李伟医生的科普号

2014年12月6日，由深圳市医学会和我院主办、脊柱外科承办的2014年深圳市骨科学术年会暨中日骨科（脊柱、关节、运动医学、创伤）论坛在我院隆重召开。本次会议，邀请了中国工程院院士邱贵兴教授、日本獨協医科大学副校长野原裕教授、獨協医科大学病院整形外科穜市洋教授、北京大学人民医院郭卫教授、复旦大学附属华山医院陈世益教授以及中山大学附属第一医院顾立强教授等，就各自研究领域前沿进行深入探讨。 深圳市政府吴以环副市长、中国工程院邱贵兴院士、日本独协医科大学病院野原裕副学长、深圳市医学会李耀培常务副会长、深圳市卫计委罗乐宣主任、深圳市医管中心王大平主任和我院肖德明院长出席了开幕仪式，并发表精彩致辞。大师的风采和超前的理念赢得参会者的强烈反响。会议现场掌声迭起，气氛热烈，讨论高潮不断。深圳市各大医院的专家学者也云聚一堂，分享各自在临床治疗、学术研究中的体会和进展。

关节脱位的原因很多，比如关节松弛、外伤甚至先天的骨结构异常等。针对不同原因采取不同治疗，才会防止再次脱位。昨天的手术是个年轻人，因为摔倒造成肩关节脱位，三维CT发现患者的肩关节盂缘骨折。因为肩盂边缘连接的是关节囊和关节囊增厚形成的盂肱韧带，它们也是防止肩关节脱位的重要结构。所以针对这个病例，手术复位固定骨折的肩盂边缘，自然会把它上面连接的关节囊和韧带复位了，也就防止了再次脱位和关节反复脱位造成关节严重磨损等并发症。关节脱位的原因很多，比如关节松弛、外伤甚至先天的骨结构异常等。针对不同原因采取不同治疗，才会防止再次脱位。昨天的手术是个年轻人，因为摔倒造成肩关节脱位，三维CT发现患者的肩关节盂缘骨折。因为肩盂边缘连接的是关节囊和关节囊增厚形成的盂肱韧带，它们也是防止肩关节脱位的重要结构。所以针对这个病例，手术复位固定骨折的肩盂边缘，自然会把它上面连接的关节囊和韧带复位了，也就防止了再次脱位和关节反复脱位造成关节严重磨损等并发症。图中箭头显示骨折碎片。

由亚洲运动医学联合会、中华医学会运动医疗分会、中国体育科学学会运动医学分会承办的第13届亚洲运动医学大会于10月21日在北京国家会议中心举行开幕式。 国家体育总局副局长肖天、中华医学会副会长祁国民和中国体育科学学会副理事长田野、国际运动医学联合会(FIMS)主席Fabio Pigozzi教授、国际运动创伤与关节镜学会（ISAKOS）前主席Freddie Fu教授、亚洲运动医学联合会（AFSM）主席Mohammad Razi教授等领导和嘉宾出席了开幕式。 本次会议于10月20日至23日在国家会议中心进行，共设8个分会场，进行30多场学术报告和交流，是亚洲运动医学联合会最高级别和最全面的会议。主要参会代表为AFSM执委会成员、AFSM理事代表大会代表、中华医学会运动医疗分会和中国体育科学学会运动医学分会成员约800余人。本次大会共征集学术论文近1000篇，内容涉及运动创伤、关节镜外科、运动康复等运动医学及相关学科领域。此次会议的召开，对促进亚洲及中国的运动医学的持续发展将起到积极推动作用。 论文编号:226发言或壁报编号: FP-077标题:冈上肌腱钙化性肌腱炎关节镜下手术治疗效果观察李伟1. 北京大学深圳医院运动医学和康复科,论文评审结果: 口头报告 302AB2014-10-2114:30-14:35论文编号:566发言或壁报编号: FP-283标题:关节镜在四肢皮下或肌间血管瘤微创治疗中的应用李伟1北京大学深圳医院论文评审结果: 口头报告 4052014-10-2214:45-14:50

肩关节脱位最常见，约占全身关节脱位的50％，这与肩关节的解剖和生理特点有关，如肱骨头大，关节盂浅而小，关节囊松弛，其前下方组织薄弱，关节活动范围大，遭受外力的机会多等。肩关节脱位多发生在青壮年，男性较多。症状体征1.伤肩肿胀，疼痛，主动和被动活动受限。2.患肢弹性固定于轻度外展位，常以健手托患臂，头和躯干向患侧倾斜。3.肩三角肌塌陷，呈方肩畸形，在腋窝，喙突下或锁骨下可触及移位的肱骨头，关节盂空虚。4.搭肩试验(Dugas)阳性，患侧手靠胸时，手掌不能搭在对侧肩部。治疗方法1.手法复位脱位后应尽快复位，选择适当麻醉(臂丛麻醉或全麻)，使肌肉松弛并使复位在无痛下进行。老年人或肌力弱者也可在止痛剂下(如75～100毫克杜冷丁)进行。习惯性脱位可不用麻醉。复位手法要轻柔，禁用粗暴手法以免发生骨折或损伤神经等附加损伤。2.手术复位有少数肩关节脱位需要手术复位，其适应症为：肩关节前脱位并发肱二头肌长头肌腱向后滑脱阻碍手法复位者，肱骨大结节撕脱骨折，骨折片卡在肱骨头与关节盂之间影响复位者，合并肱骨外科颈骨折，手法不能整复者，合并喙突、肩峰或肩关节盂骨折，移位明显者，合并腋部大血管损伤者。3.陈旧性肩关节脱位的治疗肩关节脱位后超过三周尚未复位者，为陈旧性脱位。关节腔内充满瘢痕组织，有与周围组织粘连，周围的肌肉发生挛缩，合并骨折者形成骨痂或畸形愈合，这些病理改变都阻碍肱骨头复位。陈旧性肩关节脱位的处理：脱位在三个月以内，年轻体壮，脱位的关节仍有一定的活动范围，X线片无骨质疏松和关节内、外骨化者可试行手法复位。复位前，可先行患侧尺骨鹰嘴牵引1～2周;如脱位时间短，关节活动障碍轻亦可不作牵引。复位在全麻下进行，先行肩部按摩和作轻轻的摇摆活动，以解除粘连，缓解肌肉痉挛，便于复位。复位操作采用牵引推拿法或足蹬法，复位后处理与新鲜脱位者相同。必须注意，操作切忌粗暴，以免发生骨折和腋部神经血管损伤。若手法复位失败，或脱位已超过三个月者，对青壮年伤员，可考虑手术复位。如发现肱骨头关节面已严重破坏，则应考虑作肩关节融合术或人工关节置换术。肩关节复位手术后，活动功能常不满意，对年老患者，不宜手术治疗，鼓励患者加强肩部活动。4.习惯性肩关节前脱位的治疗习惯性肩关节前脱位多见于青壮年，究其原因，一般认为首次外伤脱位后造成损伤，虽经复位，但未得到适当有效的固定和休息。由于关节囊撕裂或撕脱和软骨盂唇及盂缘损伤没有得到良好修复，肱骨头后外侧凹陷骨折变平等病理改变，关节变得松弛。以后在轻微外力下或某些动作，如上肢外展外旋和后伸动作时可反复发生脱位。肩关节习惯性脱位诊断比较容易，X线检查时，除摄肩部前后位平片外，应另摄上臂60～70°内旋位的前后X线片，如肱骨头后侧缺损可以明确显示。对习惯性肩关节脱位，如脱位频繁宜用关节镜下手术治疗，目的在于增强关节囊前壁，防止过分外旋外展活动，稳定关节，以避免再脱位。手术方法较多，较常用的有肩胛下肌关节囊重叠缝合术(Putti-Platt氏法)和肩胛下肌止点外移术(Magnuson氏法)。

应力适应不良性疾病李 伟1 张 洪2 综述 肖德明1 审校(1.暨南大学医学院附属二院骨关节科,深圳,广东,518020; 2.深圳市第二人民医院骨科,深圳,广东,518020)摘要: 由于年龄，外力增大,营养缺乏或异常,激素分泌紊乱等病因导致的机体对力学刺激适应不良而引起的疾病，称为应力适应不良性疾病，包括骨质疏松，骨关节炎，血管钙化等难点疾病。这个定义将以一个新的角度对这些疾病进行认识和分类，也会从预防和治疗上开拓这些疾病新的视野。关键词：应力；适应不良；疾病；骨质疏松；骨关节炎；血管钙化The maladaptive disease to stressLi Wei, Zhang Hong, Xiao De-ming,(1.Department of Orthopaedics, The 2nd Affiliated Hospital of Medical College of Jinan University, Shenzhen, Guangdong 518020,P.R.China;2. Department of Orthopaedics, The 2nd People's Hospital of Shenzhen, Shenzhen, Guangdong 518020,P.R.China.)Abstract: The disease is caused by the body which is maladaptive tostimulus of stress due to the age, increased mechanical load, lack or abnormal of nutrition, disorganized secretion of the hormone and so on , which is called the maladaptive disease to stress,including osteoporoses， osteoarthritis，atherosclerosis and other difficulty in medicine. The definition can help us understand and classify these disease with a new view, which also open new field in prevention and treatment in these disease.Key words: stress；disease；osteoporoses；osteoarthritis；atherosclerosis 人与自然物理世界关系密切，如光明与黑暗的光学刺激，声音大小的声学刺激，温度高低的热学刺激等，构成人体之外有益或有害的物理环境，有些物理刺激人可以有意识地避免，如光。但人受到重力和血管压力的物理刺激是人几乎不可避免的，它是人一生所持续的刺激，也构成一个人正常生理过程中一个不可缺少的因素。 人从海洋到陆地，从无脊椎动物到脊椎动物,从爬行到直立，其中最大的变化是从一个软体动物到一个可以承受重力的动物，从一个缓慢的动物到快速运动的动物（如骨的负荷主要源于肌肉的主动收缩,而不是体重；心血管在运动时受到的压力是平常的几倍等）。这些变化是生物在进化中对越来越大的应力刺激逐渐适应的一个过程，在人有着特殊的生理生化特点。 然而，随着年龄的增长、外力增加、营养缺乏或异常、激素分泌紊乱等病因导致的机体对力学刺激适应不良，由此而引起的疾病称为应力适应不良性疾病，包括骨质疏松症（osteoporoses，OP），骨关节炎（osteoarthritis，OA），血管钙化(atherosclerosis, AS)等疾病，它具有的特点:(1)原发性，虽然也有继发性，但大多是机体自身的调节引进；(2)与力学有关，尤其是涉及骨科,因为骨骼结构是机体承力的主要组织，还有心血管系统的血压，它们都是一种持续性压力；(3)调节失衡，都有一个代偿期和失代偿期，最后调节失衡，向病理过程发生不可逆地转变，并形成病理性的恶性循环，形成疾病。对它的研究将引起对应力适应新的研究，它将为预防和治疗应力适应不良性疾病开辟新的视野。其意义表现在：(1)对力学这一物理因素作为病因有了新的认识,以往的病因多为生物性的,如营养,免疫,微生物等,而对力更多是创伤的理解,而应力适应不良性疾病的分类将把它看作成一种疾病，它有着疾病的病理过程；(2)在诊断中不仅注重对应力适应不良的组织基础的认识,也注重对疾病过程中产生的酶和细胞因子等指标的认识;(3)在治疗上不仅对症治疗,更要对因治疗（细胞角度）,从打断形成疾病细胞因子的恶性循环入手来治疗疾病;(4)医学的发展不仅要治疗人的疾病,更要改善人的机体功能,提高人的适应能力,预防疾病的发生,从而提高人的生活质量;(5)对此疾病的认识,可将力学深入到细胞层面,从症状深入疾病机理，从更深层去理解这些难点。