干扰素及核苷类似物抗乙肝病毒的优缺点 全球约20亿人被证明曾感染过HBV,3亿~4亿人为HBV慢性感染,其中25%~40%最终将死于肝硬化和肝癌。高HBV DNA载量与肝硬化和肝细胞癌的发生密切相关。所以,抗HBV治疗对于阻止肝硬化的进展、防止代偿期肝硬化发展为失代偿期肝硬化、减少肝细胞癌的发生至关重要。 目前,我国已获批准的抗乙肝病毒有普通干扰素、聚以二醇干扰素(a-2a或a-2b)、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定。 有资料证明干扰素对慢性乙型肝炎及部分代偿期HBV肝硬化有效,且能降低肝细胞癌的发生率。如果干扰素恰当地应用于适合的患者,即使已发生肝硬化也可以达到预防肿瘤的目的。因此,对于伴有高度肝纤维化的慢性乙肝患者,只要肝功能能够代偿,就应积极进行抗病毒治疗。聚乙二醇干扰素抗病毒效果优于普通干扰素。干扰素主要有以下几个方面的优点:1.抑制HBV在人体内的“繁殖”;2.双向调节人体的免疫功能;3.长效干扰素分子量大,在体内循环的时间长,血清浓度稳定,同时主要输送肝脏,在肝脏的浓度很高,很容易稳定的维持有效治疗浓度,抗病毒效应高;4.疗程相对固定,一般6-12个月,有的可以延长到18个月;5.干扰素停药后药效持久,复发率低,没有病毒变异。当然干扰素也有其一定的缺点:治疗过程麻烦,适用范围窄,只能用于慢性肝炎及代偿期肝硬化患者,价格较贵,副作用多,主要包括:1.类流感综合征,通常在注射后2~4消失小时发生,可给予解热镇痛剂等对症处理,不必停药;2骨髓抑制,表现为粒细胞及血小板计数减少,一般停药后可自行恢复。当中性粒细胞绝对数≤0.75×109/L,或血小板≤50×109/L时,应减量。中性粒细胞绝对数≤0.5×109/L和(或)血小板≤30×109/L,则应停药。血象恢复后可重新恢复治疗,但需密切观察;3.神经精神症状,如焦虑、抑郁、兴奋、易怒、精神病。出现抑郁及精神症状应停药;4.失眠、轻度皮疹、脱发,视情况可不停药。出现少见的不良反应如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常等时,应停药观察;5.诱发自身免疫性疾病,如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、风湿性关节炎、Ⅰ型糖尿病等。亦应停药。由于长效干扰素在治疗效果上有突出表现,与治疗过程中发生的不良反应相比,其治疗收益显然更大。核苷类似物其优点如下:1.直接抑制病毒复制,能够很快控制人体的病毒量;2.简易方便,不良反应较少,价格较干扰素明显便宜。当然,其缺点也是不容忽视的,主要缺点如下:1.须长期治疗,不易确定疗程,如未达到HBeAg血清转换,停药后容易复发,可引起病情恶化,甚至导致死亡;2.治疗过程中,易产生HBV耐药突变而引起临床耐药性,可使血清HBV DNA及ALT水平重新升高; 3.治疗过程中,可能会出现相关副作用,如肾功能损害、肌溶解等。从以上分析看,干扰素和抗病毒治疗药物各有优劣,选择时,应该根据自己的情况。一般情况下:少年和未婚的青年,适合选择干扰素治疗,不良后果少。育龄青年如果使用干扰素,停药半年即可怀孕。失代偿期肝硬化患者,应禁用干扰素,以防止肝脏的进一步损伤,口服抗病毒药物是最好的选择。病毒量高的时候,比如大于107时,最好不用干扰素,因为干扰素不能很快使病毒数量下降,此时应选择口服抗病毒药。
很多患者对干扰素治疗抱有较高的期待,但却没有遵循规范的治疗,例如不是在最佳时机接受治疗,治疗剂量不足,随意停药,不定期监测、不及时修正治疗方案等。以上种种使干扰素的疗效大打折扣,容易让患者产生沮丧情绪。如何提高干扰素的疗效,让治疗得偿所愿呢?为干扰素治疗树立合理的目标表面抗原清除是目前抗病毒治疗最好的结果,干扰素治疗表面抗原清除率较高,不过毕竟人数有限。对多数人而言,干扰素治疗更为实际的治疗结果是通过有限疗程实现安全停药。2015年更新的亚太肝病学会指南明确指出,长效干扰素治疗e抗原血清学转换的机会最大,当以停药后持久应答为治疗目标时,长效干扰素较核苷类治疗更为适合。在合适时机开始治疗诸多研究结果显示,慢乙肝患者治疗前的病毒学与ALT水平是干扰素疗效的重要预测因素,治疗前高转氨酶和低病毒量的患者疗效更好,停药后应答较为持久。例如一项大规模的派罗欣临床研究结果显示,治疗前ALT 5-10倍检测上限,HBV DNA<7 log 拷贝/ml的患者,接受长效干扰素 α-2a治疗48周停药后24周HBeAg血清学转换率超过60%,而这类患从容应对不良反应,坚持完成治疗干扰素治疗虽然有较多的不良反应,但这些不良反应大都比较明确,相对于疾病对健康的危害较小,同时有效的处理也能减轻这些不良反应。例如,多数患者在开始治疗时会有感冒样的反应,可预先服用解热镇痛药缓解症状。治疗期间感觉疲乏、食欲降低,继续治疗1-2周后可较好耐受,一般不影响上班、上学。部分患者会出现白细胞和血小板减少,这通常发生在治疗的前2-3个月,一般不会很严重,也不需要药物治疗,在干扰素治疗结束后很快可以恢复。个体化治疗改进干扰素疗效每个人的病情不同,接受干扰素的反应也不同,个体化的治疗,即根据每个人对干扰素的应答调整治疗方案可以提高干扰素的疗效。根据目前的研究,干扰素治疗期间表面抗原的变化能预测疗效。在临床应用中,注意规律的随访,定期检查表面抗原定量改变,根据这一指标的变化调整治疗方案可以明显提高疗效。例如,对于治疗后表面抗原定量下降比较迅速的患者,预期疗效较好,患者通过1年的治疗实现e抗原血清学转换的几率较高;如果治疗后表面抗原下降不明显,则提示患者可能需要延长疗程提高疗效。