广州市妇女儿童医疗中心皮肤科科普号

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病。由于患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，故被认为是一种系统性疾病。AD患者往往有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。过去30年全球范围内AD患病率逐渐增加，发达国家儿童AD患病率达10% ~ 20%，我国AD患病率的增加晚于西方发达国家和日本［1］、韩国［2］，但近10年来增长迅速。1998年我国采用Williams诊断标准进行的流行病学调查显示， 学龄期青少年（6 ~ 20岁）AD的总患病率为0.70%［3］，2002年10城市学龄前儿童（1 ~ 7岁）的患病率为2.78%［4］，2012年上海地区3 ~ 6岁儿童患病率达8.3%［5］。2014年，采用临床医生诊断标准，我国12个城市1 ~ 7岁儿童AD患病率达到12.94%［6］，1 ~ 12月婴儿AD患病率达30.48%［7］。为了规范和指导AD的诊断和治疗，中华医学会皮肤性病学分会免疫学组分别于2008年和2014年制定了我国第1版和第2版AD诊疗指南。近6年来，国内外AD的研究进展很快，为此，中华医学会皮肤性病学分会免疫学组和特应性皮炎协作研究中心组织相关专家对AD指南进行了修订，希望有助于我国皮肤科医生在临床实践中的学习和应用。一、病因及发病机制AD的发病与遗传和环境等因素关系密切［8］。父母亲等家族成员有过敏性疾病史是本病的最强风险因素［6］，遗传因素主要影响皮肤屏障功能与免疫平衡。本病患者往往有多种免疫学异常，其中Th2细胞活化为重要特征，还可有皮肤屏障功能减弱或破坏如表皮中聚丝蛋白（filaggrin）减少或缺失。环境因素包括气候变化、生活方式改变、不正确的洗浴、感染原和变应原刺激等。现代生活方式（过于卫生、西式饮食等）及环境暴露（环境污染、被动吸烟等）等可能通过表观遗传修饰引起免疫系统与皮肤屏障异常，参与AD的发病［9-10］。此外，心理因素（如精神紧张、焦虑、抑郁等）也在AD的发病中发挥一定作用［8，11］。虽然AD的确切发病机制尚不清楚，但目前研究认为，免疫异常、皮肤屏障功能障碍、皮肤菌群紊乱等因素是本病发病的重要环节。Th2型炎症是AD的基本特征，IL-4和IL-13是介导AD发病的重要细胞因子［12］，主要由Th2细胞、嗜碱性粒细胞和2型固有淋巴样细胞（innate lymphoid cells）等产生。在AD的慢性期，皮损中还可见Th1、Th17和Th22的混合炎症浸润［13］。Filaggrin等基因突变导致的皮肤屏障功能障碍使外界环境物质（如微生物和过敏原）易于侵入表皮而启动Th2型炎症［14］，朗格汉斯细胞和皮肤树突细胞通过对变应原的提呈参与了这一过程［15-17］。Th2型炎症因子可以抑制角质形成细胞屏障相关蛋白的表达，进一步破坏皮肤屏障功能［18］。AD皮损和外观正常皮肤常伴有以金黄色葡萄球菌定植增加和菌群多样性下降为主要表现的皮肤菌群紊乱［19］，以及所导致的代谢等功能异常［20］，促进了皮肤炎症的进展。反复搔抓是导致皮肤炎症加重和持续的重要原因，搔抓促使角质形成细胞产生炎症介质，也会导致自身抗原释放，产生针对自身抗原的IgE［21］。非免疫性因素如神经-内分泌因素也可参与皮肤炎症的发生和发展［8，11，22］。二、临床表现本病通常初发于婴儿期，1岁前发病者约占全部患者的50%，但近来发现，晚发患者并不少见。该病呈慢性经过，临床表现多种多样，最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒。我国儿童AD患者病情严重度大多为轻度（74.6%），其次为中度（23.96%），重度较少（1.44%）［6］。根据在不同年龄段的表现，分为婴儿期（出生至2岁）、儿童期（> 2 ~ 12岁）、青少年与成人期（> 12 ~ 60岁）和老年期（> 60岁）四个阶段。婴儿期：皮损多分布于两颊、额部和头皮，皮疹以急性湿疹表现为主，后逐渐蔓延至四肢伸侧；儿童期：多由婴儿期演变而来，也可不经过婴儿期而发生，多发生于面颈、肘窝、腘窝和小腿伸侧，以亚急性和慢性皮损为主要表现，皮疹往往干燥肥厚，有明显苔藓样变；青少年与成人期：皮损与儿童期类似，也以亚急性和慢性皮炎为主，主要发生在肘窝、腘窝、颈前等部位，也可发生于躯干、四肢、面部、手部，大部分呈干燥、肥厚性皮炎损害，部分患者也可表现为痒疹样；老年期是近几年来逐渐被重视的一个特殊类型，男性多于女性，皮疹通常严重而泛发，甚至出现红皮病［23］。根据实验室检查特征和皮肤炎症模式，可将AD分为若干类型：①根据总IgE水平和是否有特异性IgE，分为内源型和外源型，内源型指血清总IgE水平正常（＜200 KU/L），无特应性疾病史，缺乏过敏原特异性IgE；外源型指以高水平IgE为特征，有个人或家族性的特应性疾病史及食物和/或吸入性过敏原特异性IgE水平增高［24］；②根据皮肤炎症模式，分为以Th2、Th22、Th17和Th1为主，或者几种混合的炎症模式，如儿童期AD以Th2型炎症为主，而成人期AD则以Th2/Th22型混合炎症为主，亚裔以Th2/Th17混合炎症为主［25］。