牟向东、李若瑜、万喆、王广发、柳平、王仁贵、何冰作者单位:100034北京,北京大学第一医院呼吸内科(牟向东、王广发、何冰),皮肤性病科、真菌和真菌病研究中心(李若瑜、万喆),病理科(柳平),影像科(王仁贵)肺隐球菌病(pulmonary cryptococcosis,PC)是由新生隐球菌感染引起的急性、亚急性或慢性肺部真菌感染[1],临床表现无特异性,很难和细菌性肺炎、肺结核和肺部肿瘤等疾病相鉴别,非常容易误诊[2]。在国外,动物实验[3]和临床研究[4]均已证实:血清乳胶凝集试验(latex agglutination test,LA)检测隐球菌荚膜多糖抗原对肺部隐球菌感染具有很高的诊断价值,敏感性和特异性达93-100%,但国内没有相关的研究报告。我们应用血清乳胶凝集试验和肺活检组织病理检查进行临床对照试验,以探讨乳胶凝集试验对肺隐球菌病诊断的临床意义。对象与方法一、对象2000年7月至2007年7月北京大学第一医院住院患者共27例,均非获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者,根据临床表现和影像学特点,疑诊为肺部隐球菌感染。其中男性14例,女性13例,年龄在20~70岁之间,平均为49岁。二、方法27例患者全部进行血清乳胶凝集试验和肺活检组织病理检查,并分析肺隐球菌患者的临床表现和影像学特点,对其进行治疗和随访。1.仪器和试剂:(1)美国Immuno-Mycologics有限公司生产的隐球菌抗原乳胶检测系统;(2)水冲或隔热设备(56℃);(3)100 rpm旋转仪器;(4)木制涂棒;(5)12×75mm非硅酸盐试管;(6)5ml无抗凝采血管。2. 血标本采集:常规操作方法收集全血无菌无抗凝管静脉血约4ml(室温下允许收集管中血样凝集10min),1000×g角转速离心15min,小心吸取血清溶液加入无菌容器密封,在-20℃冰冻保存待检。3.隐球菌抗原乳胶凝集试验[4]:(1)在50 ul链霉蛋白酶部分中加入300 ul血清并用封口膜密闭管口;(2)56℃孵育血清/链霉蛋白酶溶液30 min;(3)加入1滴链霉蛋白酶抑制液终止反应;(4)在环状薄片的分离环中分别加入25 ul隐球菌抗原阳性对照,阴性对照和经链霉蛋白酶处理的血清样本;(5)每个环中加入25 ul隐球菌乳胶;(6)利用分离的涂药棒彻底混合环中物质;(7)室温下100 rpm旋转仪器5 min;(8)在无光背景中立即读取结果。4. 肺组织活检[5]:采用CT或B超引导下经皮肺穿刺活检。肺组织标本应用4%甲醛液固定,石蜡包埋,组织切片,分别行HE染色、PAS染色和抗酸染色。实验结果1. 肺组织病理检查:肺隐球菌病患者9例,HE染色显示肉芽肿性病变(图1),PAS染色可发现染色阳性的隐球菌病原体(图2)。非隐球菌病患者18例,其中肺结核6例,3例抗酸染色阳性,另外3例可见干酪样坏死;肺部恶性肿瘤9例,其中肺腺癌5例(包括细支气管肺泡癌2例),小细胞肺癌1例,原发性肺淋巴瘤1例,肺转移癌2例;结节病1例;闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)2例。2. 肺隐球菌病的临床表现:其中3例患者无临床症状,均为体检胸片发现肺部阴影,病史超过3个月,为慢性感染,其中1人为脑梗塞,1人经常洗桑拿浴;5例患者有临床症状,如发热、咳嗽、咳痰、胸痛等,病史3周至3个月之间,为亚急性感染,其中1人为早孕,1人为2型糖尿病;最后1例为急性重症肺炎,伴有进行性加重的呼吸困难和Ⅰ型呼吸衰竭。患者因“斑秃”口服强的松20mg/d和甲氨蝶呤7.5mg/w共2年,饲养鹦鹉3年。所有患者均无脑膜炎症状。3. 肺隐球菌病的影像学特点:无症状患者多表现为孤立性或多发性结节状阴影,可伴有晕征,病灶相对稳定;有症状患者表现为多发斑片状浸润影或实变影,周围伴有明显的晕征,病灶往往有融合变大(图3);急性重症患者表现为双肺浸润影,很快进展为大叶性实变(图4)。所有患者的肺部病灶多位于肺野外带,实变病灶可见支气管气相和空泡征,无坏死空洞形成。胸痛者病灶往往累及胸膜。4. 血清乳胶凝集试验结果:经病理证实的肺隐球菌病9例,乳胶凝集试验全部阳性;非隐球菌感染患者18例,乳胶凝集试验全部阴性。乳胶凝集试验的敏感性和特异性均为100%。因为大部分患者就诊的时间相对较晚,或院外误诊的时间较长,大部分在病程的第1-4个月检测,最早的在病程第8天,3例在肺穿刺前已临床诊断。3例行脑脊液(CSF)乳胶凝集试验,1例阳性,CSF压力明显升高,经两性霉素B治疗后2周后乳胶凝集试验转阴,压力恢复正常。5例患者同时检测曲霉菌抗原(半乳糖甘露聚糖,GM试验),4例阴性,1例为高滴度阳性,I = 6.54(<1.5)。临床表现为重症肺炎,肺活检病理为肺隐球菌病,无曲霉菌感染,肺组织培养为隐球菌纯培养。治疗的1周后GM试验转阴,乳胶凝集试验持续阳性。2例检测1,3-β-D葡聚糖(G试验),均为阴性。5. 肺隐球菌病的治疗和随访[6]:除1例急性重症患者应用两性霉素B治疗以外,其余患者均应用氟康唑400 mg/d治疗3-9个月,均临床治愈。4例患者进行了监测,乳胶凝集试验阳性持续时间分别为2个月、5个月、6个月和12个月,肺部病灶消失的时间分别为1个月、4个月、5个月和10个月。急性或亚急性患者病灶吸收相对较快(1-4个月),慢性患者病灶吸收很慢(6-12个月)。也有1例肺内病灶长期不吸收者,乳胶凝集试验持续阳性。讨 论自然界中的新生隐球菌广泛存在于土壤及禽粪中,没有荚膜,易形成气溶胶,可经呼吸道吸入到达肺泡,引起肺隐球菌病(pulmonary cryptococcosis,PC)。在人体组织内的隐球菌则形成一层厚厚的荚膜,不易气溶胶化,因此本病从未发现人和人之间的传播。根据其荚膜抗原性的不同,新生隐球菌有A、B、C、D 4个血清型[7],在我国临床分离的菌株约70 %属A型,B型和D型各占15 %和5 %,无C型[8]。肺隐球菌病临床症状无特异性,大部分患者无症状或仅有轻微的呼吸道症状,少数免疫功能受损患者表现为重症肺炎[9]。而痰涂片、痰培养和血培养的隐球菌检出率极低,支气管镜检查阳性率也不到10 %[2]。由于影像学表现为单发或多发性结节状阴影,临床极易误诊为原发性肺癌、肺转移癌、肺结核和肺炎等其他疾病[2,10-11]。乳胶凝集试验(latex agglutination test,LA)是以高效价的抗隐球菌荚膜多糖抗体吸附于标准大小的乳胶上,从而检测血清或CSF标本中的隐球菌荚膜抗原[4]。血清型不同,能够检测到的最低值也不同。我院采用的试剂能检测到血清型A、B、C、D 抗原的低限分别为0.5 ng/ml、0.5 ng/ml、25 ng/ml 和0.5 ng/ml。国外的研究显示血清乳胶凝集试验对肺隐球菌病的敏感性和特异性达93-100%[3-4]。以前由于受血清中类风湿因子(rheumatoid factor,RA)的影响,可能会导致假阳性反应[12-13]。现在我们应用链霉蛋白酶预处理标本,可以消除RA[14]和其它免疫复合物[15]的影响,减少干扰反应[16],提高实验的敏感性和特异性。本组的研究发现:经病理证实的肺隐球菌病9例,乳胶凝集试验全部阳性,非隐球菌感染患者18例,全部阴性。乳胶凝集试验的敏感性和特异性均为100%。有作者认为血清乳胶凝集试验阳性,提示隐球菌感染出现血行播散[9],但是也有作者持相反的观点[17]。本组病例血清乳胶凝集试验全部阳性,但只有1例重症患者感染累及脑膜,其它均未发现感染播散的证据。乳胶凝集试验可以用来监测病情和估计预后[18]。