【博主评论】为什么干扰素和核苷类药联合治疗的这样多?核苷类药和干扰素是两类不同的药物:核苷类药直接作用于病毒,起效快;干扰素作用面较宽,能激发免疫,效果比较稳定。从核苷类药临床应用到现在11年,许多医生和患者都预期联合治疗会结合两药的优点,有更好的效果。某些较难治的疾病,联合治疗取得了好效果。大家熟悉的结核病,一般都是4种药一起用;艾滋病都用联合治疗,叫做鸡尾酒疗法……。现在还有专家在做两种药物的联合临床试验,据说提高了疗效,甚至有助于表面抗原转阴……。干扰素的不良反应较多,尤其是转氨酶会更高,加用核苷类药可以克服;因为核苷类药见效快,所以联合治疗在治疗期间和治疗结束时的效果,可能比任何一种单药好一些。有这些近期好处,有不少医生愿意推广,不少患者愿意接受。许多网友就此向我提问,我按国内外的《乙肝指南》作了简单的回复。但是我知道由于种种复杂的原因,这两种药物的联合治疗已经在我国应用较广泛。我已经到了垂暮之年、没有精力参与争论;其实本来已有结论,也无需争论。国内外业界对此种联合治疗的主流观点是什么?派罗欣2000年上市前III期国际临床试验,近千患者分三组:①派罗欣单药,②拉米夫定单药,③派罗欣和拉米夫定联合治疗。三组治疗前平均病毒水平分别为9.9、10.1和10.1次方,十分接近,疗程都是48周。在疗程结束时病毒水平从治疗前的水平平均降低:①组4.5次方,②组5.8次方,③组7.2次方,效果以联合组最好、拉米夫定组其次、派罗欣组最差;停药后24周检查病毒水平从治疗前平均降低:①组2.4次方、②组1.7次方、③组2.7次方,效果以拉米夫定组最差、联合组和派罗欣单药组统计学无显著差别。HBeAg(+)慢性乙型肝炎派罗欣、拉米夫定和两者联合治疗的病毒学效应此图来自美国新英格兰医学杂志2005年352卷2688页,博主是此文第三作者派罗欣Ⅲ期国际临床试验是很经典的,其前其后还做过不少较小规模的临床试验,结果近似。从2002年以后的欧美和国内的《乙肝指南》都不推荐干扰素和核苷类药联合治疗。2011年1月新英格兰医学杂志(364卷328页图1B)发表的另一篇文章,HBV和HDV双重感染的慢性肝炎,治疗前病毒水平相近(6次方上下),派罗欣单药、阿德福韦单药、或两药联合治疗48周,治疗结束时派罗欣单药与联合病毒水平都降低到3.5次方,停药24周时派罗欣单药与停药时相同,联合组反跳到5次方。我3周前查房的一位患者:用恩替卡韦6年,第一年病毒已经转阴,因怕停药反弹,换用派罗欣1年,停药2个月病毒反弹7次方,肝炎急性发作住院。派罗欣治疗前病毒已经阴性,1年治疗也没有巩固住。这只是个别案例,但有上述许多临床试验,能鲜明表示两种药物缺乏协同效果。为什么这两种药联合治疗没有协同效果?核苷类药只能抑制病毒复制,对病毒抗原无直接作用,“大三阳”转阴需要3~5年,停药早大多数会复发。干扰素需要激发免疫起作用,有很明显的个体差异,只有半数患者有效。核苷类药和干扰素的治疗理念不同:用通俗的话说,核苷类药是“灭火”,很快抑制病毒复制,控制炎症,肝炎就能缓解,但没有免疫调节作用,所以疗效不稳定。干扰素激发免疫,相当于“点火”,激发免疫需要有肝内炎症环境,如果同时用核苷类药,把“火”熄灭了,不利于干扰素治疗。
2016欧洲杯开打正酣,这是4年一次难得的球迷豪华盛宴,不看直播简直是逆天,可欧洲比赛时间刚好是我们的晚上时间,对于广大球迷铁粉来说,每场精彩赛事都是不容错过的,尤其是看自己喜欢的球队、巨星,不熬夜看球是不可能的,那是约上几个要好的球友,再配上点小菜啤酒看比赛,生活岂不乐哉!但是你可要多加注意了,这样看球熬夜,一不小心可是会伤肝的!因为,每夜23点至凌晨3点,是人体肝胆经气血运行最旺的时间。肝为人体藏血器官,主持人体气血运行的疏调,人的思维和行动也要依赖肝血的濡养,当夜间人体睡眠时,外周运行的血液就会回藏肝脏,营养滋润肝脏,这个过程通常在肝经最旺的丑时完成,也就是凌晨1-3点。如果熬夜肝血不能回流,人体就会出现肝火上亢,肝血失调的病症。胆为人体“中清之府”,主要功能是贮存胆汁帮组消化,主持人的决断能力,当自然环境、社会因素变化,特别是剧烈的精神刺激,胆在其中就起着重要的调节稳定作用。当胆的功能正常,可以帮助我们保持精神饱满,减少或消除某些精神刺激,维持消化功能正常和气血的运行。这个过程通常在胆经最旺的子时完成,也就是23-1点。如果熬夜导致胆的功能失调的话,就会出现食欲不振、厌食油腻、腹胀、口苦、恶心、呕吐,甚至出现黄疸。《黄帝内经》曰:“卧则血归于肝” ,我们只要能夜间11点前按时入睡,晨醒后就会脑窍清析、面色红润。反之,日久则面色青灰,情绪暴怒,眼干目眩,易生肝炎、胆囊炎、胆结石一类病症,其中一部分人还会因此“心虚胆怯”而患精神上的疾病。总之,长期熬夜对人的肝胆是百害而无一利的,尤其是对有乙肝、丙肝、慢性胆囊炎等肝胆疾病朋友来说,更加注意不能熬夜。熬夜后如果出现肝区胀痛、刺痛,呕吐厌油,嗳气腹胀,头胀头痛,牙龈出血,口燥咽干,目干眼花等症状,您可要提高警惕了,您的小心肝可能受伤了!本文系魏东医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
2015年10月22日本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定,涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》(第一版),并于2010年第一次修订。近5年来,国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对本指南进行再次修订。本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。
