杜娟医生的科普号

病例分享：患者，女性，68岁。胰腺癌腹腔转移。[简要病史]2022年01月因“间断上腹部隐痛1月余”就诊。后至当地医院查胃镜（2022-01-12）提示：胃息肉，慢性胃炎。胃镜病理：①窦小弯：轻度慢性非萎缩性胃炎②胃底：轻度慢性非萎缩性胃炎，小凹上皮增生。我院查血清肿瘤标记物示CA199>1000U/ml，我院CT血管重建示胰腺头颈部占位，胰腺体尾部萎缩，腹腔淋巴结，考虑胰腺癌可能性大，肝总动脉局部管腔狭窄，肠系膜上静脉起始部及脾静脉受侵，腹腔内侧支循环形成。于2022-02-10我院普外科就诊行手术治疗，术中探查明确术前诊断，病变不可切除，伴有腹腔转移，考虑患者十二指肠有梗阻征象，决定按计划行胰腺肿瘤活检＋胃肠吻合术。（胰腺肿瘤活检组织）：腺癌，中-低分化。免疫组化：肿瘤细胞表达：Her2(Sto)（-），COX2（-），VEGFR2（+），c-Met（+），EGFR（+），Ki67（20%+），P16（±），PD-1（-），PD-L1(SP142)（肿瘤细胞-，间质淋巴细胞5%+），CK7（++），CK20（+），Villin（++），CK19（++）。[治疗决策][治疗经过及疗效]2022.03.07复查CA19-94322.00U/ml↑2022-03-07至2022-09-02行第1周期至第8周期AG（白紫+吉西他滨）化疗联合派安普利单抗免疫治疗、安罗替尼靶向治疗；2周期复查提示病灶缩小达PR，CA19-9下降至219.00U/ml；4周期复查提示病灶较前继续缩小，6周期复查示病灶较前继续缩小，血清肿瘤指标均在正常范围；8周期治疗后疗效接近CR。2022-9-15起行免疫+靶向维持治疗至今。[感想]化疗仍然是晚期胰腺癌患者最主要的治疗方式。一些研究探讨了免疫检查点抑制剂作为晚期胰腺癌一线治疗或二线治疗的疗效性和安全性，但结果并不能令人满意。本例患者一线使用派安普利单抗和安罗替尼联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨的治疗策略，使得该患者获得了长生存，该项临床研究（派安普利单抗和安罗替尼联合白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨(PAAG)一线治疗转移性胰腺癌:一项前瞻性、多中心、Ⅱ期临床研究）达到了50%的客观有效率和95.5%的疾病控制率，并显示出可控的安全性。该研究成果已经发表在著名的《SignalTransductionandTargetedTherapy》上，（简称STTT，最新IF:40.8分）。该治疗策略属于鼓楼医院首创，并且在一线治疗转移性胰腺癌中具有突破性的肿瘤反应率和临床疗效，并为转移性胰腺癌患者提供了新的和有前景的治疗方法。

今天又是很开心的一天[愉快][愉快][愉快]我们南京鼓楼医院胰腺多学科团队的转化治疗又迎来一例病理完全缓解的病例。目前该模式在我中心治疗的交界可切除和局部晚期胰腺癌患者中经过转化治疗后已行手术切除的达28例患者，R0:25人，R1：3人，R0切除率达89.3%。28例患者中，5例获得pCR病理完全缓解，5例获得显著病理缓解。显著病理缓解率35.7%，病理完全缓解率17.9%。这个比例的R0切除率和病理缓解率都是目前己报道的国内外各种胰腺癌围手术期治疗里最好的[666][666][666]