通常在疾病的进展期,抗原的滴度会增高,而经有效治疗后,抗原的滴度会下降;治疗不彻底及复发者通常伴有连续几次标本滴度不变或升高。在成功治愈后,多数患者阳性反应仍将持续6个月。可能是因为死亡的新生隐球菌在CSF中清除缓慢,继续释放荚膜抗原的缘故[19-20]。当抗原滴度用来监测疗效时,必须使用同一厂商提供的试剂盒。我们对部分病例进行了监测,大部分在肺内病灶消失后1-3个月,乳胶凝集试验转为阴性。如果患者肺内的病灶持续不吸收,血清乳胶凝集试验将持续阳性。肺隐球菌患者血清乳胶凝集试验的滴度,可能和肺内病灶的体积以及其内病原体的数量有关。肺隐球菌病治疗的目标是消除症状,防止复发,肺内病灶逐渐吸收或稳定,而不必等待肺内病灶完全吸收和乳胶凝集试验转阴[6]。CSF乳胶凝集试验对诊断隐球菌脑膜炎具有更高的敏感性和特异性[21]。CSF墨汁染色镜检、培养或乳胶凝集试验中的任何一项阳性,均可诊断为隐球菌脑膜炎[6]。本组患者中3例进行了CSF检测,其中1例重症患者的CSF乳胶凝集试验阳性,同时伴有CSF压力升高。经两性霉素B治疗后2周后CSF恢复正常。美国感染疾病学会(IDSA)指南推荐所有隐球菌感染患者均要进行CSF检测,以决定治疗原则[6]。但也有作者认为免疫功能正常、无或轻微症状的肺隐球菌患者,可以不进行CSF检查[17,22]。本组病例的部分患者还检测了1,3-β-D葡聚糖(G试验)和半乳糖甘露聚糖(GM试验)。2例G试验全部为阴性。因为新型隐球菌细胞壁中含有的1,3-β-D葡聚糖较念珠菌和曲霉菌少,另外在其外面包裹了一层厚厚的荚膜,很难将1,3-β-D葡聚糖释放到血液中,所以G试验为阴性[23]。5例中GM试验,4例阴性,1例呈高滴度阳性,治疗1周后转阴。这是因为新型隐球菌荚膜抗原和曲霉菌半乳糖甘露聚糖具有交叉抗原性,当血中出现高滴度隐球菌荚膜抗原的时候,GM试验可出现阳性。但是曲霉菌感染不会导致乳胶凝集试验阳性。因此,当二者均为阳性时往往提示为新型隐球菌的严重感染而非二者的混合感染[24]。当然,肺隐球菌病的最终确诊还要依靠组织病理学。肺隐球菌病灶一般位于肺野外带,行CT或B超引导下经皮肺穿刺安全可行[25]。但对于重症患者,早期可能没有形成可供穿刺的肺部病灶,也可能无法耐受肺穿刺,导致临床诊断困难。此时,血清乳胶凝集试验作为一种早期无创的诊断方法,具有很大的优势。并且还可作为一种筛查和监测方法,为临床的诊断和治疗提供帮助。结论乳胶凝集试验检测血清隐球菌荚膜多糖抗原对肺部隐球菌感染具有很高的诊断价值。血清乳胶凝集试验阳性,结合临床和典型的影像学表现,可以临床诊断肺隐球菌病。血清乳胶凝集试验和经皮肺穿刺相结合的方法,使肺隐球菌病的诊断变得十分完善。
肺毛霉菌病(pulmonary mucormycosis)是由真菌界接合菌亚门毛霉目中的某些致病性真菌引起的严重肺部感染,又被称为肺接合菌病(pulmonary zygomycosis),是一种发病急、进展快、病死率高的肺部真菌感染,临床较为罕见,诊断和治疗极为困难[1]。毛霉菌病分为5种:肺脏型、鼻脑型、胃肠型、皮肤型、混合型及播散型,其中肺毛霉菌病最为常见。1 病原学和流行病学接合菌亚门中多种真菌都能引起本病,致病的是各个“属”中的“种”,这些种名目繁多,临床不易区分,统称为接合菌或毛霉菌。毛霉菌在自然界中无处不在,主要分布于土壤及腐败的食物中,生长迅速,易形成大量孢子,进入呼吸道。毛霉菌的毒力很弱,机体对其有很强的免疫力,因此毛霉菌病发病率很低。高糖及酸性环境有利于毛霉菌的生长繁殖,因此糖尿病酸中毒患者吸入毛霉孢子很容易进展为肺毛霉菌病。另外,随着艾滋病、恶性肿瘤等疾病的增加、激素和各种免疫抑制药物的应用以及器官移植的开展,该病的发病率也明显增加[2]。2 病理学浸润、血栓形成和坏死是毛霉菌病的特征性改变。毛霉菌的侵袭性很强,对动脉血管具有特殊的亲和力。一旦真菌孢子在感染部位生长,它们的菌丝就会迅速向周围组织扩散,并且容易侵犯血管,形成血栓,导致远端组织缺血、缺氧、酸中毒以及梗死,有利于真菌的进一步扩散,并形成恶性循环。镜下显示病变呈急性炎症过程,组织严重坏死、化脓,病变区域内可见大量菌丝,极少见到肉芽肿,这是本病的特征性改变。有时菌丝周围没有任何炎症改变。毛霉菌的菌丝粗细不均,直径7~25μm,分支成直角形,宽大无分隔或很少分隔,壁薄,某些地方菌丝塌陷,菌丝断面颇似孢子[1]。3 临床和影像学表现肺毛霉菌病的症状无特异性,一般急性或亚急性起病,病情通常比较严重。临床表现有发热、咳嗽、咯血、胸痛和呼吸困难等。临床及实验室检查无特异性,多数患者外周血WBC计数升高。最为常见的影像学表现为进行性、均质性肺叶或肺段的实变,也可表现为单个或多发性肺结节或肿块,上叶病变多见,其次为下叶[3];超过40%的病例出现空洞,空气半月征较曲霉菌肺炎少见,一旦出现提示患者有可能出现大咯血,但预后却相对良好[4];毛霉菌具有极强的组织穿透能力,常侵蚀肺小动脉,形成肺动脉栓塞、肺梗死、肺动脉瘤及假性血管瘤,病变进展迅速,如不治疗,多数死于大咯血[3]。肺毛霉菌病也可出现肺不张、胸腔积液和纵隔淋巴结肿大。3 诊断毛霉菌感染只有通过真菌病原学和组织病理学才能明确诊断。近年开展的真菌抗原检测如G试验、GM试验等在毛霉菌感染时均为阴性;痰液、针吸液及支气管肺泡灌洗液培养阳性率小于5%,血培养的阳性率更低;确诊主要依靠组织病理学[4]。以前因肺毛霉菌病进展快、病死率高,确诊主要依靠尸体解剖。目前诊断肺毛霉菌病最主要的方法是纤维支气管镜活检[5],40%以上的病例,特别是糖尿病患者可见气管内病变:如气道狭窄梗阻、黏膜红肿溃疡或者有黏液性、脓性或凝胶状分泌物等[5]。菌丝特点见第2节所述,4 治疗一旦确诊为肺毛霉菌病,立即开始静脉应用两性霉素B 1~1.3 mg/kg,疗程至少8~10周,总量2~3 g,可与5-氟胞嘧啶联合应用;如果不能耐受,可应用两性霉素B脂质体3~5 mg/kg,其他抗真菌药物大多无效[5]。如果明确出现胸腔内感染,可应用两性霉素B胸腔内注射。另有报道新型口服唑类抗真菌药物博沙康唑对毛霉菌有效[6]。其他治疗包括高压氧、细胞因子以及铁鳌合剂等,目前疗效尚不明确[2]。由于毛霉菌极易阻塞局部血管和支气管,药物很难在病灶部位达到较高的浓度,单纯的内科治疗效果并不理想。两性霉素B应用2周症状无改善者,应早期进行手术干预,切除病灶。还有人认为肺毛霉菌病是一种外科急症,一旦确诊,应立即手术治疗[7]。5 预后该病的预后与基础病密切相关[4],恶性血液病、粒细胞缺乏的患者肺毛霉菌病进展快,预后差,大多数在7 d内死亡,即使经过积极的治疗措施,病死率仍高达75%;而糖尿病患者合并肺毛霉菌病则症状相对较轻,预后好,病死率小于12%,其原因可能因为糖尿病作为基础病较恶性血液病更容易得到控制[5]。预后和治疗密切相关:如不治疗,死亡率几乎为100%;单独的药物治疗,病死率高达50%;而药物联合外科治疗,可使病死率降至11%[8]。