每每门诊,总会遇到多数肝病患者有诸多食欲不振、嗳气、腹胀等脾胃病见症,在消化科辗转治疗无效后来我肝病专科就诊。近期一某女性患者,2周前因不欲进食,上腹部腹胀满不适,嗳气或矢气方舒,至消化科门诊就诊,予制酸剂、肠道活菌及中药健脾益胃消食等治疗后诸症无明显改善,来我科室进一步求治,再次仔细询问病史,患者有慢乙肝病史20余年,从未系统检查评估,除外上症尚有乏力、厌油、肝区胀闷不适,进一步检查肝酶ALT已升至500U/L以上,总胆红素21mmol/l,初步诊断:慢性乙型病毒性肝炎急性发作,无黄疸型。经积极保肝降酶等治疗后患者上述见症痊愈,2周后复查肝酶ALT恢复正常。可见,患者是由于肝病问题导致的脾胃功能失调症状。肝脏位于人体右中腹部位置,在横隔膜之下,胃的上方。胃的主要生理功能是受纳与腐熟水谷,胃以降为和,与脾相表里。五行中肝属木,脾胃属土,肝气郁滞,影响脾胃健运,出现“木不疏土”,可见食欲不振、胃脘胀满等脾胃功能失调的症状。若肝气横逆犯胃,肝胃不和,木旺克土则会导致不思饮食、口苦厌油、上腹部胀痛、嗳气反酸等肝气犯胃症状。早在《素问·玉机真脏论》中说“五藏受气于其所生,传之于其所胜……肝受气于心,传之于脾……。”,就是通过运用五行生克乘侮理论论述五脏疾病的传变规律,预测疾病的发生与传变规律。《金匮要略》中:“夫治未病者,见肝之病,知肝传脾,当先实脾,四季脾旺不受邪,即勿补之;中工不晓其传,见肝之病,不解实脾,惟治肝也。”,本条从人体脏腑的整体观出发,论述脏腑传变规律及治疗法则,具有“既病防传,先治未病之脏”思想。所以肝和脾胃同居膈下,足厥阴肝经挟胃两旁,而且肝能制胆汁助消化,所以,肝和脾胃之关系比较密切,如果出现食欲下降、腹胀乏力、恶心厌油、嗳气反酸等脾胃不适症状时,切勿忽视肝病可能。
乙型肝炎 重要事实· 乙型肝炎是一种损害肝脏的病毒感染,可造成急性或慢性疾病。· 病毒通过受感染者的血液或其它体液传播。· 每年约有78万人死于乙型肝炎。· 乙型肝炎是影响卫生工作者的一大职业危害。· 乙型肝炎可通过接种现有的安全有效的疫苗加以预防。 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒造成的可能威胁生命的肝脏感染。它是一个严重的全球卫生问题。它可造成慢性肝病和慢性感染,患者死于肝硬化和肝癌的风险很高。2.4亿多人患有慢性(长期)肝脏感染疾病,每年约有78万人死于急性或慢性乙型肝炎。2006 年我国乙型肝炎流行病学调查表明, 我国1~59岁一般人群HBsAg携带率为7 .18 %, 5 岁以下儿童的HBsAg仅为0.96 %。据此推算, 我国现有的慢性HBV感染者约9300 万人, 其中慢性乙型肝炎患者约2000 万例。自1982年以来,已有一种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎疫苗对预防感染及其慢性后果的效果达到95%,是预防一种主要人类癌症的最早疫苗。传播在高流行区,乙型肝炎病毒最常见的传播途径是母婴传播或在幼儿期的儿童间传播。在乙型肝炎低度流行地区,性传播和使用被污染的针头(尤其是在静脉药瘾者中)是主要的感染途径,但围产期传播或幼儿期的儿童间传播可占慢性感染的三分之一以上。乙型肝炎病毒在体外可存活至少7天。在此期间,如果病毒进入未接种乙肝疫苗者的身体,依然可造成感染。乙型肝炎病毒不会通过呼吸道和消化道传播, 因此日常学习、工作或生活接触, 如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、共用厕所等无血液暴露的接触, 一般不会传染乙型肝炎病毒 。流行病学和实验研究亦未发现乙型肝炎病毒能经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播。乙型肝炎患者和携带者的传染性高低主要取决于血液中HBV DNA 水平, 而与血清ALT 、AST 或胆红素水平无关。乙型肝炎病毒潜伏期平均达75天,但也可能为30至180天不等。乙型肝炎病毒在感染后30至60天即可发现,持续时间长短不一。症状多数人在急、慢性传染期没有任何症状。但有些人有急性病患,症状可持续数周,包括皮肤和眼睛发黄(黄疸),尿色深,极度疲劳,恶心,呕吐和腹痛。乙型肝炎病毒可能造成一些人慢性肝脏感染,以后可能发展成肝硬化或肝癌。感染乙型肝炎病毒的健康成年人中,90%以上的人在六个月内会痊愈并完全清除病毒。什么人面临慢性疾病风险?乙型肝炎病毒感染成为慢性疾患的可能性取决于一个人受感染时的年龄。感染乙型肝炎病毒的6岁以下儿童转为慢性感染的可能性最大:· 在出生第一年感染病毒的约80%-90%婴儿转为慢性感染;· 6岁前受到感染的30%-50%儿童转为慢性感染。成年人:· 感染乙型肝炎病毒的健康成年人中,低于5%的人转为慢性感染;· 在童年受慢性感染的成年人中,15%-25%会死于乙型肝炎引起的肝癌或肝硬化。诊断临床上不可能将乙型肝炎同由其它病毒因子引起的肝炎鉴别开来。因此,必须通过实验室检测来证实诊断。可通过若干验血方法诊断和监测乙型肝炎患者。可据此区分急性感染和慢性感染。实验室主要通过检测乙型肝炎表面抗原(HBsAg)诊断是否感染乙型肝炎。