1 应力适应的组织结构及适应机制1.1应力的特点:应力在人体是复杂的，按作用方式分可分为静态的和动态的，动态涉及因素颇多,包括频率,幅度、方向及持续时间等，动压影响远远超过缓慢进展的静压；按作用时间可分为持续性应力和间歇性应力；按力的类型分张力、压力、剪切力，流体压力等等；按其来源主要来自体重，肌肉收缩，液压等。1.2 应力的适应是人体调节自身组织对人受到外界力量地承受，及对外界需要的应力能够反应。其生理的基础是应力细胞和应力基质组成应力组织结构，在应力细胞中有骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等。在应力基质上有：骨、软骨、弹性纤维、韧带、肌肉、肌腱等。对于应力细胞和应力组织仍在研究中。人体通过神经体液的调节来协调力在全身的平衡,当然最重要的还是人体存在适应力的组织结构，在应力组织结构中，力与应力基质，应力基质与应力细胞，应力细胞与全身体液环境的关系是互动的，共同维修机体在力学的物理环境中适应。适应不仅是人对抗物理环境的一种方式，也是维持人正常生理的条件之一。 由于应力基质是机体直接适应力的结构，它是人体与力之间的连接点,我们将从它的角度来认识人体对力的适应，其中最有代表的是骨，软骨，和弹性纤维，表现如下：1.2.1 骨 骨是由胶原蛋白和非胶原蛋白所组成的羟磷灰石结晶。成骨胶原由成骨细胞分泌到细胞间隙，矿化后形成骨的微结构。骨的微结构包含小梁粗细、密度、空间排列及小梁间的连接等因素，特别是连接性骨小梁的数量和力学构筑对骨的承载能力具有重要意义。胶原蛋白使骨骼具有韧性，基质的矿化使骨骼具备了硬度，骨基质矿盐含量决定了骨的刚度和弹性。松质骨强度的30-40%、硬度20-40%取决于骨基质矿化质量。生长发育的早期，骨骼对应力负荷最敏感，骨骼通过改变形态、体积与结构完成骨的构建，对应力作出反应以适应负荷的需要。其机制是负荷使骨产生应变,应变的大小在骨表面上分布不同。骨细胞可探测周围应变的大小,并根据应变的不同,反馈调整骨局部的强度及骨量,使骨局部具有足够的骨量和适宜的材料特性,以满足局部功能负荷的要求[1]。这个过程中，骨形态及其三维空间的构建受到生物学和力学法则的调控，符合Wolff定律。1.2.2 软骨 软骨对力学的适应主要与细胞外基质(extracellular matrix, ECM)中的蛋白聚糖（proteoglycan，PG）和II型胶原纤维构成的蛋白聚糖聚合物(aggrecan)有关。蛋白聚糖聚合物由透明质酸(hyaluronic, HA)、PG单体和连接蛋白共同组成的一种结构庞大的聚集体，其中含有少量的电解质和可溶性的有机分子。PG具有伸展的结构(60nm) ,使其在组织中占据较大空间,在生理PH值上有很高的电负荷（主要是Na+）,并结合了大量水分子。与呈非溶解状态的胶原纤维形成一个交联的网络结构，具有较大的刚性，作为支架使软骨呈一定的形状。游离的PG单体由HA固定于胶原纤维网之间,由于PG浓度很高,在胶原骨架之间形成了水合性极强的粘稠胶体,使软骨坚硬而富于弹性。PG单体由核心蛋白和葡糖氨基聚糖（glycosaminoglycan，GAG）侧链（主要由硫酸角质素和硫酸软骨素组成）共价连接而成, GAG占PG相对分子质量的90%以上,是PG的决定性功能基团，PG单体再与HA非共价连接形成聚集体，能使组织抵抗张力和剪切力。软骨细胞及细胞外基质形成的软骨组织是其生物力学的形态学基础。应力正是改变这种形态学基础，通过信号通道最终将应力的刺激信号传向细胞内，直到细胞核内，细胞对应力的刺激引起了代谢的变化，进而使细胞外基质发生改变，通过细胞外基质来增强对抗应力的能力[2]。1.2.3 动脉壁和弹性纤维 动脉壁是一个有序的层状结构,分为内膜,中膜及外膜。内膜覆有光滑扁平内皮细胞，内皮下层有个别平滑肌细胞及胞外基质。在内、外膜之间为以平滑肌为主以及弹力纤维构成的肌性中膜(肌型动脉),如冠状动脉(冠脉)；或是有较多的弹力纤维构成弹力型动脉,如主动脉。在内膜与中膜、中膜与外膜之间分别有内外弹力板为界。血管的适应与压力超载关系密切, 在压力超载状态下，血管壁张力的持续增强可直接刺激血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)的肥大、增殖。血液动力学的剪切力是血管重塑和动脉硬化最主要的决定因素，内皮细胞通过内向性调整钾通道的激活和超极化,感知剪切应力的变化,而后激活磷酸肌醇的代谢,促进细胞内钙离子积聚,从而使血管局部活性物质,如一氧化氮、转化生长因子-β、血小板源生长因子、组织纤溶酶原活化因子和内皮素等局部因子的释放,参与血管重构,以保持切应力在原有水平不变［3］。大量试验证明[4],运动能使血管剪切力增加,NO合成酶(NOS)活性增强,并能使NOS的信使核糖核酸(ｍRNA)表达增加2～3倍,表明细胞自身功能的调整。最新研究显示内皮细胞对剪切力的主要反应还有病灶的粘附、细胞骨架结构和基因表达的改变。同时还显示小GTP激活酶 Rac的活化,它对基因表达和提供剪切力导致细胞排列的空间信息上非常重要。而且体外实验表明, 生理水平的血流剪切应力（1.5及3N/ｍ2的剪切应力）能够抑制内皮细胞的凋亡[5],其机制可能是生理水平剪切应力能够明显诱导内皮细胞产生人类凋亡蛋白2抑制因子(human inhibitor of apoptosis protein-2,HIAP-2)ｍRNA和蛋白的表达,这可能是剪切应力抑制内皮细胞凋亡发挥抗动脉粥样硬化作用的机制之一。此外,细胞外基质通过控制管壁内弹力蛋白等的量,改变管壁的张力及结构,参与血管重建。弹性纤维是一种主要存在于结缔组织中的细胞外间质成分,由成纤维细胞、平滑肌细胞、某些软骨细胞等产生,赋予所在器官(如皮肤、肺、动脉、黄韧带、耳廓软骨等)以良好的弹性。在血管壁中,弹性纤维能自动产生张力对血管壁起支撑作用,抵抗血管的塌陷和过度扩张,抵制平滑肌收缩所致的血管闭合倾向[6]。黄韧带是脊柱的重要组成部分,其组织成分的70%～80%为弹性纤维,使得黄韧带成为机体最具有弹性的结构之一,这对于维持脊柱的前屈、后伸及侧屈等运动能力具重要的意义。弹性纤维具有在力的作用下延伸的能力,在体外可伸长1～1 5倍,但达到极限后会突然断裂。而胶原纤维(占黄韧带组织学成分的20%～30%)具有韧性或抗拉性,可防止弹性纤维的过分牵张。弹性纤维由无定形的弹性蛋白构成均质状核心,其外被覆有纤细的微原纤维。微原纤维的作用可能是使无定形聚合的弹性蛋白成为纤维状。2 应力适应不良性疾病适当的力学刺激对人体是有益的,人体通过调节机体的基质对其适应,相反当力学刺激相对人体不能适应时（力学失衡）,人体便产生一系列改变,最初是代偿性的适应（如肥大，增生等）,当代偿不了力学时(因力学持续地存在),力学刺激损伤了细胞，致使细胞因子失衡,使应力基质进一步崩溃或生成应力基质减少,进一步增加这种失衡, 有的细胞受到损伤还引起免疫系统的反应,这样便产生恶性循环,构成一个病理过程,形成疾病。适应不良是一个相对的概念，是应力基质对力的适应能力与所受到的应力之间失衡,导致应力细胞不能适应所受到的力学刺激,称之为适应不良。人对物理刺激的适应能力的下降是很普遍的，如老年人的听力，视力下降，但人们对其采取了减少活动的方法来克服，但对于老年人来说老年时却由于肥胖而体重增加，由于血压升高而血管压力增加，或由于持续的劳累而使肌肉，肌腱的负荷增加，这样就形成机体与力的矛盾，产生适应不良。由于应力的方式和分类多样，但从人与力这一物理因素的相互关系的角度来分类，从力就成为机体的一种致病因素的来源来看，还由于适应不良是一个相对的概念,所以力的来源及特点是其重要的依据,可分为：（1）重力适应不良性疾病：主要包括OP，腰椎间盘变性与突出等；（2）液压（主要是血压,还包括关节液）适应不良性疾病：主要包括动脉硬化，心肌肥大，心衰,OA(虽然关节受重力,但软骨细胞受到的压力通过关节液压来实现的)；（3）肌肉张力适应不良性疾病：有静态的，主要来保持机体动作平衡的，如肌腱钙化，韧带钙化，慢性肌肉劳损；也有动态的，主要满足外在的运动的需要，如肌腱炎等这些分类是根据组织受到的主要应力方式来分的，其实在人复杂的行为中，很多组织受着不同的应力，如腰椎间盘变性与突出既受着重力，也受着张力。3 应力适应不良性疾病病因3.1 年龄：对骨关节炎发展的最主要因素是年龄，其主要原因是与关节的保护功能下降和关节软骨细胞活性降低有关。前者由于生理原因出现肌力下降、本体感受器的灵敏度降低和关节松弛，使关节稳定性下降，同时机体对关节的自身保护能力降低，造成关节软骨易受损伤，使OA发病率上升。后者细胞质减少，细胞数量和密度也下降。研究显示原因也可能是年老者的关节里多糖链末端随年龄的增加而积累增多，从而使关节的硬度和脆性增加，从而影响其生物力学性能，导致关节软骨更易于损伤。这种细胞和成份的损伤使关节软骨进入自我降解的机制中，更易损伤软骨细胞的表型。OP几乎是一种老年性疾病，原发性骨质疏松症包括绝经后骨质疏松症（1型）和老年性骨质疏松症（2型），占骨质疏松发病总数的 85%-90% 。年龄对弹性纤维的影响也是很大，在体内弹性纤维形成后,其分解代谢十分缓慢,而合成代谢则更加缓慢;以至老年阶段,黄韧带中弹性纤维含量减少,代之以增多的胶原纤维。在黄韧带中还有少量蛋白多糖,后者将两种纤维成分有机地结合在一起,在维持黄韧带的形态方面发挥重要作用。蛋白多糖中的糖胺多糖是由透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素等构成,正常黄韧带中糖胺多糖的含量虽然于45岁以后有所降低,但和其他年龄段相比并无统计学差异;而随着年龄增长,糖胺多糖成分中硫酸软骨素比例相对增高。骨质增生是常见的老年病之一,病人常伴有黄韧带的钙化。总之,伴随年龄增长,黄韧带弹性降低,生物力学性能改变。对于动脉中的弹性纤维，文灿等[7]观察不同年龄大鼠大脑中动脉弹性纤维的变化，结果显示随着年龄增加,内弹性膜折叠的幅度和数量均减小,弹性纤维含量显著减少(P<0.01),胶原纤维与弹性纤维的比值显著增加(P<0.01);24月龄以上组内弹性膜变薄,不均质,内皮细胞和平滑肌细胞向内弹性膜穿过,内弹性膜内出现脂质,并有分层、断裂现象。肌力也随着年龄而退化，美国一些研究人员在对20～100岁之间的男女游泳选手进行50ｍ自由泳测试中观察到,完成运动的时间随年龄增长而延长[8]。这表明肌肉功能在逐渐退化,这种变化的特点是:运动能力减退在40岁以前不明显,40岁以后,这种减退逐步加快,直到75～80岁,真正的下跌在80～90岁之间。他们对起始年龄为45岁的8000名男性进行27年的追踪研究观察,发现45～49岁之间肌肉力量减退22%,55～59岁之间减退32%,65～68岁之间减退40%。