南方医科大学南方医院儿科科普号

牛奶蛋白过敏见于婴幼儿，是一种由牛奶蛋白引起的异常免疫反应，有两种大类型，IgE或非IgE介导IgE介导的表现为进食后出现症状的时间短，并可参考过敏原检测，容易判断（意思就是吃了这种东西马上就不舒服啦。做过敏源检测，这个也是阳性的。）非IgE介导的牛奶蛋白过敏表现为进食后出现症状的时间不固定且较长（意思就是不知道吃了什么东西导致宝宝过敏的)，较难判断，需要通过试验性膳食回避-口服食物激发（来明确诊断。（这就是我怀疑是这个过敏，我先这段时间不吃这个，等我再一次吃了这个又过敏了。）那牛奶蛋白过敏会有哪些表现呢？这么看来非IgE介导的症状是比较多的，而且里面包括的类型也是比较多的。IgE介导的就主要表现为起病迅速，皮肤，呼吸道比较严重。

儿童急性淋巴细胞白血病化疗后疫苗抗体水平变化及疫苗接种研究进展王小玲 席亚明急性淋巴细胞白血病( ALL) 是急性白血病的一种，是儿童最常见的恶性肿瘤［1］。在过去的几十年里，由于采用了基于化疗、手术、放疗和造血干细胞移植的多学科方法，ALL 患儿生存率提高。然而化疗后一系列的副作用，包括对免疫系统的损害导致的淋巴细胞亚群的持续耗竭和针对疫苗可预防疾病 ( vaccines prevent diseases，VPDs) 的保护性抗体的丢失，都给患儿化疗后健康生存带来风险［2］。儿童癌症患者在治疗后的生存期比成人患者更长，在此期间容易受到 VPDs 的影响［3］，这种情况可能通过化疗后疫苗加强接种来解决。1 化疗后疫苗保护性抗体滴度下降 所有接受化疗的儿童都会出现体液和细胞免疫抑制，这会导致疫苗特异性抗体滴度水平在其化疗期间及化疗后出现下降。在化疗结束后免疫抑制状态可能持续数月甚至数年。这会对疫苗接种后免疫反应造成长期影响。Aytac 等［4］对 77 名儿童进行研究，在化疗结束后中位时间 3. 31 年进行麻疹等血清学检查，结果示 58. 4% 的麻疹患儿血清保护性抗体为阴性，腮腺炎血清学检查 47. 3% 为阴性，风疹血清学检查 26. 3% 为阴性。Viana 等［5］的研究结果提示，化疗结束后中位时间 15. 41 个月，75. 9% 的患者可能易患麻疹， 51. 7% 的患者可能易患风疹。Fouda 等［6］研究发现，化疗结束后中位时间 4. 9 年，38. 6% 的儿童其麻疹、腮腺炎和风疹 ( measles，mumps and rubella combined attenuated live vaccine，MMＲ) 疫苗抗体为血清阴性。Choi 等［7］在 88 名患儿中研究发现， 63. 6% 的患者在诊断时血清 HBsAb 阳性，化疗结束后只有 13. 6% 的患者具有 HBsAb 保护水平。另一项研究发现，61 例确诊时 HBsAb 阳性的患者，化疗结束后中位时间 3 个月时 48 例( 78. 7% ) 转为血清阴性［3］。由于研究人群、治疗方案、疫苗抗体滴度检测时间等与疫苗保护性抗体丢失相关的临床因素在不同的群组中存在差异，故接受化疗的患者化疗期间及化疗后麻疹、风疹、腮腺炎、乙肝的疫苗抗体水平血清阴性率波动范围较大，但大多较化疗前升高。此外，由于化疗后免疫抑制，所有接受化疗的患者疫苗抗体滴度在化疗后的免疫抑制期可能会进一步降低。几乎所有研究均提示化疗后患者对一种或多种抗原的抗体水平都无保护作用，这表明化疗后易受VPDs 的影响。2 化疗后疫苗保护性抗体滴度下降相关因素 化疗期间及化疗后疫苗保护性抗体的维持能力受到多种因素的影响，可分为临床相关因素、化疗后免疫抑制及其他因素三个方面。2. 1 临床相关因素2. 1. 1 年龄 ALL 大多数患者年龄多在 2 ～ 5 岁，5 岁以下患者化疗后血清反应阴性率较高［5］。而在 5 岁以上的患者中，化疗结束后血清反应阴性率明显下降［6］。有研究报道化疗结束后 MMＲ 血清阳性与年龄呈负相关［8］，与 MMＲ 疫苗加强接种后反应呈正相关［9］。目前相关研究结果提示患儿年龄越小，保护性抗体水平下降越快［4］，化疗后血清反应阴性率越高，但其化疗结束后疫苗加强接种反应越好。