肺曲霉菌病(pulmonary aspergillosis)是由曲霉菌(Aspergillus)感染或者是吸入曲霉菌抗原所引起的一组急、慢性肺部疾病,包括过敏型、寄生型和侵袭性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)三种,反映了不同的宿主免疫状态[1]。IPA是其中最严重的类型,诊断和治疗均极为困难。1 病原学曲霉菌属于真菌界半知菌亚门的丛梗孢科,有18个群132个种,至少有20个种可以引起人类感染,如烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉和土曲霉等。其中烟曲霉最常见,可引起90%的感染。肺是最常见的原发感染灶,中枢神经系统其次,其它感染部位还有:皮肤、鼻窦、咽、消化道、肝脾等[2]。曲霉菌仅以菌丝形式生长,其菌丝有分隔,直径2-5μm,呈45°分叉,具有组织侵袭能力。2 流行病学和危险因素曲霉菌在自然界广泛分布于有机质坏死物、发霉的谷物、饲料、水、土壤和空气中。其感染缺乏区域性,但呈一定的季节性。一般秋冬阴雨季节多发,但骨髓移植患者在夏季常见。肺曲霉菌主要是外源性感染,绝大多数是经呼吸道吸入了大量的曲霉菌孢子所致,极少数为外伤性接种引起。医院感染是一个重要的因素,特别是医院邻近建筑工地或使用曲霉污染的空调系统,可造成医院内小范围内的暴发流行。曲霉菌为条件致病菌,当免疫功能受到抑制或损伤时易于受到感染。1996年欧洲一项大样本的尸检显示,IPA的发生率在过去的12年中增加了近14倍。常见的易患因素包括:骨髓移植、恶性血液病、实体器官移植、AIDS等[3]。中性粒细胞减少是最重要的危险因素。COPD作为IPA的一个易患因素受到越来越多的关注,主要见于使用大量激素及多种广谱抗生素治疗的患者。3 分型和临床表现肺曲霉菌病临床可分为[4]:①非致病性腐生菌寄殖(non-pathogenic saprophytic colonisation);②肺曲霉菌球(aspergilloma);③变态反应介导的肺曲菌病,包括曲菌性哮喘、变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)、外源性过敏性肺泡炎;④侵袭性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)。ABPA表现为喘息、血嗜酸细胞和曲霉菌特异IgE升高,是机体对曲霉抗原发生的超敏反应;曲霉球是寄生曲霉菌病的典型表现,通常出现在免疫功能正常的个体; IPA的临床症状主要表现为持续性发热,咳嗽、胸痛等,严重时出现呼吸困难。发热很常见,并且常常发生在广谱抗生素治疗的同时,此外,发热也常常被激素的应用所掩盖。曲菌菌丝容易侵犯血管,形成局部的栓塞和出血,引起咯血。IPA是中性粒细胞缺乏者常见的咯血原因。胸腔积液不常见。4 影像学特征IPA的胸片表现包括:单发或多发结节、段或亚段实变、弥漫毛玻璃影(经常进展为实变)以及空洞。但25% IPA患者的胸片可正常。HRCT对IPA的诊断有较大帮助。结节是IPA最常见的CT表现。菌丝浸润血管可形成栓塞和出血带,表现为结节周围的毛玻璃影,称为“晕征”(halo sign),是IPA的早期特异表现[5]。肺组织坏死、收缩,可在一个肺部结节周围形成半月形气影,称为“空气半月征”(crescent air sign),较“晕征”出现得晚。晕征联合空气半月征对诊断IPA的敏感性>80%[6]。但这些征象并非IPA特有,也可见于毛霉菌、假丝酵母菌感染及BOOP、Kaposi肉瘤等。对怀疑IPA的患者应常规进行HRCT检查。5 诊断IPA采用分级诊断,共3个层次[1]:1)确诊(proven):组织病理发现特征性菌丝伴/不伴来自相同部位的组织培养阳性;2)临床诊断(probable):指临床表现符合,并且有2次痰培养或1次BAL培养或1次刷片培养阳性,或者1次BAL中找到特征性菌丝,或者血清或BAL中曲霉菌抗原检测阳性;3)拟诊(possible):临床表现符合,但没有任何真菌学证据。2002年对侵袭性真菌感染诊断的国际共识再次强调:曲霉菌培养的敏感性差,因此确诊的“金标准”为组织病理阳性发现,不一定需要培养来证实。专家组推荐使用曲霉菌抗原半乳甘露聚糖(Galactomannan,GM)检测作为一个临床诊断依据,由于存在一定假阳性,故需要>1次检测结果为阳性[7]。6 治疗 对于免疫缺陷的患者,IPA往往是致命的。当临床怀疑IPA时应及时开始经验性抗真菌治疗,治疗效果取决于能否早期诊断、播散程度、抗真菌治疗力度和宿主免疫状态。多烯类、三唑类,棘球白素类为公认的抗曲霉菌药物[8]。传统的治疗为两性霉素B(或脂质体),但目前通常选用伊曲康唑,危重患者亦可选用伏立康唑和卡泊芬净,必要时联合2种抗真菌药物。在患者中性粒细胞恢复的过程中肺内病变暂时性增多时,不应该被误认为抗真菌治疗的失败。抗真菌疗程应到临床和影像学改变消失,培养转阴,潜在的疾病得到控制。
随着雨季到来,空气变得湿润,霉菌任意滋生,对于免疫抑制宿主,霉菌感染的情况时有发生。毛霉菌,又叫接合菌,普遍存在于自然界,可见于腐烂植被和土壤中,居家环境中的地下室、洗手间和厨房等阴暗潮湿处也经常可见(图1)。肺毛霉菌病一直是临床上非常棘手的难题,常有进展迅速、诊断困难、治疗效差,预后不佳。对于白血病及器官移植患者,一旦播散和进展,病死率可高达80-100%。对于许多临床医生,更有“谈毛色变”的说法。最近我院呼吸与危重症医学科在牟向东主任的带领下,采取全身+局部、介入+灌注的创新疗法,治疗肺毛霉菌病取得了非常好的疗效,在国内外处于领先水平。近期,我院呼吸科又成功治愈一例严重的肺毛霉菌病患者。一位来自于山东的52岁男性患者,因发热、肺部感染,病情持续进展,外院无法确诊,而来我院就诊。患者入院前1个多月开始出现反复发热,体温波动在37.8℃-38.2℃,伴有畏寒、乏力,纳差。外院支气管肺泡灌洗液培养及二代测序等未发现明确致病菌。外院考虑真菌感染可能,静脉应用两性霉素B、卡泊芬净及亚胺培南西司他汀等药物效果不佳。为求进一步诊治而来我院。既往诊断为急性髓系白血病6个月,曾行化疗4次及脐带血造血干细胞移植治疗。吸烟史30年余,约20支/日,偶有饮酒,近期结核患者接触史。入院后查外周血白细胞减少,CRP和血沉增高,痰涂片及痰培养阴性,呼吸道病原九项阴性,G试验和GM试验均阴性。T-SPOT-TB阴性。入院胸部CT可见右肺中叶、下叶多发斑片和片状渗出实变影(图2)。图2入院胸部CT可见右肺中叶和右肺下叶内基底段可见多发斑片和片状肺内渗出实变影(箭头所示)。入院后行气管镜检查,并且应用导航和超声等精准定位技术,于右上叶前段、右下叶内基底段行病理活检:病理可见坏死组织内大量毛霉菌菌丝,并可见菌丝侵袭血管(图3)。支气管肺泡灌洗液及脓栓二代基因测序(mNGS)显示为微小根毛霉。最终确定诊断为急性髓系白血病合并肺毛霉菌病。图3病理显示坏死组织内大量毛霉菌菌丝,并可见菌丝侵袭血管(GMS染色及弹力纤维染色)根据病理诊断及NGS测序结果,我们给予注射用两性霉素B静脉滴注(50mgqd)+雾化吸入(10mgbid)+泊沙康唑(5mlqid)抗真菌治疗,两性霉素B气管镜下多部位精准局部灌注治疗(10+15mgqw)。同时应用冷冻等介入方法多次清除支气管内脓栓(支气管管型,图4)。其后因为患者肾功能不全,将注射用两性霉素B改为两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物100mgqd静脉滴注,其后患者的肾功能恢复正常。治疗期间,患者出现了顽固性低钾血症,应用补钾药物及保钾利尿剂后血钾保持在正常水平。图4应用冷冻等支气管镜介入技术取出脓栓,并应用两性霉素B进行局部灌注治疗。1个月后,患者症状基本消失,复查胸片显示肺部病变较前明显吸收好转。出院后继续口服泊沙康唑5ml(200mg),每日四次,定期门诊随诊。图5入院时胸片显示右肺病变;治疗1个月后复查胸片显示右肺病变明显吸收好转。遇到肺毛霉菌感染,对于医生而言,往往是“谈毛色变”,对于患者而言,往往是“九死一生”,可见这种疾病的严重性和难治性。