· 慢性感染的特征是乙肝表面抗原阳性(同时可伴有或不伴有乙肝e抗原)持续存在(>6个月)。乙肝表面抗原阳性的持续存在是发生慢性肝病并在生命晚期发展为肝细胞癌的主要危险性标志。治疗急性乙肝没有特异治疗方法。治疗的目的是:最大限度地长期抑制乙肝病毒, 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。可以使用包括替比夫定和恩替卡韦在内的抗病毒药物以及干扰素对慢性乙型肝炎患者进行治疗。治疗可延缓肝硬化进程,降低肝细胞癌发病率,提高长期存活率。肝癌几乎总是致命的,而且往往是在人们最具生产力以及承担着家庭责任时发生。大多数肝癌患者在诊断后数月内即死亡。通过外科手术和局部消融、介入及非手术治疗,患者的寿命可延长几年。预防接种乙型肝炎疫苗是预防乙型肝炎的主要方法。乙型肝炎疫苗全程需接种3 针, 按照0 、1 、6 个月程序, 即接种第1 针疫苗后, 间隔1 个月及6 个月注射第2 及第3 针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h 内接种, 越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内, 儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。95%以上的婴儿、儿童和成人接种全程疫苗后体内产生的抗体可达到具有保护作用的水平。保护期至少持续20年,可能终身免疫。未接种疫苗的所有儿童和18岁以下青少年均应接种疫苗。在高危人群中,越来越多的人可能会受到感染,因此他们也应接种疫苗。其中包括:· 需要频繁使用血液或血制品者,透析患者,实体器官移植接受者及医务人员;· 托幼机构工作人员、免疫功能低下者、易发生外伤者;· 慢性乙肝病毒感染者的家属和性接触者;· 有多个性伴侣者以及男男同性恋、静脉内注射毒品者;· 尚未完成乙型肝炎疫苗全程接种的旅行者在前往乙型肝炎流行区之前应接种疫苗。
“抗击肝炎,预防先行”我院7月27日——8月8日由感染性疾病科开展“世界肝病日”义诊活动,义诊期间免挂号费、免乙肝、丙肝、肝功能检测费,欢迎您的积极参与2015年7月28日是第5个“世界肝炎日”,今年的主题是“抗击肝炎 预防先行”, 副标题为“疫苗接种好 铸就健康路”。 为普及全民肝炎认知水平,加强肝炎防治,我院7月27日——8月8日将举行为期2周的肝病义诊活动。届时将对乙肝的规范治疗和抗病毒治疗后耐药管理、丙型肝炎的抗病毒治疗、经血传播疾病的母婴阻断预防、肝纤维化及肝硬化的中医药治疗、控制病毒预防肝癌发生等进行现场咨询、诊疗活动。感染性疾病科魏东副主任医师,袁琳主治医师等将出诊。义诊地点:门诊楼二层20号诊室义诊期间:免挂号费、免费检查筛查乙肝表面抗原、丙肝抗体及肝功能(每天前50名),免费发放乙肝、丙肝宣传手册。咨询电话:83482276病毒性肝炎是一组被称为甲、乙、丙、丁和戊型肝炎的传染病。全球数以百万计的人受到影响,引起急性和慢性肝脏疾病,每年近150万人死于这一疾病,大都属于乙型和丙型肝炎。这些感染可以得到预防,但多数人并不知道如何去做。告诉你肝炎不知道的那点事?预防肝炎——了解危险不安全血液、不安全注射以及共享药物注射用具都可造成肝炎感染。预防肝炎——要求做到安全注射每年有200万人因不安全注射染上肝炎。采用一次性无菌注射器可以预防这类感染。预防肝炎——儿童接种疫苗每年约有78万人死于乙肝感染。安全有效的疫苗可终生保护人们避免乙肝感染。预防肝炎——获得检测,寻求治疗已经有用以治疗乙肝和治愈丙肝的有效药物。
乙肝表面抗原阳性母亲所生的新生儿,出生后即刻免费注射乙肝疫苗和免疫球蛋白:根据广州市卫生局《关于印发广州市预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播项目实施方案的通知》(穗卫妇社[2011]18号)精神,广州市从2011年10月1日起,对乙肝表面抗原阳性母亲所生的新生儿,分娩医院在其出生后即刻为其免费注射乙肝疫苗和免疫球蛋白。具体方法为:在大腿肌肉注射乙肝免疫球蛋白100~200IU,右上臂三角肌肌内注射乙肝疫苗,然后于1、6个月再各注射一次乙肝疫苗;同时,左上臂三角肌中部略下处皮内注射卡介苗。建议表面抗原阳性孕产妇所生婴儿完成3针乙肝疫苗接种后的1~2个月抽血检测乙肝两对半,如果没有产生保护性抗体,再按0,1,6月程序免费接种3针乙肝疫苗。研究显示,重组乙肝疫苗加乙肝免疫球蛋白的母婴阻断效果可达90%以上。
Gilead丙肝药物sofosbuvir最后一个III期临床获得成功2013年2月21日,Gilead宣布sofosbuvir的第4个也是最后一个III期临床获得成功,这个被称为FUSION的三期研究评价了为期12周和16周的sofosbuvir(之前名为GS-7977)+免疫增强剂利巴韦林(ribavirin)组合疗法,对于之前治疗失败的2型或3型C型肝炎患者来说,治疗之后73%达到SVR。如果获批,sofosbuvir将成为用于C型肝炎治疗的首个全口服组合治疗方案中的重要组成部分,并有望消除传统注射药物的需求。