AD患者有一些有助于疾病诊断的特征性表现，包括皮肤干燥、鱼鳞病、毛周角化、掌纹症、手足部皮炎/湿疹、眼睑湿疹、乳头湿疹、唇炎、复发性结膜炎、眶下褶痕、鼻下和耳根皱褶处湿疹、眶周黑晕、白色糠疹、出汗时瘙痒、对羊毛敏感、过度虫咬反应、白色划痕等。部分患者可同时有其他过敏性疾病，如过敏性哮喘、过敏性鼻结膜炎等。我国研究数据显示，16.7%的AD患者同时患有哮喘，33.7%同时患有过敏性鼻结膜炎，这些皮肤以外过敏性疾病的发病率随着年龄的增长而增长［26］。此外，由于长期慢性炎症反应，慢性病程患者合并发生精神神经系统疾病、炎性肠病、类风湿性关节炎、心血管疾病和淋巴瘤风险明显增高［27-29］。三、AD的诊断如果患者表现为湿疹样皮损，应当怀疑有AD的可能，需详细询问病史、家族史，结合临床表现和全面体检进行诊断。必要时进行外周血嗜酸性粒细胞计数、血清总IgE、过敏原特异性IgE、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白及斑贴试验等检测。AD是一种异质性疾病，表现多种多样，诊断需要一定标准。目前国外常用的诊断标准包括Hanifin-Rajka标准［30］和Williams标准（主要标准：皮肤瘙痒；次要标准：① 屈侧受累史，包括肘窝、腘窝、踝前、颈部（10岁以下儿童包括颊部皮疹）；② 哮喘或过敏性鼻炎史（或在4岁以下儿童的一级亲属中有特应性疾病史）；③ 近年来全身皮肤干燥史；④ 有屈侧湿疹（4岁以下儿童面颊部/前额和四肢伸侧湿疹）；⑤2岁前发病（适用于 > 4岁患者）。确定诊断：主要标准 + 3条或3条以上次要标准）［31］。我国学者康克非［32］、张建中等［33］和姚志荣等［7，34］也提出了诊断标准。张建中等［33］提出的中国AD诊断标准：①病程超过6个月的对称性湿疹；②特应性个人史和/或家族史（包括湿疹、过敏性鼻炎、哮喘、过敏性结膜炎等）；③血清总IgE升高和/或外周血嗜酸性粒细胞升高和/或过敏原特异性IgE阳性（过敏原特异性IgE检测2级或2级以上阳性）。符合第1条，另外加第2条或第3条中的任何1条即可诊断AD。此标准在诊断青少年和成人AD方面敏感性高于Hanifin-Rajka标准和Williams标准。姚志荣等［34］提出的中国儿童AD临床诊断标准：①瘙痒；②典型的形态和部位（屈侧皮炎）或不典型的形态和部位同时伴发干皮症；③慢性或慢性复发性病程。同时具备以上3条即可诊断AD。典型的形态和部位（屈侧皮炎）包括儿童面部和肢端受累；非典型的形态和部位包括：①典型的湿疹样皮疹，发生在非屈侧部位（头皮皮炎、眼睑湿疹、乳头湿疹、外阴湿疹、钱币状湿疹、指尖湿疹、非特异性手部或足部皮炎/特应性冬季足、甲或甲周湿疹和身体其他部位的湿疹样皮疹）；②非典型湿疹样皮疹，单纯糠疹、唇炎、耳下和耳后/鼻下裂隙、痒疹、汗疱疹、丘疹性苔藓样变异。此标准的敏感性也高于Hanifin-Rajka标准和Williams标准。Williams标准在过去数年中应用较广。张氏标准推荐用于成人/青少年AD的诊断，姚氏标准推荐用于儿童AD的诊断。AD有典型表现者诊断并不困难，但临床上有部分患者临床表现不典型，勿轻易排除AD的诊断，应当仔细检查和问诊，必要时进行长期随访。AD的鉴别诊断包括脂溢性皮炎、接触性皮炎、银屑病、鱼鳞病、疥疮、副银屑病、嗜酸性粒细胞增多性皮炎、皮肤T细胞淋巴瘤、Netherton综合征、高IgE综合征、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、Wiskott-Aldrick综合征、AD样移植物抗宿主病（GVHD）等。AD严重度的评价方法较多，常用的有AD评分（SCORAD）、湿疹面积和严重程度指数评分（EASI）、研究者整体评分法（IGA）、瘙痒程度视觉模拟尺评分（VAS）等。根据SCORAD评分，将病情分为轻度（SCORAD：0 ~ 24分）、中度（SCORAD：25 ~ 50分）、重度（SCORAD：> 50分）。疾病严重度评估可作为制定治疗方案的依据。四、治疗与管理治疗的目的是缓解或消除临床症状，消除诱发和/或加重因素，减少和预防复发，减少或减轻合并症，提高患者的生活质量。正规和良好的治疗及疾病管理可使AD症状完全消退或显著改善，患者可享受正常生活。（一）疾病管理与患者教育由于本病是慢性复发性疾病，需要长期治疗，应建立起良好的医患关系，通过对疾病全程管理获得最佳疗效。患者教育十分重要，医生应向患者和家属说明本病的性质、临床特点和注意事项。同时应与患者及家属详细分析寻找其发病病因和诱发加重因素（包括非特异性诱发因素，以及特异性过敏原诱发因素等），告知其回避策略。应对患者的病史、病程、皮损面积和严重程度等进行综合评估，确定治疗方案，力争在短期内控制疾病。医生还应向患者解释药物使用的方法，可期望疗效和可能的不良反应等。在随访过程中，医生应当仔细观察患者的病情变化，及时调整治疗方案，并通过维持治疗，尽可能长期控制症状，减少复发［35］。（二）基础治疗1. 洗浴：合理的洗浴不仅可以去除皮肤表面污秽痂皮，还可以降低皮肤表面金黄色葡萄球菌定植数量。建议洗浴温度在32 ℃ ~ 37 ℃，洗浴时间5 ~ 10 min。推荐使用低敏无刺激的洁肤用品，其pH值最好接近正常表皮pH值（约为6）［36］。如皮损有感染倾向，可在盆浴时加入次氯酸钠（0.005%漂白粉浴）以抑制细菌活性，有助于病情缓解［37］。洗浴频度以每日或隔日1次为宜。2. 恢复和保持皮肤屏障功能：外用保湿润肤剂是AD的基础治疗，有助于恢复皮肤屏障功能［38-40］。