肺毛霉菌感染病情凶险常可危及生命,对于恶性血液病、器官移植患者,病情进展快,临床预后更差,积极治疗下其病死率仍高达75%以上。毛霉菌容易侵袭肺组织,导致肺组织大量坏死,侵袭支气管,导致气道阻塞,侵袭血管,可导致大咯血,上述病理改变往往使抗真菌药物无法到达病变的肺组织而发挥抗真菌作用。同时抗真菌药物全身副作用较大,患者往往难以耐受。对于本例患者,在全身+局部治疗的同时,应用介入技术清除阻塞气道和血管的脓栓,并且在导航和超声定位下局部精准灌注两性霉素B,提高肺组织内的药物浓度,并减少全身用药带来不良反应的概率,临床疗效显著。我院呼吸科各种技术的综合创新应用,为肺真菌病患者带来了福音。该患者在出院后,赠送锦旗以示感谢。参考文献1. 牟向东, 蔡存良, 赵景全,等. 虚拟支气管镜导航下经支气管镜局部灌注两性霉素B治疗肺曲霉病一例[J]. 中华医学杂志,2020,100(30):2391-2392.2. 张会娟, 牟向东, 尹洪芳,等. 经导航支气管镜局部灌注两性霉素B治愈肺毛霉病一例[J]. 中华结核和呼吸杂志,2021,44(08):733-735.3. WalshTJ,MccarthyM, RosengartA,etal.Moldinfectionsofthecentralnervoussystem.[J].NewEnglandJournalofMedicine,2014,371(2):150-60. 4. LinE,MouaT,LimperAH.Pulmonarymucormycosis:clinicalfeaturesandoutcomes[J].Infection,2017.5. WalshTJ, MccarthyM, RosengartA,etal.Moldinfectionsofthecentralnervoussystem.[J].NewEnglandJournalofMedicine,2014,371(2):150-60.6. 牟向东, 王广发, 刁小莉, 等. 肺毛霉菌病三例临床分析. 中华结核和呼吸杂志[J],2007,30(11):835-838.7. MuXD,WangGF.Bronchopulmonaryzygomycosis.Respiration[J].2011;82(4):386-7.PMID:217343498. 牟向东. 接合菌病的诊断和治疗现状. 实用皮肤病学杂志[J],2011,4(4):193-197.
牟向东、蔡存良、赵景全、张明强、李理、骆琼珍、卢建云、庄丽清华大学附属北京清华长庚医院呼吸与危重症医学科,清华大学临床医学院(北京102218)EndobronchialtopicalinstillationofamphotericinBinmanagementofpulmonaryaspergillosisunderthenavigationofvirtualbronchoscopeMUXiangdong,CaiCunliang,ZhaoJingquan,ZhangMingqiang,LiLi,Luoqiongzhen,LuJianyun,ZhuangLi.DepartmentofPulmonaryandCriticalCareMedicine,BeijingTsinghuaChanggungHospital,MedicalCenter,TsinghuaUniversity,Beijing102218,China基金项目:北京市属医院科研培育计划项目(PX2020041)患者男,30岁,主因“间断发热、咳嗽1年,加重1个月”于2019年6月17日入我院呼吸与危重症医学科。患者1年前无明显诱因出现发热,体温38度,伴咳嗽,晨起和夜间为重,咳嗽剧烈时影响睡眠。偶尔咳少量黄绿色粘痰,不易咳出。胸部CT检查显示右肺下叶结节,伴有空洞形成(图1)。经皮肺穿刺活检组织病理可见曲霉菌菌丝(图2),给予伏立康唑200mgQ12h静脉14天,序贯口服6个月治疗。患者症状减轻,期间曾经再次出现发热,右肺中叶出现新发病灶,合用卡泊芬净治疗2周后好转,但右下肺部病灶无明显吸收。1个月前无明显诱因咳嗽再次加重,再次就诊我院门诊,胸部CT显示右下肺结节状病变,直径约为2.3cm,伴结节内小空洞,双肺条索影(图3)。为进一步诊治收入我科。自发病以来,睡眠可,饮食可,大小便正常,体重无明显改变。既往史:15前诊断为ANCA相关性小血管炎,小血管炎肾损害,长期口服小剂量强的松10mgQd和环孢素A25mgQd等治疗,1年前因肺部感染停药,目前肾功能正常。否认高血压、糖尿病史,否认肝炎、结核等传染病史。吸烟10年,20支/天,已戒烟5年。体格检查:体温37.1℃,脉搏97次/min,呼吸14次/min,血压118/63mmHg(1mmHg=0.133kPa)。浅表淋巴结未触及肿大。耳鼻无异常;颈软,无抵抗,甲状腺不大。双肺呼吸清,未闻及干湿啰音。心律齐,无杂音。腹部平软无压痛,肝脾肋下未及,双下肢无水肿。入院诊断:肺部感染、侵袭性肺曲霉病,ANCA相关性小血管炎。入院后继续给予口服伏立康唑200mgBid治疗,间断出现发热,咳嗽症状无好转。辅助检查:查WBC9.5×109/L,中性粒细胞占82%,CD4+细胞计数0.969×109/L,血沉34mm/1h,C反应蛋白54.7mg/L;血清降钙素原(PCT)阴性;痰培养、痰找抗酸杆菌均阴性。血清1,3-β-D葡聚糖(G试验)30pg/ml(正常值<10pg/ml),半乳甘露聚糖(GM试验)阴性,右肺下叶支气管肺泡灌洗液(BALF)GM试验大于5(正常值<1),BALF二代基因测序(NGS)烟曲霉菌基因阳性。患者拒绝胸外科手术治疗。遂在虚拟支气管镜的引导下、经支气管镜于右肺下叶内基底段8a亚段先后注入0.2%的利多卡因1ml和灭菌注射用水溶解的两性霉素B5mg(5ml),并保持上半身直立位6个小时,术后患者耐受性良好。1个月后复查胸部CT显示右下肺病灶明显缩小(图4)。其后两次给予支气管镜下灌注两性霉素B治疗,每次剂量均为10mg(5ml),间隔为1个月。治疗后复查胸部CT显示病变逐渐缩小(图5-6)。期间患者有轻度咳嗽,无其它明显不良反应,随访至今无复发。讨论近年来,随着抗生素、糖皮质激素的应用及肺移植的增加,免疫抑制宿主的肺部真菌病患病率也随之增加[1]。本患者基础病为ANCA相关性小血管炎,长期口服小剂量的免疫抑制剂,因此为免疫抑制宿主。其后出现发热、咳嗽、右肺下叶结节影,肺穿刺活检组织病理学诊断为侵袭性肺曲霉菌病(invasivepulmonaryaspergillosis,IPA)。IPA是较为常见的一种肺部侵袭性真菌感染,治疗的主要方法是口服或静脉应用抗真菌药物[2]。抗真菌药物主要包括多烯类(两性霉素B及其脂质体)、三唑类(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)和棘白菌素类(卡泊芬净和米卡芬净)3种,伏立康唑是治疗IPA的首选,必要的时候可联用其它抗真菌药物[3]。但是IPA容易导致血管阻塞和肺组织坏死,因而局部血运不畅而使抗真菌药物难以发挥其应有作用。正如本患者应用伏立康唑近半年,期间曾经联用卡泊芬净,右下肺病灶却一直没有吸收好转。对于抗真菌效果不佳病变相对局限的病灶,可选择外科手术切除[4]。但是本患者拒绝行胸外科手术治疗。两性霉素B通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合,增加了细胞膜的通透性,导致真菌细胞内钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏,从而起到杀菌作用;但两性霉素B也可以和人体细胞膜的胆固醇结合[5]。