The Lancet:12周含Sofosbuvir治疗方案对HCV-1初治患者有效Sofosbuvir是尿嘧啶核苷类似物,可以选择性抑制丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶。为了评估sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林的治疗方案对既往没有接受过治疗的非肝硬化丙型肝炎患者的疗效和安全性,来自美国Virginia Mason医疗中心的Kris V Kowdley等设计了相关研究,并将其研究结果发表在Lancet 3月最新的在线期刊上。本研究是开放式标签、随机2期临床研究,在2011年3月23日至2011年9月21日期间,研究者从分布在美国和波多黎各的42个研究分中心内纳入受试者。受试者的纳入标准如下:慢性丙肝病毒感染(基因型1、4、5和6)、年龄在18岁及以上、既往没有接受过针对丙肝的治疗。研究者采用由电脑生成的随机序列对患者进行随机分组,并将HCV基因型-1的患者按照1:2:3的比例随机分为三组(A、B、C),根据IL28B (CC/非-CC 等位基因)和HCV RNA(<800 000 IU/mL/≥800 000 IU/mL)将患者进行分层。组A的患者的治疗方案为:sofosbuvir 400 mg联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林,疗程12周;组B的治疗方案为:sofosbuvir 400 mg联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林,疗程24周;组C的治疗方案为:sofosbuvir 400 mg联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林,疗程12周,继之以sofosbuvir单药治疗或sofosbuvir联合利巴韦林治疗。在组B中也纳入了符合入组标准的其他基因型的丙肝患者。研究的主要有效性终点为在治疗后第24周时是否存在持续的病毒学应答(SVR24),研究者采用意向治疗分析法对研究结果进行分析。本研究在ClinicalTrials.gov注册,注册号为NCT01329978。研究者共纳入了316名HCV 基因型-1的患者,其中A组52人、组B109人、组C155人。同时研究者还将11名HCV 基因型-4的患者和5名HCV 基因型-6的患者纳入组B(本研究的受试者中无HCV 基因型-5的患者)。对于HCV 基因型-1的患者而言,达到SVR24的患者在组A有46人(89%)、组B有97人(89%)、组C有135人(87%)。研究者未发现三组中达到SVR24的患者的比例存在显著统计学差异。达到SVR24的HCV 基因型-4和HCV基因型-6的患者数分别为9(82%)和5(100%)。有7名患者在完成治疗后出现复发(皆为HCV 基因型-1的患者)。导致患者终止治疗的最常见的不良反应为贫血和中性粒细胞减少,其发生于聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林治疗有关。由于上述不良反应的存在,终止治疗的患者数在组A、组B和组C中分别为3人(6%)、18人(14%)和3人(2%)。本研究结果提示,既往没有接受过治疗的丙肝患者能很好的耐受sofosbuvir治疗,并且在12周的疗程的基础上继续延长治疗时间并不能给患者带来额外临床获益,但是还需要在3期临床研究中进一步证实本研究的结果。本研究的结果也支持进一步扩大受试者人群(如增加存在肝硬化的慢性HCV 基因型-1感染的患者)来评估12周sofosbuvir方案的疗效和安全性。
36 ●指南●《中国肝脏病杂志(电子版)》2010年 第 2 卷 第 1 期慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家委员会自2005年12月中国《慢性乙型肝炎防治指南》发布以来[1],国内外对于乙型肝炎病毒(HBV)及其相关慢性肝病的研究不断深入。亚太肝脏学会(APASL)、欧洲肝脏学会(EASL)及美国肝脏病学会(AASLD)陆续发布了各自更新的慢性乙型肝炎(CHB)临床指南及共识 [2-4]。因此,《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》、《临床肝胆病杂志》与《中国肝脏病杂志(电子版)》编辑部组织国内部分专家,对 CHB治疗进展进行总结,形成了《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》。《共识》经专家委员会讨论,可作为当前CHB抗病毒治疗的指导。然而 CHB抗病毒治疗的疗效受多种因素影响,只有在规范化基础上进行个体化治疗才能达到最佳治疗效果。随着相关临床证据的不断积累,专家委员会将对《共识》内容进行更新。本《共识》基于目前CHB抗病毒治疗临床实践及研究的最新成果,遵照循证医学的原则编写,共识的循证医学证据等级见表2。