这种老年肌肉功能退化是与年龄相关的一种生物学变化和行为变化相结合的结果。3.2 外力的增加骨质疏松在外力增大，如跌倒，骨受力过大易引起骨折；肥胖使体重增加，与OA密切相关，体重减少5kg能降低OA的50%以上的危险性[9]，而关节不稳和关节损伤使局部受力过大是OA发生和进展的主要因素。流行病学研究发现，中年以后,年龄每增加1岁,周围血管阻力增加1%，血压已经是AS主要危险因素之一。据报道,高血压病颈动脉粥样硬化斑块发生率为76%。慢性劳损如长期低头工作、姿势不良、反复的轻度扭挫伤;急性损伤包括剧烈运动前没有适当的准备活动、突然做超重或过伸、过屈头颈腰背的工作、头颈腰背部受到撞击,导致组织撕裂、血肿,如未得到彻底治疗,均可导致黄韧带胶原性纤维性变乃至钙化。3.3 营养成份的改变 应力的组织结构需要大量的物质作为基础，如建筑中的泥石，钙的缺乏是其重要原因。我国膳食的钙摄入量严重缺乏，全国调查显示只达到营养素参考摄入量的一半左右，随着年龄的增长，再加上钙的平衡及调节失衡，钙代谢的紊乱，钙的失利用,已经成为OP的重要病因。在OA很重要的是滑液中的营养成份缺乏，这与关节的微循环障碍有关，随着年龄示增加，血粘度增加，管壁增厚，通透性降低，易产生血液循环障碍，而关节内补充这些基质成份能改善关节的功能。对维生素的缺乏，如VitD、VitK、VitC等，对这三种疾病都有影响。营养的异常改变对于血管系统尤其重要，低密度脂蛋白胆固醇的升高和心血管病的危险性之间呈正相关关系，而高密度脂蛋白胆固醇的升高和心血管病的危险性之间存在负相关关系。人群研究还表明每日钙摄入量与血压水平呈负相关,动物实验表明，高钙饲料可促进肾脏多巴胺生成，从而增加肾脏排钠而使血压降低。其它还有吸烟、糖尿病、血脂异常、肥胖、以及营养不良等也可影响构建基质的成份缺乏或异常。3.4激素分泌紊乱影响力学适应的激素有很多，如PTH与OP，它促进细胞转化为破骨细胞,并抑制破骨细胞转化为骨细胞,使破骨细胞数目增多,促进骨吸收；血管紧张素与AS，它使血压升高；甲状旁腺激素相关肽在OA表达强度均比正常关节软骨高等等，它们的具体机制还有待进一步研究。现在研究最广泛的是性激素，它的紊乱对三者都有影响。众所周知，性激素对人体内众多的组织器官具有调节作用，这些作用是通过与之相应的细胞核受体相结合来实现的。近些年来，陆续证明了性激素受体存在于关节软骨细胞 、关节滑膜组织以及骨细胞等细胞及组织中，雌激素或雄激素对这些细胞因子中的某一种或多种细胞因子具有直接抑制效应从而对软骨和骨起到保护作用。研究表明正常的雄激素水平（不论男女）对于动脉硬化的发生具有保护作用。雌激素(E)心血管有明显的保护作用,可预防冠状动脉粥样硬化的发生、发展,并减少AS的损害。由于年老,器官的形态和功能减退,睾酮分泌降低,它的血浆水平降到其最高值的20%之下，对免疫，心血管，骨骼都有重要影响。女性在绝经期后体内雌激素和孕激素水平大幅度下降。它们的紊乱造成激素原有对组织的保护作用下降。肌肉力量的变化在很大程度上归因于激素的影响。睾酮是肌肉生长最直接的刺激因素，另外，甲状腺素、生长激素和胰岛素是已知的肌肉生长和肌力发展的重要因子。老年男性肌力明显下降,但采用睾酮替代疗法后,其肌肉质量和力量,蛋白质的合成率都有增加。3.5 其它因素：可能与基因有关，如骨质疏松有关的遗传标志物包括VD受体(VDR)基因等，与骨关节炎有关的基因是IL-1RA基因；血管动脉硬化与血管紧张素 - 1型受体(AT1R)基因等有关，而雌激素受体基因与三者都有关。也可能与免疫有关，尤其在骨关节炎，心血管系统中等等。但这些因素的确切关系都在研究之中。 总之，应力适应不良性疾病的病因是复杂,但最终的结果是机体随年龄、激素、营养等原因,使原有的应力基质自身合成减少或异常,而同时受到的外力增加,导致应力细胞受到力学的刺激,启动了疾病的产生。4 应力适应不良性疾病的病理生理4.1 应力基质的破坏及细胞因子的失衡OP时，陈旧骨质被大量清除，仅形成少量的新生骨。覆盖在骨小梁表面的内骨膜下骨吸收所形成的破骨陷窝深达40-60ｕｍ，约占骨小梁平均厚度的30%。骨小梁变薄、穿孔甚至发生断裂、缺损，连接结构破坏，发生微骨折，这均可导致骨小梁变稀疏、数量减少。如果成骨及微结构重建过程缓慢，则骨膜下大面积的骨吸收将导致骨的大量丢失，微结构破环，骨强度明显降低。在体内存在一个促进骨吸收的细胞因子有:白细胞介素-1(IL-1),白细胞介素-6(IL-6),转化生长因子-α(TGF-α),肿瘤坏死因子(TNF)等；抑制破骨细胞吸收或促进骨形成的细胞因子有:白细胞介素-4(IL-4),转化生长因子-β(TGF-β),胰岛素样生长因子(IGF)等。这二者保持一个平衡，当激素和免疫平衡发生紊乱,骨组织不能随原有的力学，骨细胞受到力学刺激，骨微循环环境中细胞因子网络的平衡破坏,使促进骨吸收的细胞因子大量增加，骨质的丧失加速。OA中软骨更是大量基质断裂，胶原蛋白崩解。在软骨中，细胞因子同样调节着软骨的合成和分解，不同细胞因子形成网络并相互作用，形成保持一个抑制和刺激效应平衡的调节系统，在生理状态下，保持着平衡；但在力学条件下，使细胞因子的失衡。体内试验[10]显示力学增加炎症细胞因子和关节介质导致骨关节炎，研究也显示机械负荷是一个基质代谢,细胞生存及如NO，PGE2等前炎症介质量的一个潜在调节方式。炎症介质和生物力学的因素的相互作用调节着软骨基质的代谢，也导致术后关节炎启动和发展。在软骨，NO能抑制因力学产生的前列腺素，力学也能影响软骨产生的NO产量，能增加IL-6, NO, PGE2和蛋白多糖的合成[11]。当细胞因子失衡易造成金属蛋白酶的上调,造成软骨分解.在血管系统里，Asanuma等[12]研究显示血管平滑肌能对不同的应力有选择性的反应，由于高血压导致局部应力的增长能通过平滑肌引起基质的降解。最近研究显示单核/巨噬细胞对力学变形的反应是通过选择性地增加基质金属蛋白酶和诱发直接的早期基因来反应的，能使基质降解，单核细胞分化，产生AS[13]。在心血管中,平滑肌细胞增殖与多种细胞因子有关,其中主要有PDGF、IL-1、IFN、TGFβ、FGF等。IL-1通过刺激PDGF, FGF和FGF受体合成而导致平滑肌细胞增殖,还可使SMC从中层迁移至内膜,这是脂肪纹转化为纤维肌性斑块重要的一步。IL-1也引发SMC产生IL-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白(MCP),IL-8对SMC具有致有丝分裂作用及趋化作用[14]。同时发现三类疾病许多细胞因子相互关联，如以前研究的IL-1增多都是这三种疾病重要的细胞因子之一；NO也同样调节着这三种疾病的病理过程，它影响着骨的吸收和骨的形成，上调着MMP的生成，高血压时血浆中过氧化氢、超氧阴离子和羟基等自由基增高,内皮生成NO减少,增加白细胞粘附和外周阻力,促进炎症反应。 人们在长久的临床实践中发现,OP的患者往往伴有AS,AS和OP有着密切的关，现在发现都与OPG/RANKL/RANK系统有关，核因子kβ受体活化子配体(receptor activator of NFKB ligand, RANKL)是最近发现的一个破骨细胞刺激因子,它从属于TNF配体家族,于1997年发现。核因子kβ受体活化因子(recetptor activator of NK-kb, RANK) 属于Ⅰ型跨膜蛋白,可能是RANKL的唯一功能受体。骨保护蛋白(Osteoprotegerin, OPG)是RANKL天然抑制剂。Collin-Osdoby 等[15]认为调节内皮细胞和平滑肌细胞产生RANKL 和OPG的调节因子同样调控成骨细胞和骨髓基质细胞表达的RANKL 和OPG。内皮细胞通过调节RANKL 和 OPG的量导致炎症介导的骨丢失,同时血管源性的OPG能通过自分泌抑制血管的钙化,表明血管和骨组织中产生的RANKL 和OPG是可以互换的。研究还发现TNF-α和IL-1能提高人类微血管内皮细胞（microvascular endothelial cells ，HMVEC） RANKL 和 OPG量5-40倍。总之，细胞因子如TNF ,IL-1, TGF的失衡与OP、OA、AS等相关，它是机体产生病理过程的重要环节。4.2 钙化 在骨关节炎中，由于生物力学紊乱,负荷首先使软骨泵机制失代偿,非钙化层储水量增大,厚度增加,同时钙化层与非钙化层交界面处剪切力增大,蛋白多糖、焦磷酸盐及ATP降解,使钙化抑制被解除,促使非钙化软骨深层软骨由深至浅逐渐钙化,形成新的钙化层,潮线前移, 钙化软骨层加厚[16]。Miller等[17]认为关节软骨的钙化可能使关节承受更多的应力，也促进了OA的发展。同样，多年来,一直认为AS是一个被动的过程,严重局部钙盐沉着是坏死血管损伤区内的细胞死亡过程的结果。最近的研究表明,血管壁的钙化与骨的钙化有相似处,是一个主动的过程。在年老的鼠的心脏可发现冠状动脉钙化的过程，与骨钙化相关的蛋白也在血管组织的软骨中表现出来，显示软骨内钙化是血管组织钙化中也发生[18]。在钙化动脉中也有很多与骨形成和软骨形成表型相关的蛋白，基因，及转录因子，如Sox9（一种调节软骨分化的转录因子）。血管硬化的结果使血管失出弹性，使血压进一步升高，加快了血管硬化。对力学适应中，平滑肌细胞向软骨细胞转化，再向骨细胞转化，软骨细胞向骨细胞转化,组织的骨化似乎是人体适应力最后的一种方式。黄韧带骨化好发于下胸椎和腰椎,该部分张力负荷最大,反复的损伤修复可导致黄韧带中未分化的间充质细胞增殖分化为软骨细胞。Yoshida等[19]的研究也表明损伤能够引起黄韧带肥厚,并可出现三种病理表现:①由于ＩＩ型胶原增多引起的纤维软骨样变;②钙盐晶体的沉积;③骨化。软骨细胞的增生在大部分肥厚的黄韧带中都可见到,这些增生的软骨细胞能大量合成ＩＩ型胶原蛋白,使得黄韧带中胶原纤维的量增多,可达总体积的50%。钙化的黄韧带中,还有不规则走行的Ｉ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型胶原蛋白构成的胶原纤维,表明在退化过程中成纤维细胞的功能发生紊乱。Hijioka等[20]观察用胶原三色染色的胸椎骨化黄韧带,便可见到大量软骨细胞增生,而在甲苯胺蓝染色的标本上,看到在韧带和骨化组织间存在四个组织区域,即韧带区、软骨区、钙化软骨区和骨化区。软骨区可见大量增殖的软骨细胞;钙化软骨区可见软骨细胞肥大、空泡样变性;骨化区主要为致密的板层骨。4.3 免疫反应 软骨抗原的免疫反应在炎性关节病发病机制中起着关键作用，由于软骨是无血管的，因而不受免疫监视，然而机械应力可能导致软骨成分接触免疫系统而诱导自身免疫性炎症，激发产生炎性细胞因子、一氧化氮、前列腺素和破坏性酶，进而降解软骨基质，并且使软骨抗原暴露于免疫系统因而导致软骨的自身免疫反应，引起进一步的软骨破坏和更多的抗原释放破坏软骨基质结构。几种抗原/抗体已经在骨关节炎中报道了，如软骨中间层蛋白。最近显示相当多抗原已经在骨关节炎和风湿性关节炎中被检测出来，而且有些主要存在于骨关节炎[21]。AS在其形成过程中，免疫系统起着非常重要的作用。