2. 1. 2 性别 男性在血清阳性的病例中比血清阴性的病例更常见［4］。男性性别是对破伤风的血清保护度的独立预测因子，但相关文献较少，需要进一步研究疫苗抗体滴度与性别的关系［10］。2. 1. 3 危险分层 与标准风险组和中间风险组相比，高危组在接种 b 型流感嗜血杆菌( haemophilus influenzae type b，Hib) 疫苗后产生的抗体水平较低。在这些高危患者中，可能需要使用一种以上的 Hib 增强剂［11］。高危组的患者免疫能力较低，无论化疗期间还是化疗后对疫苗反应均较差［5］。2. 1. 4 治疗强度 治疗强度的增加与进行性免疫功能障碍相关［5］，高强度治疗的儿童化疗后记忆 B 细胞水平严重下降，中等强度及低强度治疗的患者记忆 B 细胞下降水平相对较低［12-14］。完成所有治疗的儿童对疫苗反应能力明显低于免疫能力正常的儿童，且与疫苗接种史无关［10］。2. 1. 5 停止化疗和第一次检测血清疫苗抗体之间的时间间隔 研究证明，与血清阴性患者相比，血清阳性患者在最后一次化疗后至第一次抗体检测的间隔时间明显更长［4，6］。Aytacc 等［4］研究发现麻疹血清阳性患者停止化疗和血清学测试分析之间的时间间隔明显长于血清阴性患者( 中位数分别为4. 16 年和 3. 24 年) ，流行性腮腺炎患者时间间隔中位数分别为 4. 17 年和 2. 91 年，风疹时间间隔中位数分别为 4. 16 年和 1. 82 年。化疗结束后间隔时间对免疫抑制恢复的影响在疫苗抗体血清滴度上有所体现，化疗结束后间隔时间越长，免疫系统恢复程度越高，疫苗特异性抗体滴度恢复程度越好。2. 1. 6 疾病感染史 既往有腮腺炎及水痘感染史的患者血清阳性率高于血清阴性率［4，10，15］。提示病毒感染可能要比接种疫苗提供更持久的保护。2. 1. 7 疫苗抗体自然衰退 在一般人群中，即使不进行化疗，乙肝疫苗接种后 HBsAb 滴度通常会随着时间的推移而降低［7］。各疫苗接种以后，其血清保护性抗体滴度随时间延长会有一定程度的减弱［16］。 2. 1. 8 化疗结束后肠道微生态变化 肠道中的免疫细胞会受到来自肠道菌群的大量外部抗原和因子的影响。肠道内的微生物群影响宿主的代谢、生理活动以及免疫系统。鞭毛蛋白和 Toll 样受体 5( tolllike receptor 5，TLＲ5) 之间的相互作用是调节肠道先天和适应性免疫反应的关键［2］。最近还强调了肠道中鞭毛蛋白与 TLＲ5 相互作用对疫苗反应的影响。此外，TLＲ5 介导的微生物区系感应被证明虽然会影响脊髓灰质炎灭活疫苗的体液反应，但不会影响黄热病活疫苗的减毒效果［2，17］。化疗介导的肠道菌群与免疫系统的改变，很可能会影响宿主维持现有或新生系统疫苗应答的能力。2. 2 化疗后免疫抑制 化疗后骨髓浆细胞大量丢失［9，11，18］。而疫苗特异性抗体水平由终末分化、非增殖的长寿浆细胞( long-lived plasma cells，LLPCs) 维持［19-21］。化疗导致的浆细胞数目大量减少会影响疫苗抗体滴度的水平。ALL 化疗结束后 B 淋巴细胞数量大幅度减少，功能减弱，新生的 B 细胞和幼稚 B 细胞在几个月内迅速恢复，而记忆 B 细胞和 T 细胞恢复较慢，可能长达 5 年不完全恢复［2-3，22］。此外，新恢复的记忆 B 细胞是否能和原来的记忆 B 细胞具有同样的免疫反应能力目前尚无结论［23］。2. 3 其他因素 疫苗类型的不同对化疗后接种疫苗的血清反应及产生抗体的寿命也有影响［14］。诊断时疫苗相关抗体初始滴度及患者是否再次暴露于病毒抗原之下对疫苗特异性抗体滴度水平均有影响［7］。3 化疗后疫苗再接种3. 1 疫苗再接种对抗体水平变化影响 由于化疗后免疫抑制及疫苗保护性抗体丢失，导致患者化疗后易受 VPDS 影响。近年来多名学者对 ALL 患儿化疗结束后疫苗加强接种的抗体水平变化进行了研究。