑眼圈，虽然看起来不太严重，但是这是治疗后，而且刚睡醒啊！！！ 很多家人和病人都以为是没睡好，其实不是，这是过敏性黑眼圈，熬不熬夜都有，熬夜当然更严重，是由于过敏导致周围血液循环不畅导致的。 再看，下眼睑由内眼角向外辐射，有一条皱褶，小沈医生印象里好像20多岁就有了，曾经用了不少眼胶，但是已经很久不再拼命买贵的眼霜了，因为这不是因为老，这叫丹尼-摩根线，病因是鼻窦炎和过敏性鼻炎，长期慢性充血和淤血导致眼周的muller肌痉挛 图二，过敏性皱褶，轻轻揉鼻子，鼻部会出现一条条横向的纹和皱褶，嗯，不太明显了是吧，已经用了大半个月药了，缓解不少了。 图三，鼻中隔偏曲，这个多数是耳鼻喉科医生查体的项目，但是小沈医生有个好办法可以自己判断 是的，没错，小沈医生用的是水果刀，如果家里有明亮的钢尺最好不过，天气比较冷的时候，通过呼出气体在钢板上形成的水雾，看形态大小是否对称，哪侧小就是往哪侧偏 长期严重的过敏性鼻炎可以出现鼻息肉和鼻中隔偏曲的问题，通过这种办法自己就粗略心中有数了。

有些宝宝们口水很多，止不住，家长问我如何是好，西医说实话，没有特别好的办法，但是中医认为涎为脾之液，脾胃不好的孩子口水直流，为了解决这个问题，搜索了医院和家里的很多中医药古籍，和大家分享其中两个适用性比较好，不需要特别辩证的方剂。 1. 伤寒论 的 理中汤 这是比较明星的方剂了，组成成分有人参(党参)、干姜、白术、炙甘草，也可以去买理中丸。 2. 抽薪散 吴茱萸3份，胆南星1份，磨成细粉，每次取3g，用水调匀，敷在涌泉穴上，一天敷一次。

随着人体共生菌群（commensal microbiota）及其基因组的总和-人体微生物组（microbiome）与人体健康和疾病关系研究取得了一系列突破性进展，益生菌越来越受到临床医生的重视。益生菌是指给予一定数量的、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物。益生菌作为药物在临床上的应用日益广泛，世界上许多组织和国家制定了益生菌循证评价和推荐指南［1-4］。但与化学药物不同，益生菌为活的微生物，其作用效果具有明显的菌株特异性，即某一菌株的治疗作用不代表本属或种的益生菌均具有这一作用。目前国内使用的益生菌大多数是由国内的公司研制的，基本上没有在国外使用，仅有部分国外公司研制进口的益生菌在国内使用，所以，以国外使用的益生菌菌株为基础制定的循证评价和推荐指南显然不适合于国内。 2010年中华预防医学会微生态学分会儿科学组制定了《微生态制剂儿科应用专家共识（2010年10月）》［5］，并且在全国几十个城市及多个会议上进行了宣讲和推广，对提高广大儿科医生正确规范地使用益生菌发挥了很大的作用。6年来，随着微生态学知识的普及和提高，益生菌在国内的临床应用研究水平也不断提高，如本指南引用的文献中有75%是近6年发表的，其中近20%为多中心、随机对照（RCT）研究、Meta分析和系统综述等高级别研究证据。为此，中华预防医学会微生态学分会儿科学组依据牛津循证医学中心（OCEBM）临床证据水平分级与推荐意见强度的标准，对近10年来国内儿童使用的益生菌临床应用文献进行了系统地检索评价，以此制定了针对国内使用的益生菌儿科临床应用循证指南。 1 国内使用的益生菌 目前国内使用的益生菌有20余种，主要有双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、布拉酵母菌、肠球菌、地衣芽孢杆菌和蜡样芽孢杆菌等，尽管使用的细菌种类与国外相同，但是菌株绝大多数与国外不同。菌株（strain）是指来自不同来源的同一菌种的细菌，也称为该菌的不同菌株，如青春型双歧杆菌DM8504株、 长双歧杆菌NQ-1501株等。与其他药物的标识不同，益生菌的剂量以每个包装含有的细菌菌落数（colony forming units，CFU）表示，CFU相当于活菌的数量。国内临床使用的益生菌汇总见表1。 2 方法学 2.1　检索数据库　计算机检索中文数据库包括中国学术期刊全文数据库（CNKI）、 万方全文数据库、 中国生物医学文献数据库（CBM）和中文科技期刊数据库（维普）。英文数据包括PubMed/Medline、 Embase、 Cochrane Library。文献纳入的范围包括：（1）近10年文献（2006年1月至2016年10月）；（2）年龄18岁以下患者；（3）国内使用的所有益生菌药物（表1，检索通用名和商品名）的RCT研究、 Meta分析和系统综述。 2.2　证据等级评价与推荐意见强度　对收集的文献采用OCEBM临床证据水平分级进行评价，并且形成推荐意见［6-7］，见表2。推荐的强度依次为A、B、C和Ｄ。 3 益生菌儿科应用推荐 3.1　胃肠道疾病 3.1.1　儿童腹泻病　急性腹泻病的主要治疗原则是预防和治疗脱水、继续进食以及合理使用药物等，使用益生菌可以缩短腹泻病程，减少住院时间。推荐使用布拉酵母菌散（A）［8-10］、双歧杆菌三联活菌散（A）［11-12］、双歧杆菌四联活菌片（B）［13-14］、枯草杆菌二联活菌颗粒（B）［15-16］、酪酸梭菌活菌散剂（B）［17-18］、酪酸梭菌二联活菌散（B）［19-20］、地衣芽孢杆菌活菌颗粒（B）［21］、复合乳酸菌胶囊（B）［22］、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（B）［23］和双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊（B）［24］。 