1 背景HBV感染可引起肝脏炎症和纤维化,严重者可发展为肝硬化甚至肝癌,已经成为严重的社会表 1 文中出现的缩写对照中文名称缩写英文全称乙型肝炎病毒HBV hepatitis B virus慢性乙型肝炎CHB chronic hepatitis B乙型肝炎病毒表面抗原 HBsAg surface antigen of hepatitis B virus乙型肝炎病毒e抗原 HBeAg e antigen of hepatitis B virus丙氨酸氨基转移酶 ALT alanine aminotransferase天门冬氨酸氨基转移酶 AST aspartate aminotransferase肝细胞癌HCC hepatocellular carcinoma核苷(酸)类似物 NUCs nucleos(t)ide analogue干扰素 IFN interferon聚乙二醇化干扰素 Peg-IFN pegylated interferon表 2 数据类型相应的循证医学证据等级注释标记证据分级高质量证据进一步研究,结果评估时不可能改变置信度 A中等质量证据进一步研究在评估结果时可能存在对置信度有影响的,可能改变评估 BC低质量证据进一步研究在评估结果时极可能对置信度有影响,很可能改变评估,任何评估均不确定建议的分级强烈的建议影响建议力度的因子包括证据质量、推定患者重要的结果及花费 1较弱的建议参数选择和值的变异性大或有更不确定性:认定是更弱的建议,确定建议的不可靠、高费用或资源消耗 2《中国肝脏病杂志(电子版)》2010年 第 2 卷 第 1 期和公共卫生问题。HBV感染呈世界性流行,不同地区HBV感染的流行强度不同,全世界共约3.5亿人感染HBV,每年死于HBV感染所致的终末期肝病和肝癌的人数超过100万。我国HBV感染率较高,1~59岁人群HBsAg携带率为7.18%,1~4岁人群HBsAg携带率为0.96%,与以前流行病学调查结果相比,HBsAg携带率大幅下降。尽管如此,由于我国人口众多,大量HBV感染者携带病毒,乙型肝炎的防治工作形势依然严峻[5]。慢性HBV感染者中,绝大部分为围产期和婴幼儿时期感染,只有少部分(< 5%)为成年时期感染。HBV感染自然史可分为4个阶段:免疫耐受期、免疫清除期、非活动期及恢复期[6]。1.1 免疫耐受期(immune tolerant phase)血清HBsAg和HBeAg阳性、HBV复制活跃、血清ALT正常、肝组织学无或轻微炎症、无肝纤维化或进展缓慢。围产期和婴幼儿时期感染者的免疫耐受期会持续多年,病情无明显进展,自发的HBsAg清除率低。1.2 免疫清除期(immune clearance phase)HBeAg阳性、HBV DNA水平降低、ALT水平反复波动、肝组织学有炎症坏死、纤维化进展较快。大部分HBV感染者都会由免疫耐受期进展为免疫清除期,这一时期自发的HBsAg清除率增加。1.3 非活动期(inactive phase) HBeAg消失、出现抗-HBe、HBV DNA水平很低或检测不到、ALT正常、肝脏炎症减轻。此期患者发展为肝硬化和肝癌的风险较低。1.4 恢复期(recovery phase)非活动期HBV感染者中,HBsAg清除者临床预后一般较HBsAg持续阳性者好,肝脏炎症和纤维化不断改善,称为恢复期。HBV感染是HCC的重要相关因素。HBV感染者在不发生肝硬化的情况下,发展为HCC的几率也较低。肝硬化患者发生HCC的高危因素有男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV感染、HBV DNA持续高水平、ALT高水平、HBeAg阳性和HBV基因C型[1-4]。●指南●372 治疗前评估2.1 详细询问患者病史及家族史,进行体格检查(A1)2.2 实验室检查⑴生化学检查:血清ALT、AST、胆红素、凝血酶原时间、胆碱酯酶、血清白蛋白和甲胎蛋白;⑵病毒学及血清学检测:HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA,为除外重叠感染,还应检测抗-HCV、抗-HDV和抗-HIV(A1)。2.3 影像学检查 可对肝脏、胆囊和脾脏进行超声、CT或MRI检查(A1)。2.4 病理学检查对达到CHB诊断标准的患者进行肝脏组织病理检查,确定炎症、坏死和纤维化程度(A1)。3 治疗目标及治疗终点3.1 治疗目标 CHB抗病毒治疗的总体目标:最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症、坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量并延长生存时间。3.2 治疗终点CHB患者的抗病毒治疗必须将HBV DNA降至尽可能低的水平。抑制病毒复制一方面可使生物化学指标恢复、组织学改善、预防并发症的发生;另一方面还能降低核苷(酸)类似物(NUCs)的耐药风险,增加HBeAg阳性CHB患者的HBeAg血清学转换率以及HBeAg阳性/HBeAg阴性的CHB患者HBsAg低于检测下限的可能性[7]。建议尽可能采用敏感的方法检测HBV DNA。3.2.1 理想的治疗终点无论HBeAg阳性还是HBeAg阴性的CHB患者,理想的治疗终点是HBsAg低于检测下限,伴或不伴抗-HBs高于检测下限。达到理想终点往往预示炎症缓解、远期预后改善。3.2.2 满意的治疗终点对于HBeAg阳性的CHB患者,满意的治疗终点是持续的HBeAg血清学转换,这种转换多伴随预后的改善。3.2.3 基本的治疗终点对于未能达到HBeAg血清学转换的HBeAg阳性/HBeAg阴性患者,在NUCs持38 ●指南●续治疗或干扰素(IFN)-α治疗后维持HBV DNA低于检测下限,患者仍然可以获益,使疾病进展缓慢。4 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物目前,已有核苷类似物(NUCs)及干扰素(IFN)α两大类药物用于CHB治疗。