Shin 等［3］研究发现，76 例化疗后 HBsAb 阴性的患者在化疗结束后中位时间 7 个月接种一剂乙肝疫苗，其中 74 例在接种至少 4 周后接受抗体检测， 33 例( 44. 6% ) HBsAb 转阳。Simone 等在病例组给予疫苗加强后平均 5. 34 个月检测血清抗体滴度水平，发现对 MMＲ 和乙型病毒性肝炎( viral hepatitis type B，HBV) 具有潜在保护作用的个体比例增加［5］。Fouda 等［6］研究发现，在化疗结束后 6 ～ 9 个月的 MMＲ 血清阴性的患者中进行 MMＲ 疫苗加强接种后，其血清转化率为 57. 1% ，腮腺炎患者的血清转化率为 87. 5% ，风疹患者的血清转化率为 78. 6% 。Choi 等［7］研究发现，HBsAb 阴性患者在化疗结束后给予乙肝疫苗加强接种，所有接受过至少一次疫苗加强接种的患儿均显示血清 HBsAb 阳性。3. 2 目前研究给出的建议 化疗结束后接种疫苗没有统一的指导方针，接种疫苗的时间是预防感染的关键因素，根据患儿化疗前是否接受其所在国家免疫接种计划及其所处的治疗阶段，目前的研究可以给出如下建议: 化疗前完全未接种疫苗的患者可根据其所在国家的免疫规划接种疫苗［24］。化疗前已部分接种疫苗的患者应从开始化疗前所处的疫苗接种阶段开始恢复疫苗接种计划，不应重复化疗前已完成的接种计划［24］。在化疗前完成所在国家疫苗接种计划的患者，从化疗结束后至少 3 个月，最好是 6 个月后开始疫苗再接种［24-25］。对于 DTaP、Hib 疫苗、脊髓灰质炎病毒灭活疫苗、HBV 疫苗，不论血清抗体滴度如何，在此阶段均应接种一剂加强剂量［24］。对于 MMＲ 及水痘灭活疫苗有两种接种选择，一种是不论血清抗体滴度，均给予一剂疫苗接种; 另一种是检查血清疫苗抗体滴度，只对血清阴性的儿童进行一次加强注射。如果患者在第一次注射后 4 周仍呈阴性，则在 4 ～ 6 周后进行第二次注射［24］。患有血液恶性肿瘤的儿童具有侵袭性肺炎球菌病的高风险，在此阶段按照所在国家疫苗接种计划进行接种［26］。在化疗结束后 6 个月内不应注射减毒活疫苗如 MMＲ 或水痘疫苗。在化疗结束至少 12 个月后可接种 MMＲ 及水痘的减毒活疫苗［15］。综上所述，ALL 患者停止化疗后给予疫苗加强接种均可提高血清疫苗特异性抗体滴度。ALL 儿童幸存者疫苗保护性抗体水平偏低可能由疾病本身影响、化疗后免疫抑制以及在这一特定人群中没有再接种疫苗导致。当给予疫苗加强接种时，其中一部分病人恢复了血清保护性滴度［15］。主动免疫与被动免疫结合使用，可能导致更高的抗体反应率，对化疗后儿童的长期健康生存带来正面影响［13］。但相关研究并未对化疗后疫苗接种产生保护性抗体的持久性进行报道［22］。针对化疗结束后注射疫苗的安全性问题，目前研究报道灭活疫苗不存在安全问题。可能会有轻微的不良反应，主要是注射部位的局部反应，这与接受疫苗接种者的免疫能力差别有关［24］。我们应该进一步研究化疗后接种加强疫苗的最佳时机及接种后产生血清保护性抗体的持久度。此外，主动免疫与被动免疫联合是否可以切实提高化疗后患者血清抗体反应也值得进一步研究。参考文献（略）

https://mp.weixin.qq.com/s/XpTmda6k7P-H9xmYab4Ong 本文摘录自“向日葵讲座”第16期 主讲嘉宾：郭海霞 郭海霞，南方医科大学南方医院儿科副主任医师，副教授，医学博士。 管理负责人：王博/鲁聪聪 主持负责人：祁冰 文字整理：袁琳/张明芳/吴培煌 1. 治疗结束后五年内不复发是不是就是治愈了？ 神经母细胞瘤的复发一般都是在一年内。统计的都是五年生存率，基本上五年不复发，之后复发的概率就非常小。也会有在七八年之后复发的，但是概率比较低。 2. 结疗后几年内容易复发，概率有多大？ 一年内容易复发，复发概率要看开始的评估是不是高危，还有发生部位，比如骨、骨髓、脑，这些部位复发概率非常大。 3. 复发后用什么方案化疗效果会更好？ 如果是强化疗停止后复发的，可以用回原来的方案，甚至可以加大剂量。