固有免疫应答中巨噬细胞的吞噬作用导致了脂质斑块的形成。适应性免疫系统中,T细胞,B细胞,抗体,其它作用细胞以及一系列趋化因子,细胞因子,酶对于疾病的发展都有重要的调节作用[22]。4.4凋亡：在OP中雌激素替代治疗则可显著降低凋亡指数，该实验证实雌激素可以抑制骨细胞的凋亡和保持骨细胞的活性，雌激素缺乏可通过促进骨细胞的凋亡而影响骨细胞的网络活性，从而降低骨对应力载荷的反应性，造成骨脆性增加。体内研究显示细胞因子对成骨细胞的凋亡起调节作用。TNF-ɑ作为一种强有力的破骨吸收因子在绝经后OP的发病中起重要作用，在体外可促进成骨细胞的凋亡。在OP中的IL-1体内可促进成骨细胞的凋亡，但其可抑制破骨细胞caspases的活性而促使其生存。而在骨关节炎中数据也显示，凋亡数量比正常的关节平均增加2-4倍。心肌细胞在心脏慢性压力负荷过重的情况下发生细胞数目的减少和心肌组织的纤维化,这些变化是导致心肌功能障碍的主要决定因素。其中, 动脉血压长期增高是平滑肌及心肌细胞凋亡的刺激，并由此导致心肌细胞的减少。心肌细胞的减少现在已经被看作是代谢失调的左心室肥大适应不良过程中的一个主要因素，不断增加的凋亡是肥厚的左心室心肌减少的主要原因。5 应力适应不良性疾病的临床特点5.1疼痛：抗力组织的破坏，使原有的结构变形，刺激了周围神经，同时细胞受到力学刺激分泌致痛因子。OP为机械应力造成骨微细结构破坏，骨骼变形所致的肌肉疼痛，由于肌、骨骼肌细胞陷于缺血状态时，分泌大量腺苷、缓激肽,H+、K+等，作用于痛觉感受器,引起疼痛。进而发现,腺苷还可增强缓激肽、5 羟色胺、K+的致痛作用。OA中软骨破环、骨赘形成，滑膜组织的无菌性炎症，关节畸形所致的肌肉、韧带受力异常；前列腺素是关节炎中的疼痛和炎症的重要介质。疼痛使肌肉紧张，血管痉孪，加重外力的作用。在血管由于虽然是C类神经纤维传导，仍能感受到头痛，头晕等不适。肌肉骨骼疾患是一种职业性多发病。其主要症状是疼痛和活动受限,成为职工因病缺勤的主要原因。据美国麻醉专家约翰·博尼卡博士的估计,近三分之一的美国人患有持续和周期性的疼痛症。5.2 对抗应力的组织结构断裂：骨折是OP对人体最大的危害之一，造成残废；而OA也造成基质断裂，消失，失出关节功能;在腰椎中,由于骨质内微结构断裂,易形成骨质的压缩。随着年龄增长，动脉壁中血管内膜增厚，血管平滑肌肥大，内弹性膜以及胶原质交联破裂，这些微小的改变导致主动脉的扩张和延伸以及动脉的增厚和硬化，有的甚至血管破裂出血，危及生命。6 应力适应不良性疾病的诊断6.1病史上：存在与应力适应不良的特征，如患者体重增加，剧烈运动，有长期肌肉劳损史等。6.2体征上：有代偿性或调节性的表现，如韧带钙化，肌肉对OP骨骼的稳定而产生的酸痛，血管为应付血压过高而激起内分泌的调节。6.3放射学诊断：放射学检查尤其重要，它能检查应力基质的密度和厚薄，这是判断应力能力改变，如双能Ｘ线吸收法(DEXA)对骨密度的测定，MRI对软骨厚度的测定，CT和MRI对动脉管壁的钙化情况的检测等。6.4实验室检查上，没有微生物炎症的表现，所以白细胞没有增加等；但反应骨基质的生化改变现在有一些指标，如OP中骨代谢的生化检测可以快速、动态地反映整体骨再建的速率,并能预测骨丢失率。反映骨形成的指标有骨钙素、Ⅰ型前胶原扩展肽、骨特异性碱性磷酸酶等;反映骨吸收的指标有尿羟脯氨酸、血清抗酒石酸酸性磷酸酶、尿吡啶并啉及脱氧吡啶并啉,Ⅰ型胶原Ｃ端肽、Ｎ端肽等。OA患者的血常规、蛋白电泳、免疫复合物及血清补体等指标一般在正常范围。伴有滑膜炎的患者可出现C反应蛋白(CRP)和血沉(ESR)轻度升高。类风湿因子及抗核抗体阴性。然而有众多的血尿检查中,只有少量能考虑作为OA真正的病变标记:其中COMP, 抗－KS , HA, YKL-40, III型胶原N－前缩氨酸和尿葡糖－半乳糖基吡哆醛最可能有价值 [23]。姚力等[24]研究显示血清中蛋白聚糖和Ⅱ型胶原的水平与骨关节炎软骨的破坏程度、软骨细胞的合成反应及软骨的总量有关。蛋白聚糖和Ⅱ型胶原水平是反映软骨代谢改变的较敏感的指标。免疫系统疾病的免疫因子的改变:如动脉硬化时,免疫球蛋白量增加,且发现人体血管内膜粥样斑块中有LDL活性的免疫复合物(CIC)、炎性细胞和补体成分,血管硬化程度与炎症反应程度呈正比。由于应力适应不良性疾病不同于常规的微生物和免疫等生物因素引起疾病，所以其实验指标的研究正在引起重视。6.5病理学表现:6.5.1应力基质的成份减少或异常,结构疏松或紊乱。如OP中的骨小梁明显减少，骨密度降低。OA中的基质受到破坏，血管硬化中的平滑肌增多，而弹性纤维减少；韧带中胶原纤维减少，钙化组织增多等等。6.5.2 应力细胞数量减少或异常和功能改变：如OA中的软骨细胞减少，其合成Ⅰ型胶原纤维能力增强，合成Ⅱ型胶原纤维能力减弱；在AS中，虽然平滑肌细胞增多，但却合成弹性纤维能力减弱。可见应力细胞在改变，呈化生现象，有向软骨细胞，骨细胞化生的现象，其合成的应力基质也从弹性纤维向胶原纤维，向软骨基质，向骨样组织方向变化，而且这个变化越来越发现是一个主动的过程。7 应力适应不良性疾病的预防和治疗对于应力适应不良性疾病的定义，有利于该类疾病的预防和治疗中强调“应力与应力组织对力的适应能力之间的平衡”的观念，更强调在治疗中对力学问题更深入地考虑。7.1预防中强调“增强对应力的适应能力,维持应力与应力基质适应力的平衡。”这包括：7.1.1加强对力适应的训练大量研究报道证明适度体育运动 ,锻炼可以明显增加人体的骨质密度，调节机体的骨代谢，使身体的骨质量增加。Xiong等[25]对30例单侧髋部（20例女性，10例男性）失调进行2-20年的观察，所有患者都有骨质疏松，其原因是没有足够的运动负荷而引起。运动有利增强关节周围肌群肌力，保持关节的稳定性，减少OA的发生。运动更是心血管疾病的一种有效地预防方法。运动最终能增强机体对力学的适应能力。7.1.2 注意改善营养，补充钙质及各种维生素，调节激素紊乱，如行激素替代疗法，保证应力基质成份不缺乏。7.1.3 外力增加的监测，如体重，血压的监测；对职业，尤其运动员，农民等体力劳动者，要注意不要受到意外的暴力，如农业工人（主要是男性）对髋和膝关节炎的进展中有增加的危险，应增加保护。7.2 在治疗上强调：“尽量减少应力的有害刺激，调整应力细胞的活性和机体对力的调节能力，打破应力适应不良性疾病中的病理恶性循环。”7.2.1 注意活动方式的改变：在OA中，受累关节应避免过度负荷,膝或髋关节受累患者应避免长久站立、跪位和蹲位。可利用手杖、步行器等协助活动,肥胖患者应减轻体重。在OP中要减轻对负重的要求，要注意预防跌倒和剧烈的活动。7.2.2 对应力与应力基质之间的平衡重新调整：在应力相对过大情况下，注意应力的降低，如降压，减少各种负荷。如心肌对力学的适应是一个包括神经体液活动和生长因子的机械负荷适应过程，在过重的负荷下心肌对力学就不适应，最终导致心衰，治疗要保持心肌受到的压力持续性地降低和正常化，方法包括影响力学传导的干涉[26]。同时对各种对症治疗的重新认识，对症治疗的最重要的方面是它能减少肌肉的痉挛，对机体调节力的平衡和减少肌肉产生的持续性张力是必要的。但这只是对肌肉张力适应不良性疾病尤其重要，但对重力和液压适应不良性疾病是没有很好的效果的。在封闭治疗中应用的激素其意义就是减少细胞因子的炎症作用，从某种意义上是针对受体（如肌肉，软骨细胞等对细胞因子起反应的组织）对细胞因子作用的抑制，对于某些疾病，如肌腱炎，由于停止活动，力学因素消失，细胞没有受刺激，细胞会自我恢复的；但产生细胞因子的原因没有消除，如骨关节炎，由于重力最终存在，所以最终难以治疗。7.2.3 应力适应不良性疾病作为一种疾病定义，在针对其病因的同时，一定要打破病理恶性循环。如未来的OA治疗将基于调节OA形成和发展的病理学的改变的治疗。在诱导阶段,通过应用非甾体抗炎药抑制COX-2/PGE2系统来阻止炎症过程; 在疾病过程中，从打断病理过程的恶性循环中治疗疾病，从进一步认识细胞因子失调在力适应不良性疾病中的作用来治疗疾病，近来关节内注射IL-1ra治疗OA关节内注射IL-Ra基因能阻止OA的进展中的结构改变，就是一个很好的例子。在OP中，由于NO的对骨吸收和骨形成的重要作用，所以L-精氨酸/NO通路也代表一种预防和治疗骨疾病的新方向[27]。在骨与血管中，由于OPG是RANKL天然抑制剂，雌激素的缺乏，糖皮质激素的应用，T细胞的活化，骨的恶变能提高RANKL对OPG的比例，从而提高了破骨细胞的生成，加速骨的溶解，导致骨流失，而且OPG/RANKL/RANK也存在血管性疾病中。所以阻止RANKL（用OPG 或RANK 溶解蛋白或RANKL抗体）已经能预防被骨质疏松导致的骨丢失。OPG/RANKL/RANK系统对骨和心血管病症将有重要的临床意义。在免疫治疗中显示组织蛋白酶S和K能在免疫系统的细胞中选择性地表达和能有效地降低细胞外基质蛋白，尤其是胶原酶的细胞中选择性表达。在破骨细胞中组织蛋白酶K主导性的表达，可以认为它是一种新的抗吸收的药物的发展方向；同时组织蛋白酶S可作为针对炎性病症的药物，如关节炎[28]。8 应力适应不良性疾病的展望很多学者其实已经对力适应不良的疾病开始有了认识，Frost等[29]从生物力学角度,对骨质疏松重新定义中强调骨强度严重下降,不能适应肌力和运动负荷的要求而引起的症状。骨关节炎通常也被认为是一种由生物力学改变和衰老而引起的退行性关节疾病。同时动脉硬化中当血压过大，便会形成动脉瘤及破裂出血，这都是对压力不适应的表现。Frey等[30]也指出证据显示在人和动物模型中心肌的肥大不是一个对力的负荷的一个代偿过程，而是一个适应不良的过程。OP、OA、AS等为代表的应力适应不良性疾病都是一种多因素疾病,涉及多个组织器官和系统,其发生发展过程非常复杂,有多种学说从不同的角度阐明其发病机理, 从力学的性质来看待其疾病的过程，以一种系统的观念来认识和治疗这类疾病及相互关系。它是随着生物力学，细胞因子，组织工程等学科的兴起而对它有了一个新的认识，但这是一个开始，更具体和更复杂的机理有待进一步研究和完善。参考文献：[1]Frost HM. 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rhPTH1-34对骨质疏松性骨折愈合影响的实验研究肖德明 李 伟 阮 峰[摘要]目的 研究rhPTH1-34对大鼠骨质疏松性骨折愈合的影响。 方法 6月龄雌性S-D大鼠卵巢切除术后3月行右侧股骨中段骨折内固定术，术后皮下注射rhPTH1-34、苯甲酸雌二醇、生理盐水，行骨密度、X线片、组织学和生物力学测定观察骨折愈合情况。结果 rhPTH1-34组骨折局部BMD和生物力学性能明显高于对照组（P<0.05）；rhPTH1-34组比同时期的对照组骨痂生成量多，愈合时间提前；结论 rhPTH1-34能促进实验动物骨形成，增加骨量，加快骨痂的形成，促进骨质疏松性骨折愈合，同时能提高骨生物力学特性和抗骨折能力。