病例分享：患者，男性，56岁，胰腺癌腹腔转移多线治疗后。【简要病史】2022年1月确诊胰腺癌肝转移，后于当地医院行胰体尾及肝转移灶切除术，术后病理示：（胰体尾）腺癌（高分化），（肝肿物）腺癌（高分化），考虑转移来源。术后于当地医院行多线治疗：一线行白蛋白紫杉醇+替吉奥+替雷丽珠单抗方案治疗6周期（2022.2.15~2022.6.15）；进展后二线行奥沙利铂+吉西他滨方案治疗5周期（2022.8.29~2022.12.26），后再次进展当地CT示腹腔转移遂换用三线伊立替康+卡培他滨方案治疗；后因CA199持续升高至我院就诊。肿瘤组织基因检测结果示：KRASG12D突变、MSS、PDL-1阳性、CPS=1.0。CT示腹腔及腹壁多发转移灶，经过充分评估后于2023-2-17开始在我科行四线治疗：伊立替康（静脉+腹腔灌注）单药化疗联合腹腔转移病灶免疫增敏性放疗+恩沃利单抗免疫治疗+曲美替尼靶向治疗，治疗后血清CA199显著下降，复查CT示放疗部位病灶部分缩小达PR，部分稳定，无其他新发病灶。治疗期间无明显不良反应。【感想】对于晚期胰腺癌患者来说，化疗是主要的治疗方式，但是往往一线化疗失败后再次化疗的有效率很低。该患者已经经过多线治疗，尝试过多种化疗药物以及PD-1单抗，来我院就诊后予患者采用了小剂量免疫增敏性放疗联合PD-L1单抗以及腹腔灌注化疗为主的整合模式治疗，取得了较好的治疗效果，且副作用小。该病例的成功可以为其他多线治疗后进展的晚期胰腺癌患者的治疗提供参考和借鉴。

导读：术前新辅助治疗已逐渐成为交界可切除(BRPC)和局部进展期胰腺癌(LAPC)的首选诊疗方式。随着综合治疗模式的发展，越来越多的研究者也尝试将不同治疗方式相结合以提高治疗效果。南京大学医学院附属鼓楼医院胰腺肿瘤多学科团队（包括肿瘤科、胰腺外科、消化科、影像科、病理科和核医学科）基于既往的临床实践经验，于2020年5月起在国内外率先开展了PD-1单抗联合AG方案化疗及同步大分隔放疗治疗潜在可切除胰腺癌的临床研究，其第一阶段研究结果近日在国际著名期刊《CellReportsMedicine》上发表。结果表明，该种免疫联合放化疗作为潜在可切除胰腺癌的术前治疗手段能显著提高R0切除率和客观缓解率，延长生存期。本研究从2020年5月至2021年10月共入组胰腺癌患者29例，最终25例患者纳入分析。治疗期间先行AG（3周方案）化疗+PD-1单抗治疗2周期，后复查CT评估疗效，若无进展则继续原方案药物治疗的同时行SBRT+SIB大分隔加局部加量的放疗，放疗剂量为PGTV:50Gy/10f，PTV:30Gy/10f。4周期药物治疗结束后行影像学检查评估疗效，经胰腺肿瘤多学科团队讨论评估有无手术指征。符合根治性手术条件的患者转至外科行手术切除，术后行AG化疗+PD-1单抗辅助治疗2-4周期，后行定期随访。初次治疗前、2周期治疗后、4周期治疗后/术前及术后分别采集患者外周血进行肿瘤标记物和ctDNA检测。截止2022年底，该研究的中位无进展生存期达13.7个月，12个月的PFS率为68%，12个月的OS率为72.6%。所有患者的疾病控制率达100%，客观有效率达60%；经过转化治疗后有12例患者（48%）达到根治性手术切除的标准，最终10例患者进行了手术切除，术后的R0切除率达到90%，仅1例患者为R1切缘；有2例患者的术后病理显示达到病理完全缓解，还有1例患者的术后病理显示仅残留极个别肿瘤细胞，达到显著病理缓解。该模式治疗期间无严重不良反应发生，未增加围手术期的风险，既安全又有效。本研究还探索了生物标记物以预测转化治疗的疗效与预后。结果发现：①治疗期间血清CA19-9持续下降的患者呈现出更长的生存期、更高的缓解率和更高的手术转化率；②外周血ctDNA分析显示，在第一次临床评估和基线之间最大体细胞变异等位基因频率（maxVAF）下降>50%的患者比下降≤50%的患者具有更长的生存期和更高的缓解率，且具有更高的手术切除率，预后更佳。在学术成就上，本研究是免疫联合放化疗作为交界可切除和局部晚期胰腺癌术前治疗的成功应用，是目前胰腺癌患者新辅助/转化治疗的最优模式之一。同时，ctDNA或许是胰腺癌新辅助/转化治疗的较有前景的疗效预测指标，有望更加精准地筛选出免疫联合放化疗转化治疗的潜在获益人群。在组织形势上，该方案涉及放疗、化疗、免疫治疗和手术治疗多手段的综合运用；需要肿瘤专家、外科专家、消化科专家以及病理和影像专家精诚合作。特别感谢为了提高肿瘤治疗效果而勤奋耕耘的人们和持续推动高质量发展的鼓楼医院。