如果是在化疗中复发，说明已经耐药，要换方案，我们常用的有伊立替康、替莫唑胺、紫杉醇、多西他赛，加一些靶向药物联合使用效果会更好。 4. 复发的治疗方案有哪些？ 要联合治疗，比刚发病时候的治疗手段更加要多一些，包括缓解后的CAR-T治疗，自体干细胞移植，或者是半相合的造血干细胞移植。 5. 神母做热疗有效果吗？ 神经母细胞瘤做热疗可以，但是不主张做，认为没有多少效果。 6.神经病母细胞瘤四期骨转移，可以手术吗？治愈机会有多大？手术后容易复发吗? 如果是广泛骨转移，那当然是不能手术。如果是局部的，第一要看病灶数量（一个还是两个？）；其二是看部位，如果是在长骨，比如手脚（即上、下肢），这些情况是可以的；但若出现在关节部位，手术也很难保证清除干净，后续的化疗还有其他的治疗是一定需要的。 骨转移通过以上这些手段达到缓解，然后做移植的话，国外的数据显示治愈机会都有60~70%。目前来说，如果仅是化疗、手术、放疗的话，治愈机会也就30%多。 手术后确实是容易复发，因为医生进行手术不可能切除太大面积，残留的细胞就有机会复发。当然，这个前提是只有骨转移其他部位没转移的情况。 7.我孩子基因扩增，如果复发的话，是否很难控制？ 即使基因不扩增，复发机会一样是有的。是否难控制要看治疗的选择和效果。我们目前能用的手段都用上了，还是有30~40%的孩子病情是难控制的。有60%多经过CAR-T治疗、造血干细胞移植后是可以控制。 8.一期患儿原位复发再长出来，没转移，再次手术后行六期化疗，现结疗三年，这种情况预后怎样？ 答：如果N-myc基因检测是阴性的话，预后是不错的。 9.神经母细胞瘤患儿结疗两个月就复发了，骨转移，曾使用环磷酰胺、顺铂、阿霉素，请问还有什么方案可以采用？ 可以用回原来的化疗方案。因为他是结疗两个月复发，可以用回原方案，有部分也是缓解；不行则可以换伊立替康、替莫唑胺，长春新碱，也就是我们所说的VIP方案。当然不同单位有不同的选择。有一部分是可以缓解的，缓解之后再做后续的治疗，他的希望很大。 如果通过化疗和靶向治疗病灶能局限在一个部位，可以做手术，后续再做CAR-T治疗，造血干细胞移植，放疗，维持治疗。走的路还是比较艰难比较长，但是都是有希望的。

https://mp.weixin.qq.com/s/gzMiro0f-dsjj5lJR-7Pkg 本文摘录自“向日葵讲座”第16期 主讲嘉宾：郭海霞 郭海霞，南方医科大学南方医院儿科副主任医师，副教授，医学博士。 神经母细胞瘤难治、易复发是指什么？ 难治性的神经母细胞瘤是指经过2~4个疗程诱导化疗后，疗效评价为化疗中进展的（即化疗过程中，肿瘤还在增长）。 复发性的定义，是神经母细胞瘤经过多学科的综合治疗，包括手术、化疗、放疗后达到缓解(即肿瘤已经没有了)，但是在之后4周在原发部位或者其他部位又出现新的病灶，这叫复发性的神经母细胞瘤。 神经母细胞瘤的治疗流程有哪些？ 目前，国际上对神经母细胞瘤的治疗包含化疗、放疗、手术（三大常规手段），还有造血干细胞移植，靶向治疗及生物免疫治疗。 第一治疗阶段是诱导阶段。诱导的意思是，用化疗等手段把大的肿瘤尽量缩小到能进行手术或放疗的地步。 第二大阶段就是巩固阶段，这时，我们可以通过利用自体造血干细胞移植，或是异体造血干细胞移植，包括完全没有血缘关系的和半相合的这种清髓性的化疗巩固。 清髓性实际上就是用非常强的化疗药，把患儿骨髓里边所有自己的细胞清掉，让免疫功能正常的供者（造血干细胞捐献者）的细胞长进去。这种清髓性化疗是一定要有造血干细胞移植的支持才能做的化疗。 因为这种化疗是非常强的，一般的化疗达不到这种治疗的深度。这种深度的化疗如果没有造血干细胞支持的话，患儿的白细胞、红细胞、血小板都长不上来，会因为感染、出血或其他情况，导致治疗失败。 第三阶段是清除微小残留病的阶段。在这个阶段，国内一直用顺式维甲酸或者是白介素2（IL-2）。国外现在对GD2抗体或者疫苗治疗已经开展得比较好。 国内外对神经母细胞瘤的治疗都需要经过这三个阶段：国外也是先通过化疗把肿瘤打到能进行手术，然后在此期间一般再化疗3~5个疗程，再采集患儿的自体干细胞（即孩子自己的干细胞）进行储存。 