因此两性霉素B静脉时不良反应较大,特别是对心脏和肾脏的毒性,限制了其在临床中的使用。本患者的基础疾病是ANCA相关性小血管炎肾损伤,所以不宜静脉应用两性霉素B。近年来的研究发现两性霉素B局部给药,在抗真菌治疗方面会起到一定的辅助作用,具体给药方式包括雾化吸入、鞘内注射、腹腔灌注等[6]。对于本例患者由于肺部病变非常局限,雾化吸入的给药方式似乎不是最佳选择。国外的研究显示当患者不能或不愿手术且抗真菌药物全身使用无效或不能耐受时,通过将两性霉素B经皮肺穿刺注入肺部空洞内可有效地治疗肺曲霉球所导致的大咯血[7]。还有人应用支气管镜经气道内滴注两性霉素B来治疗气道侵袭型的毛霉菌病[8]和IPA[9]。笔者也曾经提出经支气管镜局部应用两性霉素B对支气管肺空洞瘘合并真菌感染的患者也许是一种较好的选择[10]。冯靖等提出两性霉素B经支气管镜肺部局部注入的理论依据和操作流程,但是国内文献目前为止尚未见正式成功的病例报道[11]。与常规用药方式相比,局部给药能够使两性霉素B在肺组织内达到更高的药物浓度,同时避免全身用药带来的多种不良反应[5]。由于两性霉素B通过直接接触细胞膜而杀伤真菌或人体细胞(触杀),因此在支气管镜局部给药的过程中,需尽量避免药物进入与靶病灶无关的支气管和肺组织。这就需要精确定位肺部病变的位置及与之相通的支气管,并且还要准确规划支气管镜的进镜路线,而虚拟导航或电磁导航支气管镜可完美地解决这个问题[12]。因此我们在虚拟支气管镜的导航下精确定位肺部病变的位置及进镜路线,经右肺下叶内基底段8a亚段灌注两性霉素B,并尽量避免药物进入相邻的支气管肺组织。术后患者仅有轻度咳嗽,无其它不良反应。经过3次治疗后,本患者的右下肺病灶变几乎完全吸收,取得了良好的疗效。这也是国内第一次应用虚拟支气管镜导航下经支气管镜局部灌注两性霉素B成功治疗IPA的首次报道。参考文献1. 刘又宁,佘丹阳,孙铁英,等.中国1998年至2007年临床确诊的肺真菌病患者的多中心回顾性调查.中华结核和呼吸杂志,2011(34)2:86-90.DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2011.02.0042. PattersonTF,ThompsonGR3rd,DenningDW,etal.ExecutiveSummary:PracticeGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAspergillosis:2016UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2016Aug15;63(4):433-42.doi:10.1093/cid/ciw444.3. UllmannAJ,AguadoJM,Arikan-AkdagliS,etal.DiagnosisandmanagementofAspergillusdiseases:executivesummaryofthe2017ESCMID-ECMM-ERSguideline.ClinMicrobiolInfect.2018May;24Suppl1:e1-e38.doi:10.1016/j.cmi.2018.01.002.4. NosariA,RaviniM,CairoliR,etal.Surgicalresectionofpersistentpulmonaryfungusnodulesandsecondaryprophylaxisareeffectiveinpreventingfungalrelapseinpatientsreceivingchemotherapyorbonemarrowtransplantationforleukemia.BoneMarrowTransplant.2007May;39(10):631-5.5. 高卫卫,李培,施毅.局部应用两性霉素B在深部真菌感染治疗中的应用及评价.中国感染与化疗杂志,2012(12)5:397-400.DOI:10.3969/j.issn.1009-7708.2012.05.0166. KuiperL,RuijgrokEJ.AreviewontheclinicaluseofinhaledamphotericinB.JAerosolMedPulmDrugDeliv.2009Sep;22(3):213-27.doi:10.1089/jamp.2008.0715.7. KravitzJN,BerryMW,SchabelSI,JudsonMA.AmodernseriesofpercutaneousintracavitaryinstillationofamphotericinBforthetreatmentofseverehemoptysisfrompulmonaryaspergilloma.Chest.2013May;143(5):1414-1421.doi:10.1378/chest.12-1784.8. NattusamyL,KalaiU,HaddaV,etal.BronchoscopicinstillationofliposomalamphotericinBinmanagementofnonrespondingendobronchialmucormycosis.LungIndia.2017Mar-Apr;34(2):208-209.doi:10.4103/0970-2113.201303.9. WinklerJ,MüllerU,NenoffP,SeyfarthHJ,VogtmannM,BorteG,PönischW,KahnT,WirtzH,SchauerJ,HoheiselG.TreatmentofinvasivepulmonaryaspergillosisinneutropenicpatientsbyadditionalbronchoscopicamphotericinB instillation.Respiration.2007;74(6):663-73.DOI:10.1159/00010538510. 牟向东,黄珺君,林钢,等.支气管肺空洞瘘合并真菌感染临床分析.中华医学杂志,2018(98)12:948-950.11. 冯靖,吴波,张静,等.两性霉素B经支气管镜肺部局部注入的理论依据和操作流程.天津医药,2019(47)4:365-367.12. UsudaJ.VirtualBronchoscopicNavigation(VBN)andElectromagneticNavigationSystem.KyobuGeka.2018Sep;71(10):843-849.PMID:30310037