迁延性及慢性腹泻病因复杂，需要积极寻找病因并予去除病因治疗。在综合治疗的同时使用益生菌可以减轻症状、缩短病程，推荐使用布拉酵母菌散（B）［25-26］、双歧杆菌三联活菌散（B）［27］、双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊（B）［28］、双歧杆菌四联活菌片（B）［29］、枯草杆菌二联活菌颗粒（B）［30］、酪酸梭菌活菌散剂（B）［31］、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（C）［32］和复合乳酸菌胶囊（C）［33］。 3.1.2　抗生素相关性腹泻（AAD）的预防　AAD的发生与使用的抗生素种类及疗程，患者的年龄、住院时间以及并发症等因素有关，在使用抗生素的同时使用益生菌能够明显减少AAD的发生率，并且减轻AAD的程度［34-35］。推荐使用布拉酵母菌（A）［35-36］、酪酸梭菌二联活菌散（A）［37］、双歧杆菌三联活菌散/胶囊（A）［38］、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（A）［39］、酪酸梭菌活菌散剂（B）［40］、枯草杆菌二联活菌颗粒（B）［41］和地衣芽孢杆菌（B）［42］。 艰难梭菌相关性腹泻是AAD的一种严重类型，推荐使用布拉酵母菌（A）［36，43］。 3.1.3　化疗相关性腹泻（CID）的防治　CID是肿瘤患儿接受化疗过程中最常见的并发症之一，其发生率和严重程度因个体差异和接受的化疗方案不同而不同［44-45］，在使用化疗药物的同时使用益生菌能够明显减少CID的发生率。推荐酪酸梭菌二联活菌散（B）［46］、双歧杆菌四联活菌片（B）［46］、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（B）［47］和地衣芽孢杆菌活菌颗粒（B）［48］。 3.1.4　炎症性肠病（IBD）的治疗　目前没有符合纳入标准的益生菌在儿童IBD中应用的RCT研究， 难以形成推荐意见。国内益生菌主要用于成人轻、 中度活动期溃疡性结肠炎（UC）的辅助治疗。降低成人UC内镜下评分的益生菌， 推荐双歧杆菌活菌散/胶囊（D）［49］、 双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（D）［50］和枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊（D）［49］。 降低Sutherland疾病活动性指数的益生菌， 推荐枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊（B）［49］和双歧杆菌活菌散/胶囊（D）［49］。提高UC临床疗效的益生菌， 推荐双歧杆菌三联活菌散/胶囊（B）［51］、 双歧杆菌四联活菌片（B）［52］、 枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊（B）［53］、 双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（C）［54］和双歧杆菌活菌胶囊（D）［55］。益生菌在成人的治疗经验可供儿童参考。 3.1.5　肠易激综合征（IBS）的治疗　目前缺乏国内益生菌在儿童IBS中应用的报道，难以形成推荐意见。成人研究表明，在IBS常规对症治疗基础上添加益生菌可以提高临床疗效。推荐使用双歧杆菌三联活菌胶囊（B）［56-57］、枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊（B）［58-59］、双歧杆菌四联活菌片（C）［60］和酪酸梭菌活菌胶囊（D）［61］。益生菌在成人IBS中的应用可以为儿童IBS的研究提供依据。 3.1.6　乳糖不耐受的治疗　益生菌辅助治疗婴幼儿乳糖不耐受，可明显缩短疗程和住院时间。推荐双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（B）［62-64］、枯草杆菌二联活菌颗粒（B）［64-65］、双歧杆菌三联活菌散（B）［66］和酪酸梭菌二联活菌散（B）［67-69］。 3.1.7　功能性便秘　对于儿童功能性便秘，益生菌可缩短粪便肠道运输时间，增强肠道的运动频率，使排便次数和粪便黏稠度明显改善，并且可以缓解排便疼痛和困难症状，降低功能性便秘的复发率。推荐使用双歧杆菌三联活菌散（A）［70］、双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊（C）［71］、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（C）［72］、枯草杆菌二联活菌颗粒（C）［73］、酪酸梭菌二联活菌散（C）［74］、布拉酵母菌（C）［75］和地衣芽孢杆菌（C）［76］。 