南京鼓楼医院病理科科普号

第一例，鞍区占位，临床怀疑为垂体腺瘤，术中冰冻切片见细胞有异型。术中冰冻有疑惑，细胞印片显示细胞大小一致，无异型。 第二例，颅内占位有肺腺癌病史，对于有肿瘤病史的患者，颅内占位首先要排除转移癌的可能。 第三例，颅内占位疑低级别胶质瘤可能，术中多次取组织送病理冰冻切片，第一次送检示胶质细胞增生，第二次送检见到胶质密集增生的区域。

临床上见到很多患者拿着自己的胃镜检查和病理检查报告，看着报告上写得：“慢性萎缩性胃炎，轻度或中度低级别上皮内瘤变，或者重度上皮内瘤变”“胃腺瘤性息肉，合并低级别上皮内瘤变”，或“结肠腺瘤伴低级别上皮内瘤变”等，心情非常紧张，不知所措。 一般医生会告诉他/她：“这是一种常见的病理学改变，现代医学发现这种病变与癌的发生有关，可以视作癌的癌前病变。”当患者听到“癌”这个字时，更是害怕、紧张、焦虑。 那么，到底什么是上皮内瘤变呢？真的有那么可怕吗？我们到底该如何给病人解释呢？ 胃黏膜上皮异型增生或称不典型增生，由于与胃癌的发生密切相关，处于癌变过程中的最重要的阶段，一直被认为系胃癌主要的癌前病变。长期以来备受临床医师和病理学家高度重视。但国内外对胃黏膜上皮异性增生的定义、分类、分级、组织学标准、转归及处理方案上缺乏统一的标准，同时命名也比较混乱，因此，常引起病理医师在判断胃黏膜上皮增生、异性增生、早期胃癌时应用的诊断标准和诊断术语不一致，造成患者不解、医师困惑等各方面问题。 01 什么是异型增生？ 异型增生（dysplasia），又称为非典型增生或不典型增生，有的称之为间变。异型增生上皮被定义为明确的肿瘤性非浸润性上皮。胃黏膜上皮异型增生和腺瘤由异型增生上皮构成。有学者提出，当异型增生上皮形成扁平病变，应用术语胃上皮异型增生（gastricepithelial dysplasia）；当异型增生上皮形成隆起性病变则称之为“腺瘤”；内镜下病变与周围正常胃黏膜无明显区别，组织学表现为异型增生上皮，也应用术语胃上皮异型增生。 胃黏膜上皮异型增生主要发生在肠化的基础上，也有一部分发生于胃小凹上皮等处。按照异型增生分化程度和范围分为轻、中、重三级，即轻度是指炎症性及再生性良性异型增生病变；中度是指异型化较为明显，接近胃癌的“临界性病变”；重度是指异型化更为明显，形态上难以和分化型癌相区别的异型增生。但良性的轻度异型改变与临界性异型增生，以及恶性异型病变之间常是一种逐渐移行、转化的过程，有时难以明确划分。 近年来的研究对异型增生进行了进一步分类，按照组织来源可分为： ①腺瘤型异型增生：来源于肠型上皮，起于黏膜浅层，癌变后为高分化腺癌 ②隐窝型异型增生：起源于隐窝，癌变后为中分化或高分化腺癌； ③再生型异型增生：见于黏膜缺损部的再生上皮，癌变后为低分化或未分化腺癌。 异型增生是一动态过程，可以由轻度向重度发展，但也可以保持不变或逆转，而重度异型增生则不易逆转，可以发展成胃癌。因此，对重度异型增生应予及早处理。 也有学者认为，广义的“不典型增生”就是上皮内瘤变；狭义来讲，不典型增生不完全等同于上皮内瘤变，因为细胞学上的不典型可以是反应性或修复性改变，也可以是肿瘤性改变。“异型增生”可以看做是上皮内瘤变的同一词，但是异型增生侧重于形态学改变，上皮内瘤变更强调肿瘤演进的过程。上皮内瘤变的范围比异型增生更广泛。 02 什么是上皮内瘤变？ 