不能在非常多的化疗疗程之后，才去考虑采集干细胞储存，因为太多化疗疗程后，孩子的造血功能已经不适合做造血干细胞储存，造血干细胞的质量和活性都比较差。 治疗期间如果发现有残留的原发灶或者局部转移灶，可以通过手术切除；至于放疗，如果是需要做移植的话，放疗是放在移植后边的。这些阶段之后，在国外是用抗GD2的抗体或疫苗来清除微小残留病，或是分化治疗。 目前，国内能选择的治疗难治、复发型的神经母细胞瘤方案可以说比以前多了很多：比如说GD2的CAR-T治疗，还有GD2 CAR-T治疗之后要接着做造血干细胞移植（这样才能巩固GD2的治疗效果），才能提高患儿的长期生存，减少复发。 以我们单位的治疗流程来说，目前跟国外的治疗流程差不多：就是在经过化疗几个疗程达到非常好的反应的情况下进行手术，并在这个阶段采集自体干细胞储存，再接着化疗两个疗程以进一步清除微小残留病灶； 有条件的就做CAR-T细胞治疗，然后衔接做自体干细胞移植，或者半相合的外周造血干细胞移植；瘤床（即原发病灶的部位）虽然已经通过手术切除了，也要做瘤床的放疗。之后正规是要做CAR-T来再次清除微小残留病灶，再用顺甲酸以及其他的药物联合维持治疗。 如何避免复发或减少孩子的复发率？ 关键就在早期的诊断、正确选择、合理而及时的治疗，这样才能明显地改善预后和降低治疗成本。另外，复发后也不要放弃，因为综合治疗可以使部分患儿再次缓解，再进行移植，通过合适的单位、合适的供体、合适受体的状态，有希望达到好的治疗效果。 复发后的治疗方案有哪些？ 首先谈一下化疗，加大化疗强度可以提高肿瘤反应率。所以对复发后的孩子我们有一些方案可以选择，比如说既往有效的方案，可以加大化疗剂量，或者是换未使用过的化疗药，像伊立替康、替莫唑胺、多西他赛等，不同单位都有自己的方案。 神经母细胞瘤复发后有一部分是可以再次缓解的，在再次缓解后马上进入CAR-T治疗，或造血干细胞移植，而不是无限地看化疗的效果，等化疗耐药后再换其他方案。以前的患者可以有五线六线七线的方案，到最后孩子是受不了的，化疗不能无限制地用下去。

本文来源于由国家卫生健康委医政医管局主办，中国罕见病联盟、北京协和医院等部门联合制定的《罕见病诊疗指南（2019年版）》 。《指南》详细阐述了121种罕见病的定义、病因和流行病学、临床表现、鉴别诊断和治疗等内容，并以流程图的形式展现每一个病种的诊断流程和治疗原则，本微信公众号ekcg2014将陆续刊登指南相关内容，敬请关注。 概述 湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）是一种X连锁隐性遗传性疾病，以血小板减少伴血小板体积减小、湿疹、免疫缺陷三联征为主要表现，同时患者易患自身免疫性疾病和淋巴瘤。如不经造血干细胞移植，WAS蛋白表达阴性患者平均生存期仅15岁左右。根据WAS基因不同突变形式，临床可表现为典型WAS、X连锁血小板减少症（X-linked thrombocytopenia，XLT）、间歇性X连锁血小板减少症（intermittent X-linkedthrombocytopenia，IXLT）和X连锁粒细胞减少症（X-linkedneutrapenia，XLN）几种不同临床类型。其中XLN无血小板减少和血小板体积减小等特点，主要表现为先天性中性粒细胞减少。 病因和流行病学 目前WAS的估计发病率约1/100 000活产儿，该病几乎只影响男性，北美地区发病率为1/250 000活产男婴。我国尚无流行病学资料。 湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征致病基因为WAS，定位于X染色体（Xp11.22-11.23）。该基因包括12个外显子，编码含502个氨基酸的WAS蛋白（WASp）。WASp通过发夹状结构呈非活化状态。多种信号可活化WASp，打开发夹结构，促进下游肌动蛋白的多聚化和细胞骨架重塑。WASp是一种造血系统特异表达的细胞内信号传导分子和骨架蛋白，调节肌动蛋白多聚化，促进细胞骨架及免疫突触形成。