保湿润肤剂不仅能阻止水分丢失，还能修复受损的皮肤屏障，减弱外源性不良因素的刺激，从而减少疾病的发作次数和严重度［41］。建议患者选用合适自己的保湿润肤剂［42］，建议足量多次使用，沐浴后应该立即使用。冬季根据皮肤干燥情况可选用富含脂类的润肤剂。建议儿童每周用量至少100 g，成人每周用量250 g［43］。3. 改善环境：避免各种机械、化学物质刺激，如搔抓、摩擦，毛织物、酸性物质、漂白剂等刺激，及时清除汗液对皮肤的刺激；避免饮酒和辛辣食物；避免过度干燥和高温等刺激，适宜居住温度为18 ℃ ~ 22 ℃；控制环境中致敏物，如尘螨、动物皮屑、花粉等。4. 食物干预：据研究，5岁以下儿童常见食物过敏原为牛奶、鸡蛋、小麦、花生和大豆；5岁以上儿童常见食物过敏原为坚果、贝壳类和鱼；青少年和成人食物过敏少见，个别人有花粉相关食物过敏，如桦树花粉相关的食物如苹果、芹菜、胡萝卜和榛果。如果食物和皮疹间的因果关系明确，建议避食4 ~ 6周，观察皮疹改善情况［44］，如患者既往无严重过敏反应史，必要时进行食物激发试验。除非明确食物和发疹之间的因果关系，否则不推荐盲目避食，过度避食可导致营养不良。5. 避免接触过敏：变态反应性接触性过敏反应在AD患者中常见，发生率约6% ~ 60%，常见的接触致敏物为镍、新霉素、香料、甲醛、防腐剂、羊毛脂和橡胶等。建议AD患者尽可能避免接触上述致敏物［45］。（三）外用药物治疗1. 外用糖皮质激素（topical corticosteroids，TCS）：TCS是AD的一线疗法。根据患者的年龄、皮损性质、部位及病情程度选择不同剂型和强度的糖皮质激素制剂，以快速有效控制炎症，减轻症状。TCS强度一般可分为四级（超强效：0.1%氟轻松乳膏、0.05%氯倍他索乳膏；强效：0.05%卤米松乳膏、0.05%二丙酸倍他米松乳膏、0.1%戊酸倍他米松乳膏、0.25%去羟米松软膏剂及乳膏；中效：0.05%丙酸氟替卡松乳膏、0.1%糠酸莫米松乳膏、0.1%丁酸氢化可的松乳膏、0.1%曲安奈德乳膏；弱效：氢化可的松乳膏、0.05%地奈德乳膏/软膏）［46］，初治时应选用足够强度的制剂，以求在数天内迅速控制炎症，炎症控制后逐渐过渡到中弱效TCS或钙调神经磷酸酶抑制剂（topical calcineurin inhibitors，TCI）。面颈部及皱褶部位推荐短期使用中弱效TCS。肥厚性皮损可选用封包疗法［47］。急性期泛发性严重或者顽固皮损推荐短期（通常3 d，时间不超过14 d）湿包治疗，可快速有效控制症状，该疗法特别适用于不宜系统用药的儿童患者［48-49］，但要注意长期大面积使用TCS可能导致皮肤和系统不良反应。中重度或易复发AD患者皮损控制后，应过渡到长期“主动维持治疗”（proactive treatment），即在易复发的原有皮损区每周2次外用TCS或TCI，配合全身外用保湿润肤剂，能有效减少复发，减少外用糖皮质激素用量［50-51］。有不少患者过于担心外用糖皮质激素的不良反应，常常心存顾虑，甚至拒绝使用，医生要耐心解释正规使用药物的安全性、用药量、用药方法、用药频度、疗程、如何调整药物等，消除患者顾虑，提高治疗的依从性。2. 外用TCI：此类药物是治疗AD重要的抗炎药物，推荐用于面颈部、褶皱部位以及乳房、肛门外生殖器部位控制炎症与瘙痒症状或用于主动维持治疗减少复发［52］。1%吡美莫司乳膏多用于轻中度AD［53］，0.03%（儿童用）与0.1%（成人用）他克莫司软膏用于中重度AD。TCI长期使用不会引起皮肤屏障破坏、皮肤萎缩等不良反应。不良反应主要为局部烧灼和刺激感，大部分患者可随用药时间延长而逐步消失；部分患者（特别是急性期时）不能耐受药物刺激反应，建议先用TCS控制急性症状后，转换为TCI维持治疗［54］。3. 其他外用药：氧化锌油（糊）剂、黑豆馏油软膏等对AD也有效；生理氯化钠溶液及其他湿敷药物对于AD急性期的渗出有较好疗效；外用磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂软膏已在美国获批治疗2岁及以上轻度至中度AD［55］。（四）系统治疗1. 口服抗组胺药物：用于AD瘙痒的辅助治疗，特别是对于伴有荨麻疹、过敏性鼻炎等过敏合并症的患者，推荐使用第二代非镇静抗组胺药治疗，必要时可以加倍剂量治疗；对于瘙痒明显或伴有睡眠障碍患者可尝试选用第一代或第二代抗组胺药，考虑到第一代抗组胺药对睡眠质量（快速动眼期延迟并减少）及学习认知能力的影响，不推荐长期使用第一代抗组胺药，特别是儿童［56］。2. 免疫抑制剂：适用于重度AD且常规疗法不易控制的患者，使用时间多需6个月以上。应用免疫抑制剂时必须注意适应证和禁忌证，并且应密切监测不良反应［57］。环孢素应用最多，起始剂量3 ~ 5 mgkg-1d-1，分2次口服，控制病情后渐减量至最小剂量维持（0.5 ~ 1 mgkg-1d-1），疗程建议不超过2年；也可尝试环孢素间断治疗方法［58］。用药期间应监测血压和肾功能，有条件可检测环孢素血药浓度，用药期间建议不要同时进行光疗。甲氨蝶呤每周10 ~ 15 mg，可顿服，也可分2次服用。用药前应询问肝病史及饮酒史等。硫唑嘌呤每日50 ~ 100 mg，可先从小剂量开始，用药前需进行巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因分型检测，期间严密监测血象，若有血红蛋白和白细胞减少，应立即停药。