4.1 NUCs可分为三类 L-核苷类(拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨)、脱氧鸟苷类似物(恩替卡韦)以及无环核苷磷酸盐化合物(阿德福韦酯和替诺福韦酯)。我国已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定用于CHB治疗。在美国及欧洲除上述4种药物外,替诺福韦酯也已被批准用于CHB治疗。4.2 干扰素α可分为两类普通IFN-α及PegIFN-α,我国均已批准用于CHB的治疗。Peg-IFN与NUCs治疗CHB的优缺点见表3。5 治疗方案目前,有循证医学证据支持的CHB治疗策略仍为应用IFN-α或NUCs单药治疗。联合用药在延缓及降低耐药性产生方面明显优于单一治疗,这一观点早在艾滋病治疗方面成为主流。但在慢性HBV感染治疗上,初始联合用药尚处于探索阶段;目前既无联合治疗的指南应用于临床,也无大样本、多中心的随机对照研究结果可以参考;因而联合用药是否较单药治疗更为有效还有待继续探索。5.1 干扰素-α从理论上讲,干扰素-α(普通或Peg-IFN)的主要优点是不存在耐药,有免疫介导的抗HBV作用,从而使治疗结束时HBV DNA低于检测下限《中国肝脏病杂志(电子版)》2010年 第 2 卷 第 1 期的患者有机会得到持久病毒学应答以及HBsAg消失。因此,AASLD指南等明确指出,考虑到CHB抗病毒治疗的长期性和为避免长期治疗中耐药的发生风险,推荐Peg-IFN-β作为优先选择的药物之一[8]。5.1.1 适应证与应答预测⑴治疗适应证:对于HBeAg阳性或HBeAg阴性的CHB患者,治疗的适应证主要考虑三个方面:血清HBV DNA水平、血清转氨酶水平、组织学分级与分期。患者的HBV DNA水平超过1 × 104拷贝/ml(1 IU/ml ≈ 5.26 拷贝/ml)和(或)血清ALT水平超过正常上限(ULN),肝活检显示中度至重度活动性炎症、坏死和(或)纤维化时,应考虑治疗。治疗适应证还应考虑患者年龄、健康状况以及抗病毒药物的可获得性[9]。应考虑到下列特殊人群:①免疫耐受期患者:对于大多数30岁以下、ALT持续正常、HBV DNA水平较高(> 108拷贝/ml)、无任何肝脏疾病征象、无肝癌或肝硬化家族史的患者,不要求即刻行肝活检或治疗,但必须进行随访。②轻度CHB患者:对于ALT轻度升高(< 2 × ULN)、组织学检查示轻度病变的患者,可以不治疗,但必须随访。③代偿期肝硬化患者:如果检测到HBV DNA,即使ALT水平正常和(或)HBV DNA < 104拷贝/ml,也应考虑治疗。④乙型肝炎相关的失代偿期肝硬化患者、自身免疫性疾病以及未控制的严重抑郁或精神病患者是应用IFN-α的禁忌证。⑵干扰素治疗应答的定义:①原发无应答:治疗24周HBV DNA从基线水平下降<1 log10 IU/ml;②病毒学应答:治疗24周HBV DNA水平降低至<表 3 Peg-IFN与NUCs治疗慢性乙型肝炎的优缺点优点缺点Peg-IFN有限疗程抗病毒疗效一般无耐药发生患者耐受性差HBeAg或HBsAg血清学转换率高皮下注射NUCs抗病毒作用强未达满意的治疗终点者疗程不固定耐受性好耐药变异率高口服给药HBeAg和HBsAg血清学转换率低《中国肝脏病杂志(电子版)》2010年 第 2 卷 第 1 期4 log10 IU/ml;③血清学应答:HBeAg阳性的CHB患者出现HBeAg血清学转换。⑶应答预测:由于患者感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、肝脏病变程度、治疗药物敏感度、药物不良反应及耐受力、病毒基因型等诸多因素不同,患者的免疫清除功能也不相同,按同样方案治疗后是否出现应答和出现应答的时间也不尽一致。预测发生HBeAg血清学转换的治疗前因素是低病毒载量(HBV DNA< 108拷贝/ml)、高血清ALT水平(> 3 × ULN)、肝活检示炎症活动较明显[9-11]。治疗12周时HBV DNA降至< 105拷贝/ml。HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换的概率为50%;HBeAg阴性患者获得持续病毒学应答的概率为50%[12,13]。治疗24周时HBeAg水平下降可以预测HBeAg血清学转换[14]。HBsAg定量在预测获得持续病毒学应答和HBsAg消失的作用有待进一步研究证实。HBV基因A型、B型患者较C型和D型患者对IFN-α的应答更好[15]。但基因型对个体的预测价值较差,不能单独作为治疗选择的依据。5.1.2 药物及剂量和疗程选择⑴普通干扰素-α:HBeAg阳性的CHB患者,普通IFN-α的成人推荐剂量为5 MIU(可根据患者耐受情况适当调整剂量),儿童6 MIU/m2体表面积(每周3次,最大5 MIU),隔日1次,皮下注射,一般疗程为48周。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至更长。而HBeAg阴性的CHB患者,普通IFN-α的疗程至少为48周,一项研究建议24个月疗程可能会提高持久应答率[16]。⑵聚乙二醇化干扰素-α:目前的Peg-IFN-α-2a成人推荐治疗剂量180 μg,每周1次,皮下注射,疗程48周[17];Peg-IFN-α-2b成人推荐治疗剂量为1.5 μg/kg,每周1次,皮下注射,疗程48周。剂量应根据患者耐受性等因素决定。5.1.3 治疗监测接受IFN-α治疗的患者,应每月监测全血细胞计数和血清ALT水平。