目前已有超过300种WAS基因致病突变报道。错义突变是最常见的突变类型，其次为拼接位点突变、缺失突变、无义突变、插入突变和复合突变。大多数错义突变位于第1～4外显子，拼接位点突变多位于第6～10内含子，无义突变和插入/缺失、复合突变分布于整个WAS基因。近年报道GBD区的错义突变（L270P、S272P、I294T）常致X连锁中性粒细胞减少症。推测上述错义突变影响VCA区与GBD区的结合，WASP自抑制的发夹结构解除，WASp自活化，诱发粒细胞过度凋亡而产生特殊疾病类型。 临床表现 1.出血倾向 为WAS患者常见表现，超过80％的WAS和XLT患儿存在早发出血倾向，尤其血丝便多见，大部分患儿在新生儿期即可发病。其次表现为瘀斑、瘀点、咯血和血尿等出血倾向，部分严重者可出现威胁生命的消化道大出血或颅内出血等。患者出血由血小板减少引起，同时伴有血小板体积减小，但仅约25％的病例同时具有典型三联症表现。 2.感染 WAS患儿存在T细胞、B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞功能缺陷，归类于伴特征性表现的联合免疫缺陷。WAS患儿易患各种感染，包括单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、肺炎链球菌、真菌等。患者免疫缺陷随年龄增长而加重，因此小年龄WAS患儿感染发生频次和程度可不重，多以上呼吸道感染为主。而年长儿可能肺炎等严重感染则较多见。 3.湿疹 约80％的WAS患儿可出现湿疹，范围和严重程度差异很大。可有典型严重、难治性湿疹，也可非常轻微，甚至无湿疹表现。 4.自身免疫性疾病 除经典三联征表现外，WAS和XLT患儿均常发生自身免疫性疾病，发生率可高达40％～70％，最常见为自身免疫性溶血性贫血。其他包括血管炎、关节炎、肾脏疾病、炎症性肠病、中性粒细胞减少症和自身免疫性血小板减少性紫癜等。 5.恶性肿瘤 WAS和XLT患儿发生淋巴系统恶性肿瘤的风险明显增高，尤其是淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、精原细胞瘤等均有报道。 6.其他 WASp的Cdc-42结合位点突变导致X连锁中性粒细胞减少症，该病患儿可具有完全正常的血小板水平，但中性粒细胞持续或反复减少。 辅助检查 1.血常规 主要出现血小板减少，血小板平均体积减小。需注意不能依赖自动血球分析仪判断血小板体积，建议人工观察。 2.体液免疫 WAS患儿血清免疫球蛋白水平可呈现特征性变化，IgG水平可正常或升高，大部分患儿IgM水平降低，而IgA和IgE水平升高。湿疹严重者IgE水平尤高。外周血B细胞水平正常。 3.细胞免疫 随年龄增长，较多患者出现淋巴细胞减少症和T细胞数量减少。T细胞增增殖、分化功能均降低。 4.WASp蛋白表达 通过商品化的抗体和流式细胞术分析外周血单个核细胞胞浆内WASp表达是一种快速诊断手段，可在数小时内确诊WAS。不仅如此，如WASp完全缺失，患儿临床表现通常为典型WAS，预后较差，一般需要尽早接受造血干细胞移植。XLT患儿WASp可有表达，但表达水平较正常同龄儿低；携带者WASp表达正常。 5.基因分析 WAS基因突变为确诊依据。部分患者外显子区域或调控区域基因突变其基因筛查可正常。 诊断 诊断基于病史、体格检查和实验室检查。根据湿疹、血小板减少、反复感染三联征伴血小板体积减少可初步诊断典型WAS。WAS蛋白缺乏或表达水平降低、WAS基因检测可明确诊断。 1.诊断 早期男性婴儿若出现出血倾向、血小板减少伴有血小板体积减小即应该怀疑WAS可能。若伴有不同程度的湿疹表现，则更应该疑诊。早期患儿感染及免疫功能轻重不一，甚至可以没有明显感染。而淋巴细胞减少在婴幼儿前可能存在，但在儿童期间则多持续存在。流式细胞仪对于快速诊断WAS有意义，但部分患者可能存在WAS的表达，因而基因分析也必不可少，典型WAS患者也应该进行。另外，对于表现为XLT患者利于鉴别ITP，两种疾病在治疗上并不一致。 