上皮内瘤变（intraepithelialneoplasia）和异型增生是同义词，是指基底膜以上上皮的一种非浸润性肿瘤性改变，属于癌前病变，形态上表现为结构和细胞学的异常。病变具有基因的克隆性转变，容易发展为浸润和转移。1960年Richard首次将上皮内瘤变（intraepithelialneoplasia, IN）这一名词用于子宫颈黏膜鳞状上皮的癌前变化，它的正确涵义是强调这种癌前病变的本质是上皮内肿瘤的形成。而这种上皮内肿瘤的形成包含了二重意义： 第一，不是癌；第二，肿瘤形成还是一个过程，故称为“瘤变”（neoplasia）而不是肿瘤（neoplasma）。 WHO早在2000年出版的《国际肿瘤组织学分类》中明确表示，对包括胃、结直肠在内，还有子宫颈、阴道、泌尿道、前列腺、乳腺等器官中的肿瘤统一采用“上皮内瘤变”取代原来所用“异型增生”的名词。 直到2006年WHO才正式提议用上皮内瘤变替代异型增生，并将上皮内瘤变分为2级，即为低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变，低级别上皮内瘤变相当于轻度、中度异型增生；高级别上皮内瘤变相当于重度异型增生或原位癌。 这意味着“上皮内瘤变”与“异型增生”是同义词，涵义是相同的。比如，在结直肠肿瘤中主要分为二级，即低级别上皮内瘤变 (low intraepithelial neoplasia,LIN）和高级别上皮内瘤变 (high intraepithelial neoplasia,HIN）。原来的轻度和中度异型增生归属低级别上皮内瘤变，重度异型增生则属高级别上皮内瘤变。高级别上皮内瘤变与重度异型增生、原位癌、 局灶癌、 黏膜内癌、 还有其他癌疑、 癌变趋势等等都是一回事，应该只有一个名词，就是高级别上皮内瘤变。采用上皮内瘤变的名词是要强调更准确地反映癌前病变在发展为浸润性癌之前上皮细胞形态学改变的本质及其科学的概念，从而更正过去长期由于沿用重度异型增生、癌疑、原位癌、 局灶癌、 黏膜内癌、 癌变趋势等名词所引起的治疗过度及其带来的不良影响。简而言之，对于直肠腺瘤上皮内瘤变，不论是低级别或高级别，只须经内镜完整摘除或局部切除就已足够。 A.什么是低级别上皮内瘤变? 临床意义如何？ 黏膜低级别上皮内瘤变，包括低级别腺瘤和低级别上皮内瘤。低级别腺上皮肿瘤，腺体轻度拥挤，但大小形状相当类似，核呈梭形、基底排列规律，仅有轻度至中度核深染。如果活检诊断为低级别上皮内瘤变，需要内镜下治疗或随访。如果怀疑胃-食管反流性疾病，则抑酸治疗后胃镜活检病理随访。多数患者经过治疗干预，上皮内瘤变可以消除或维持不变。有些患者可能会进展为浸润性癌。结肠或直肠的病变，大多数需要内镜下切除治疗。 B.什么是高级别上皮内瘤变？临床意义如何？ 高级别上皮内瘤变指黏膜的改变具有恶性的细胞学和结构特征，但无间质浸润，高级别上皮内瘤变包括重度异型增生和原位癌。 在这个类别中包括4个诊断术语：即高级别上皮内瘤变、重度异型增生、原位癌、可疑浸润癌、黏膜内癌。 在西方，病理学家将非浸润性病变归类于高级别上皮内瘤变，而在日本，病理学家多诊断为癌。由此可见日本和西方病理学家关于活检病理学诊断存在分歧。这些问题目前也是国际上的研究热点，试图可以寻找到一个共同的方案。 对于黏膜高级别上皮内瘤变，建议根据具体情况采用以下方案： ①大多数黏膜高级别上皮内瘤变可以通过内镜下治疗的方式进行局部治疗。 ②食管、胃、结肠、直肠黏膜肿瘤淋巴结转移的几率可以忽略不计。 ③局部切除的死亡率与食管-淋巴结切除相比，无明显增高。 ④胃黏膜内低分化癌和大于1cm的病变，淋巴结转移增高，应该给予外科切除和淋巴结清扫。 有研究发现，上皮内瘤变的转归有低级别上皮内瘤变38%~40%复原，89%可以复原，19%~28%保持不变，0%~15%可以进展为重度异型增生或高级别上皮内瘤变。高级别上皮内瘤变5%患者可以复原，14%维持不变，81%~85%患者可以进展为癌。 对于临床内镜病理诊断为上皮内瘤变的患者，定期随访至关重要。随着内镜技术的发展，随访发现早期癌具有十分重要的临床意义。另外，内镜治疗技术的提高也为患者提供了非外科手术治疗的机会。欧美国家提倡对中度或低度异型增生的患者应该密切内镜随访，随访密度第一年内间隔3个月，当2次内镜多点取材随访阴性时，可以间隔6个月。 03 什么是肠上皮化生(肠化)? 肠化生（intestinal metaplasia）或简称肠化，肠上皮化生是指胃黏膜上皮细胞被肠型上皮细胞所代替，即胃黏膜中出现类似小肠或大肠黏膜的上皮细胞，其是胃黏膜常见病变，见于多种慢性胃病。肠上皮化生细胞来自胃固有腺体颈部未分化细胞，这部分细胞是增殖中心，具有向胃及肠上皮细胞分化的潜能。 肠化生是胃炎中比较常见的病变，在萎缩性胃炎中经常出现，肠化生的出现与胃黏膜的损伤和不能完全再生修复有关。 幽门螺旋杆菌（Hp）感染是慢性胃炎的重要病因，特别是多见于活动性慢性胃炎。此菌对胃黏膜上皮具有破坏作用，而当慢性胃炎继续发展和迁延时，Hp则减少或消失，同时胃固有腺逐渐减少而代之以肠化生，甚至最终成为所谓“化生性胃炎”。 根据肠化生上皮分泌黏液的情况以及其所分泌黏液的性质，将肠化生分为：完全型及不完全型。 目前，不少病理研究人员将不完全型大肠型肠化生视为胃癌癌前病变。 04 胃黏膜上皮内瘤变的研究现状 日本和欧美学者对异型增生及有无癌变的问题存在分歧。日本学者认为，根据腺体异型程度即可确定是否为癌，欧美学者认为需要见到明确的细胞浸润证据方可确定为癌。2000年WHO肿瘤分类中明确将胃黏膜的癌前病变根据细胞学的异型和结构紊乱程度分为低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变两级，但是在临床实施过程中还存在诊断的不统一。 就此问题，曾召开两次国际研讨会，探讨胃黏膜上皮内瘤变及早期癌的分类及诊断标准。第二次维也纳国际会议上取得了比较一致的意见，把胃黏膜从反应性增生到浸润癌的系列变化分为反应性增生、不能确定的上皮内瘤变（即难以区分是反应性增生还是异型增生）、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变和浸润癌五大类。将低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变的性质定为非浸润性癌；将重度异型增生、原位癌、可疑浸润性癌归属于高级别上皮内瘤变。 根据这一分类原则，将胃黏膜进行分类诊断，符合率达到90%以上，远远高于过去的符合率30%~40%。 根据大量随访资料，发现低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变，发展为浸润性癌的概率分别为0%~15%和25%~85%。 对于上皮内瘤变的治疗建议是： 低级别上皮内瘤变应该进行随访，必要时可以进行内镜下切除； 高级别上皮内瘤变应结合胃镜所见确定内镜下治疗或手术治疗。 一些专家提出，这一分类尚有待于临床推广应用，因为该分类法较好地解决了诊断标准的可行性、重复性和临床相关性，应被临床医生和病理医生所接受。