引言：胰腺癌常常因为起病隐匿且进展快而导致大多数患者在确诊时已属于局部晚期或有远处转移而丧失手术机会，即使是可手术的患者也有50%左右的人会在术后1年出现复发转移。因此目前越来越多的证据支持有高危因素的可切除胰腺癌患者行新辅助治疗，对于交界可切除和局部晚期的胰腺癌患者主张行转化治疗后再手术。基本病史：患者男性，62岁。2021年9月10号因“间断上腹部疼痛伴腹胀2月”就诊。诊断过程：刚确诊时血清肿瘤标记物：CA199:3958U/ml,CA125：50.3U/ml↑,CT示胰头占位伴周围脂肪间隙模糊，考虑胰腺癌，病灶与肠系膜上静脉有接触。PET-CT示胰头钩突区软组织团块伴周围散在稍大淋巴结（大小约4.13.6cm，SUVmax=18.2，与邻近十二指肠降部分界不清），葡萄糖代谢显著增高，考虑胰腺钩突癌伴周围淋巴结及邻近十二指肠受累可能大。后在消化科行EUS-FNA穿刺，病理示查见胰腺癌。遂明确诊断为胰腺癌（钩突部，交界可切除）。经胰腺肿瘤多学科MDT团队讨论后建议先至肿瘤科行转化治疗。治疗经过：患者于2021-09-23至2022-01-08在肿瘤科行AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）化疗联合替雷利珠单抗治疗4周期。期间于2021-11-15至2021-11-26同步行胰腺病灶三维调强放射治疗（IMRT），具体剂量为：PGTV：5Gy10f，PTV：3Gy10f。具体治疗流程如下（图1）。治疗期间每两周期复查CT，2周期及4周期后病灶持续显著缩小，疗效评估均为部分缓解（PR），治疗后CA199降至51.4U/ml，4周期后复查PET-CT示病灶缩小至2.31.5cm，SUVmax=4.8，周围淋巴结代谢恢复正常（图2,3）。图1治疗流程示意图图2治疗前后病灶PET-CT变化：病灶缩小，代谢减低（治疗前SUVmax18.2vs治疗后SUVmax4.8）图3患者治疗期间CA19-9变化趋势于2022-02-15行我院胆胰外科行胰十二指肠切除（PPPD）＋肠系膜上静脉切除、人工血管重建＋区域淋巴结廓清＋腹腔淋巴结活检＋胰周神经切除术。图4术后病理照片显示瘤床内未见残留癌细胞术后病理示钩突处切面呈灰白色疤痕状，范围2.8cm2.5cm2cm，符合胰腺导管腺癌伴重度治疗反应（病理完全缓解pCR）。7张瘤床切片中均未见明确癌组织（即残留的癌组织占瘤床的0%）。胰腺癌治疗反应病理评分（Evans分级：IV级；CAP评分：0分；MDanderson分级：0级）。标本各切缘均未见癌组织累及。周围淋巴结16枚均未见癌转移。病理分期：0期（ypT0，ypN0，cM0）（图4）。讨论：近年来免疫检查点抑制剂在实体瘤中的治疗作用逐渐成为研发热点，在肺癌、食管癌、头颈部肿瘤等的治疗中均显示出了喜人的效果，但是免疫单药在胰腺癌中的治疗效果欠佳。胰腺癌一般被称作“冷肿瘤”，主要是因其肿瘤微环境差，免疫活性细胞难以发挥作用[1]。近3年，我中心率先开展了局晚期胃癌的同步放化疗联合免疫检查点抑制剂的整合治疗新模式，发现病理完全缓解率高达43%。受此鼓舞，我们于2021年起开展了一项同步放化疗联合免疫检查点抑制剂治疗潜在可切除胰腺癌的转化治疗研究，旨在通过化疗、放疗促进免疫治疗的作用，提高潜在可切除胰腺癌患者的客观缓解率、手术R0切除率，延长患者的生存期。目前已入组25例患者，疾病控制率达到100%，其中10例患者转化治疗后行手术切除，9例达到了R0切除，2例患者达到病理完全缓解（pCR）。胰腺癌属于放疗中度敏感的肿瘤，常规放疗的剂量通常受到十二指肠、小肠、胃、肝脏等正常器官耐受量的限制，无法对肿瘤予以有效控制。然而更高剂量的常规放疗可能对肿瘤周围的正常脏器造成严重的放射性损伤。既往研究发现胰腺肿瘤放疗的生物有效剂量越高，肿瘤的局部控制率就越好。IMRT（三维调强放疗）是在三维适形放疗技术上发展起来的，除了完全具备适形放疗的优点外，IMRT技术可实现照射野内的剂量强度调节，提高肿瘤部位单次照射剂量的同时尽量保护周围的正常组织和器官，比常规剂量的放疗对于局部晚期胰腺癌的效果更佳[2]。因此，我们采用了IMRT技术进行了高剂量的放疗，在有效保护周围正常组织的前提下尽量提高肿瘤部位的照射剂量，再联合免疫治疗和化疗协同抗肿瘤，提高了局部治疗效果，而且术前的放化疗并没有增加手术风险和术后的并发症。近年来病理学评估（病理缓解程度，包括完全病理缓解[pCR]和主要病理缓解[MPR]）越来越受到重视。pCR定义为在原发性肿瘤或清扫的淋巴结中没有残留的活性肿瘤细胞。多项研究显示乳腺癌患者新辅助化疗后的pCR可预测其生存期，并已获得FDA和EMA批准，可作为乳腺癌新辅助研究生存的替代终点。CA209-8Y9研究将病理缓解作为NSCLC新辅助治疗的早期终点，其研究结果显示与未达到pCR的患者比较，获得pCR的患者死亡风险降低50%，显示病理缓解和生存终点具有强相关性[3]。本文病例经过四个周期的放化疗联合替雷利珠单抗的转化治疗后成功行手术切除，术后病理示pCR。因此，可以预期该患者的pCR可为其来带来更长的生存获益。参考文献：[1]   Ostios-GarciaL,VillamayorJ,Garcia-LorenzoE,etal.Understandingtheimmuneresponseandthecurrentlandscapeofimmunotherapyinpancreaticcancer[J].WorldJGastroenterol,2021,27(40):6775-6793.·doi:10.3748/wjg.v27.i40.6775.[2]   MurphyJE,WoJY,RyanDP,etal.TotalNeoadjuvantTherapyWithFOLFIRINOXinCombinationWithLosartanFollowedbyChemoradiotherapyforLocallyAdvancedPancreaticCancer:APhase2ClinicalTrial[J].JAMAOncol,2019,5(7):1020-1027.·doi:10.1001/jamaoncol.2019.0892.[3]   N.A.Waser,A.Adam,B.Schweikert,etal.1243PPathologicresponseasearlyendpointforsurvivalfollowingneoadjuvanttherapy(NEO-AT)inresectablenon-smallcelllungcancer(rNSCLC):Systematicliteraturereviewandmeta-analysis.[J].AnnalsofOncology,2020,31(S4):S806.