由于X染色体非随机失活，已经发现数例女性WAS患者，对于典型WAS表现的女性患者应该进行基因蛋白分析。同时应注意假两性畸形的存在可能。 2.诊断标准 本病尚无国内诊断标准，一般沿用泛美免疫缺陷组和欧洲免疫缺陷学会于1999年发表的国际诊断标准。 （1）确定：男性，先天性血小板较少（＜70 000/mm3），血小板体积小，具备以下至少1项 1）WAS基因突变； 2）Northern杂交证实淋巴细胞WAS mRNA缺失； 3）淋巴细胞不表达WAS蛋白； 4）母系表亲具有血小板较少及血小板体积小。 （2）可能：男性，先天性血小板较少（＜70 000/mm3），血小板体积小，具备以下至少1项 1）湿疹； 2）对多糖抗原的抗体应答不正常； 3）反复细菌或病毒感染； 4）淋巴瘤、白血病或脑肿瘤。 （3）疑似：男性，先天性血小板较少（＜70 000/mm3），血小板体积小，或男性患者因血小板减少症行脾切除术，具备以下至少1项 1）湿疹； 2）对多糖抗原的抗体应答不正常； 3）反复细菌或病毒感染； 4）自身免疫性疾病； 5）淋巴瘤、白血病或脑肿瘤。 3.临床评分系统 WAS患者根据临床特点可进行病情评分，指导预后判断及治疗。国际通行按照血小板数量、血小板体积、湿疹、感染严重度、有无自身免疫性疾病和（或）恶性肿瘤6项指标评分。1分：仅有血小板减少、MPV减小，无其他临床表现。2分：血小板减少，MPV减小；轻度、短暂湿疹；伴或不伴轻症感染。3分：血小板减少、MPV减小；持续但治疗有效的湿疹；反复发生需抗生素治疗的感染。4分：除血小板异常，有持续、难以控制的湿疹和可能危及生命的感染。5分：除血小板异常、湿疹及反复感染外，出现自身免疫性疾病和（或）恶性肿瘤。5A：伴自身免疫性疾病；5M：伴恶性肿瘤。由于WAS患者免疫缺陷等随年龄进展，2岁以下幼儿临床评分虽为1～2分，部分病例仍可进展为典型WAS。 鉴别诊断 特发性血小板减少性紫癜可发生于婴儿期，男女均可患病，无出血性疾病家族史，血小板体积正常，可检测到抗血小板抗体，不伴有顽固湿疹和感染易感倾向，对激素和大剂量静脉注射免疫球蛋白治疗应答良好。个别WAS或XLT患儿在最初使用激素或IVIG有一定疗效，应注意其后续疗效。骨髓穿刺对二者鉴别意义有限。因此，男性、早发、顽固血小板减少伴血小板体积减小是进行WAS蛋白表达分析和基因分析的重要指征。 治疗 WAS患者需进行积极综合治疗。根据临床评分、严重程度，病程，WAS基因突变和WASp的表达情况而定。典型WAS患儿若未行根治治疗，终将死于感染、出血和恶性肿瘤等并发症，平均生存期仅15岁。 1.一般治疗 改善营养状态，可补充必需的维生素、微量元素及其他营养素。宜接种灭活疫苗，忌接种活疫苗，包括卡介苗和减毒脊髓灰质炎活疫苗等。 2.感染防治 WAS患儿易发生各种感染，对细菌、真菌、病毒、卡氏肺囊虫等病原体易感性增高。需使用复方新诺明预防感染。因血小板水平难以维持，出血倾向明显而行脾切除的患儿应终身使用抗生素预防感染。感染发生时，宜先经验性抗感染，仔细寻找病原学依据，争取针对性使用抗感染药物。一般情况下，切脾应十分慎重。 3.替代治疗 尽管WAS患儿血清总免疫球蛋白可正常，但典型WAS患儿通常具有对多糖抗原的抗体产生缺陷，对其他抗原的抗体应答不充分，抗体亲和力也降低，IgG抗体的代谢速度可高于正常同龄儿。故典型WAS患儿应给予足量IVIG输注，即每次300～600mg/kg，每3～4周输注1次。该手段大幅度延长了WAS患儿生存期，使其获得造血干细胞移植机会。需要根据患儿个体特征调整治疗剂量及间隔时间。 4.湿疹治疗 轻微湿疹不需治疗，严重湿疹需局部使用激素或短期全身激素治疗。近来，外用他克莫司软膏等治疗取得良好效果。湿疹伴感染需局部使用抗生素制剂。如有食物过敏证据，应避免相应饮食。 5.血小板输注 WAS患者应尽量避免血小板输注，仅在发生颅内出血、消化道大出血等严重出血情况下考虑输注血小板，不应以血小板水平作为判断是否进行血小板输注的指标，皮肤瘀斑、瘀点、血丝便等出血情况也不应输注血小板。