76岁老年慢性，发现肝脏多发性弥漫性占位，肝穿刺活检图像如下 肝穿刺组织内巢团样的细胞浸润性生长，周围肝组织内见浸润性病灶。部分细胞内见色素沉积。 上图可以清晰看到肿瘤内的色素，所以病理诊断高度提示为恶性黑色素瘤，转移最常见，与临床医生联系重点查找皮肤色素痣或排查曾经有的色素痣切除病史。 病人耳后色素性皮损，周围皮肤及头皮内见色素斑。

甲状腺超声的普及带来了甲状腺结节的大量被发现，其中甲状腺乳头状癌的比例在年青患者中越来越高。除了术前穿刺细胞涂片和分子基因braf突变检测可以明确良恶性外，术中冰冻切片快速病理诊断也是最常用的手段。 周围间质内浸润性的成分。 此例为淋巴滤泡性甲状腺炎，表现为结节样，术中快速诊断可以明确。

上图是正常的胃黏膜，表面胃小凹，腺管排列整齐，蓝色的细胞核均位于基底部，小而规则。 另外正常胃黏膜的区域，图片右边红蓝区域为黏膜固有层，向左可见薄层黏膜肌层，如果癌细胞没有突破黏膜肌层，转移的几率极低，通常可以选用微创手术方法治疗。 典型的黏膜内癌，癌成分为印戒细胞，这种细胞内有黏液，细胞间粘附性差，又称为低黏附性癌，印戒细胞癌分泌多量黏液到细胞间，行程黏液湖，又可以叫做黏液腺癌。这种没有腺管样分化的癌都属于低分化癌。上图正常的管状腺体消失，被印戒细胞取代。 上图黏膜层中部，腺体变小，互相融合，也是癌变的表现，内镜活检组织容易误诊。

胰十二指肠切除标本规范化大体解剖，可以明确看到胆总管，胰管，胃及十二指肠的毗邻结构，有利于肿瘤原发部位的确定。肿瘤发生部位1.壶腹部是胆胰壶腹部腺癌的最常见位置，原因是因为胆汁和/或胰腺流出物积液。为了确定肿瘤是否为壶腹起源（并排除胆管和胰腺紧邻区域的转移性肿瘤），胰十二指肠切除术标本，要根据解剖关系确定。壶腹部腺癌可以起源于壶腹部的不同部位，有的更偏向胰管，有的更偏向胆管，有的偏向十二指肠乳头。壶腹周围-十二指肠癌是指起源于壶腹部--十二指肠的癌(通常来自腺瘤恶变)，其特征是形成溃疡或息肉样；从十二指肠角度来看，壶腹内癌仅表现为微小溃疡、覆盖的黏膜隆起或明显的壶腹内颗粒样肿物。根据位置不同，分为两个亚型:(1)来自壶腹内乳头状、管状肿瘤，表现为局限于壶腹腔内的息肉样、结节状或颗粒状肿块；(2)起源于壶腹管，在壶腹管壁(胆总管和壶腹的远端)有一个浸润性的环状肿瘤。2.壶腹癌NOS是指明确来源于壶腹部的肿瘤，但是通过大体和显微镜鉴别，也不能将其归入以上两类。临床特征与小肠其他部分的腺癌不同，壶腹部腺癌由于胆管阻塞引起的症状和体征，常常在相对较早的时期被发现。壶腹部十二指肠形成溃疡，最初的表现往往是消化道出血（潜血）。偶尔，胰腺流出道阻塞引起胰腺损伤。流行病学壶腹部腺癌占所有壶腹周围恶性肿瘤的6-9%。大约15%的胰十二指肠切除术是壶腹癌，男性比女性稍多，患者的平均年龄在60岁。组织病理学1.肠型腺癌这些癌腺体(腺管)在形态学上与结肠腺癌相似，腺体内排列着高柱状细胞，细胞核拉长，假复层，可能散在杯状细胞、潘氏细胞和神经内分泌细胞，大部分与肠型腺瘤有关。2.胰胆管型或胃型腺癌类似于胰腺导管癌、胆囊癌和肝外胆道腺癌，这种类型的腺癌由相对较小的腺细胞组成，广泛地被促纤维增生性间质分开。