[关键词] 重组人甲状旁腺激素1－34片段； 骨质疏松； 骨折； 愈合The experimental study of effects of rhPTH1-34 on osteoporotic fracture healing XIAO De-ming，LI Wei, RUAN Feng. Department of Orthopaedics, The 2nd Affiliated Hospital of Medical College of Jinan University (Shenzhen People's Hospital),Shenzhen, 518020，China[Abstract] Objective To investigate the effects of recombinant human parathyroid (1-34) (rhPTH1-34) on osteoporotic fracture healing in the rat. Method Six-month old Sprage-Dawley(SD) rats were used to receive rhPTH1-34, estrogen, physiologic saline three months after ovariectomy . BMD, X-ray, Histological analysis of callus, Three-point Bending test and Indentation Test were used to study the bone heal. Result The BMD and Biomechanical property increased significantly in the rhPTH1-34 group 9 weeks after treatment (P<0.05).Conclusions rhPTH1-34 can stimulate the growth of bone in ovariectomized rats, increase the BMD, and promote the fracture healing.[Key words] recombinant human parathyroid (1-34)； osteoporosis； fracture； healing骨质疏松性骨折的治疗是目前骨科的难题之一，因为骨折部位骨的骨量降低，强度变弱，复位及牢固的内固定十分困难，人工材料的植入也易发生松脱而导致失败，而且骨痂愈合的质量相对较差，所以骨折再发生率极高。因此，针对骨质疏松骨折的治疗除了外科治疗手段外，对原发病骨质疏松症同时进行处理，有利于提高骨折愈合率。PTH是调节钙、磷代谢、维持机体钙平衡的最为重要的肽类激素之一。rhPTH1-34有着与全分子PTH一样的与受体结合的能力及生物活性，而且比全分子PTH具有更少的副作用，被广泛用于研究PTH的结构与功能。虽然现在许多动物和临床研究提示PTH是提高骨量、改善骨质量、治疗骨质疏松症的新方法，但在使用PTH治疗骨质疏松性骨折时，能否既提高骨密度，又能改善骨的生物力学性能，促进骨折的愈合，减少再次骨折发生率，是值得探讨的课题。1．材料与方法1．1骨质疏松骨折模型的建立选择6月龄，体重260～300g，雌性，清洁级SD(Sprague-Dawley)大鼠80只,随机分为rhPTH1-34组、雌激素组、对照组和假手术组，每组20只。前3组在10%水合氯醛（0.3g/kg）腹腔注射麻醉下，行双侧卵巢切除术（ovariectomy， OVX），假手术组暴露卵巢而不切除，缝合切口。饲养3个月后，在同样麻醉下建立骨折模型，即用钢丝线锯锯断右侧股骨中段，行克氏针（直径2mm）髓腔逆行内固定。两次手术过程均在严格无菌条件下进行，术后使用青霉素（200万μ/kg）预防感染，共三日，术后动物放至笼中自由活动与进食。1．2用药方法和标本的收集及处理从骨折实验模型建立后第一天起，rhPTH1-34组皮下注射rhPTH1-34 (美国Sigma公司生产，批号：21K49511)，三次/周，20μg/kg；雌激素组皮下注射苯甲酸雌二醇，三次/周，0.1mg/kg；对照组和假手术组皮下注射等量生理盐水，三次/周。采用过量麻醉的方法，于骨折内固定术后8周每组各处死2只大鼠，完整取出右侧股骨，剔除软组织，生理盐水冲洗，立即置入10%中性甲醛（福尔马林）溶液中，固定24小时，分组标记，行骨痂的组织学检查。大鼠右侧股骨骨折内固定术后用药治疗9周之后，采用过量麻醉的方法处死大鼠，分别取出右侧股骨及腰3椎体，剔除附着于骨上的软组织，取出内固定，用浸透生理盐水的纱布包裹后放入塑料袋中，分组标记，置于-20℃冰箱中保存，准备行三点弯曲实验及腰3椎体凹入实验。行以下测定或检查：（1）骨密度的测定：每组选定10只大鼠，活体下分次测定去卵巢前，去卵巢后12周第4、5腰椎椎体以及右侧股骨骨折处BMD值药物治疗后9周，活体下使用骨密度仪测定第4、5腰椎椎体BMD值，处死大鼠后完整取出右股骨，剔除软组织，取出内固定克氏针，测定右侧股骨骨折处BMD值。（2）摄X线片检查：将预先标记的大鼠，分别于骨折内固定术后4、8周行右股骨X线片检查，对比观察各组骨痂生长的情况。（3）骨折处骨痂组织病理学检查：于骨折内固定术后8周每组各处死2只大鼠，取骨折处骨痂行组织病理学观察，比较各组的骨折愈合情况。（4）生物力学测定：治疗9周后处死大鼠，取右侧股骨及腰3椎体，采用MTS-858生物材料实验仪分别行股骨三点弯曲实验及腰椎椎体凹入实验。1．3 统计学处理：使用SPSS11.0统计软件进行统计分析，结果用±s表示，同一时段4组均数比较采用单因素方差分析，P<0.05差异有显著性。2结果2.1放射学检测骨折内固定术后4、8周X线片对比观察发现，rhPTH1-34组可见连续性骨痂通过骨折线，骨折线周围有骨痂包裹，骨折线模糊，同时期的雌激素组、对照组、假手术组仅见少许反应性骨痂，骨折线周围无骨痂包裹，骨折线清晰（见附图1-4）。2．2骨痂的组织学检查在第8周可见软骨性骨痂逐渐被骨性骨痂取代，其中rhPTH1－34组的骨小梁较粗且致密，排列与应力方向一致，骨化良好，软骨性骨痂改建为骨性骨痂。对照组仍可见较多软骨性骨痂，向骨性骨痂转化缓慢，软骨细胞较多，骨小梁较细，间隙较大，结构紊乱，疏松（见图5-8）。2.3骨密度的测定治疗前(卵巢切除术后3个月)，rhPTH1-34组、雌激素组及对照组大鼠的腰4、5椎和右侧股骨BMD值较假手术组明显降低，有显著性差异（P<0.05），提示OVX大鼠在双侧卵巢切除术后3个月时出现明显的骨质疏松，显示造模成功(见表1)。rhPTH1-34组和雌激素组经皮下注射rhPTH1-34 9周后右侧股骨BMD值明显高于对照组, 有显著性差异(P<0.05)。 假手术组右侧股骨BMD值明显高于对照组, 有显著性差异(P<0.05)。rhPTH1-34组、雌激素组及假手术组的右侧股骨BMD值无显著性差异。表1大鼠BMD值（±s，g/cm2）组 别例 数去卵巢前(腰4、5椎体)去卵巢/假手术后3个月(腰4、5椎体)卵巢切除术后3个月(右侧股骨)骨折术后9周(腰4、5椎体)治疗后(右侧股骨)rhPTH1-34组100.199±0.0150.203±0.013*0.168±0.011*0.241±0.026▲▲0.193±0.022▲雌激素100.199±0.0160.200±0.019*0.169±0.012 *0.235±0.018 ▲0.185±0.011▲对照组100.201±0.0140.197±0.019*0.167±0.014*0.205±0.0240.159±0.017假手术组100.203±0.0210.225±0.0200.188±0.0190.237±0.012 ▲0.187±0.017▲注：* P<0.05，与假手术组相比较; ▲ P<0.05， ▲▲ P<0.01 与对照组相比较2.4右股骨三点弯曲实验治疗9周后, 测定右侧股骨的三点弯曲载荷显示rhPTH1-34组和雌激素显高于对照组（P<0.05），假手术组大鼠也明显高于对照组（P<0.05），rhPTH1-34组、雌激素组及假手术组无显著性差异。 (见表2)。表2 大鼠右股骨三点弯曲实验结果（±s）组别 例数 三点弯曲载荷（N）rhPTH1-34组 16 175.7±13.8▲雌激素组 16 173.6±11.1▲对照组 16 153.6±10.4假手术组 16 170.9±7.8▲▲ P<0.05， ▲▲ P<0.01 ,与对照组相比较2..5 腰3椎体凹入实验 使用rhPTH1-34治疗9周后, 第3腰椎椎体的最大载荷、刚度显示rhPTH1-34组和雌激素组明显高于对照组（P<0.05），假手术组大明显高于对照组（P<0.05）, rhPTH1-34组、雌激素组及假手术组无显著性差异。 (见表3)。表3 大鼠腰3椎体凹入实验结果（±s）组别 例数 最大载荷 n 刚度 n/mmrhPTH1-34组 16 21.9879±1.3394▲ 247.9521±56.3523▲雌激素组 16 21.7687±1.2256▲ 247.9056±57.3364▲对照组 16 15.8473±1.1582 155.3524±28.3271假手术组 16 22.1874±1.1746▲ 248.9626±54.5941▲▲P<0.05，与对照组相比较3．讨论骨质疏松性骨折与一般骨折愈合的组织学过程均经历了炎性阶段、修复阶段与改建阶段，其中修复阶段历经纤维骨痂、软骨性骨痂至骨性骨痂的演变。在雌激素缺乏所诱发的骨质疏松性骨折愈合过程中，可见软骨性骨痂生成量多，但向骨性骨痂演变过程延缓。在编织骨向成熟骨改建过程中，小梁状骨表面成骨细胞数量减少，成骨能力降低。相反，破骨细胞吸收能力旺盛，导致骨结构松散，骨痂质量下降，愈合不良。本实验也同样显示这样的结构（见图3，7）。其机理可能雌激素降低抑制了骨髓造血系统与骨外膜内间充质细胞增殖；同时雌激素还通过受体调节机制直接抑制破骨细胞功能活性并诱导其凋亡[1]，因而雌激素降低后使得破骨细胞数目增多[2]且功能活性增强，而雌激素降低可抑制成骨细胞增殖、分化与其基质蛋白的合成[3]。由此导致小梁状骨的过分丢失与骨吸收部位新生骨的相对不足，骨折愈合质量降低，再次骨折发生率增高。PTH作为一种骨形成刺激剂，它能刺激了骨重建过程中的骨形成和骨构建过程中的骨形成，而且对后者的增加幅度更大。PTH提高去卵巢大鼠骨量和骨强度的形态学基础是松质骨骨形成速率加快、骨小梁增厚而其数目不增加[4]，皮质骨的骨外膜成骨和皮质内侧成骨活动增强，导致骨皮质厚度增加。总之PTH可提高骨机械活性，增加椎体、股骨颈和股骨干的强度，这些特点使之更适合于治疗骨质疏松性骨折以适应骨折愈合的生物力学性能。但PTH 对骨产生不同效应的分子机制还不清楚。 在提高骨质疏松性骨折的BMD上，本实验结果显示rhPTH1-34组的腰4、5椎体和右侧股骨BMD值明显高于对照组（P<0.05），与雌激素组及假手术组的腰4、5椎体BMD值无显著性差异，提示rhPTH1-34及雌激素均能有效提高骨密度至基本正常水平，即未切除卵巢时的水平，rhPTH1-34与雌激素的治疗效果相似。