3. 系统应用糖皮质激素：原则上尽量不用或少用此类药物。对病情严重、其他药物难以控制的急性发作期患者可短期应用，2014版美国AD治疗指南推荐用药剂量为0.5 ~ 1.0 mgkg-1d-1 ［59］。考虑到我国的实际用药情况，推荐剂量0.5 mgkg-1d-1（以甲泼尼松龙计），病情好转后及时减量停药，对于较顽固病例，可先用糖皮质激素治疗，之后逐渐过渡到免疫抑制剂或紫外线疗法。应避免长期应用，以防止或减少不良反应的发生［57］。4. 生物制剂：Dupilumab是白细胞介素4（IL-4）/13受体α链的全人源单克隆抗体，可阻断IL-4和IL-13的生物学作用，对成人中重度AD具有良好疗效，已在欧美国家上市。用法为首次600 mg皮下注射，之后每2周300 mg皮下注射，4 ~ 6周起效，配合外用药物及保湿剂可用于长期维持治疗，部分患者用药后可发生结膜炎［57］。5. Janus激酶抑制剂：Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂可以阻断多种参与免疫应答和炎症因子信号传递。口服和局部外用JAK抑制剂均显示了良好的疗效。Baricitinib可抑制JAK1和JAK2，口服4 mg/d加外用糖皮质激素16周治疗成人中重度AD，其EASI50应答率为61%［60］。Upadacitinib为选择性JAK1抑制剂，对成人中重度AD也显示出较好疗效；托法替尼（tofacitinib，选择性JAK1和JAK3抑制剂）软膏每天2次外用治疗轻中度AD，用药4周后73%的患者皮损清除或几乎清除［61］。6. 其他：在我国，硫代硫酸钠、复方甘草酸苷针剂用于急性发作期控制症状，但需要高质量循证医学证据证据。（五）紫外线疗法紫外线是治疗AD的有效方法，适用于中重度成人AD患者慢性期、苔藓化皮损，控制瘙痒症状及维持治疗。优先选择安全有效的窄谱中波紫外线（NB-UVB）和中大剂量UVA1治疗，配合外用糖皮质激素及保湿剂。NB-UVB不推荐用于急性发作期治疗，而UVA1可用于急性期控制症状［62］。光疗后应注意使用保湿润肤剂。12岁以下儿童应避免使用全身紫外线疗法，日光暴露加重症状的AD患者不建议紫外线治疗，紫外线治疗不宜与外用钙调磷酸酶抑制剂联合。（六）瘙痒的治疗瘙痒是AD的最主要症状，可引起睡眠障碍甚至身心问题，影响患者生活质量，同时“瘙痒-搔抓”恶性循环可能诱发加重AD，控制瘙痒症状是AD治疗的主要目的之一。润肤剂、抗组胺药、外用抗炎药物、系统性抗炎药、生物制剂、光疗等对于瘙痒都有良好疗效。对于慢性顽固性瘙痒（尤其夜间剧烈瘙痒）如上述治疗控制欠佳者，可尝试米氮平、普瑞巴林、帕罗西汀、纳曲酮等系统止痒药治疗，但要注意其不良反应［57，63］。p.p1 {margin: 0.0px 0.0px 0.0px 0.0px; text-align: justify; -webkit-hyphens: auto; font: 17.0px 'Helvetica Neue'; color: #323333; -webkit-text-stroke: #323333}p.p2 {margin: 0.0px 0.0px 0.0px 0.0px; text-align: justify; -webkit-hyphens: auto; font: 15.0px 'Helvetica Neue'; color: #323333; -webkit-text-stroke: #323333}span.s1 {font-kerning: none}span.s2 {font-kerning: none; color: #017aaa; -webkit-text-stroke: 0px #017aaa}（七）抗微生物治疗1. 抗细菌治疗：AD皮损存在金黄色葡萄球菌定植增加，TCS、TCI及0.005%漂白粉浴可减少金黄色葡萄球菌的定植率，只有在有明显感染征象时短期系统或外用抗生素治疗，系统性抗生素可根据药敏结果选择青霉素类或第一代头孢类抗生素，疗程一般1 ~ 2周；外用抗菌药物也以1 ~ 2周为宜，时间过长可能导致耐药和过敏的发生。2. 抗病毒治疗：AD患者容易发生严重病毒性皮肤感染，发生疱疹性湿疹时应积极给予系统抗病毒治疗如阿昔洛韦、伐昔洛韦等。3. 抗真菌治疗：一种“头颈部”AD亚型或抗马拉色菌IgE阳性患者，马拉色菌可能参与其发病，外用或系统使用唑类抗真菌药可能有效［64］。（八）过敏原特异性免疫治疗尽管证据级别不高和研究的异质性较强，仍有较多的研究证实，尘螨过敏原特异性免疫治疗可有效改善病情，降低疾病严重度和减少复发次数，降低患者发生气道过敏的风险，尤其是对尘螨过敏且病情严重的AD患者［65-66］。建议治疗周期大于3年。（九）中医中药应根据临床症状和体征进行辨证施治。在中医中药治疗中也应注意药物的不良反应。（十）AD的阶梯治疗基础治疗：健康教育，使用保湿润肤剂，寻找并避免或回避诱发因素（非特异因素、过敏原回避等）。轻度患者：根据皮损及部位选择TCS/TCI对症治疗，必要时口服抗组胺药治疗合并过敏症（荨麻疹、过敏性鼻炎）或止痒；对症抗感染治疗。中度患者：根据皮损及部位选择TCS/TCI控制症状，必要时湿包治疗控制急性症状；TCS/TCI主动维持治疗，NB-UVB或UVA1治疗。重度患者：住院治疗，系统用免疫抑制剂，如环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯，短期用糖皮质激素（控制急性严重顽固性皮损），Dupilumab，UVA1或NB-UVB治疗。