上皮细胞通常是单层立方至低柱状细胞，没有大量的细胞核假复层化，但细胞核的多形性比肠型腺癌更明显。虽然胃粘蛋白肿瘤(组织学和免疫表型)被指定为胃型，但这两种类型似乎密切相关，通常被认为是一个亚型。3.具有混合特征的管状腺癌壶腹部癌常具有混合特征，难以明确地分类为胰胆管型癌或肠型癌。使用EMA(MUC1)、MUC2、CDX2、CK20和MUC5AC进行免疫组织化学研究可能有助于确定类型。4.非腺管特征除了常见的管状腺癌外，非腺管型腺癌也可发生在这一区域，但通常与普通的管状腺癌相关。在某些情况下，非管状型可能占优势。比如下面的类型。5.粘液腺癌粘液腺癌(间质粘液沉积至少占50%)多见于十二指肠。在壶腹部，15%的病例可见到一定程度的细胞外粘液沉积，其中三分之二的病例符合粘液腺癌的诊断标准。粘液池中漂浮的恶性上皮巢和腺体常呈柱状，并伴有肠道表型(同时伴有弥漫性CDX2和MUC2表达)，使这些病例更接近肠型腺癌。散在的印戒细胞可见于粘液中，但不是作为单个细胞或条索浸润间质，这是与真性粘附力差的癌的重要区别。壶腹部粘液腺癌最常起源于壶腹部十二指肠腺瘤，但也可见于壶腹内肿瘤。6.粘附性差的癌这些肿瘤在小肠中相对少见，通常缺乏腺瘤成分，更具有浸润性。7.髓样癌类似结肠的髓样癌可能发生在小肠，尤其是十二指肠和壶腹。它们占壶腹癌的3%，其特征是巨大的结节状肿块，边界隆起，合胞体生长，伴有相关炎症。8.未分化癌胰腺中描述的具有破骨细胞样巨细胞的未分化癌偶尔会发生在小肠中，最常见的是发生在壶腹或十二指肠中。这些肿瘤中的巨细胞是传统的破骨细胞样巨细胞(组织细胞和非肿瘤细胞)，CD68标记为阳性。但是肿瘤性单核细胞通常具有肉瘤样外观，角蛋白可能阳性，并通常显示突变p53染色模式。壶腹和小肠中具有明显横纹肌样表型的未分化癌是非常罕见的例子，肿瘤通常很大，并表现出典型的横纹肌样细胞，富含胞浆内嗜酸性横纹肌样小体。肿瘤细胞通常失粘附，并嵌入粘液样基质中。也可以看到多形巨细胞分化或梭形细胞分化，以及腺样分化区域。SARC/SNF染色质重塑复合体的核心亚基SMARCB1（INI1）缺失是特征性的。这些肿瘤似乎具有SWI/SNF蛋白家族的多个成员（包括SMARCA4，SMARCA2和/或SMARCB1）丢失/共激活，表明SWI/SNF缺乏与横纹肌样瘤表型之间存在关联，有些病例具有ARID1A异常。诊断分子病理学KRAS的突变已被鉴定出潜在的预后价值，但它们几乎没有诊断价值。最近，92基因信号被认为与分类金标准有显著的诊断一致性，并且具有客观的预后价值，特别是在低分化病例中。微卫星不稳定性似乎涉及约15%的壶腹癌，错配修复蛋白的免疫组织化学分析可能有所帮助。预后壶腹癌的5年总生存率为45%，独立的预后因素包括患者年龄、淋巴结转移、神经周围和血管侵犯、切缘情况、肿瘤出芽和MUC5AC表达；浸润性癌的大小、组织学类型和分级似乎起较小的作用。壶腹导管癌尽管体积小，但通常具有浸润性；值得注意的是，壶腹癌的胰胆管表型比胰腺对应表型(胰腺导管腺癌)预后好得多。

首先要借到原单位的病理切片，长8-10cm，宽2cm的玻璃片，核对好姓名及切片上的编号，是否与病理报告一致。 第二，如果需要到会诊单位继续做检测，还需要借出有病变组织的代表性蜡块，或者涂胶白片（未染色切片），如果要做免疫组织化学染色，涂胶白片是必须的，数量宁多几张，以防脱片的意外。 最后就可以到病理科，找到会诊窗口，多数医院可以直接去会诊，个别专家需提前网上挂号。 免疫组织或分子病理检测均需要特殊仪器及试剂，中间过程较长，个别腊片质量不好时，需要重复，请大家理解。