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生物免疫治疗因其副作用小而被广大患者接受，被称为“绿色疗法”。个体化免疫治疗是近几年免疫治疗领域的新热点。国外研究证实，根据患者HLA基因分型及肿瘤组织抗原的表达情况，个体化选择肿瘤抗原肽，能有效的刺激患者机体的免疫应答，延长患者的生存期。 抗肿瘤免疫应答的关键是抗原提呈细胞(APC)将肿瘤相关抗原呈递给T细胞，激活机体的细胞免疫系统来清除肿瘤细胞。已证实肿瘤抗原的提呈必须先经APC降解为短肽，然后与主要组织相容复合物(MHC)分子结合，形成肽-MHC-TCR复合物后提呈在细胞表面，才能为T细胞识别，并激发特异性T杀伤细胞(CTL)反应。树突状细胞（DC）是目前已知的功能最强的抗原递呈细胞。多肽疫苗、多肽刺激的树突状细胞瘤苗及体外培养后回输的抗原特异性T细胞能否产生抗肿瘤免疫作用均取决于与人类白细胞抗原(HLA)抗原分子和抗原决定簇的良好结合。而精确的抗原配型是肿瘤疫苗成功起效的关键因素。 我中心根据国际临床研究报道，选择已在胃癌治疗中证实有效的多肽构建了含有几十余条多肽的胃癌个体化肽库；并采用先进的SSP技术及流式细胞技术分析患者的HLA表型，免疫组化技术分析患者肿瘤组织的抗原表达情况，为每位患者精细化筛选个体化抗原多肽，做到“量体裁衣”式的精确抗原配型。在符合国际标准的整体万级、局部百级层流细胞培养室内将个体化多肽负载DC疫苗并体外活化免疫杀伤细胞后再回输给患者，为难治性胃癌患者提供一个“绿色”治疗途径。该技术还可以和局部放疗、化疗联合应用能进一步提高有效率。患者除轻度发热及细胞回输部位皮肤轻微瘙痒外无其他毒副作用，耐受性良好。