婴幼儿、儿童特应性皮炎的最新治疗进展随着对特应性皮炎（atopicdermatitis,AD）的研究不断深入，对AD有了更高的目标和不断更新的治疗方案。一、目标的演变在2008年、2014年、2022年，我国分别发表了3次《中国特应性皮炎诊疗指南》，对症状控制的目标从减轻或缓解提高到缓解或消除，第二版指南开始重视复发和生活质量，最新版指南中对于合并症的管理提出了要求。注：合并症包括：其他过敏性疾病，如过敏性哮喘、过敏性鼻结膜炎；精神神经系统疾病、炎性肠病、类风湿性关节炎、心血管疾病和淋巴瘤等。二、治疗方案的更新最新的进展是出现了轻度患者治疗中外用药物的创新和重度患者治疗中的生物制剂/小分子药物治疗。针对婴幼儿、儿童、青少年AD患者，这些治疗的新进展局限到这些特殊人群，亦有很好治疗效果，包括良好的安全耐受性和更优的疗效。三、新型外用药物PDE-4抑制剂——克立硼罗乳膏（Crisaborole）PDE-4抑制剂可调节多种细胞免疫反应和细胞因子，舒坦明（克立硼罗乳膏）是新型的外用小分子药物，可广泛抑制促炎细胞因子，减轻皮肤的炎症反应，修复皮肤屏障，从而起到止痒、消炎的作用。临床使用中，适用于3个月龄以上的特应性皮炎（轻中度）的皮损，起效快、治疗可维持时间长。舒坦明®发挥3重作用，改善皮肤屏障功能：①克立硼罗可逆转皮肤炎症的生物标记物（包括Th2和Th17/Th22），丝聚蛋白(FLG)在颗粒层中更强和更连续的表达，皮肤屏障功能得以改善；②克立硼罗含硼元素，已被证明可以显著改善伤口愈合；③含白凡士林，减少皮肤表面水分的蒸发而起保湿作用，从而维护皮肤的正常生理功能。副作用方面，克立硼罗乳膏非激素类药物，故没有家长们担心的激素依赖、皮肤萎缩、毛细血管扩张、多毛、影响生长发育等副作用。52周安全使用数据显示主要的副作用为使用局部刺痛，发生率约为4.4%。四、新型生物制剂——度普利尤单抗（Dupilumab）AD的主要免疫异常来自于Th2型炎症，其中IL-4/IL-13是介导2型炎症和产生AD皮损、瘙痒症状的核心细胞因子。达必妥（度普利尤单抗），是一种生物制剂，其成分是抗IL-4受体α亚基（L-4Rα）的人源化单抗，以IL-4和IL-13与其结合的细胞受体为靶点，阻断了IL-4Rα与IL-4和IL-13的结合，从而有效阻断Th2介导的炎症通路。从分子水平上看可选择性阻断IL-4和IL-13信号传导，协调免疫系统恢复平衡，调节潜在的2型炎症反应，从而达到治疗目的。实际应用中，疗效亦达到广泛的认可，在皮损的控制、瘙痒的改善、生活质量评估的提高等方面，应答率达到80%以上。常见的副作用为注射部位反应和结膜炎，发生率＜10%且为一过性，无需特殊处理；部分患者可能出现面部红斑。与普通药物治疗方式相比，达必妥的优势在于能够精准靶向控制过敏原，精准治疗的同时又能减少治疗过程中产生的副作用。目前达必妥已经在国内获批用于治疗6个月以上中重度特应性皮炎患者，除此以外，它还可以用于治疗青少年和成人重症哮喘、慢性鼻窦炎合并鼻息肉、嗜酸性食管炎和结节性痒疹等。另外，通过皮下注射的方式给药，患儿家长可自行在家注射，安全、方便。

    临床上每年都能观察到的景象，冬天北风一吹，干冷空气一到，一大波婴儿湿疹的就诊者就奔赴在医院就诊的路上，挤拥在皮肤科诊室的门里门外。    就诊的婴儿湿疹和特应性皮炎（AD）患儿的家长经常问：医生，这段时间反复发作什么时候能稳定下来呢？    医生，宝宝这些粗糙的斑片也不痒，要是不用药什么时候能好呢？    这时候我都会安慰家长，天气稳定就会好转的，开春了就会缓解的。    天气变化会诱发特应性皮炎（婴儿湿疹是特应性皮炎的婴儿期表现）的发作,医学研究人员在实验中找到了生物学依据，《JournalofDermatologicalScience》（《皮肤病科学杂志》）报道，重建的人类表皮样本，在降低相对湿度水平（30-50%相对湿度）时会增加表皮蛋白质的脱氨基作用，并促进丝聚蛋白分解，角质层增厚。丝聚蛋白的表达变化在特应性皮炎中起核心作用，是表皮屏障的关键蛋白质，缺乏有效的皮肤屏障会导致经表皮水分流失增加，皮肤水合作用降低。相对高的湿度环境（80-90%相对湿度）丝聚蛋白降解的激活被阻断，同时细胞间脂质神经酰胺合成酶表达也会增加。    早期其他临床观察中，丝聚蛋白突变的AD患儿的严重程度评分较高，病变更常发生在暴露于空气的皮肤区域；丝聚蛋白突变是亚热带气候中AD的较弱风险因素，在如此潮湿的气候中度过一个月后，AD患儿的疾病严重程度有所降低。在一项关于美国气候对儿童湿疹患病率影响的大规模研究中，发现室外相对湿度较高的地区患病率较低。所有这些观察结果都一致表明在干燥环境中需要更多的丝聚蛋白和更多的丝聚蛋白蛋水解产物调节皮肤屏障适应湿度变化。    所以保湿是AD护理的重中之重，虽然我们改变不了常住地的气候湿度，但宝妈们加湿器和保湿霜的护理工作不能懈怠噢。 参考文献Loweringrelativehumiditylevelincreasesepidermalproteindeiminationanddriveshumanfilaggrinbreakdown.JDermatolSci2017May;86(2)；CauL.