3.1.8　幽门螺杆菌（Hp）感染的治疗　质子泵抑制剂为基础的三联疗法联合益生菌治疗能够提高儿童Hp根除率，降低不良反应发生率。推荐使用布拉酵母菌（B）［77-78］、双歧杆菌四联活菌片（C）［79］、酪酸梭菌二联活菌胶囊（C）［80］、枯草杆菌二联活菌颗粒（C）［81］、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（C）［82］和双歧杆菌三联活菌散/胶囊/肠溶胶囊（C）［83］。 3.2　肝胆疾病 3.2.1　胆汁淤积性肝病的治疗　遗传代谢因素、感染因素、 胆道发育异常、 围生期等因素均可导致儿童胆汁淤积性肝病， 胆汁淤积性肝病的治疗以护肝、 利胆退黄及病因治疗为主。益生菌作为辅助治疗， 有助于预防肠道菌群紊乱及细菌和内毒素移位、 修复肠黏膜屏障、 促进胆汁排泄等作用［84］。但文献报道较少［85-87］， 难以形成推荐意见。 3.2.2　肝硬化的治疗　肝硬化常为各种肝病进展的结果，肝硬化患者存在肠道菌群紊乱、移位，可伴发肠源性内毒素血症、自发性细菌性腹膜炎，甚至肝性脑病。益生菌治疗肝硬化及其并发症的研究主要集中在成人［88-89］或动物实验，难以形成儿童的推荐意见。 3.3　新生儿疾病 3.3.1　新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）　NEC是导致早产儿死亡最常见的原因，由多种因素引起，需要综合治疗。大量研究显示，益生菌有益于NEC的预防及治疗，可降低早产儿NEC的发生率及病死率、NEC的严重程度，而针对NEC患儿，益生菌可缩短其病程及腹胀时间［90-93］。推荐双歧杆菌三联活菌散（B）［94-95］、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（B）［96］、酪酸梭菌活菌散剂（B）［97］、布拉酵母菌（B）［98-100］、酪酸梭菌二联活菌散（C）［101］、枯草杆菌二联活菌颗粒（C）［102］和双歧杆菌四联活菌片（C）［103-104］。 3.3.2　新生儿黄疸　新生儿黄疸又称新生儿高胆红素血症，是新生儿胆红素代谢异常，引起血中胆红素升高而出现皮肤、巩膜及黏膜黄染。引起新生儿黄疸原因很多，在综合治疗基础上辅助益生菌治疗可降低胆红素浓度，缩短黄疸持续时间。推荐枯草杆菌二联活菌颗粒（A）［105］、双歧杆菌三联活菌散/胶囊（A）［106］、地衣芽孢杆菌活菌颗粒（B）［107］、布拉酵母菌（B）［108］、双歧杆菌四联活菌片（B）［109］、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（B）［110］和酪酸梭菌二联活菌散（B）［111］。 3.3.3　早产儿喂养不耐受　益生菌可降低早产儿喂养不耐受的发生率，促进患儿体重增长，能减少早产儿喂养过程中呕吐、胃潴留、腹胀的发生，缩短其达全胃肠道营养的时间，节省住院时间，减少静脉营养的不良反应。添加益生菌的早产儿大便性状更接近母乳喂养儿。推荐双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（B）［112-116］、双歧杆菌三联活菌散（B）［115，117-120］，双歧杆菌三联活菌胶囊/肠溶胶囊（B）［121-123］、枯草杆菌二联活菌颗粒（B）［112，115］、酪酸梭菌活菌散（B）［115，124］、布拉酵母菌散（B）［115，125］、酪酸梭菌二联活菌散（B）［126］和双歧杆菌活菌胶囊（B）［127］。 3.4　过敏性疾病 3.4.1　过敏性疾病的治疗　对于婴幼儿湿疹，除了局部治疗以外，益生菌作为全身辅助治疗，能够明显改善湿疹评分，提高疗效，降低复发率。推荐使用双歧杆菌三联活菌散（C）［128］、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（C）［129］、双歧杆菌四联活菌片（C）［130］、酪酸梭菌活菌散剂（C）［131］、枯草杆菌二联活菌颗粒（C）［132］、凝结芽孢杆菌活菌片（C）［133］、布拉酵母菌散（C）［134］和酪酸梭菌二联活菌散（C）［135］。疗程一般为1个月。 对于食物过敏、过敏性鼻炎和哮喘的辅助治疗，国内仅有个别报道［136-138］，无法形成推荐意见。 3.4.2　过敏性疾病的预防　国内使用的益生菌仅有个别报道［139］。国际上指南推荐使用益生菌预防婴儿过敏，特别是对于发生过敏性疾病高风险的婴儿，推荐母亲在妊娠后期和哺乳期及出生以后婴儿使用益生菌［140-143］。 3.5　健康促进作用 3.5.1　反复呼吸道感染的预防　益生菌可以明显减少呼吸道感染发生次数、发热时间、咳嗽及喘息时间和抗生素使用时间。推荐使用口服酪酸梭菌活菌散剂（A）［144］、酪酸梭菌活菌散剂（C）［145］、酪酸梭菌二联活菌散（C）［146］和双歧杆菌三联活菌散（C）［147］，疗程2～3个月。 3.5.2　腹泻病的预防　益生菌对于儿童腹泻病，包括社区获得性腹泻病和医院获得性腹泻病的预防作用研究很少，仅有双歧杆菌三联活菌散预防医院获得性腹泻病的报道，目前暂不能形成推荐意见。 