所使用的任何血液制品均应经过辐照。对于等待HSCT或基因治疗的严重难治性血小板减少症病例，血小板生成素受体激动剂可用于增加血小板数量。 6.造血干细胞移植 是本病目前唯一的根治方法。婴儿期或儿童期进行造血干细胞移植成功率可高达85％～90％，已成为造血干细胞移植根治PID的典型病种。可采用骨髓或脐带血干细胞，HLA同型同胞供体移植效果最佳。预处理方案一般采用环磷酰胺、白消安及抗胸腺细胞球蛋白。HLA同型无关供体（MUDS）移植后5年存活率也可达71％～81％，造血干细胞移植是否成功与患者年龄显著相关，5～8岁后移植成功率明显下降。在缺乏HLA匹配供体的年轻重型患者中，采用单倍体相合供体进行HSCT对预后有益。 7.基因治疗 目前处于临床试验阶段，已在2例WAS患者取得成功，但其中1例由于插入突变发生白血病，因而基因治疗的安全性还有待进一步提高。近来以自灭活型病毒载体为代表的二代基因治疗正在进行临床试验，有望大幅度提高基因治疗的安全性。是最具潜力的新的根治手段。 遗传咨询与产前诊断 WAS是一种X连锁隐性遗传疾病。女性携带者将致病突变位点传递给其男性后代的概率为50％。不除外发生一些新生突变。当先证者致病突变已知时，可对男性胎儿行产前诊断。可行羊毛膜、羊水细胞DNA测序、脐带血WASp流式检测等。 参考文献 [1] Candotti F. Clinicalmanifestations and pathophysiological mechanisms of the Wiskott-Aldrichsyndrome. J Clin Immunol, 2018, 38(1): 13-27. [2] 张志勇,赵晓东. 儿童Wiskott-Aldrich综合征诊断与治疗[J]. 中国实用儿科杂志,2013, 28(09): 676-679. [3] Ochs HD, Filipovich AH,Veys P, et al. Wiskott-Aldrich syndrome: diagnosis, clinical and laboratorymanifestations, and treatment. Biol Blood Marrow Transplant, 2009, 15(1Suppl):84-90. [4] Mace EM, Orange JS.Discovering the cause of Wiskott-Aldrich syndrome and laying the foundation forunderstanding immune cell structuring. J Immunol, 2018, 200(11): 3667-3670.

（一）目前尚无药物和成熟的基因治疗方法，规范的长期输血和排铁治疗是治疗中重型地贫最主要的方法，脾切除术只是治疗地贫的姑息手段。 (二)造血干细胞移植是目前可能治愈重型β地贫的方法，根据干细胞来源分为骨髓移植、外周血干细胞移植和脐带血移植。 (三)若有人类白细胞抗原(HLA)相匹配的造血干细胞供者，应作为治疗重型β地贫的首选方法。年龄越小，移植效果越好，有条件患儿应尽早(2—6岁)接受造血干细胞移植。 目前我中心重型地贫移植大样本长期随访结果：HLA配型全相合移植，无论是同胞供者还是无关供者，总生存率为94.8%，无病生存率为92.8%。

完成第二阶段维持56周的治疗后继续口服甲氨蝶呤（每周一次）及巯基嘌呤直至2.5年（从化疗第一天算起）。2.5年后完全停药，若维持治疗中有漏服的或者因发热肝功高停药而细胞不低的，继续补回，因细胞低而停药的不补，剂量不够的不补。是否吃中药没有规定。停药后2-4周复查血常规，每月复查乳酸脱氢酶，停药6个月后返院复查免疫（一般抽血即可）

第二阶段维持7次56周，总的维持时间持续至2.5年（从起病化疗开始算），56周之后的维持治疗只吃甲氨蝶呤和巯基嘌呤。完成2.5年后再补足之前漏服的药物，每吃七天巯基嘌呤就吃一次甲氨蝶呤（跟以前一样）。白细胞低于2.0或中性粒细胞低于0.8的不用补