刘文杰医生的门诊信息和挂号指南一、我的专业擅长：皮肤科常见疾病，如：脱发、痤疮、急慢性荨麻疹、过敏性紫癜、真菌感染性皮肤病及特应性皮炎等。另外对红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病等难治性皮肤病。二、我的出诊地点与时间：（1）地点：广州市妇女儿童医疗中心珠江新城院区4楼口腔门诊室时间：周二、周四、周五、周日 8:00-12:00,14:00-17:00注意事项：需要提前一周的20点开始可以在医院官网、微信平台、支付宝服务窗、12580等预约平台挂号。其中我推荐微信挂号,平台基本无延迟接入。（2）地点：固生堂广州骏景分院（广州天河中山大道中190号）时间：每周六上午注意事项：个人工作室是为了让无法挂到号或者想获得更好的服务的患者所提供，一次就诊时间相对比较长。患者需要在我的好大夫网站上挂号才可以进行就诊。三、如何挂号？（1）广州市妇女儿童医疗中心挂号流程（微信公众号）搜索【广州妇儿中心】公众号后点击门诊预约挂号，搜索医生名字预约即可。（2）预约个人工作室流程微信搜索【好大夫在线】小程序—搜索【刘文杰】—进入主页后看到【预约挂号】—拉到下方【固生堂广州骏景分院】选择时间付费后即挂号成功。拉到下面 找到【固生堂广州骏景分院】选择自己适合的时间，点击【挂号】即可点击【立即挂号】，按照要求把流程填完，后续会有工作室人员联系您确定就诊时间，到时间就诊即可。

慢性难治性荨麻疹的诊断及治疗策略笔记 如果原使用的二代抗组胺药物(种)剂量增加至常规剂量的 4倍,治疗1 ~ 4周后,仍出现上述的症状和评分,则称为抗组胺药物抵抗性荨麻疹[ 6 ]。抗组胺药物抵抗性荨麻疹是慢性难治性荨麻疹的重型。容易伴发哮喘、过敏性炎、特应性皮炎、甲状腺疾病、高 压、胃炎、肝炎等疾病[5,8]。检查 1. 常规实验室检查:国际最新指南不推荐对CU进大规模实验室检查。常规实验室检测只推荐血常规、红细胞沉降率及C反应蛋白检测[ 6 ]。研究显示,抗组胺药物抵抗患者易出现外周血嗜碱性粒细胞数量减少,平均小板体积增大,血清转氨酶轻度升高,C反应蛋及血清补体C3、C5a平升高[9]。外周血嗜碱性粒细胞数的降低可能与身免疫性抗IgE抗体有关,可以作为自身免疫性荨麻疹的标志之一,值得深入研究。血清补体C3、C5a水平升高的原因和意义尚不明确。 2. 变态反应相关检测:对于每发作或几乎每日发作的CU不推荐过敏原检测[ 6 ]。对于间断性发作的患者,过敏原检测的意义更大。一般由速发型变态反应引起的荨麻疹,在停止暴露于可疑过敏原后24 ~ 48 h,荨疹的症状即会消失。对于怀疑由食物引起的假性变态反应性荨麻疹,应该用无可疑假性变态反应性食物 3 周。诊断食物过敏的金标准依然是双盲、安慰剂对照的口服激发试验。 3. 可疑感染检测:对于可疑感染,尤其是幽门螺旋杆菌感染的筛查是国际最新指南推荐的扩展实验室检查项之一[ 6 ],对于难治性荨麻疹,建议进行可疑感染的筛查。4. 自身免疫检测:Grattan等[12]最早发现部分CU患者血清内存在针对IgE及IgE Fc受体的身抗体,将这些CU称为身免疫性荨麻疹。自体血清试验(autologous serum skin test, ASST)是唯可以广泛应用的身免疫检测试验。其他身抗体如,血清抗核抗体及甲状腺自抗体如抗甲状腺球蛋白抗体及抗甲状腺过氧化物酶抗体。国际最新荨麻疹指南推荐荨疹进一步检查项目包括甲状腺身抗体及甲状腺功能的检测。抗体阳性者提示存在自免疫性荨麻疹,治疗往往效果差, 而甲状腺功能低下者可行甲状腺素治疗[6]。5. 凝血及纤溶系统:其中D二聚体平增的CU患者临床症状更为严重,对抗组胺药反应性差[14]。治疗 白三烯拮抗剂孟鲁司特联合西替利嗪及法莫替丁治疗难治性荨疹可将有效率提高至66.7%。疗程同样以3个月为1个疗程。在症状完全控制的情况下,可以逐渐减少剂量或者品种,比如 3 种药物联合,改为两种联合再逐步递减用药种类;每日给药改为隔给药,然后隔两日给药等,缓慢减量直至停药。

在前面的文章中，我们已经讨论了特应性皮炎（AD）的诊断、预防和治疗等方面，今天来谈谈AD的并发症和并存疾病。AD患者相关皮肤特征AD患者可出现多种皮肤表现，即所谓的特应性特征，如毛周角化症（四肢外侧隆起性的毛囊角化性丘疹，见下图）、面中部苍白、掌纹增多、白色糠疹（见下图）、眶周黑晕和眶下皱褶（见下图）、耳下和耳后裂隙等。这些表现被视为AD的次要诊断标准，但较为常见，在某些不典型AD患者中可支持诊断。临床变异型AD的局部变异型在成人和儿童中均有报道，甚至可以是唯一的表现，常见的有以下几种：①特应性手部湿疹：常累及手腕掌侧和手背。最常见于有AD病史，但典型部位（如肘窝、腘窝）不再有湿疹表现的成人，尤其是暴露于湿度大环境中的工作者。据报道，约1/3的特应性手部湿疹患者同时有足部湿疹。②眼睑湿疹：是AD的常见特征，在部分患者中可能是唯一表现。常伴有苔藓样变和眶下皱褶。③特应性唇炎：亦可称为唇部湿疹或干燥性唇炎，特征为唇部干燥、脱皮和裂隙。④其他还包括钱币状湿疹、结节性痒疹和毛囊性AD。临床病程AD具有持续数月至数年的慢性反复性病程。轻度AD患者可能经历间歇期发作和自发缓解，但中-重度AD患者在不接受治疗的情况下湿疹极少消失。大多数患者的湿疹会在儿童晚期之前消失，但该病在少数患者中可能会持续到成年期。该病的持久性与疾病的严重程度、已持续的时间和女性性别正相关。对某些特定的过敏原存在超敏反应似乎并不影响AD的持久性。