2012年的ASCO会议最新报道：高危恶性黑色素瘤患者术后易采用化疗联合IL-2、干扰素的生物化疗方法治疗；该方法比之前公认的单纯高剂量干扰素治疗更具优势。

日本学者在2012年3月份出版的《胰腺》（Pancreas）杂志发表的一项研究表明，对于标准治疗失败的晚期胰腺癌，采用基于树突细胞（DC）的免疫治疗联合化疗进行治疗可能会安全有效。 该研究针对46例标准治疗失败的不可手术胰腺癌患者，采用基于DC的免疫治疗[单纯DC疫苗或DC疫苗+淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞疗法]联合吉西他滨和/或S-1进行治疗。结果，49例患者中，2例完全缓解，5例部分缓解，10例疾病稳定。DC疫苗+化疗+LAK细胞治疗组生存期长于DC疫苗+化疗组。研究观察到免疫治疗组一些患者肿瘤抗原特异性细胞毒T细胞增多，调节性T细胞减少，但总生存期延长仅趋于与后者相关。治疗期间，没有患者出现3级或以上不良事件。 转载自西祠胡同-鼓楼医院肿瘤中心

生物免疫治疗与手术、放疗、化疗并列为四大肿瘤治疗手段，近年来随着分子细胞生物学的发展，免疫学理论不断丰富，现代免疫学技术也在不断地推陈出新，人们从细胞和分子水平上对肿瘤与免疫系统的关系有了更深刻的认识，为肿瘤免疫细胞疗法在临床上的应用奠定了坚实的基础。刚刚过去的2011年的诺贝尔医学奖颁给了在免疫学方面做出了突出贡献的科学家，获得者之一是加拿大的沃尔夫斯坦曼教授，旨在表彰他在树突状细胞（dentritic cell，DC细胞）研究方面做出的杰出贡献；美国FDA也在2010年批准了用于内分泌治疗无效的晚期前列腺癌的树突状细胞疫苗，这些都更加坚定了人们在细胞免疫治疗领域的信心。过继性细胞治疗（adoptive cellular therapy，ACT）已成为恶性肿瘤治疗中的一个快速发展的新领域。经过20多年的努力，以DC疫苗和T细胞疗法为代表的肿瘤主动性免疫治疗和被动性免疫治疗，已经取得了显著的进展，作为肿瘤治疗的辅助手段在临床上显示出光明的应用前景。此外，过继性细胞治疗与化疗、放疗等多学科结合的综合治疗能进一步提高疗效，是今后肿瘤免疫治疗的方向。