牟向东1、王广发1、陈建1、聂力功1、阙呈立1、李小玲1、高莉2、熊焰3、曹菊1北京大学第一医院 1呼吸和危重症医学科;2医学影像科;3病理科 100034通讯作者:王广发,邮箱:wangguangfa@hotmail.com患者女,60岁,主因“间断咳嗽半年,加重伴喘息1个月”于2011年8月3日入住北京大学第一医院呼吸内科。患者半年前开始出现间断干咳; 1个月前咳嗽加剧伴喘息,症状逐渐加重,日间无法下床活动,夜间不能平卧。外院曾诊断为支气管哮喘,治疗后症状无缓解;5天前外院胸部CT显示气管中下段严重的外压性狭窄,右主支气管狭窄,左主支气管闭塞,左肺阻塞性不张,纵隔多发淋巴结肿大(图1)。为求进一步诊治而入我科。既往高血压病2年,吸烟30年,20支/天。体格检查:体温36.6℃,心率110次/min,呼吸25次/min,血压120/90 mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa)。端坐呼吸,喘息貌。全身浅表淋巴结未触及肿大。气管左偏,可见三凹征,并可闻及喘鸣音。左肺叩诊呈浊音,上胸部可闻及双相干性啰音,左肺呼吸音消失。心律齐,各瓣膜区无杂音。腹平软,无压痛,肝脾未触及,双下肢无水肿。辅助检查:癌胚抗原(CEA)22.02ng/ml(<5ng/ml),神经烯醇化酶(NSE)62.76ng/ml(<16.3ng/ml)。动脉血气分析:pH 7.46,二氧化碳分压(PaCO2)32mmHg,氧分压(PaO2)91mmHg,吸入氧浓度29%。入院诊断:气管、右主支气管狭窄,左主支气管闭塞,左肺不张,纵隔淋巴结肿大,肺癌?立即行肺功能检查显示V-V曲线呼气相呈平台样改变,FEV1占预计值的24%(图2)。患者呼吸困难逐渐加重,复查动脉血气PaCO2升至46.6mmHg。遂予无创呼吸机正压通气,患者症状稍有缓解,PaCO2降至33.2mmHg。立即在全麻下经硬质气管镜行气管右主支气管支架植入术。气管镜下见气管上段通畅,气管中下段后壁受压向腔内突出,导致气管严重狭窄,BF260气管镜勉为通过(图3);左主支气管闭塞,右主支气管开口外压性狭窄。右上叶、右中间段及各亚段支气管通畅。经硬质气管镜测量狭窄部位距镜口的距离,送入支架推进器,盲法释放根据患者气道狭窄总长度而定制的钛镍合金支架,然后再入气管镜观察,见支架下段位于右中间段支气管内,遂用活检钳移动支架下段至右主支气管下段,右上叶支气管开口完全暴露,患者气道重新开放(图4)。术毕,患者安返病房,苏醒后即可下地行走。次日复查胸部CT显示狭窄的气管、右主支气管已经恢复通畅(图5-7)。复查肺功能显示V-V曲线呼气相平台样改变消失, FEV1占预计值%升至54%(图8)。其后经支气管超声(EBUS)透壁淋巴结针吸活检(TBNA)病理证实为低分化小细胞肺癌(图9),遂进行规范的化疗。讨论中心气道狭窄(central airway stenosis)是指因各种病因所致的气管、左右主支气管和/或右中间段支气管的管腔狭窄[1]。临床主要表现为喘息、气急、胸闷、咳嗽等,偶有咯血,易误诊为哮喘、COPD等其它疾病[2]。本例患者在病程伊始就曾被误诊为哮喘,而入院查体时患者的喘息貌、三凹征、局限性干啰音、肺不张等体征,以及肺功能显示V-V曲线呼气相呈平台样改变,均支持中心气道狭窄的诊断;之后行胸部CT和支气管镜检查而最终确诊。如果中心气道在两个或两个以上部位同时发生狭窄则称为复杂中心气道狭窄(complex central airway stenosis),常为晚期肿瘤所致,病情进展快,病死率高[3]。本例患者胸部CT显示气管中下段、右主支气管严重的外压性狭窄,左主支气管闭塞、左肺不张,病变累及多个部位;而右上叶、右中间段及其以远支气管功能尚好,因此决定置入预先定制的气管右主支气管支架,以保存右上叶及右中下叶的功能。由于本患者病情危重,随时有生命危险,需立即解除其中心气道狭窄。为尽量缩短手术时间,并提供对气道的扩张和支撑作用,我们选择了经硬质气管镜的支架植入术[4]。硬镜的价值在于作为介入通道允许各种器械进入气道内,在直视下进行支架释放、消融治疗及球囊扩张等操作,也可和可弯曲支气管镜配合使用,同时保证气道通畅和提供呼吸支持,是介入肺脏学中重要的工具[5]。另外,硬镜操作时的全身麻醉可使患者在整个操作过程中更加安全和舒适。金属支架置入一般仅用于晚期恶性肿瘤气道重度狭窄、而危及生命的患者,可达到缓解症状和提高生存质量的目的,而对于良性气道狭窄一般不宜应用[6]。本例患者严重的气道狭窄为晚期肿瘤所致,因此选择国内最常应用的镍钛记忆合金网状支架[3]。患者术后症状、肺功能及影像学的改善,说明了该支架良好的疗效。由于网状支架有较大的网眼,肿瘤组织可通过并生长至气道内,重新阻塞管腔;因此需要联合放化疗治疗肿瘤本身[7]。本例患者应用EBUS-TBNA技术获得气道腔外标本,病理诊断为小细胞肺癌,为下一步的化疗提供了依据,并取得很好的治疗效果。参考文献1.王广发.中心气道狭窄的介入治疗.中华结核和呼吸杂志, 2003, 26(7): 388-391.2.Linna O, Hyrynkangas K, LanningP, et al. Central airways stenosis in school-aged children: differentialdiagnosis from asthma. Acta Paediatr, 2002, 91(4): 399-402. PMID: 120613543.金发光, 刘伟. 复杂中心气道狭窄的诊断及综合介入治疗现状. 生物医学工程与临床, 2003, 26(7): 388-391.4.Crerar-Gilbert A, Madden BP. Theuse of rigid bronchoscopy for bronchial stenting in patients with trachealstenosis. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2007, 21(2): 320. PMID: 174187615.陈正贤. 硬质支气管镜在呼吸系统疾病介入治疗中的应用. 中华结核和呼吸杂志, 2008,31(1): 7-9.6.王广发.良性中心气道狭窄的介入治疗.中华结核和呼吸杂志, 2010, 33(1): 14-16.7.顾颖, 卢惠宇, 张大忠, 等. 气管支架联合放化疗治疗气管支气管肺癌气道狭窄. 中国肿瘤临床, 2009, 36(21):1223-1224.
患者女性,71岁,主因“间断咳嗽2年,咳大量白色泡沫痰1个月”于2006年3月8日而入院。2年前患者无诱因出现咳嗽、咳痰、低热、盗汗,同时伴有左侧胸痛,胸部CT显示右侧胸腔积液,右肺下叶近斜裂小片状渗出影(图1)。外院诊断为肺部感染,予拜复乐(莫西沙星)抗感染治疗2周,上述症状消失,未复查胸部CT。9个月前再次出现咳嗽、咳痰、胸痛等症状,复查胸部CT再次出现右侧胸腔积液,右肺下叶渗出影较前明显增大,并可见支气管气相和铺路石样改变(图2)。患者拒绝支气管镜检查。辅助检查:血沉(ESR)45mm/1h,PPD(+),胸腔积液外观黄色,比重1.030,黎氏试验阳性,细胞总数8.31×109/L,有核细胞数0.46×109/L;单核细胞0.90,多核细胞0.10。胸腔积液总蛋白47.0 g/L,白蛋白23.2 g/L,葡萄糖4.2 mmol/L,乳酸脱氢酶(LDH)200 IU/L,腺苷酸脱氨酶(ADA)80 U/L,癌胚抗原5.0 ng/ml,胸水培养阴性,胸水查结核菌、瘤细胞均阴性。诊断为结核性胸膜炎,予异烟肼、利福平、乙胺丁醇三联抗结核治疗2个月,右侧胸腔积液消失,总疗程为6个月。在抗结核治疗期间,患者咳痰量逐渐增多,开始约为100 ml/d,近1个月增加到300-400 ml/d,复查胸部CT显示右侧胸腔积液已消失,右肺下叶病变进一步增大(图3),并可见CT血管造影征(图4)。为进一步诊治收入我院。既往陈旧性肺结核40年,右乳腺癌根治术后30年,慢性泌尿系感染3年,无吸烟史。体格检查:右下肺呼吸音减弱,右下肺可闻及湿啰音。初步诊断:肺部阴影待查,肺泡癌可能性大,肺结核不除外。入院后多次查痰抗酸染色阴性,痰找瘤细胞阴性,血癌胚抗原(CEA)1.13 ng/ml。动脉血气分析:pH值7.432,二氧化碳分压32.7 mmHg,氧分压59 mmHg,氧饱和度90%。