4 益生菌使用和评价中应注意的问题 4.1　菌株特异性和剂量依赖性　益生菌的作用具有明显的菌株特异性和剂量依赖性，即某一菌株的治疗作用并不代表本属或种的益生菌均具有这一作用。不同的菌株发挥作用所需的剂量不同，甚至同一菌株针对不同的疾病所需的剂量也可能不同，需要进一步的实验和临床评价。 4.2　多种菌联合用药与单一菌的评价　由于各种益生菌使用的菌株和剂量不同， 目前很难评价多种菌与单一菌制剂的优劣； 目前尚无证据证明多种益生菌联合使用较单一药物有更好的临床疗效。 4.3　与抗生素合用问题　益生菌为活的微生物，应避免与抗生素同时服用。若需同时应用抗生素，应加大益生菌剂量或错开服药时间，最好间隔2～3 h以上。布拉酵母菌、酪酸梭菌和芽胞杆菌制剂对抗生素不敏感，可以与抗生素同时使用。 4.4　个体化　肠道菌群紊乱的程度和方式存在个体差异，不同患者对同一药物同一剂量的效果可能出现差异，选择使用时应该个体化。 5 益生菌药物的安全性 对益生菌安全性的担心目前主要集中在所使用菌株能否引起潜在感染和是否能携带和传递耐药性，但是迄今为止，全球范围内没有益生菌引起严重毒副反应的报道，国内未见到使用益生菌引起感染和传播耐药的报道。 益生菌主要使用的菌种如乳杆菌、双歧杆菌、酪酸梭菌和肠球菌，主要分离自健康人肠道，作为人体的一部分，这些菌是人类进化过程中形成的，且有些菌株作为发酵菌种应用已经有上百年的历史。来自人体肠道以外的菌株如布拉酵母菌、地衣芽孢杆菌和蜡样芽孢杆菌也在临床应用了几十年，益生菌的安全性得到了时间的验证［148］。国外有报道与乳杆菌相关联的心内膜炎、肺炎和脑膜炎个别病例的报道，均为免疫功能受损的患者［149］。国外个别报道在免疫功能受损或有基础疾病的患者可以发生布拉酵母菌或枯草杆菌菌血症，因此，对特殊人群使用这些菌株时应引起重视［150］。肠球菌是条件致病菌，已成为医院内感染的重要病菌之一，其对万古霉素耐药菌株日益增多，已经引起密切关注。但是益生菌的安全性也存在菌株特异性，研究证实，屎肠球菌R0026株没有携带耐药和毒力基因［151］。 关于益生菌对新生儿特别是早产低体重儿的安全性， 国内文献（28～36周，体重1000～2400 g）几乎没有明确提及副反应，国外对此意见不一，欧洲儿童胃肠及营养协会认为，没有足够证据支持在早产儿使用益生菌是安全的［152］，但西班牙肠道喂养实践指南则指出，益生菌对极低出生体重早产儿（32周，出生体重1150 g）不仅有疗效而且是安全的［153］。 此外，部分益生菌辅剂中含有牛奶成分，对于牛奶过敏的患儿则会发生过敏症状；有的益生菌中含有能诱发炎症的麸质蛋白，可能会加重乳糜泻患者的病情［154］。 6 今后研究建议 6.1　提高益生菌在儿科临床研究的设计水平　尽管益生菌在我国儿科临床应用研究的文章很多，但是在研究的设计等方面与国外研究比较仍然存在一定的差距，表现在许多研究虽然标明是RCT，而随机的方法没有详细描述，对照绝大多数是空白对照；几乎缺乏双盲安慰剂对照的临床研究。这些都大大降低了临床研究证据的效力。研究所发表的文章均是中文，几乎没有在国际杂志上发表。因此，建议各个单位在将来开展益生菌儿童临床应用研究时，最好采用多中心、RCT或随机双盲安慰剂对照设计。此外，还应关注益生菌在特定疾病的最佳疗程，同一种益生菌的不同剂量或不同疾病不同剂量、多种益生菌联合使用或交替使用的效果评价，以及对市场上益生菌的安全性监测。 6.2　拓展益生菌在儿科临床应用的适应证　目前国内使用的益生菌临床研究大多数集中在急性腹泻病、AAD、新生儿及婴儿黄疸、NEC等方面。在对正常婴幼儿的健康促进方面研究不多，在过敏性疾病高危儿童的预防和治疗，如婴儿湿疹、食物过敏、过敏性鼻炎和持续性喘息等，研究的文章更少，这些与国外存在比较大的差距。另外在IBD和IBS等方面，与成人的研究也存在较大的差距。 应加强对牛奶蛋白过敏患儿益生菌临床应用研究。随着对牛奶蛋白过敏的不断认识，牛奶蛋白过敏的病例越来越多，益生菌的应用也越来越得到重视，但许多益生菌中可能添加了牛奶作为佐剂，患儿服用后可影响牛奶蛋白过敏患儿的治疗效果，因此，在开展这方面应用和研究时，应该清楚使用的益生菌是否含有牛奶成分。 值得强调的是，本指南中对某一疾病没有评价和推荐的益生菌，并不代表这种益生菌没有效果，只是目前还没有这方面的临床应用研究或仅有个别报道，难以形成推荐建议，提示将来需要在这些疾病开展进一步研究。 6.3　加强益生菌在儿科临床应用的基础研究　尽管益生菌的临床应用日益广泛， 但是关于益生菌对特定疾病的作用机制， 特别是对免疫调节和对代谢的作用仍然不完全清楚。益生菌作为药物，口服或灌肠进入胃肠道以后的体内过程， 包括存留时间、 在体内定植和繁殖、 对原有菌群的影响、不同益生菌之间的相互作用等， 均须深入地研究。 正常人肠道菌群受食物成分、饮食及生活习惯等因素的影响，不同来源的菌株研制的益生菌，如来源于不同地域人群、人体还是环境中等，对人体的作用有无区别，也是值得研究的方面。 7 利益冲突 本指南的制定与任何企业无关联，无潜在的利益获取和利益冲突。 参考文献（略）