12周和24周时评估血清HBV DNA水平以验证初始应答。⑴HBeAg阳性患者:需监测治疗12周、24●指南●39周、48周和治疗后24周时HBeAg和HBeAb。HBeAg发生血清学转换且血清ALT正常、实时PCR法检测不到血清HBV DNA是较为理想的转归。如发生HBeAg血清学转换,须接受长期随访,因为有发生HBeAg血清学转换逆转或转为HBeAg阴性CHB的可能。如果HBV DNA检测不到,在发生HBeAg血清学转换后6个月须监测HBsAg,此时该人群HBsAg消失的概率增加。一旦出现原发无应答,应考虑调整治疗方案[停止干扰素治疗,换用核苷(酸)类似物]。⑵HBeAg阴性患者:48周治疗期间同样需监测药物的安全性和有效性。出现病毒学应答(HBV DNA < 104拷贝/ml)与肝病缓解相关。实时PCR法检测不到HBV DNA是较为理想的,因为持续应答与HBsAg消失有关。如果检测不到HBVDNA,6个月后应检测HBsAg。对于所有IFN-α治疗的患者,都应监测干扰素相关不良反应。5.1.4 不良反应及处理 IFN-α的普遍应用和某些不合适的应用,导致部分不良反应,其中大部分为轻度或自限性,极少数为严重不良反应,应引起重视。⑴流感样症状:为IFN-α应用早期最常见的不良反应,表现为发热、寒战、头痛、乏力、全身不适、心动过速及肌肉关节酸痛。大部分患者可以耐受,在注射数针后会逐渐减轻、消失。可在干扰素注射初期同时口服阿司匹林、对乙酰氨基酚或其他非甾体类解热镇痛药以减轻症状。极个别患者由于高热、全身关节疼痛等持续而严重的流感样症状而中止治疗。⑵血液系统表现:IFN-α有不同程度的骨髓抑制,部分患者可发生白细胞总数、中性粒细胞和血小板计数的轻度至中度下降。若在治疗前计数正常,可继续IFN治疗,同时应用刺激白细胞生长的药物。中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。外周血白细胞总数≤1.5 ×109/L或中性粒细胞计数≤ 0.75 × 109/L或血小40 ●指南●板计数≤ 50 × 109/L的患者,应下调IFN剂量继续治疗并加强监测。外周血白细胞总数≤ 1.0 × 109/L或中性粒细胞计数0.5 × 109/L或血小板计数≤ 30 ×109/L的患者,应暂停使用,定期随诊观察,好转后再从小剂量开始治疗。⑶精神和神经系统表现:包括乏力、衰弱、嗜睡、缺少主动性、易怒、思维混乱、冷漠、情绪及认知改变等,发生机理尚不明确。⑷免疫和内分泌系统表现:IFN具有免疫调节作用。在治疗中可出现抗甲状腺球蛋白及抗微粒体抗体等甲状腺抗体。其他的自身免疫性和内分泌系统疾病也会发生,但以甲状腺疾病最重要,甲状腺功能减退最常见,应定期监测甲状腺功能。⑸其他不良反应:少数患者可出现心律不齐、心脏缺血性疾病和心肌病,对40岁以上和既往有心脏病的患者,IFN治疗期间需加强心脏监护。少数IFN治疗的患者可出现不同程度的肾毒性的表现,包括轻度蛋白尿、尿白细胞增多、镜下血尿和轻度肾功能减退,血肌酐水平、尿素氮升高等,大多停用IFN后可自行恢复。在IFN治疗的早、中期,血清转氨酶可有轻中度升高,随着疗程继续而恢复正常。部分患者可出现胃肠方面的不良反应,如恶心、呕吐、消化不良、腹泻、腹痛等症状。轻微脱发也相对常见,但可以恢复。罕见的其他不良反应还包括视网膜病变甚至视力障碍、间质性肺炎、听力障碍甚至突发性耳聋等。5.2 核苷(酸)类似物5.2.1 适应证与应答预测 HBeAg阳性/HBeAg阴性的CHB患者及肝硬化(包括代偿期及失代偿期)患者均可应用NUCs进行初始治疗[18-20]。与IFN-α类似,对于HBeAg阳性的CHB患者,HBeAg血清学转换是最常用的疗效评价指标。较高的基线ALT水平(> 3 × ULN)和较低的基线HBV DNA(< 107拷贝/ml)是应用NUCs治疗时HBeAg血清学转换的预测因素[21,22](A1)。5.2.2 药物选择及疗程虽然各种NUCs均可作为一《中国肝脏病杂志(电子版)》2010年 第 2 卷 第 1 期线治疗药物,但应尽量选择那些抗病毒作用强且耐药变异发生率较低的药物,如替诺福韦酯或恩替卡韦(A1),以减少治疗失败。患者的经济状况和治疗费用也是我国现阶段不容忽视的一个现实问题,选择符合患者经济能力的药物是长期治疗得以持续的前提(C3)。⑴有限疗程治疗:HBeAg阳性CHB患者获得HBeAg血清学转换后可进行NUCs的有限疗程治疗,但不能预测治疗前的具体疗程,因为这取决于HBeAg血清学转换。基线高水平ALT(> 3 ×ULN)、基线HBV DNA < 107拷贝/ml患者中,HBeAg血清学转换较为常见(A1)。一旦获得HBeAg血清学转换,NUCs治疗应继续进行6~12个月,可使80%患者获得持久应答(治疗结束后抗-HBe持续阳性)。⑵长疗程治疗:适用于那些停止治疗后不能获得持久病毒学应答并需进一步治疗的患者,即不能获得HBeAg血清学转换的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者[23,24]。肝硬化患者也适用,不论其HBeAg状态或治疗中HBeAg发生血清学转换(A1)。单药治疗应该选用那些抗病毒作用强、耐药率相对较低的药物,如替诺福韦酯或恩替卡韦(A1)。无论用药与否,保持HBV DNA低于检测下限是基本的疗效指标(B1)。恩替卡韦和替诺福韦酯的远期(如5~10年后)疗效、安全性和耐受性尚不清楚。