王洪复[5]等发现rhPTH1-34也能明显提高骨量。在骨质疏松性骨折的愈合中，因为BMD与骨质疏松性骨折呈密切负相关[6]，所以只有充足的骨量才能保证骨折在愈合中的骨小梁面积、矿化沉积率的增高。在骨质疏松性患者的临床治疗上，迄今最大的随机分组、安慰剂对照PTH临床试验是由Neer[7]所报道的，显示PTH使腰椎和髋部骨密度明显增加，而以皮质骨为主的桡骨远端骨密度无显著改变。他还报道了PTH治疗可降低椎体和椎体外骨折的危险性。PTH还能预防因雌激素减少而引起的骨丢失[8]。一项大型随机分组、对照实验肯定了PTH对于男性骨质疏松症的效果，能显著增加腰椎BMD，更为重要的是在停用PTH后的18个月的随访中发现脊柱骨折危险性下降了50%[9]。这也显示PTH可使骨密度增加，而且再次发生骨折的危险性降低，这为应用于骨质疏松性骨折提供了临床参考。同时，在提高骨质疏松性骨折的生物力学性能上，rhPTH1-34组第3腰椎椎体的最大载荷、刚度和右侧股骨的三点弯曲载荷明显高于对照组（P<0.05），与雌激素组及假手术组无显著性差异，提示rhPTH1-34及雌激素均能有效提高骨质疏松大鼠的骨生物力学性能至基本正常水平，即未切除卵巢时的水平，rhPTH1-34与雌激素的治疗效果相似，而对照组力学性能明显下降。由此本实验放射学检测和组织学检查同样显示在第8周时rhPTH1－34组的软骨性骨痂逐渐被骨性骨痂取代，骨小梁较粗且致密，排列与应力方向一致，骨化良好（见图1，5），愈合良好。而对照组仍可见较多软骨性骨痂，软骨细胞较多，骨小梁较细，间隙较大，结构紊乱，疏松，骨愈合差（见图3，7）。对其它动物等施行性腺切除术制成骨质疏松动物模型的研究[10]表明，使用PTH（1-34）与不用PTH组及与假手术组相比，PTH组能够持续增加骨内、外膜表面骨形成速度，增加了矿物质沉积速度，增加了皮质骨厚度和力量。在细胞水平上证实低浓度间歇性给予hTPH (1-34) 具有刺激成骨细胞形成矿化结节作用。还有许多实验都表明PTH能够促进骨内，外膜表面新骨形成， 增加骨面积（包括皮质骨面积），增加骨直径以及使皮质骨增厚[11]。这些因素可能是提高骨质疏松性骨折的生物力学性能的重要原因。目前普遍认为绝经前后妇女卵巢功能减退，内分泌失调，最终雌激素不足，因此在其骨质疏松性骨折的治疗中，雌激素替代治疗(HRT)是首选疗法。然而，2002年美国的研究人员终止了雌激素加孕激素的妇女健康倡议（Women’s Health Initiative ，WHI）研究计划，其原因是参与实验的研究对象发生乳腺癌、冠心病、脑卒中和肺栓塞的危险明显增加。服用雌激素加孕激素的妇女相对于安慰剂组，经历冠心病事件的比率增加29%；脑卒中发生率增加41%；静脉血栓栓塞发生率增加2倍；乳腺癌发生率增加26%，总的心血管疾病增加22%。WHI的结果提示，该方法对心血管疾病和乳腺癌的实际危险的弊端很可能超过预防骨质疏松所带来的益处[12]。目前已知的PTH的副作用中最严重的是它可能使骨肉瘤的发生危险性增高[13]。然而在18个月的临床试验及随后的3年随访中，使用过hPTH（1-34）的男、女患者都未发现骨肉瘤（共有约2500名患者）[14]。综上所述，可认为间歇、短期应用PTH于人类是安全的，因为Fisher鼠的骨肉瘤发生危险性增高是给一种正在生长的啮齿类动物几乎终生使用PTH，而人类是在成年期使用相对较短的一段时期[15] 。PTH其它的不良反应包括恶心、头痛和头晕[7]，但发生率都较低。因此从总体上看，rhPTH1-34副作用更少且发生率更低，在骨质疏松性骨折上，相比雌激素而言是一种更为安全的治疗。本实验结果证实 rhPTH1-34可以显著促进实验动物骨形成，增加骨量，加快骨痂的形成，促进骨质疏松性骨折愈合，同时能提高骨生物力学特性和抗骨折能力。然而，大量的研究表明PTH能否提高骨密度和骨质量取决于用药方式。持续输注PTH会引起骨质丢失，而间断给予则能有效地提高骨量。大鼠每日皮下注射或持续静脉输注PTH后，骨形成都会加强，但只有接受持续输注的大鼠才会同时出现骨吸收的升高，其最终结果是，每日注射PTH 可增加骨量。新生大鼠离体颅骨成骨细胞在PTH 持续刺激下，碱性磷酸酶(ALP) 、骨钙素、前胶原α( I) mRNA 表达降低，ALP 活性降低，骨小结形成减少，表明成骨细胞分化受抑制，而若以48 h 为一周期，间断刺激6 h ，则促进成骨细胞分化。一次注射PTH 使去卵巢大鼠成骨细胞很快摄取3H2脯氨酸，合成新骨基质，而持续刺激则无此现象。同时大鼠 rhPTH1-34用量和临床rhPTH1-34 用量相差较大，可能和种属差异有关。用于治疗骨质疏松症的 rhPTH1-34最佳用量和给药途径尚有待于进一步研究。参考文献:1.Hughes DE, Dai A, Tiffee JC, et al. 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摘 要 目的：观察关节镜对膝关节半月板损伤的诊断价值及对半月板损伤修复的效果。方法：暨南大学医学院附属二院骨科自2000年1月至2004年11月共42例半月板损伤患者，行关节镜检查及手术治疗（主要是半月板成形术式）。结果：随访时间1～52个月,平均12.8个月。根据交锁弹响,疼痛、压痛、股四头肌恢复和关节活动情况进行综合评价，优良率为85.7%(36/42)，有1例症状没有改善。 结论：半月板损伤在关节镜下检查准确，半月板手术疗效优良，损伤小，病人住院时间短，康复快。关键词 关节镜; 半月板损伤; 检查; 治疗Forty two cases of meniscal injure of Knee joint examinated and repaired by arthroscopy // LI Wei , XIAO De-ming, WANG Ju ,et al.Department of Orthopaedics, The 2nd Affiliated Hospital of Medical College of Jinan University (Shenzhen People's Hospital),Shenzhen,518020Abstract Objective: To observe the diagnostic significance and the operative effect of the arthroscopy on meniscal injure of Knee joint.METHODS: From January 2000 to November 2004, 42 cases of meniscal injure were selected from Department of Orthopaedics, The 2nd Affiliated Hospital of Medical College of Jinan University (Shenzhen People's Hospital).All case were examinated and repaired by arthroscopy.RESULT: After 1 to 52 months of follow up (mean of 12.8 momths).The good and the excellent rate was 85.7% (36/42)for the treated patients according to the degree of symptom and assessment of function .Only 1 case was not improved.CONCLUSION: The examination is accurate and effect is excellent and microtrauma for meniscal injure of Knee joint examinated and repaired by arthroscopy. The time in hospital is shorter and the rehabilitation is better for the patients.Key words arthroscopy; meniscal injure; examination; treatment半月板损伤是膝关节常见疾病。传统的手术切开关节的半月板易加速关节软骨的退行性改变，而且疗效满意率低。放射线的各种检查不能直视，易造成半月板损伤各种漏和误诊。由于关节镜手术创伤小,易进入关节腔内直视检查和切除，病人可早期开始功能锻炼，能改善关节功能，使半月板关节镜下诊断及切除术已逐渐成为临床诊治半月板损伤的首选方法。本研究就是观察我院近年来开展的关节镜下半月板检查和损伤治疗，并探讨检查价值和手术效果。1 资料与方法1.1 临床资料 本组病人42例,其中陈旧性半月板损伤的有13例。年龄16～59岁;男25例,女17例。患膝左侧19例,右侧23例。术前诊断病变半月板44个,其中外侧半月板30个,内侧半月板14个;病程1天至8年，住院天数4～29天，平均11天。主诉膝关节活动疼痛、绞锁40例，伴肿胀的17例;打软腿，有交锁感30例，活动受限39例; 无外伤史者3例，有明显外伤史者39例,其中扭伤20例，撞伤12例，摔伤7例。临床检查:股四头肌萎缩21例,关节压疼阳性者32例,研磨试验27例,过伸试验阳性17例，回旋挤压试验阳性36例。行MRI检查33例，MRI诊断正确的有29例；行X线检查5例，均未正确诊断；全部行关节镜检查确诊。1.2 手术方法 采用连续硬膜外阻滞麻醉及气压止血带控制下施术。首先进入关节镜头,观察滑膜水肿的情况,而后再穿入注水管注入生理盐水150cm压力下关节腔持续灌注，按髁间窝、内外胫股间隙、后关节囊、髌股关节、髌上囊顺序,依次探查。根据手术需要寻找内侧或外侧半月板,仔细观察半月板的后角、体部、前角。对于其有半月板毛糙、边缘呈絮状改变但半月板未破裂的行半月板修整，有6例；对于半月板的瓣状撕裂、斜裂、横裂或桷柄状裂口不超过半月板横径三分之二者, 或部分缺损、磨损变性采用半月板的部分切除成形术，有33例，保留基质良好的部分半月板,切除游离损伤部分,将该部位修成圆滑缘，避免使半月板咬口处与胫骨平台形成台阶；对于不规则的半月板破裂如、斜裂或横裂又有水平裂,破裂部位已超过半月板横径2/3以上或破裂部位广泛无法进行半月板部分切除,而保留正常部分半月板者,需将半月板全部切除，有3例，注意咬去半月板后角应彻底干净。术后应用大量生理盐水彻底冲洗关节腔,将破碎的半月板碎屑及其他游离体冲出关节,拔除注水管,挤出关节内液体,拔除关节镜头,全层缝合切口。1.3术后处理：术后抗感染、加压包扎3ｄ, 术后第1天就嘱患者开始股四头肌静止收缩,以后逐步配合负重直腿抬高锻炼,5～7ｄ可以下地行走。2 结果本组病例术后均进行了随访,随访时间1～52个月,平均12.8个月。根据交锁弹响,疼痛、压痛、股四头肌恢复和关节活动情况进行综合评价，确定疗效。