我们每个人(包括医生在内)都对药物一方面因疾病治疗需要，充满了依赖和需要，但另一方面又对其副作用满是担心。任何一种药物的发现和成长之路其实都非常艰辛，一种药物在被广泛使用前，可能花费数十代科学家及医学研究者的无数心血，研发之后也有无数患者在该药物的成长之路上付出了很多代价，期间可能经历了无数曲折。今天小沈医生将给大家介绍一种药物，它是一个有60-70年历史的古老药物，曾经经历了从研发到火爆到被人咒骂唾弃到再次被承认和接受，期间经历了无数风波曲折，今又将以新貌为全球患者带来福音。该药是沙利度胺，英文名Thalidomide，又称反应停，是德国制药商在1954年合成，1956年正式上市用于镇静止痛和妊娠止吐的一种药物，因疗效显著，不良反应轻且少，而迅速在全球广泛使用。在风靡全球、被广泛应用后，该药迎来了它一生中最黑暗的时刻。美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。当时刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。梅里尔公司已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但药物研究的数据均来自老鼠的动物实验，人与其他动物会不会对药物存在不同的反应？有人因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德经过对患者的调查研究，最后发现并报告了导致这些畸形儿的罪魁祸首就是当时风靡全球的沙利度胺。1961年全世界市场召回沙利度胺并禁止上市，1963年沙利度胺正式退市。研发了沙利度胺的德国公司ChemieGrünenthal支付了1.1亿西德马克的赔偿，被迫倒闭。霎时间，沙利度胺由宠儿变成了弃儿，全球几乎禁用沙利度胺。故事并未因此而结束，科学家对沙利度胺进行了更深入的研究，以发现问题所在，并确保患者的安全，1965年，仅在被停药2年后，科学家就意外发现了沙利度胺可以有效地减轻麻风性皮肤结节红斑的患者的症状。大量的研究结果让科学家为之振奋，深入的研究发现沙利度胺，虽然可以在孕妇身上引起胎儿畸形的产生，但是研究发现，沙利度胺对免疫，炎症，血管生成等均有良好作用，在一些疑难杂症患者的临床治疗研究中，沙利度胺取得了令人欣喜和鼓舞的结果，从而使人们对沙利度胺又有了新的认识。但是因为致畸风波，沙利度胺重返临床并得到医生和患者重新的认可和接纳之路并不顺利，为了保证患者的用药安全，科学家对沙利度胺采取了更为严格的药物不良反应及用药监测。重返临床的50年里沙利度胺表现不俗。1991年被发现具有良好的抗炎作用，可以抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)作用，1994年发现它有抗血管新生作用，并可以抗肿瘤，随后在对多发性骨髓瘤患者的治疗中，2004年就发现它可能对血红蛋白产生影响。沙利度胺的治疗领域:1.中枢神经抑制作用(镇静作用)：催眠、镇痛、止吐，抗焦虑、抗焦躁不安。沙利度胺具有诱导睡眠的哌啶环结构，故具有镇静止痒的作用。可能通过位于前脑的睡眠中心来起作用。2.免疫调节及抗炎用于风湿免疫性疾病、皮肤疾病的治疗，例如:系统性红斑狼疮(尤其对盘状或亚急性红斑狼疮），类风湿关节炎，强直性脊柱炎，白塞氏病，复发性口腔溃疡，系统性血管炎，系统性硬化症，干燥综合征，成人Still‘s病，皮肌炎(DM)，结节病，结节红斑脂膜炎等。可治疗的免疫相关病：移植物抗宿主病(GvHD)AIDS相关的Kaposi’s肉瘤炎性肠病（Crohn’s病和溃疡性结肠炎），2014年复旦大学儿科医院医生用沙利度胺治疗儿童克罗恩病取得良好疗效，且临床未发现严重不良反应产生。3.沙利度胺用于皮肤科疾病及相关病的治疗：麻风性结节性红斑，慢性光敏性疾病，光线性痒疹，多形日光疹，光线性唇炎，结节性痒症，复发性口疮，瘙痒症，扁平苔藓(OLP)，Jessner—Kanof皮肤淋巴细胞浸润，红皮病型银屑病，结节性脂膜炎,狼疮性脂膜炎，坏疽性脓皮病，多形红斑，特应性皮炎、日光性荨麻疹、天疱疮、着色干皮病、种痘样水疱病。4.抑制血管生成及抗肿瘤用于抗肿瘤、血液系统恶性肿瘤性疾病，化疗、免疫治疗、分子靶向治疗(EGFR/VEGF)，抑制肿瘤血管形成。神经胶质瘤，肾细胞癌，肠癌，肝癌，肺癌，恶性黑色素瘤，前列腺癌，乳腺癌，淋巴瘤。肿瘤和AIDS相关的恶病质的临终治疗。多发性骨髓瘤，骨髓异常增生综合征，骨髓纤维化白血病（难治复发），急性髓样白血病，慢性粒细胞白血病，浆细胞白血病，巨球蛋白血症，淋巴瘤（难治复发），淀粉样变性病慢性移植物抗宿主疾病，复发难治性淋巴瘤，郎格汉斯组织细胞增多症，地中海贫血。2004-2008发现其对血红蛋白病有部分治疗效果，213年以来有国外有不断出现其治疗地中海贫血症的临床试验取得良好疗效，有效降低输血依赖。中国在中国沙利度胺也通过了中华医学会的认可：除了可以治疗麻风结节性红斑以外，在临床诊疗指南血液学分册中沙利度胺可以治疗多发性骨髓瘤；在临床诊疗指南风湿学分册中沙利度胺可以治疗强直性脊柱炎和白塞氏病。2014年复旦大学附属儿科医院查将该药用于儿童克罗恩病治疗。2017年广西利用沙利度胺治疗地中海贫血成年人取得良好疗效。沙利度胺不良反应及副作用在已公开的临床试验中，常见镇静作用，嗜睡、困倦、头晕、头痛，便秘、口干、皮疹、皮肤干燥、四肢水肿等;食欲亢进、恶心、深静脉血栓、低血压、心律过慢(<60次/分)等少见。大部分均轻微并可以耐受，停药后可以消退。