并发症皮肤感染是特应性皮炎主要的并发症，可能由多种因素导致，最常见的解释为皮肤完整性受损，使病原体有机会更有效地结合皮肤，并促使细胞因子抑制机体自身的免疫反应。① 金黄色葡萄球菌的定植和感染是在特应性皮炎患儿中很常见，其次为A型溶血性链球菌，临床最常表现为脓疱化皮损。常导致病情加重或治疗无效。② 疱疹性湿疹（又称“卡波西水痘样疹”）在AD患者中更易出现，是由单纯疱疹病毒或少部分由柯萨奇病毒感染所致，表现为簇集性、有脐凹的水疱、溃疡和结痂。③ 另外，水痘和其他痘病毒也更倾向于集中在某些有渗出的皮肤炎症部位。而传染性软疣会较一般患者更频繁地感染患有AD的个体。共存疾病①变态反应性鼻炎、哮喘及食物过敏：具有遗传易感性的AD患者，可能在特定年龄按典型顺序先后发生AD、变态反应性鼻炎和哮喘（称为“特应性进行曲”）。多项研究表明，进展至“特应性进行曲”的风险与AD的发病年龄呈负相关。※值得注意的一点是，出生后最初几个月内日使用润肤剂以增强功能缺损皮肤的皮肤屏障能使AD的发病率减少一半！也许可以降低早期变应原致敏的风险，从而降低以后呼吸道变态反应的发生率。②寻常型鱼鳞病③眼部疾病：常见的有特应性角结膜炎和春季角结膜炎。表现为眼部发痒、烧灼感、流泪和黏液分泌物。并发症包括圆锥角膜、感染性角膜炎和睑缘炎。④精神障碍：包括注意缺陷与多动障碍、抑郁和焦虑障碍，这些在AD患者中比一般人群更常见，可能与心理社会应激有关，也可能是患者对疾病严重程度的感知和生存质量下降等因素的影响。⑤其他：包括肥胖和代谢综合征、心血管疾病（重度AD的成人患者，应筛查心血管疾病和心血管疾病的已知危险因素）、儿童贫血（可能与慢性炎症有关）等。

特应性皮炎（AtopicDermatitis, AD)是一种慢性、复发性、变态反应性皮肤病。临床表现表现为剧烈瘙痒，皮损呈多形性，可见丘疹、斑块、丘疱疹、抓痕、渗出、结痂和苔藓化等改变。多在婴幼时期发病。长期反复发作会造成睡眠障碍、情感及发育异常等问题，严重影响患儿及其家庭的生活质量。近年来，由于诸多因素影响AD发病率无论在我国还是世界其他国家均有逐年攀升的趋势。图（见附件）示AD发病的简化示意图，其中标记出的表皮屏障受损是非常重要的一个环节，综合来说是由遗传和环境两方面因素决定的。皮肤是典型的砖墙结构（见附件图），角化细胞形成的“砖头”和表皮脂质形成的“砂浆”，依靠神经酰胺（生物粘合剂）紧密连接，形成牢固的表皮屏障。而当表皮屏障受损时，缺陷的屏障使得经皮失水和外部因子的入侵增加，从而导致炎症反应加重，炎症反应加重又会进一步破坏屏障功能，从而形成一个恶性循环。在多个国家的指南中都提到AD的基础治疗即保湿和润肤，应大量使用（250-500克/周），全身使用，皮疹消退后也应继续使用。使用有润肤作用的洗涤产品替代常规洗涤用品。使用润肤剂应柔和地涂抹而不能用力摩擦。如果润肤剂是乳膏则在外用抗炎药前15分钟应用，如果是软膏则在15分钟后使用。而宝妈中非常受欢迎的橄榄油涂抹反而是有害的，可提高皮肤表面的pH值和蛋白酶活性，导致皮肤屏障功能下降。如果你是轻度AD患者，仅使用足量的保湿润肤剂，湿疹就可以完全缓解的，抹上保湿润肤剂，也可以有效地缓解瘙痒。长期的研究发现，长期使用润肤剂能够有效的减少湿疹复发。AD是与遗传过敏性体质有关的湿疹，有过敏体质的父母，在宝宝出生后便开始长期规律使用润肤剂，能够显著的降低宝宝发生AD/湿疹的风险。而且长期使用润肤剂，能够保湿皮肤滋润光滑，改善干燥、粗燥的外观。综上所述，万丈高楼平地起，盖房子要打好地基。做好保湿就是为更好的控制AD、预防AD复发打好“地基”。

在前面的文章中已经提到特应性皮炎是一个研究已经很成熟的疾病，有明确的诊断标准、治疗指南等等，但在临床中仍容易被误诊，原因是以下这些疾病都包含特应性皮炎的表现或表现非常相似。所以在特应性皮炎常规治疗控制不好的情况下要记得与下列疾病相鉴别！1.高IgE综合症主要表现为皮肤湿疹、皮肤和系统性感染以及肌肉骨骼改变。实验室检查见血清IgE水平升高和高嗜酸性粒细胞血症。皮肤表现：新生儿期特应性皮炎表现。全身皮肤干燥粗糙。常发生反复金黄色葡萄球菌性冷脓疡。肺部表现：肺炎（金黄色葡萄球菌和嗜血流感杆菌）、肺脓肿（绿脓杆菌和烟曲霉）、肺大疱。肌肉骨骼表现：特殊面容、乳牙延迟脱落及骨骼异常。其他表现：类似中耳炎的慢性耳漏、消化道机会性感染、其他感染如单纯疱疹、系统性念珠菌病等，另外多有报道伴发淋巴瘤的病例报道。2.WAS综合征Wiskott-Aldrich综合征是一种罕见的Ｘ连锁隐性遗传的原发性免疫缺陷病，又称湿疹-血小板减少伴免疫缺陷综合征，临床特征为血小板减少伴小血小板、湿疹、反复感染、易患淋巴系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病。致病基因为WASP。3.Omenn综合征为严重联合免疫缺陷，常染色体隐性遗传，临床表现为早发性的全身性剥脱性红皮病、鳞屑样皮炎和脱发、顽固性腹泻、生长延迟、肝脾及淋巴结肿大，实验室检查嗜酸性粒细胞增多、血清IgE增高，外周血lgG、IgA、lgM水平降低，B和T淋巴细胞功能障碍，T淋巴细胞显著增加，T、B淋巴细胞增殖反应严重受损。发病与RAG1和RAG2部分缺陷有关。4.Nethernton又称为鱼鳞病样红皮病异型，为常染色体隐性遗传性皮肤病，临床表现为先天性鱼鳞病，竹节状发和特应性皮炎。5.多羧化酶缺乏症是一种与生物素相关的常染色体隐性遗传代谢性疾病，表现为依赖生物素的多种羧化酶活性缺失，致血中有机酸聚积，从而导致包括皮肤、神经、免疫、呼吸及消化等多系统损害。