1、对于40岁以下比较年轻的胃病患者来说，如果有明确症状，至少保证每两年做一次胃镜检查，如果胃部出现新的不同的症状，可以随时加做一次，这样通过做胃镜检查能够及早的帮你发现胃部病变。2、对于40岁以下，无症状青少年男性可以不做胃镜，而对于有胃部症状的青年女性，推荐在35岁以前至少做一次胃镜检查。3、40岁以上中老年无症状人群也推荐3-5年做一次胃镜检查，有症状人群可以1-2年做一次胃镜检查。对于内镜下有改变的病人，通常有经验的内镜医生会按照内镜诊疗常规，在食管及胃多点取黏膜进行病理检查，以排除恶性可能。对于内镜下无明确异常的病人，部分规范的内镜中心也会在最常发生癌变的区域取黏膜进行病理检查，偶尔可以发现极早期的胃癌前病变或胃癌。1.对于大致正常病人，病理报告内食管通常描述为慢性食管炎伴鳞状上皮增生，部分中心会直接报鳞状上皮增生，均为正常范围；而对于大致正常的胃黏膜，病理报告常报告慢性浅表性胃炎或萎缩性胃炎！2.多年来应用“异型增生”和“原位癌”表示胃的癌前病变类型，异型增生分为轻度、中度和重度，重度异型增生的同义语就是原位癌，近年来根据国际标准统一为“上皮内瘤变”。上皮内瘤变分为低级别和高级别。异型增生和上皮内瘤变是同义词，一般认为中-重度异型增生可以等同于高级别上皮内瘤变，后者是WHO和国际癌症研究协会推荐使用的术语。目前国际上对此术语的应用和国内对此术语的采用及译法意见并不完全统一，特别是who标准和日本标准差异巨大，值得深入研究我们国家自己的数据。1.发现肠化或萎缩性胃炎怎么办？目前认为，不完全性肠化生、大肠型肠化生相对其类肠化亚型容易发生癌变。小肠型肠化生一般不会癌变。轻度肠化生比较常见，提示胃黏膜损伤，常见于慢性炎症。在中、重度肠化生中，不完全性和大肠型的肠化生比率增高。 因此，不要一看到“肠化生”这个字眼就认为是癌前病变，以免增加患者心理负担，但必须嘱重度肠化生患者定期随访，行胃镜检查。2.发现异型增生或上皮内瘤变怎么办？1.不要恐慌，也不要置之不理：首先要做放大胃镜观察，结合病理，确定属于哪种程度的异型增生。轻度（包括低度上皮内瘤变）的可以随访，大部分患者可以逆转；特殊病例也可以内镜下微创切除（ESD），中、重度异型增生（包括高度上皮内瘤变）的建议ESD切除。内镜下一般可以达到完全切除的效果，相当于手术，但比开刀创伤小的多，术后一般2天左右可以恢复饮食。平时饮食以清淡并富含营养为主，避免烟酒、辛辣等刺激食物，减少油腻、甜食等摄入，注意三餐定时定量，适当运动，以增强机体免疫力。2.药物治疗：对于合并糜烂或溃疡的病灶，可以吃奥克、达喜一类的药物，也可以服用胃黏膜保护剂及某些中成药，但一般很难做到根治，可以作为延缓病情发展的手段。3.胃镜下微创切除：是目前治疗中-重度异型增生的主要方法，大多数情况下可以做到根治，创伤相对较小。

男性，32岁，发现下肢水肿十个月，已婚已育，1子健康。体重指数18 下图为HE图片 本例he形态高度怀疑Fabry disease，后续电子显微镜检查可能明确诊断。

乳腺浸润性癌伴有神经内分泌分化乳腺原发性颗粒细胞瘤乳腺转移性恶性黑色素瘤乳腺结节性筋膜炎