严重的副反应有：致畸作用（沙利度胺为强致畸药，此药不影响服药者的生殖器官，而是通过胎盘直接作用于敏感期的胚胎，故孕妇禁用，育龄妇女需采取有效避孕措施方可应用。停药6个月以上方可怀孕。）周围性神经炎（长期大剂量使用本品(40g以上)可出现多发性神经炎，感觉异常等现象。一旦出现应即停药，约25%完全恢复，25%好转或部分恢复，还有50%停药4～5年后仍不恢复。发生与总剂量有关，与疗程及每日剂量无关，一般用药达到40～50g时出现。）国内外儿童用药经验及参考文献：1.Lazzerini M,Martelossi S,MagazzùG,Pellegrino S,Lucanto MC,Barabino A,Calvi A,Arrigo S,Lionetti P,Lorusso M,Mangiantini F,Fontana M,Zuin G,Palla G,Maggiore G,Bramuzzo M,Pellegrin MC,Maschio M,Villanacci V,Manenti S,Decorti G,De Iudicibus S,Paparazzo R,Montico M,Ventura A.Effect ofthalidomideon clinical remission in children and adolescents with refractory Crohn disease:a randomized clinical trial.JAMA.2013 Nov 27;310(20):2164-73.题目中文翻译：沙利度胺对儿童及成人反复性克罗恩病的缓解效果的随机临床试验。2.Breda L,Rivella S,Zuccato C,Gambari R.Combining gene therapy and fetal hemoglobin induction for treatment ofβ-thalassemia.Expert Rev Hematol.2013 Jun;6(3):255-64.题目中文翻译：基因治疗结合HbF诱导治疗β地中海贫血。3.Sathe K,Khubchandani RP.Thalidomidefor systemic onset juvenile idiopathic arthritis.Sathe K,Khubchandani RP.Indian Pediatr.2013 Feb;50(2):237-9.*（题目中文翻译：沙利度胺对幼年型特发性关节炎全身型的治疗效果）。4.Gunaseelan S,Prakash A.Thalidomide-induced Stroke in a Child With Thalassemia Major.J Pediatr Hematol Oncol.2017 Nov;39(8):e519-e520.题目中文翻译：沙利度胺治疗重型地中海贫血儿童出现脑卒中病例报道1例。5.Aguilar-Lopez LB,Delgado-Lamas JL,Rubio-Jurado B,Perea FJ,Ibarra B.Thalidomidetherapy in a patient withthalassemiamajor.Blood Cells Mol Dis.2008Jul-Aug;41(1):136-7.题目中文翻译：沙利度胺治疗重型地中海贫血1例。6.Bramuzzo M,Stocco G,Montico M,Arrigo S,Calvi A,Lanteri P,Costa S,Pellegrino S,MagazzùG,Barp J,Ghione S,Lionetti P,Zuin G,Fontana M,Di Chio T,Maggiore G,Lazzerini M,LucafòM,Udina C,Pellegrin MC,Chicco A,Carrozzi M,Decorti G,Ventura A,Martelossi S.Risk Factors and Outcomes ofThalidomide-induced Peripheral Neuropathy in aPediatricInflammatory Bowel Disease Cohort.题目中文翻译：沙利度胺治疗儿童炎性肠病诱发周围神经炎的风险及结局的临床队列研究。

FS、GEFS+、Dravet综合征与疫苗接种的关系 热性惊厥：febrileseizure，FS 全面性癫痫伴热性惊厥附加症：generalized epilepsy with febrile seizure plus，GEFS+ Dravet综合征/婴儿严重肌阵挛性癫痫（severe myoclonic epilepsy in infancy，SMEI） 百日咳－白喉－破伤风三联疫苗：DTP 麻疹－腮腺炎－风疹疫苗：MMR 计划免疫在人类对抗感染性疾病的历史中起到了不可磨灭的作用。但是随着疫苗可控性疾病的发病率越来越低，人们越来越倾向于关注疫苗接种后的不良反应，而不是感染性疾病的发生。这在患有神经系统疾病的儿童中尤为突出。医生和家属担心出现不良反应，或考虑患儿有FS、Dravet综合征等病史时，出于恐惧接种疫苗所致的惊厥发作，从而倾向于不给予或不建议此类儿童接种疫苗。