临床表现多样，常伴有多系统受累：难治性皮肤损害：如腔口周围皮炎、湿疹及脱发等；神经系统症状：如惊厥、肌痉挛等，应激常引起急性发病；检验异常：急性发作期生化检查发现酮症酸中毒、乳酸血症、高血氨、低血糖等代谢紊乱；尿标本的气相色谱/质谱(GCMS)检查提示乳酸、甲基柠檬酸、3-羟基丙酸、3-羟基异戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸等有机酸水平异常增高；培养的成纤维细胞及血清酶学检测提示全羧化酶合成酶或是生物素基酶活性缺失，这是确诊的依据。6.肠病肢端性皮炎是一种罕见的常染色体隐性遗传病。其临床特征为腔口周围及四肢末端对称性的皮炎、间歇性腹泻、脱发三联征。目前认为该病是由SLC39A4基因突变影响了肠道锌的吸收，患者血锌水平明显降低，给予补锌治疗后临床症状能显著改善。实验室检查主要包括血、尿、毛发、皮肤等锌水平的检测。7.嗜酸性粒细胞增多综合征为一少见的原因不明的异质性疾病，主要为骨髓和（或）血液中不明原因嗜酸性粒细胞增多，外周血中嗜酸性粒细胞≥1.5×109/L、持续6个月以上并浸润组织器官（如皮肤、肝、脾、淋巴结、心、肺、神经系统及消化系统等脏器）产生相应症状。其浸润范围既可广泛累及多个脏器，也可局限于单个组织。这种仅限于皮肤病变的称为嗜酸性粒细胞增多性皮炎，是本综合征的一个特殊亚型。

过敏原引起的变态反应在特应性皮炎（atopic dematitis,AD）中的作用目前尚有争议。一些临床医生认为吸入物和食入物过敏原引发的变态反应极少，通常不会引发AD。一些则认为过敏原导致的变态反应在部分患者的AD发作中起到重要作用，食物诱发的变态反应主要发生在3岁以下，而吸入性的过敏原在3岁以上的儿童和成人患者中起的作用更大。AD患者变态反应性疾病的患病率高于一般人群。可高达80%的AD患儿会在儿童期较晚阶段发生哮喘和/或变态反应性鼻炎，反之亦然，患有哮喘的青少年的AD患病率明显高于未患哮喘的青少年。10%-20%的AD患者存在食物诱发的荨麻疹/全身性过敏反应，而一般人群的患病率仅为1%-3%。患有湿疹的婴儿中由IgE介导的食物变态反应的阳性率为33%-63%。发病较早(<3个月)且症状较重的AD患者存在鸡蛋、牛奶和/或花生特异性IgE食物敏化的风险较高。同时存在鸡蛋、花生或尘螨变态反应的AD患者，其AD更有可能持续到5岁以后。●儿童哮喘和变态反应国际研究(International Study of Asthma and Allergies in Childhood,ISAAC)纳入了20个国家的28,591例8-12岁儿童，对这些儿童进行了屈侧湿疹检查及包括至少6种常见气源性致敏原的皮肤试验，AD的时点患病率范围为小于1%到14%。皮肤点刺试验中至少对1种过敏原呈阳性反应的儿童比率为0-74%。发达国家AD患者与变应性敏化的相关性高于欠发达国家。●一项针对东德和西德5-6岁儿童AD和变应性敏化相关性的研究得出了相同的结论。东德AD患儿中仅有36%在皮肤点刺试验中有至少1种食物性或吸入性致敏原为阳性反应，而西德AD患儿中则为50%。●一项哮喘早期预防随机试验纳入了2184例有特应性家族史的AD婴儿患者，对血清总IgE和针对8种食物性及吸入性致敏原的特异性IgE等进行了基线评估。总体上，53%的婴儿IgE不低于30kU/L，在12个不同国家中，该比例为35%-67%。96%的婴儿取得了完整的特异性IgE检测结果，其中超过一半的婴儿存在敏化(特异性IgE≥0.70kU/L)，19%为单一性敏化，37%为多原性敏化。近一半的婴儿对至少1种食物敏化(蛋清42%、牛奶27%、花生24%)，1/3的婴儿对1种或多种吸入性致敏原敏化(屋尘螨21%、猫皮屑13%、木本/草本植物花粉各8%、链格孢4%)。具体变应原的敏化率在不同国家之间差别很大，例如，蛋清敏化率在澳大利亚为54%，比利时为23%。食物变态反应—现认为有两种皮肤病学表现与食物变态反应相关：荨麻疹/全身性过敏反应及食物诱发的AD，在此仅对后者进行阐述。急速摄入食物可使食物诱发性AD患者病情发作(包括红斑增多和湿疹瘙痒)。IgE介导型反应可在数分钟至数小时内爆发，非IgE介导型反应则可能需数小时至数日。若长期食用该类食物，患者会有持续性皮损。诊断食物变态反应包含两个步骤：确定食物性敏化，证实临床变态反应。确定食物敏化需行病史采集及变态反应测试。在无药物治疗的情况下，若患者有正常近食而无皮损的既往史，则食物变态反应不太可能是其严重AD的诱因。若AD的发生或加剧与食物暴露相关，那么食物变态反应就很可能是诱因。伴食物变态反应的AD婴儿患者可能存在提示食物变态反应的其他表现，如呕吐、腹泻和生长迟滞。食物变态反应可通过皮肤点刺试验或食物特异性IgE体外试验进行评估。嗜酸性粒细胞增多可能预示AD患者存在食物变态反应。AD患者的食物敏化率为30%-80%(具体数字取决于具体人群)，但实际确诊的食物变态反应率远低于此。以上研究结果强调：在无确切临床线索时不宜从膳食中随意剔除食物，也不宜仅依据皮肤或体外试验结果阳性或阳性病史就长期(与出于诊断性目的的短期食物禁忌相对)杜绝某些食物。试验结果需与临床病史及临床反应性相结合(必要时可通过食物剔除/激发试验确认临床反应性)。对于确诊有食物变态反应的AD患者，消除食物变应原可使其得到显著的临床改善。患者应接受定期评估以确定食物变态反应是否已消除。●虽然目前对于变态反应在特应性皮炎(AD，湿疹)中的作用尚存在一些争议，但大量研究资料表明，变态反应对于特定AD患者起到一定作用。