疗效采用董天祥[1]等标准评定，优:膝关节功能基本正常,症状、体征消失；良:膝关节功能基本正常,活动时偶有疼痛；可:膝关节屈伸有轻度障碍,屈伸活动疼痛,有时轻度肿胀；差:术后症状体征无改善。随访结果：优30例(占71.4%),良6例(占14.3%),一般5例(占11.9%),差1例(占2.4%)，优良率为85.7%。本组无感染和血管损伤、术后住院2～23ｄ,平均6ｄ。3 讨论3.1 在本组患者中，有33例在术前行MRI诊断，与关节镜检结果相一致的为 29例(占88%)，证明在术前行MRI检查对半月板的确诊是有极大帮助的。徐卫国等行MRI诊断与关节镜检结果对比,显示MRI诊断半月板撕裂的敏感度90.0%,特异度91.9%,符合率91.2%[2]。然而在本组中仍有4例MRI诊断失误，而最后由关节镜检来确诊。所以MRI诊断半月板早期退变有很重要的价值,而关节镜检查为最终确诊半月板损伤提供了清晰的镜像和依据, MRI也无法代替关节镜的检查作用。两者相互补充能提供更好的诊断价值,是骨科和影像学今后诊断半月板损伤的发展方向。3.2 外伤是半月板损伤主要因素，在本组患者中，有外伤因素的占39例( 93%)，主要是扭伤，在本组占20例(44.4%)。其中，暴力性大的损伤，如撞伤、摔伤等，其半月板损伤程度重，住院时间明显延长。在损伤的半月板，内侧与外侧的比例是1：2.2，由于在本组中患者的运动损伤较多，这种损伤易致外侧半月板损伤；年龄是半月板损伤主要因素，年龄的增加,半月板的弹性减低,脆性增加,轻微的损伤可造成半月板撕裂。本组半月板损伤主要集中在20－40岁，占69%。黄华扬等[3]报道半月板损伤集中在21～30岁及31～40岁两组中,分别占58.8%及31 %。本组病人中，男性多于女性,本组的男女比例是1.5：1（深圳男女比例是1：6），主要是男性多从事体力及体育运动和意外损伤有关。另外与体重及膝关节的稳定性也有一定关系。3.3半月板损伤的手术治疗3.3.1半月板损伤手术治疗的原则：由于认识半月板全切除后晚期会出现骨性关节炎，半月板的部分切除或修整的远期效果优于半月板的全切手术。同时，半月板的部分切除导致通过胫骨近端的小梁骨损伤最少，而半月板全切除能明显增加小梁骨损伤。数据显示半月板的部分切除导致通过胫骨近端负荷转移极少改变，说明半月板的部分切除对于半月板撕裂的患者是一个理想手术选择[4]。应争取关节镜下手术行成形术或部分切除,尽量保留半月板,以最大限度地保留其功能。这样关节功能接近正常,较半月板全切除者为好。尤其对于盘状半月板采用中央部分切除加外围缝合效果良好[5]。在本组观察的半月板手术中，半月板的部分切除成形术均获得良好的治愈效果。3.3.2手术效果：半月板损伤的手术效果与很多因素有关，Chatain等[6]进行十年的随访发现其能获得更好的预后与下列因素有关：年龄小于35岁，垂直的撕裂，没有软骨损伤，在半月板切除后能保持一个完整的半月板边缘。对于单侧的半月板损伤，年龄和保持一个完整的半月板边缘尤为重要。这其中手术时间和损伤原因也很重要。虽然半月板有愈合的可能，但如果不能愈合，又因其破裂严重而造成严重的膝关节功能紊乱，则应考虑全切除。在半月板撕裂的患者给予在3个月内早期修复(91%)将会比晚期修复(58%)有更好的效果，非创伤的半月板撕裂的愈合率远低于创伤性撕裂(42%比73%).其中单纯的非创伤中央半月板撕裂愈合率更差(33% 愈合)，用半月板切除治疗效果更好[7]。由于非创伤的半月板撕裂有时被忽视，以致愈合率更差。所以应早期诊断、早期处理才有可能争取部分切除，最好在8周内，最有利于修复。本组42例，随访优良率达36例（占85.7%）。因此，关节镜下半月板手术疗效优良，损伤小，病人住院时间短，康复快。3.3.3、手术年龄： Eggli等报告认为在手术年龄上，30岁以下，最有利于修复。Barrett等[8]认为对40岁或更老的患有在外周半月板撕裂病人，半月板修复仍是一种有效的方法,有86.5%的这些患者有良好的临床效果。本组的患者在40岁上的有8例，占17%，在关节镜下行手术均取得良好的效果。即使对于有争议的60岁以上的老人, Roposch等[9]研究发现在平均年龄为67岁（60.3-78.9岁),随访5年(2–12年)发现,在关节镜下部分半月板的切除仍能减轻痛疼，改善功能和活动度。所以手术年龄不应该成为一个限制。4 参考文献[1] 董天祥,王秀莲,沈素华等.膝关节镜视下半月板手术(附128例134次手术)[Ｊ].中华骨科杂志,1990,10(增):46.[2]徐卫国，陈安民. 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关节软骨细胞生存微环境的研究李 伟 肖德明提要：滑液环境、低氧环境、基质环境、力学环境对软骨细胞生存的影响最大，并且调节着其基质的合成。认识它，对于理解和治疗因软骨细胞生存的微环境而引起的骨关节炎、类风湿关节炎等骨关节病有重要意义。关键词:软骨细胞 生存 微环境软骨细胞处于细胞外基质之中，软骨基质之外是滑液、关节滑膜等构成的关节腔，关节腔之外还有肌肉、肌腱等等，它们共同构成关节，也构成软骨细胞生存的关节微环境。随着对骨关节炎、类风湿关节炎及功能性软骨组织工程等的认识，对其研究日益深入。1、滑液环境1．1滑液滑液(synovial fluid，SF)由滑膜产生，实际是血浆渗出液，为清亮、微黄的粘液，弱碱性，但有些成份也高于血浆。软骨依靠高浓度的VitC水平来合成胶原,Stabler等[1]在猪的关节中就发现SF的抗坏血酸维生素C(Ascorbic acid ，VitC)高于对应的血浆水平，软骨内的VitC高于对应的滑液水平。正常软骨内的VitC浓度以介于肝(最低)和肾上腺(最高)的VitC浓度之间。这种高浓度的VitC主要依靠软骨的SVCT2(一种钠依赖性的VitC通道)的表达来获得。SF主要为软骨细胞的合成提供营养，较培养基有独特作用。Lee等[2]分离牛软骨细胞并在正常的SF中培养，与对照组比较，正常的SF中培养的牛软骨细胞有高水平的GAG的合成和低水平的细胞分化能力，这达到与体内软骨细胞功能相同。血液中的因子还能通过SF作用于软骨细胞，如机体的运动可改变SF的成份变化(可能通过改变SF中IGF-I的含量，但它不可能是唯一的因子)，可以部分地影响软骨细胞的代谢活性，从而提高多糖的合成和减少多糖的崩解, 影响软骨基质中多糖含量的变化 [3]。 SF还具有理想的润滑作用，不但磨擦系数极低，而且有高表面张力的特征，作者单位: 518020 深圳 暨南大学医学院附属二院骨科作者简介：李 伟 (1976- )，男，医学硕士在读；住院医师；研究方向：骨折内固定与生物力学研究即使在强大的压力下，仍能在两关节面之间保持一薄层SF，而使两软骨面不直接接触，从而减少压力对关节和软骨的磨损。1．2滑膜滑膜产生的重要物质透明质酸(hyaluronate acid ,HA)主要由滑膜内衬层细胞产生。正常浓度及正常属性的HA对维持关节功能起着重要作用，它能与糖蛋白结合附着于关节软骨表面,保护关节软骨，能与蛋白质结合并游离于关节液中起润滑作用。而且以HA为主的聚合体有修复软骨的能力，体外的软骨组织工程实验也显示HA藻酸钠海绵体的支架，更适合组织软骨的形成[4]。正常的滑膜是保证关节软骨细胞生存的重要微环境，相反滑膜的炎症打破微环境，将直接危及到关节软骨细胞生存。在骨关节(osteoarthritis,OA)患者的滑膜组织，分泌大量IL-1 (正常的滑膜细胞只产生微量的IL-1), IL-1刺激滑膜增生，增加细胞因子分泌，进一步加重OA病变的进展[5]。IL-1引起软骨分解的主要机制在于介导金属蛋白酶组织抑制因子与金属蛋白酶之间失衡，导致金属蛋白酶大量生成，破坏胶原纤维 [6]。同时，IL-1也引起软骨下骨的损伤性或反应性的改变。IL-1还可刺激滑膜成纤维细胞增殖，促进滑膜细胞与炎性细胞反应性增强[7]，使关节力学特征因滑膜纤维化(甚至瘢痕化)而改变，也造成滑膜的血管通透性下降，阻碍滑液与血浆正常的交换，使关节软骨生存的微环境进一步恶化。2．低氧环境低氧环境是软骨细胞生存的重要的微环境，软骨细胞对低氧环境有良好的适应能力。软骨细胞的整个代谢在一个低氧分压下(从表面的10%到深层的<1%)进行，所以软骨细胞内没有丰富的线粒体，能量大部分来自糖酵解，即使这样，仍能合成胶原纤维、蛋白多糖、非胶原蛋白、糖蛋白等，表现出活跃的代谢特性。Hansena等[8]研究表明减少氧分压比在21%氧分压下更能刺激软骨细胞的增殖和II型胶原、IX型胶原的分泌，延迟I型胶原的表达，有利细胞表型的稳定。软骨细胞对低氧环境的适应大部分通过基因调节来实现。氧就是一种重要的基因表达调节因子，主要通过缺氧诱导因子-1 (hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)（是细胞在缺氧条件下产生的具有转录活性的核蛋白,它能够与靶基因相结合,通过转录及转录后的调控,使机体的对缺氧、缺血产生适应反应）的激活来调节。在正常氧的条件下，HIF-1α能在人正常的软骨细胞和OA的软骨细胞培养中也表达；在低氧和TNFα处理的培养液中，HIF-1α能使关节软骨里进一步诱导或稳定，它相对高的表达可能是软骨细胞在低氧环境下的一种重要的适应[9]。Charles等[10]也发现当软骨培养在一个低氧分压范围内(<0.1%–20%)，许多重要的合成代谢基因在低分压氧中上调，如TGF和相连组织的生长因子。软骨细胞通过HIF-1 和激活蛋白-1(activating protein-1,AP-1 )（是一种核转录因子）的高度表达，并且AP-1在缺氧情况下表达增强，它也反映了软骨细胞在转录水平上对低氧环境的适应。还有一些细胞因子的参与，Grimshaw等[11]发现在氧的低分压下软骨细胞的培养中，IL-1β，TGF，组织生长因子都上调，而β-整合素、胶原蛋白II(COL2A1)都下调，但蛋白聚糖mRNA的水平没变。虽然软骨细胞对低氧环境有一定的适应能力，但在氧分压过低的情况下，也会影响细胞的胶原和糖胺多糖(glycosaminoglycan，GAG)的合成量。Murphy等[12]在体外软骨细胞培养中，发现在每个培养基上和每个细胞成份中，胶原和GAG合成量在低氧分压下较少。特别是，在1%的氧浓度中，基质的GAG成份达到一个稳定的水平，在以后的二周内没有增加。然而在20%的氧浓度中，基质的GAG成份随时间而增加。可以断定氧气浓度在细胞外基质大分子合成上有重要的影响。3．基质环境关节软骨由软骨细胞和细胞外基质(Extracellular Matrix, ECM)构成，前者占软骨组织的5%，后者占90%，后者构成软骨细胞接触的基质环境。软骨细胞为维持ECM的结构和功能的性质，通过分解代谢和合成代谢的细胞因子来调节保持其平衡。