而且神经系统疾病患儿的计划免疫工作操作中还面临着医疗条件有限、对接种后不良反应不恰当评估、缺乏法规性文件、疫苗药物说明书指导不清晰等多种实际问题。这些问题的出现不仅局限于神经系统患病儿童，甚至在正常健康儿童中都可导致接种率下降，引起某些疫苗可控型疾病在人群中流行。在英国和欧洲大陆，已有过惨痛教训。 FS、GEFS+、Dravet综合征是一类热敏感性发作性疾病，发热时可能诱发惊厥是其共有的临床表现。2010年William等研究提示，这三类疾病都与钠离子通道的SCN1A基因突变引起其功能缺失相关。其中轻度功能缺失引起热性惊厥，中度缺失引起GEFS+，重度或完全缺失引起Dravet综合征/SMEI。三者中热性惊厥发病率最高，而Dravet综合征则预后不良。由于上述疾病均可由于发热导致惊厥或引起疾病恶化，而疫苗接种可导致发热，因此这些疾病与疫苗接种的关系更加引人注目。 一、FS与疫苗接种 1.疫苗接种与惊厥的关系 疫苗接种后最常见的不良反应就是发热，而FS又是发热最常见的并发症之一。而且，FS发生时可导致惊厥持续状态，惊厥持续状态可以导致海马硬化，直接引起脑损伤。对于疫苗接种与惊厥发生的关系，最早的大规模研究是Hirtz等在1959年至1966年间进行的，研究纳入了54000例婴儿并一直随访至7岁，发现疫苗接种后两周内有39例儿童发生了FS，而且其中一半以上的儿童有FS家族史。所有的发生了FS的患儿都在7年后进行了神经行为和认知功能测试，结果均没有异常。另研究对11815例1～2岁间接种了疫苗后的儿童进行调查，发现其中113例患儿出现了FS，其中6例患儿有2次惊厥发作，3例患儿有3次惊厥发作。而Bast等报道，FS在一般人群中的发病率约为5％。这些数据提示，疫苗接种后确实有机率出现惊厥，而接种疫苗所致的发热可能导致了FS的发生，但疫苗接种后发生FS的概率较人群FS自然发病率没有增加。 2.疫苗类型与惊厥发作的关系 疫苗接种后的确可能出现FS，但疫苗种类与惊厥发作的关系尚不清楚。由于DTP疫苗和MMR疫苗接种后相较于其他疫苗更容易引起发热，所以它们与惊厥发作间的关系更加引人关注。1985年，美国医学研究院研究发现，7200000例进行DTP接种儿童中，其中10300例出现FS，162例出现脑病，60例致残，2例死亡。1990年Griffin等调查显示38171例进行DTP疫苗接种的儿童疫苗接种3ｄ后，有277例儿童发生了FS，但是没有发现与疫苗相关的无热惊厥；但接种后30ｄ内，有7例儿童发生了无热惊厥。2001年Barlow等公开了一组包含美国四个大区涵盖了675000多例6岁以下儿童的队列研究数据，研究中340000多例儿童进行了DTP接种，在DTP疫苗接种当日，FS发生率为6～9/10万，为无疫苗接种情况下的6倍。近年来欧美国家多采用无细胞DTP进行接种，DTP接种后FS的发生率明显下降。2008年，David等通过对1～11个月龄儿童的家长(正准备接受4次DTP接种)进行调查问卷，比较全细胞和无细胞DTP疫苗接种后发生发热和FS的概率。研究纳入接种了全细胞DTP的15069例儿童和接种了无细胞DTP的13069例儿童，2例(0.06％)接种了全细胞DTP的儿童发生了FS，1例(0.02％)接种了无细胞DTP的儿童发生了FS；Jackson等观察了无细胞DTP疫苗接种后的19496例患者，仅1例发生了FS，概率和其他原因引起的发热没有区别。 在研究DTP接种与惊厥发作的关系的同时， Barlow等也对MMR疫苗接种引起惊厥、复发惊厥和神经发育异常的风险进行了研究。研究中340000多例接受了MMR接种，其中FS的发生率为25～34/10万。随后，通过对这些发生了FS的儿童进行随访，评估他们发生惊厥和其他神经系统疾病的风险。结果发现：FS常发生在接种MMR后8～14ｄ，而接种后0～7ｄ和接种后15～30ｄ，发生惊厥的风险没有明显增加，也没有增加无热惊厥和其他神经系统疾病的风险。2003年加拿大的一项回顾性研究对加拿大的12家医院的免疫接种情况进行监测和分析。观察在接种一剂MMR疫苗后5～30ｄ内出现体温大于38.5℃的儿童，共107例发生了FS，55例(51％)在接种后5～10ｄ内发生。 2004年Vestgaard等进行了一项大型的、回顾性的队列研究，纳入了1991年至1998年出生的共530000例在15月龄时接种了MMR的丹麦儿童(占到了全国该年龄段人口的82％)，观察接种后发生FS的发生率。有937例在接种后2周内发生了FS。研究发现，在接种疫苗后发生FS的发病率与自然发病率相比，高出了10个百分点。且双胞胎之一有癫痫发作者，另一名发作的风险显著增加。另外，研究还发现，在接种后15ｄ内发生FS的患儿惊厥复发的概率很小。 关于MMR和水痘疫苗之间的联合接种与否和导致惊厥的关系，Jacobsen等的调查研究显示，30ｄ内两组之间的FS发生率没有显著差异。另一方面，在接种疫苗5～12ｄ后，第一组儿童表现出的FS发生率为0.70/1000，而第二组为0.30/1000，相对风险值为2.20(95％可信区间为1.04～4.65)。在这之后，2008年，美国免疫接种咨询委员会的MMR指南发表，建议有癫痫或惊厥病史或家族史的儿童分开进行MMR和水痘疫苗接种。2010年，美国儿科学会也建议将MMR和水痘疫苗分开接种。 