支气管镜检查:气管、支气管及其分支通畅,右下叶支气管较多浆液样分泌物(图5),右肺下叶经支气管肺活检(TBLB)。组织病理显示肺泡表面被覆单层高柱状黏液上皮,部分呈乳头状增生,肺泡腔内可见多量分泌物,肺泡间隔增宽(图6)。PAS染色将肿瘤细胞顶端染成红色(图7)。电镜显示细胞表面有短小的微绒毛,胞浆含丰富的圆形黏液颗粒(图8)。病理诊断为细支气管肺泡癌,黏液型。患者拒绝手术治疗,口服易瑞沙(吉非替尼)0.25g/d,痰量明显减少至50-100 ml/d。1年后自行停药3个月,痰量增至500 ml/d。2007年7月复查胸片显示肺部病变进展为双侧。加用吉非替尼和阿齐霉素治疗,痰液较前略有减少。患者总病程已近4年,目前一般情况良好,随访治疗中。讨论细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma,BAC)以肿瘤细胞沿原有的肺泡结构生长为特征,无间质、血管和胸膜侵犯,可分为黏液型(mucinous)、非黏液型(nonmucinous)和混合型(mixed)三种亚型[1]。其中,黏液型BAC又是一个非常独特的类型,具有以下临床特点:第一个特点是支气管黏液溢(bronchorrhoea),指患者的每日痰液量大于100ml[2]。黏液型BAC由恶性黏液细胞组成,可以自主分泌大量的黏液。BAC很少侵犯大的支气管,因此黏液容易通过支气管排除。特别是当患者体位变动(例如由直立位变为前倾位或者由坐位变为平卧位)时,常常有大量的痰液从口鼻中涌出。痰液无特殊气味,静置可分两层,上层为白色泡沫痰,下层为清水样或浆液样黏液。BAC患者痰量的多少,在一定的程度上反映了肺内恶性黏液细胞的负荷,如本例患者,在疾病的早期,由于肺内的病灶很小,恶性黏液细胞的数量少,因此产生的痰量也较少;随着肺内病灶的扩大和病情的进展,痰量逐渐增多;某些晚期患者痰量甚至多达9L/d,可出现严重的脱水和电解质紊乱[3]。第二个特点是肺实变(pulmonary consolidation),可累及一个肺段或整个肺叶,也可累及一侧或双侧全肺。影像学上有时和大叶型肺炎很相似,因此也被称为大叶型(lobar)或肺炎型(pneumonic)肺泡癌。由于许多黏液填充于肺泡腔,黏液的密度较低,所以肺实变得密度也相对较低,增强扫描时密度低于肌肉。BAC不侵犯血管和大的支气管,因此实变的肺内可见支气管气相和CT血管造影征 (CT angiogram sign),对BAC诊断具有一定的特异性[4]。当然,上述征象也可见于肺炎、肺结核及肺淋巴瘤等疾病,容易出现误诊。但是BAC患者(如本例)肺内病灶常呈进行性发展,抗炎和抗痨治疗无效,也不出现空洞和脓肿,结合支气管黏液溢等临床表现,不难诊断。如果病变累及双肺,应和其它弥漫性肺泡填充性疾病(alveolar filling diseases)如肺泡蛋白沉着症(PAP)、肺孢子菌肺炎(PCP)、弥漫性肺泡出血(DAH)等相鉴别。第三个特点是肺内分流(intrapulmonary shunt),可导致顽固性低氧血症[5]。黏液型BAC晚期,由于肺泡内充填了大量的恶性细胞和黏液,但是相应的肺血管没有受到侵犯,从而导致肺通气/血流比例失调及肺内分流,引起难以纠正的低氧血症。第四个特点是恶性程度低(low-grade malignancy),预后相对良好[6]。根据WHO的定义,单纯性黏液型BAC应为原位癌。术后5年生存率可达64-100%。对于晚期的BAC,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)可作为一线化疗药物,有效率为24%,中位生存期超过12个月,远好于其它类型的肺癌;对于支气管黏液溢,大环内酯类药物[7]和EGFR-TKI[8]可能有效。
患者男性,20岁,主因“高热、咳嗽21天”于2007年4月26日以“发热待查”收入院。患者21天前受凉后出现畏寒、发热、咽痛,体温39.8℃,伴有大汗,轻度咳嗽、咳痰;无腹痛、腹泻,无尿急、尿痛,无寒战、头痛、关节痛。发热第3天,外院门诊查WBC 4.7×109/L,中性粒细胞45%。诊断为上呼吸道感染,予头孢呋辛(达力新)抗感染治疗1周,症状无任何缓解。发热第9天胸片未见异常(图1)。外院查血沉 35 mm/1hr,C反应蛋白40mg/L。改用阿齐霉素(希舒美)和头孢哌酮/舒巴坦(舒普深)抗感染治疗7天无效。复查胸片显示双下肺纹理增多(图2)。胸部CT平扫显示两肺弥漫性磨玻璃影。外院诊断为病毒性肺炎,应用利巴韦林和左旋氧氟沙星(利复星)抗感染治疗1周,体温仍无缓解,为进一步诊治而入我科。既往体健。体格检查:体温39.6 ℃,心率110次/min,呼吸26次/min,血压110/80 mmHg(1mmHg=0.133 kPa);耳鼻无异常,颈无抵抗,颈静脉无怒张,气管居中,双下肺呼吸音粗,未闻及干湿啰音。心律齐,无杂音;腹平软,无压痛,肝脾肋下未及,移动性浊音阴性,双下肢无水肿。入院诊断:发热原因待查。查支原体、衣原体、军团菌、结核杆菌等细菌抗体均阴性,艾滋病、流感、巨细胞、麻疹等病毒抗体均阴性。类风湿因子(RF)、抗核抗体谱(ANAs)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)等均阴性。3次痰找抗酸杆菌均阴性,纯蛋白衍生物(PPD)试验阴性。复查胸部CT显示两肺弥漫性磨玻璃影(图3),同时行高分辨率CT(high-resolution CT,HRCT)显示两肺均匀分布大小一致的粟粒结节影(图4)。诊断为急性粟粒性肺结核,转至结核病专科医院继续治疗,痰培养结果为结核分枝杆菌,予异烟肼0.3g/d、利福平0.45g/d、乙胺丁醇0.75g/d、吡嗪酰胺1.5g/d四联抗结核治疗2周,患者体温降至正常。继续抗结核治疗,总疗程1年,病变痊愈。讨论急性粟粒性肺结核(acute miliary pulmonary tuberculosis,AMPT),又叫急性血行播散性肺结核,多见于营养不良、免疫力低下的婴幼儿和青少年[2]。临床呈急重症经过,首发症状以全身中毒症状(如高热、寒战、盗汗等)为主,呼吸道症状(如咳嗽、咳痰等)相对轻微,胸部往往无阳性体征,痰找结核菌和结核菌素试验(PPD)常为阴性,临床医师很难想到AMPT [1-2],必须及时行影像学检查才能明确诊断。AMPT影像学有特殊的表现和演变规律。早期胸片可正常或仅为肺纹理增重,因为此时粟粒灶很小,尚不能在胸片上显示,或者因摄片质量不高而影响诊断;少数患者可能在胸片上尚未出现改变就已死亡[3]。大约在病程的两周左右,胸片和胸部CT上开始出现大小、密度和分布“三均匀”的粟粒状高密度阴影,直径1~2mm左右。胸部CT的表现早于胸片,诊断的准确性也较高[4]。因此早期胸片“正常”不能否定AMPT的可能(如本例患者),对于长期发热、正规抗感染治疗无效,胸片显示肺纹理增粗,或中下肺有少许细小斑点影的病例,要特别警惕AMPT的可能,需要动态观察胸片变化或行胸部CT检查,以减少误诊和漏诊。有时普通的胸部CT扫描难以分辨AMPT早期的细小粟粒病灶,而表现为弥漫性模糊影(如图3),有人称之为磨玻璃影(ground-glass opacity, GGO),很难与病毒性肺炎、肺孢子菌肺炎及其他间质性肺炎相鉴别[5]。其实,GGO专指高分辨率CT(high-resolution CT, HRCT)图像上不掩盖支气管血管等肺纹理的低密度实变[6]。如果不是HRCT图像,则不能称之为GGO。本病例我们同时行HRCT扫描,可以显示“三均匀”的弥漫性粟粒影,直径约1 mm,见于小叶中心、小叶间隔及胸膜下,呈随机分布[7],结合临床,诊断为AMPT;抗结核治疗有效,证实了该诊断。当然,AMPT的最终确诊需要病原学和组织病理学证据[8]。综上所述,胸部CT的意义在于当临床高度怀疑AMPT而胸片阴性时,能够早期发现肺部病变[5]。而HRCT比常规CT增加了对比度,能够显示出肺内细微病变的结构,从而把AMPT与其他肺部弥漫性病变区别开[7,9]。因此,胸部HRCT是早期诊断AMPT的重要方法。
