中日医院普通外科科普号

激素和乳腺癌患者有千丝万缕的联系，100多年前就发现了切除卵巢可以帮助乳腺癌患者改善预后，从那时起内分泌治疗的研究一直伴随着乳腺癌治疗的发展并成为了很重要的治疗手段。那么术后第一次如何选择合适的内分泌药物是很重要的事情，既要达到最佳效果又要防止过度治疗是个永恒的话题。循证医学给了我们很关键的指导，这是成千上万的患者的临床试验的结果堆积总结出来的最优方案，所以让我们少走很多弯路。如果是绝经前患者用药与绝经后不同，绝经的概念不是没有月经就是绝经了，必须是在没有影响卵巢药物干预的情况下血液化验激素水平在绝经状态才能算是绝经，否则60岁之前的患者都有可能是绝经前状态。那么对于绝经前的术后初次用药的乳癌患者，这里我说的是3种药物选择，也都是数据很确凿的1A类的优选方案：1、他莫昔芬（三苯氧胺）口服5年：这类人群必须是复发风险低的患者而且必须具备以下全部条件的患者：a.淋巴结阴性；b.组织高分化（低级别）；c.浸润癌成分小于2cm；d.ki67低表达。2、卵巢功能抑制（戈舍瑞林或亮丙瑞林）皮下注射+他莫昔芬（三苯氧胺）口服5年：这类人群是有以下任一条件的都适合：a.组织中分化或低分化（中高级别）；b.1-3枚淋巴结转移；c.浸润成分≥2cm。3、卵巢功能抑制（戈舍瑞林或亮丙瑞林）皮下注射+芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）口服5年：针对淋巴结转移4枚以上的高危患者。注意事项：1、使用他莫昔芬的患者，治疗期间注意避孕，并每6~12个月行1次妇科检查，通过B超检查了解子宫内膜厚度。服用他莫昔芬5年后，患者仍处于绝经前状态，部分患者（如高危复发）可考虑延长服用期至10年。目前尚无证据显示，服用他莫昔芬5年后的绝经前患者，后续应用卵巢抑制联合第三代芳香化酶抑制剂会进一步使患者受益。托瑞米芬在绝经前乳腺癌治疗中的价值尚待大型临床研究的确认，在我国日常临床实践中，常见托瑞米芬代替他莫昔芬。2、卵巢去势推荐药物性卵巢去势作为首选，在药物去势效果不佳时考虑手术切除卵巢。若采用药物性卵巢去势，目前推荐的治疗时间是5年，但中危患者也可选择使用2~3年。3、高危患者应用他莫昔芬5年后，处于绝经后状态可继续服用芳香化酶抑制剂5年，未绝经可继续使用他莫昔芬满10年。

靶向药物对于乳腺癌病人来说已经不陌生，如果免疫组化结果出现Her2（+++）或者Her2（++）但Fish检测是扩增的浸润癌病人都需要用到靶向药物。其中曲妥珠单抗也就是赫赛汀是我们非常熟悉的药物了，它的出现使得Her2阳性的病人生存率得到了大大提高。但是双靶向药物对于中国病人来说比较陌生，所谓双靶向药物是在曲妥珠单抗的基础上联合使用帕妥珠单抗，其实在国外双靶向药物治疗乳腺癌已成为常规，只不过帕妥珠单抗没有进入中国市场才不被广大中国病人所熟悉。那么下面我就介绍一下双靶向药物治疗的原理和必要性以及什么情况下适合双靶向治疗。赫赛汀（曲妥珠单抗）的作用已经不容置疑，那么在2017年著名新英格兰杂志发表了一项可信度极高的前瞻性双盲随机对照研究成果，帕妥珠单抗联合赫赛汀可使目标人群的复发风险比单独使用赫赛汀要降低19%，而对于淋巴结阳性或激素受体阴性的复发风险高的人群更可以降低复发风险达25%。所以可见双靶向药物的威力不容小视，因此国家药品监督管理局在2018年底毫无争议的批准了帕妥珠单抗进入中国市场，使国内Her2阳性的乳腺癌患者真正得到了最大获益。那么双靶向联合的机理是什么呢？那不得不先从Her（人表皮生长因子受体）说起。HER家族有四兄弟，分别是Her1、Her2、Her3和Her4，他们都是细胞生长发育的有效介质。最著名的是老二Her2，在Her2阳性的乳腺癌瘤体细胞中Her2蛋白的表达水平可以是正常细胞的100倍，因此抑制Her2的表达可加快肿瘤细胞凋亡，降低肿瘤侵袭力，阻止其远处转移。那么Her2的激活存在两种模式，一种是Her2与自身形成同源二聚体，另一种是Her2与其他兄弟分别形成异源二聚体。那么赫赛汀是阻断Her2与自身形成同源二聚体，帕妥珠单抗是阻断Her2形成异源二聚体，两种药物携手抑制Her2同源和异源二聚体两种激活结构从而从源头阻断Her2下游信号传导。最大限度抑制了肿瘤细胞的生长。此外帕妥珠单抗作为一种大分子单抗可以使人体内的自然杀伤细胞，巨噬细胞和中性粒细胞与肿瘤细胞结合产生直接杀伤瘤细胞的ADCC效应。那么重点来了，什么人适合双靶向治疗，目前的临床指南指出了双靶向的获益人群包括激素阴性Her2阳性的患者，以及不论激素情况只要淋巴结有转移的Her2阳性患者都是目标人群，当然患者要根据自身家庭经济情况来定，毕竟帕妥珠单抗刚进入中国市场，还处于高价自费阶段。实例解析：例1：女性，62岁，“左乳癌改良根治术”。病理报告：腋窝淋巴结（15/30）；左乳浸润性导管癌，肿物大小2.61.23.3cm，免疫组化：cerbB-2（+++）、P53+、Ki-678%、ER+++、PR+++。分析：左乳浸润性导管癌（pT2N3M0IIIc期）LuminalB（Her2阳性）型高复发风险治疗方案：TCHP方案（多西紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗），后进行放疗和内分泌治疗。例2：女性，60岁，“左乳癌保乳术”。病理报告：腋窝淋巴结（0/24）；左乳导管浸润癌，组织学I级，无脉管癌栓，肿物大小1.21.41.5cm，免疫组化：cerbB-2（++）、Fish检测扩增、P53+、Ki-6710%、ER++、PR+++。分析：左乳浸润性导管癌（pT1N0M0I期）LuminalB型低复发风险治疗方案：TCH方案（多西紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗）；放疗和内分泌治疗（芳香化酶抑制剂），补钙。例3：女性，25岁，右乳浸润性导管癌，肿物大小5.14.32.1cm，淋巴结多发肿大。术前穿刺免疫组化：cerbB-2（+++）、P53+、Ki-6730%、ER（-）、PR(-)。分析：右乳浸润性导管癌（cT2N1M0IIb期）（Her2阳性）高度复发风险治疗方案：TCHP方案（白蛋白紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗），争取达到病理完全缓解或无法肿瘤再缩小后进行手术，术后进行放疗。例4：女性，34岁，“左乳癌保乳术”。病理报告：前哨腋窝淋巴结（0/4）；左乳导管原位癌，肿物大小1.51.41.1cm，免疫组化：cerbB-2（+++）、P53+、Ki-6710%、ER+++、PR+++。分析：左乳导管原位癌（pT1N0M0I期）低复发风险治疗方案：不进行化疗和靶向治疗；进行放疗和内分泌治疗（三苯氧胺）。如有相关靶向药物的问题还可在平台咨询。