通过以上文献得出：(1)某些疫苗，如DTP(尤其是全细胞DTP)和MMR(尤其是联合水痘疫苗)，可能会导致发热，从而引起FS。(2)疫苗接种引起的FS的概率较其自然发病率相比没有明显增加。(3)接种疫苗发生FS后继发无热惊厥的风险，与没有发生过疫苗接种后FS的儿童相比，没有明显增加。 二、GEFS+与疫苗接种 GEFS+的诊断往往针对一个家系，不太容易对单个病例进行诊断。它与FS的区别主要在于基因表型的异质性，关于GEFS+与疫苗接种之间关系的研究不多，近几年相关的文献才有所报道。一项1997至2006年长达十年的观察研究报告，共观察到990例疫苗相关性惊厥发作，5例具热敏感性，诊断为GEFS+，其中1例13月大的女孩接种第三针白喉疫苗后出现复杂性FS，后来对其进行了基因诊断，确诊为SCN1A突变，突变基因来源于其父。并且在接种麻疹疫苗后，该病例又发生了FS，由此认为疫苗接种所致发热可能为GEFS+发病的诱因。不过该患儿的预后良好。其他4例均未进行基因诊断，5例患儿转归均良好。同年，Zamponi等将72例诊断Dravet综合征或GEFS+的患儿作为研究对象，按有/没有SCN1A基因突变分为两组，观察其惊厥发作与疫苗接种间的关系。有突变的25％接种疫苗后发生惊厥，没有的发生率为18％。有突变组发病年龄更早，频率更频繁，其余没有发现两组有何不同。随后的疫苗接种未对疾病的预后造成影响。研究结果宣称，无论GEFS+患儿有无SCN1A突变，疫苗接种都不会影响疾病过程和结局，也不会影响患儿的认知功能。2015年，Scheffer和Berkovic的研究提示，在SCN1A基因突变以外，还存在PCDH19基因突变也可导致GEFS+，患儿多见于女孩，也可在接种疫苗后出现FS，且多有家族史，家族中可有良性婴儿癫痫。这些研究结果显示，疫苗可能触发了FS，但不是GEFS+患儿发生惊厥的根本病因。 三、Dravet综合征与疫苗接种 有研究报道，疫苗接种可导致疫苗脑病，但其具体机制不详。但Berkovic等通过大规模的流行病学调查发现，免疫接种和永久性脑损伤之间没有因果关系。其研究中发现，14例被认为发生了疫苗接种后脑病的患者有11例是在72ｈ之内发生的，对其进行基因检测发现，这些病例都存在SCN1A的基因突变，通过临床和分子诊断。在这14例患儿中，8例患儿被确诊为Dravet综合征，另外6例患儿中有3例患儿被诊断为边界性SMEI，另外2例被确诊为LGS。研究提示，所谓的疫苗脑病，很可能就是能通过基因诊断确诊的癫痫综合征。2011年，Reyes也报道了5例初诊为接种百白破后诱发的疫苗脑病，而数年后通过基因诊断为Dravet综合征的儿童，进一步佐证了Berkovic的观点。这对了解所谓的疫苗脑病的发病机制具有重要意义。Mcintosh等在2010年进行了一项研究，旨在调查Dravet综合征患儿疫苗接种被搁置是否是由于偏见所造成，如果不是，疫苗接种是否会引起Dravet患儿发病，及发病的后果。他们回顾性的调查了40例Dravet综合征病例，根据是否在接种疫苗后不久发生惊厥分成2组，比较了两组间临床特点、智力表现、和SCN1A突变的情况，发现两组的智力表现、发作形式、和SCN1A突变的情况没有明显差别。研究结论是：接种疫苗后引发早发性儿童Dravet综合征的病例，因为SCN1A基因突变，注定要患该病。这些存在SCN1A突变的儿童没有必要避免接种疫苗，因为没有证据说明疫苗会引起该病的发生或者影响该病的结局。疫苗可能会导致发热，发热可能促成了抽搐发作，但在这些病例中疫苗接种不应被视为首要原因。 2011年，Tro-Baumman等回顾性地研究了70例Dravet综合征患儿，调查接种疫苗后发生惊厥的情况，27％的病例报告了疫苗接种后发生了惊厥，其中的58％第一次惊厥发作报告是疫苗接种后，这说明在Dravet综合征的患儿，第一次惊厥发生在疫苗接种引起的发热之后，可能是该病的一个特征性临床表现。 疫苗接种可能是Dravet综合征患儿首次发病的促发因素，对于疫苗接种后出现FS的患儿，应密切观察其病情变化和精神运动发育情况，警惕其是否为Dravet综合征的首发症状，必要时进行基因筛查以明确诊断；对于确诊为Dravet综合征的患儿，疫苗接种不会影响该病的结局。 四、总结 患有神经系统疾病的儿童的疫苗接种缺失，不仅在我国，甚至在也存在于某些发达国家，已成为计划免疫工作中不能回避的问题。若要让这些儿童正常回归社会，就须让他们接受足够的免疫接种，否则就有可能造成这些人群中感染性疾病流行。对于FS、GEFS+、以及Dravet综合征的患儿，疫苗接种可能会导致发热，引起惊厥，但疫苗接种并不会使他们的预后变差。Smith等认为，医务工作者的建议在家长进行疫苗决策时是至关重要的。而儿童家长的预防接种知识缺乏，基层儿科工作者对该类儿童的计划免疫工作的认识不足和回避的态度，都有可能导致该局面的发生。有必要让儿童神经科专家、免疫学专家、流行病学专家、普通儿科医生、预防保健人员之间进行更大规模、更深层次的合作，并在患儿家长中进行免疫接种知识普及，共同面对神经系统患病儿童接种疫苗的困境。 资料来源： 羊蠡(综述)，尹飞(审校)．FS、GEFS+、Dravet综合征与疫苗接种的关系．国际儿科学杂志，2016，43（12）：916-19．