支气管哮喘(以下简称哮喘)是最常见的慢性呼吸道疾病之一。随着人们生活水平的提高,哮喘的发病率也逐年增加,我国目前至少有2000万左右的哮喘患者,成为严重影响人体健康和生活质量的公共卫生问题。哮喘具有长期性和反复发作性,目前无根治手段,因此社会上流传“内不治喘、外不治癣”的说法。但是大量的现代医学研究表明,经过长期正规治疗可使哮喘发作次数减少,没有日间和夜间症状,从而达到临床完全控制;使大多数患者生活质量提高,过上和健康人一样的生活。然而,许多患者却不能坚持长期规范化治疗,由此引起极大的危害。病例资料患者,女,23岁,主因“间断咳嗽、喘息20年,加重2天”而入我院急诊室。患者自幼(1岁左右)即有咳嗽、喘息等症状,每月发作2~3次,外院诊断为“急性支气管炎”,对症治疗后好转; 6岁以后症状缓解;13岁时再次出现咳嗽、咳痰、喘息和气短等症状,每周发作2~3次,外院诊断为“慢性支气管炎”,予抗生素、氨茶碱等治疗后好转;3年前于我院门诊,行支气管舒张试验阳性,诊断为“支气管哮喘”,予沙美特罗氟替卡松粉吸入剂(50ug/100ug)吸入治疗。但是患者拒绝,并认为长期吸入激素会导致肥胖、影响体形和美观。近1年喘憋等症状发作频繁,每日均有症状,夜间尤剧,均自行应用沙丁胺醇吸入治疗。2天前患者喘息症状持续不缓解,反复多次应用沙丁胺醇吸入无效,呼吸困难逐渐加重,不能言语,伴有精神恍惚,遂入我院急诊室。体格检查:体温37.1℃,呼吸40次/分,心率150次/分,血压140/84mmHg。意识模糊,端坐呼吸,大汗淋漓,明显三凹征。双肺呼吸音减低,可闻及大量哮鸣音,未及胸膜摩擦音。动脉血气:pH 7.21,PaO2 69mmHg,PaCO2 46mmHg,SaO2 89%(呼吸室内空气)。即刻行气管插管,机械通气。并转入我科呼吸监护室(RICU)。期间PaCO2最高达117mmHg,并出现广泛的皮下气肿,行胸壁皮下切开、排气治疗;调整呼吸机参数,给予较高的吸气压及适当水平的呼气末正压(PEEP);同时静脉点滴甲强龙160mg,并给予其它支持抢救措施。患者病情逐渐好转,皮下气肿吸收,意识转清,3天后顺利脱机。其后规律吸入沙美特罗氟替卡松粉吸入剂(舒利迭)治疗,门诊随诊至今,病情完全控制。分 析本患者在确诊哮喘之前误诊为支气管炎,是因为支气管炎和哮喘症状相似。但青少年的支气管炎一般是由病原体感染引起的,急性病程,常伴有发热、脓痰、外周血白细胞升高等临床表现;哮喘一般为慢性病程,反复发作,症状以喘息、气急、胸闷和咳嗽为主,外周血嗜酸细胞常可升高。支气管炎治疗以抗感染治疗为主,哮喘则以吸入糖皮质激素为主;哮喘误诊为支气管炎不仅会引起抗生素的滥用,而且会导致哮喘患者长期得不到规范的治疗,严重影响患者的生活质量。哮喘的药物治疗分为控制药物与缓解药物两大类。控制药物是指需要长期每天服用的药物。这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制,其中包括吸入糖皮质激素(ICS)、长效β2受体激动剂(LABA)、白三烯调节剂、缓释茶碱等;缓解药物是指按需使用的药物,这些药物通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状,如β2受体激动剂(SABA)等。规范的哮喘治疗必须根据哮喘的分期、分级和控制水平进行。根据哮喘的临床表现可分为急性发作期、慢性持续期和临床缓解期等三个时期;根据病情的严重程度又可分为间歇状态、轻度持续、中度持续和中度持续等四个状态;根据其控制水平又可分为完全控制、部分控制和未控制三个水平。由此,哮喘患者长期规范治疗方案被分为5级。对以往未经规范治疗的初诊哮喘患者可选择第2级治疗方案。该患者在我院门诊确诊哮喘的时候,即为哮喘的轻度持续状态,症状明显,应直接选择第3级治疗方案,如中剂量ICS吸入、低剂量ICS+LABA或白三烯调节剂等。用药达到哮喘控制后至少维持三个月,再逐渐降阶梯治疗;如果未达完全控制,则需升阶梯治疗。研究结果证明,ICS可以有效地减轻哮喘症状、提高生命质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症,减少哮喘发作的频率和减轻发作时的严重程度,降低病死率。所以无论哪种方案,ICS都是基本治疗药物。多数成人哮喘患者吸入小剂量激素即可较好的控制哮喘。我国哮喘患者所需吸入激素剂量比国际上推荐的剂量(表1)要小一些。但无论那一个治疗级别,均按需使用SABA。表1 常用吸入型糖皮质激素的每天剂量与互换关系(μg)药物低剂量中剂量高剂量二丙酸倍氯米松200~500500~1000>1000~2000布地奈德200~400400~800>800~1600丙酸氟替卡松100~250250~500>500~1000环索奈德80~160160~320>320~1280现代的吸入药物往往将ICS和LABA置于同一装置(如舒利迭准纳器),使用方便简洁,大大提高了疗效和患者的依从性。LABA的分子结构中具有较长的侧链,舒张支气管平滑肌的作用可维持12h以上,适用于哮喘(尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘)的预防和治疗。近年来,全球哮喘防治创议(GINA)推荐联合ICS和LABA吸入治疗哮喘,因为两者具有协同的抗炎和平喘作用,可获得相当于(或优于)应用加倍剂量吸入激素时的疗效,并可增加患者的依从性、减少较大剂量吸入激素引起的不良反应,尤其适合于中至重度持续哮喘患者的长期治疗。其实,ICS通过吸气过程给药,局部抗炎作用强,有时可引起声音嘶哑和口腔局部念珠菌感染;全身性不良反应极少,像该患者所担心的肥胖等副作用根本不会出现。但遗憾的是,该患者仍拒绝ICS治疗,从而导致了哮喘的急性大发作。哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生,或原有症状急剧加重,常有呼吸困难,以呼气流量降低为其特征,常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。根据哮喘急性发作期的严重程度又可分为轻度、中度、重度、危重度等四级。其程度轻重不一,病情加重,可在数小时或数天内出现,偶尔可在数分钟内即危及生命,故应对病情作出正确评估,以便给予及时有效的紧急治疗。上世纪70年代,多数学者认为哮喘发作是由支气管痉挛所致,因而SABA一度成为治疗哮喘的首选药物,但SABA在发挥平喘作用的同时掩盖了气道炎症。就像本患者在没有应用ICS的基础上长期反复应用SABA是非常危险的,因为可引起细胞膜上β2-受体的下调,造成“快速减敏”和“耐药”现象,最终导致哮喘病死率升高。正是由于该患者没有遵循规范的哮喘治疗方案,从而导致了急性的、严重的、致命性的哮喘大发作,幸而抢救措施及时到位,才避免了“邓丽君式悲剧”的再次上演。亡羊补牢,时未晚矣。希望广大的医务工作者及哮喘患者以此为戒,为达到哮喘的完全控制,提高生活质量,降低病死率,一定要坚持长期规范化的哮喘治疗。