根据细胞的调节功能，可以把细胞因子分为分解代谢的细胞因子，增加ECM的分解，包括：IL-1， TNF-α， IL-17， IL-18， OSM；抗分解代谢或抑制分解代谢的细胞因子，它能抑制或对抗分解代谢，包括：IL-6， LIF，IL –11；合成代谢的细胞因子，它是软骨细胞生长和分化因子，能增加合成的活性，包括：IGF-1，TGF-β1,2,3， BMP-2,4,6,7,9,13；还有几种调节细胞的活性细胞因子，包括；IL-4、IL-10 、IL-13、IL-1ra。不同细胞因子形成网络并相互作用，形成保持一个抑制和刺激效应平衡的调节系统 [13]。关节软骨还依靠大量的自分泌因子维持软骨细胞的表型和基质的代谢,这些因子通过协同刺激和反馈调节,对关节软骨细胞起最重要局部调节作用。如当损伤或疾病引起软骨基质降解时，IGF1、TGFβ、FGFs和BMPs便是软骨细胞最重要自分泌生长因子。甲状旁腺激素有关蛋白作为旁分泌因子,不但在软骨膜细胞中,而且在关节和骨骺软骨细胞中也高水平表达，也对关节软骨细胞功能起重要调节作用。生长因子还可抑制分解因子的效应，维护基质平衡，像TGFβ能刺激软骨细胞的胶原和蛋白多糖的合成，减少IL-1促进金属蛋白酶的活性，抵抗IL-1对基质的抑制和分解效应［25］。很多实验证明，在基因水平上，转录因子Sox9调控着软骨基因，在体外细胞的培养中，如果细胞没有Sox9的表达，将无法形成软骨组织，但加入了细胞基因的诱导剂，如TGFβ和地塞米松，也能形成软骨组织[14]。基质环境中最重要的成份是蛋白聚糖和II型胶原纤维构成的蛋白聚糖聚合物，它是蛋白多糖类结构最为复杂的一种,是由HA、蛋白多糖单体和连接蛋白共同组成的一种结构庞大的聚集体。在压缩到它们外形的30%的长度，蛋白聚糖聚合物显示抵抗力 [15]，而HA只有在压缩到它们的外形的5%长度时才显示抵抗力。在蛋白聚糖聚合物中最重要的是GAG侧链（主要由硫酸角质素和硫酸软骨素组成），对平衡关节软骨的压力弹性系数起50%–75%的作用[16]。这个基质的环境对于软骨细胞适应力学环境有重要意义。4．力学环境如果关节在固定、没有运动或异常高压力环境下，易产生OA。如果在软骨接触压力降低，易导致软骨软化，主要由于低应力致使软骨细胞变性,蛋白多糖合成量减少;与此同时,软骨细胞释放胶原酶等降解蛋白多糖,使软骨蛋白多糖含量进一步减少。而且由于关节软骨没有像血液循环那样的营养交换系统，只有滑液交换，此时压力便是其交换的重要动力。很多实验也证实力学环境是关节正常生存的必要条件之一。4．1关节周围结构在每天的日常活动中保护软骨避免受伤的关节周围结构包括肌腱、韧带、关节囊、和机械性刺激感受器。软骨下骨也可能包其中。当有关节负荷时，肌肉和肌腱能调整正确的张力和位置使负荷布满整个关节表面，或减少负荷作用于关节的频率。机械性刺激感受器能提供肌肉、肌腱、韧带、关节囊正确的信息来确保它们调节到保护性位置。韧带和关节囊也限制了关节的移动。软骨细胞就依靠这些系统来把负荷分布在整个关节表面和保护其免受突然的冲力。许多研究者认为软骨下骨有很强的吸收震荡的能力。不稳关节的软骨下骨密度增高，软骨下骨硬化，使软骨下骨失去作为一个“震荡吸收器”的作用。在关节软骨和软骨下骨之间形成陡然的硬度变率，使得反作用于关节软骨的应力增大，是软骨破坏的重要原因。4．2 软骨表层在关节软骨中，软骨表层有软骨表层蛋白(superficial zone protein， SZP)，它是糖蛋白的同源物，IL-1抑制了SZP的合成，TGF-β和IGF-1增加了它的合成。SZP有细胞保护、润滑的特性[17]。Wong等[26]实验显示软骨在压力下表面层在软骨各层中承担主要的滑液渗出和压力(在60%左右)，然而放射层承担极少的滑液渗出和压力。这些显示软骨表层对软骨细胞维持力学平衡也有重要的作用。4．3 软骨的生物力学性能从生物力学性能角度可以把关节软骨看作有机基质和水的二相材料，承载时软骨的性能取决于基质性能和渗透性，渗透性为液体流过软骨基质时的摩擦阻力。随着关节软骨的受压，软骨变形逐渐增大，其渗透性也逐渐降低，液体便不易流出，相反当压力减少，液体便易流出。这个反馈机制对关节的营养、润滑、承载和摩擦至关重要。同时Jurvelin等[18]显示人关节软骨在压力下是各向异性的，即软骨表面平行和垂直的压力刚性有明显差别，压力下的平衡系数比张力下的平衡系数低,它有利于受压组织变形.这个各向异性可能成为理解正常关节软骨生物力学性能的关键。4．4渗透压变化的环境软骨基质的蛋白聚糖具有伸展的结构(60nm) ,使其在组织中占据较大空间, 在生理PH值上有很高的电负荷（主要是Na+）,能结合了大量水分子。在机械压力下，水从组织中排出，而保留了Na+，使软骨细胞处于高渗压下。相反在压力消除后，渗透压迅速降低，形成一个渗透压变化极大的环境。在体外实验中，所有的软骨细胞在高渗的环境里萎缩，在低渗的环境里膨胀。Bush等[19]发现原位的牛关节软骨细胞在180mOsm 或250mOsm低渗液中，细胞迅速膨胀(在大约90秒内)。软骨细胞然后表现出迅速的调整容量减少 ( Regulatory volume decrease ，RVD)， 软骨各区的细胞在8分钟内增加1/2，但在以后的20分钟只达到它们最初的容量的3%。这种表现在分离的软骨细胞有同样的效果。它反映了软骨细胞对渗透压的变化有极强的适应力。关节对机械力学的反应是通过高渗压变化作用于软骨细胞，软骨细胞发生RVD。RVD也可能是一种信号(RVD的反应能被REV 5901所抑制[19])，从而引起细胞内广泛的基因调节的变化[20]，合成基质来适应环境需要[21]。细胞外微环境的成份和结构的完整性也是保证软骨细胞对渗透压正常反应的条件之一。Hing等[22]发现对经过机械萃取软骨素的环境中培养的软骨细胞对渗透压的RVD最小，分离培养的软骨细胞开始对渗透压的RVD最大，但随着时间而下降；经过酶萃取软骨素的环境中培养的软骨细胞对渗透压的RVD处于其中，随着微环境的增大而下降。显示在有关节负荷作用的微环境中培养的软骨细胞能更好调节对渗透压正常反应。但在过高渗透压下，软骨细胞会出现凋亡现象，并且损伤因子能致使软骨细胞生成大量细胞因子打破了基质的平衡，促使软骨细胞丢失。相反，由于在低渗压中，肌动蛋白迅速脱位和重新联结而使粘弹性改变，软骨细胞的弹性和粘性降低，丧失了一些对力学对抗的特性[23]，但在高渗压下没有弹性和粘性的改变。5、问题与展望随着对骨关节的免疫学、生物力学以及软骨组织工程研究的进展，对关节软骨的生存环境有一个全新的认识，并且对软骨力学机制和软骨的细胞因子的相互作用的研究也在增多[24]。但是对软骨细胞的微环境的认识还只是一个开始，对于它各种环境的相互关系以及对于各种关系的影响因素等等，还有待进一步探讨。随着软骨细胞生存的微环境的认识的深入，将对OA、RA的预防和治疗、组织软骨的构建带来新的方法和手段。如对滑液的补充疗法，给予关节腔注射维生素C、HA等，对基质的补充疗法，给予关节腔注射GAG等，在生物反应器中行软骨组织培养等等已有了一些新的探索。参考文献：[1]Stabler TV, Kraus VB. 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在日益物化的时代，人类对原始力量的渴望已经成为生活的一种必须。热爱体育以及在体育展现的公平竞争、不断提高的体育精神将深深影响人类的文明。体育精神更重要的是人的自然行为能力得到自由、快乐地展现，而不仅在于“更高、更快、更强”的竞争，它犹如平原上群鹿逐野、高树上众猴戏弄玩耍、丛林中二猿较劲、激流中一鲤跃龙门等等，充满着自然天性的自由，排斥了社会、国家、个人的利益争夺，显示了体育的境界：天性竞自由。———人性系统论. 暨南大学出版社,2010,3奥林匹克运动兴起于欧洲资本主义工业化时代，它促进人的全面发展和沟通，使各国人民之间能相互了解，让奥林匹克主义普及全世界，维护世界和平。作为创始人法国教育家顾拜旦及后来的继承者都无疑以这种良好的愿望的实践者，并且在全球体育运动中起着巨大的影响作用。但作为一个现代工业时代的产物，它注定是一个现代主义体育运动精神的展现，它脱离不了那个时代。这表现在政治对奥林匹克运动的干预、体育运动商业化、体育运动职业化、滥用兴奋剂、体育运动的超大规模等等，可以说它是一种产品，首先是世界大国对其争夺，其次是市场的争夺，最后是市场中工人的争夺（使之成为一个良好的职业），它由人的身体——一个主体的内容变成了一个物性的内容，虽然创办者一直在坚持，但仍是一个市场中的商品，从一个组织到每一项具体的运动。作为现代时代体育运动精神，我们看见无数运动员为获得体育成绩而死亡、打架、骂人，为获得体育背后的商业利益而争夺，“更快、更高、更强。”的口号就像一个将人不断推向极致的商品。只有“更快、更高、更强。”，你这个运动员的商品才在体育竞赛场上才有产品优势，才有竞争力，才有价值，才有人来买。人的各种生理条件注定了人的生理能力是有限的，“更快、更高、更强。”注定只能是一个不切实际的口号，不然就只有将人造成物，去服用兴奋剂，去进行基因改造，将人造成畸形怪胎；或去欺骗，去将男人变成女人在女人组获得更好成绩。作为对现代主义的否定的后现代主义，是尊重人为目标，将身体作为运动的主体，努力实现身体的自由全面发展，它是一种人性的目标。在此，我倡导后现代主义体育运动的口号是：尊重、自由与爱护。其中核心是自由，而体育竞技的口号是：天性竞自由。身体是人的第一自然世界，人对自然世界的态度已经由开发变成了守护，正如海德格尔说，人是自然的守护者。对于身体，这种守护更加真实、真切，不仅是守护，更是爱护。身体作为一种教育与发展的对象，其首要的目的是一种尊重，这种理念从西方启蒙时代的教育与人的发展思想中就已经深刻地体现出来，也从后现代发展理念中体现出来。爱护与尊重，最终是要人的身体这个主体自由地发展，自由地表现。它既要朝气蓬勃，激情释放，也要养精蓄锐，宁静守一，以体现着身体自由新陈代谢的特点及人的身体从生到死的变化过程。热爱体育运动的毛泽东就曾经以“野其体魄”作为对身体运动的理解，“野”为何物？一个“野“字，我似乎看见身体的灵性与自由，似乎看见一个主体的身体那种快乐与自尊。让我们欣赏一下毛泽东对游泳中体育运动的一种理解吧！看万山红遍，层林尽染；漫江碧透，百舸争流；鱼翔浅底，万类霜天竞自由。————毛泽东“尊重、自由与爱护。”的体育运动精神将注定是一种文化的体育，它将更注重个体对体育的文化理解，站在舞台的竞技者不是为展现技术，更是展现获得这种技术的人。这种体育运动更注重每个参加运动个体对每项运动的民族的、国家的、个体的理解，正如刚过去的世界杯，在赛场中，我们不仅看见的是足球，更多是一个球队伟大的精神，一个个球员对足球独特的理解与踢法。“尊重、自由与爱护。”的体育运动精神将注定是一种群众的体育，它不是以金牌为目标，而是每场竞赛的冠军是将每项体育运动的精神更加人性化解释的人，使每个观看、参与体育运动的人不只是为了消费，而是行动起来，在自己的人生中实践起来。人生丰富，有时需要长跑的耐力，有时需要举重的爆发力，有时需要乒乓球运动的搏杀……“尊重、自由与爱护。” 的体育运动精神将注定指向人类的可持续发展。人的身体的不自由有着许多客观因素，如自然污染对身体的损害、职业病等。这是现代化过程造成的恶果，它需要我们要提倡以人为本，实行科学发展，促进人类身体自由存在。