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乳腺癌内分泌药物治疗现状与展望
乳腺癌是内分泌依赖性肿瘤,雌激素的长期刺激对乳腺癌的发生具有重要作用。乳腺癌的内分泌治疗(endocrinetherapy,ET)始于1896年Beatson用卵巢切除治疗晚期乳腺癌,至今已有上百年的历史【1】。乳腺癌的内分泌治疗是疗效最为确切、副反应少和价格最为低廉的靶向治疗措施,在激素受体阳性的乳腺癌患者的术前新辅助治疗、术后辅助治疗中及复发转移的晚期乳腺癌的解救治疗中都起到了重要作用,还应用于高危健康妇女的化学预防。乳腺癌的内分泌治疗在肿瘤的内分泌治疗中最为成熟和卓有成效,适应对象为ER或PR孕激素受体阳性,肿瘤生长缓慢,术后无病生存期较长,伴或不伴骨和软组织转移,无症状的内脏转移以及既往内分泌治疗有效的乳腺癌患者【2】。但起效相对缓慢、治疗周期长,且存在原发和继发性的耐药,所以如何才能获得最大的治疗收益需综合考虑多种影响因素。本文主要介绍内分泌治疗领域中的应用基础、原则和个体化治疗进展及现状。1.内分泌治疗的生物学基础乳腺受多种内分泌激素的作用,如雌激素、孕激素、催乳素、生长激素、皮质激素、甲状腺素等,以维持乳腺的生长、发育及泌乳等生理功能【3】。激素在乳腺癌的发生过程中有着十分重要的作用。多数乳腺癌中具有特异性的激素受体,激素依赖性肿瘤约占全部乳腺癌的50%~70%【4】。1896年Bentson发现乳腺细胞的增生及癌变与激素密切相关,并观察到切除卵巢可使进展期乳腺癌消退。1967年Jensen【5】等发现人类乳腺癌中含有雌激素受体(estrogen receptor, ER),这一发现把乳腺癌内分泌治疗推向了全新的研究平台,使内分泌治疗做到有的放矢,疗效明显提高。1996年瑞典Kuiper等【6】首先在大鼠前列腺和卵巢中发现另外一种ER,并被命名为ERβ,而将Jensen 发现的“经典”的ER命名为ERα。乳腺及乳腺癌细胞内,除ER外,还有其他激素受体,如孕激素受体(progesterone receptor,PR)、雄激素受体(androgen receptor, AR)、催乳亲受体(prolactin receptor,PR)、糖皮质酮受体(glucocortical receptor,GR)等【7】。其中最重要者为 ER和PR。雌激素中的雌酮及雌二醇(E2)对乳腺癌的发病有直接关系,雌激素与雌激素受体(ER)结合并使之活化,致正常乳腺上皮细胞增生,而增生细胞比静止期细胞对致癌物更敏感,最终导致乳腺上皮细胞癌变,雌激素此时剌激乳腺癌细胞在体内生长增殖,因此降低E2水平或阻断E2对乳腺癌细胞作用的药物,对乳腺癌会有治疗作用【4】。在无雌激素的情况下,ER呈单体与热休克蛋白结合,后者阻止了ER向细胞核的移动及与DNA的结合。ER与雌激素结合后发生空间构向改变,再与热休克蛋白解离显露出DNA结合区。两个ER分子与雌激素结合成E-ER复合物进入核内,在靶基因启动区与特异的短DNA序列—雌激素反应元件(ERE)结合,进而激活基因转录,发生与细胞增殖、凋亡及分化等有关的生物学效应。此外ER除了和ERE直接作用外,还有一系列受体特异的协同激活因子和协同抑制因子结合到ER,呈正性或负性调节转录信号【8】。肿瘤细胞恶变时,细胞可以部分地或全部保留正常的受体系统,肿瘤细胞含有激素受体的功能与正常细胞相似,这部分肿瘤细胞的生长仍然依赖于原激素环境,这类肿瘤称为激素依赖性肿瘤,临床上称为ER阳性肿瘤;而有些肿瘤在癌变过程中,受体系统保留很少或完全丧失,不能再作为激素的靶细胞,生长不再受到原激素的控制与调节,这类肿瘤称为非激素依赖性肿瘤。所以肿瘤细胞内激素受体水平,被视为预测内分泌治疗效果及判断预后的指标【9-10】。(待续)