对于NUCs来说,长期治疗的主要关注点是选择性耐药位点的出现。这与治疗前血清HBV DNA水平、病毒抑制速度、疗程及是否曾使用NUCs治疗有关。基因型耐药的发生与耐药突变检测方法的敏感性及所检测的人群有关。5.2.3 应答的定义⑴原发无应答:治疗12周(有些NUCs为24周)时,HBV DNA从基线水平下降<1 log10 IU/ml。⑵病毒学应答:治疗48周时,HBV DNA下降到实时PCR法检测线以下。⑶部分病毒学应答:HBV DNA下降> 1 log10IU/ml,但仍高于实时PCR法检测下限。拉米夫定和替比夫定的病毒学应答评估时间是24周,恩替《中国肝脏病杂志(电子版)》2010年 第 2 卷 第 1 期卡韦、替诺福韦酯和阿德福韦酯应该在48周进行评估。⑷病毒学突破及耐药:治疗过程中HBV DNA从最低水平升高> 1 log10 IU/ml。常伴有以ALT水平升高为特征的生物化学突破。NUCs治疗过程中病毒学突破的主要原因是患者依从性差或针对NUCs的HBV耐药变异(A1)。5.2.4 治疗中的监测治疗期间应至少每3个月检测1次ALT、HBeAg和(或)HBV DNA;如用阿德福韦酯,还应监测患者肾功能(血肌酐、尿素氮);如应用替比夫定,尚须监测肌酸激酶(CK)。HBeAg和HBsAg定量检测的临床意义及价值有待进一步探讨。5.2.5 终止治疗 HBeAg阳性的CHB患者,一旦发生HBeAg血清学转换,应继续NUCs治疗6~12个月,可使80%患者获得持久应答(治疗结束后抗-HBe持续阳性,HBV DNA检测不到)。这类患者在间隔6个月的2次检测结果显示HBeAg发生血清学转换且HBV DNA检测不到时可停药。HBeAg阴性CHB患者的停药标准尚不确定。欧美治疗指南多主张在PCR方法不能检出HBVDNA,并尽可能达到HBsAg消失时方可考虑停止治疗。而APASL的停药标准是对HBeAg阴性患者,在间隔6个月的3次HBV DNA检测均检测不到时可考虑停药。已出现肝硬化的慢性HBV感染者,应用NUCs终生治疗将有助于延缓疾病进展,从而改善生活质量并延长存活时间。5.2.6 NUCs不良反应 NUCs经肾代谢,推荐对肌酐清除率降低的患者应调整剂量(A1)。肝脏不同程度损伤的患者药物浓度相当,但未进行充分研究。肝硬化患者出现耐药后若不及时挽救治疗,病情可能恶化,需要加强监测(前3个月每月1次)。患者发生并发症时须紧急处理(B1)。服用肾毒性药物的患者和服用替诺福韦酯或阿德福韦酯10 mg/d的患者,应适当监测肾毒性并调整药物剂量。曾有阿德福韦酯在较大剂量(50 mg/d)时肾脏损害的报道,故合并肾脏疾病者应慎用(A1);替●指南●41比夫定可导致肌肉损害(表现为肌酸激酶升高,严重者伴肌肉酸痛甚至横纹肌溶解),故合并肌炎者应避免使用该药(A1)。曾有HIV阳性患者服用替诺福韦酯发生骨矿物质密度下降的报道(B2),但须进行长期研究。恩替卡韦致癌作用的长期研究正在进行。已有替比夫定治疗CHB发生肌病的报告。在接受Peg-IFN联合替比夫定治疗的患者中,可发生周围神经病变,应避免这两种药物联合应用(B1)。5.2.7 耐药管理大多数接受NUCs治疗的CHB患者难以通过短期治疗实现持久应答,需接受长期治疗,这必将增加病毒耐药的风险,随着NUCs种类的增加,HBV耐药变异的复杂性也大大增加。目前耐药变异的概念包括3方面内容:耐药预防、耐药预测和挽救治疗(rescue therapy)。⑴耐药预防:选择强效、低耐药的药物,即所谓高耐药基因屏障和(或)低耐药发生率药物(如恩替卡韦或替诺福韦酯)单药治疗是已得到公认的耐药预防方案。另一预防或延迟耐药发生的方法为联合治疗策略,抗病毒治疗起始即联合两种以上药物同时使用;该方案尚无符合循证医学原则的临床数据支持,并且何种药物联用方能实现最优效价比尚待进一步明确。⑵耐药预测:多种因素可能与HBV对NUCs耐药发生率相关,包括应用NUCs的种类、初始治疗时HBV DNA载量及ALT水平、有肝纤维化/肝硬化基础、曾接受过NUCs抗病毒治疗等。此外,越来越多的研究提示早期病毒学应答情况是预测耐药发生率的重要指标,从而提出治疗路线图的概念。⑶挽救治疗:绝大多数NUCs耐药者,尤其是失代偿期肝硬化患者,需及早进行挽救治疗。通常病毒学突破先于生物化学突破,在生物化学突破前进行挽救治疗可使患者免于发生肝炎突发、肝病恶化。具体治疗方案可参见(乙型肝炎病毒耐药专家共识:2009年更新. 乙型肝炎病毒耐药专家委员会. 中华实验和临床感染病杂志:电子版,2009,3:69-79)。42●指南●5.3 联合治疗5.3.1 干扰素与NUCs联合治疗已经证实联合治疗在HIV及HCV治疗中比单药治疗更为有效,联合治疗的潜在优势是附加的或者共同的抗病毒效应以及减少或延迟耐药的发生。缺点是费用增加、毒性提高及药物间相互作用。联合治疗评估的资料不多,尤其是长疗程、大样本的联合治疗,现有的联合治疗未提示在获得更高的持久应答方面优于单药治疗。尽管几项研究证明联合治疗降低了拉米夫定单药治疗时耐药发生率,目前仍无资料支持联合治疗可降低那些单独应用时有低耐药风险的抗病毒化合物的耐药发生几率。5.3.2 不同种类NUCs联合治疗尚未见反映初始接受恩替卡韦和替诺福韦酯治疗的患者接受NUCs联合治疗优势的资料(C1),相关的治疗试验正在进行中。对那些耐药出现可能性高的患者(基线HBV DNA水平高)或因存在基础疾病(肝硬化)而一旦耐药将可能危及生命的患者,有专家推荐联合治疗以防止潜在耐药的发生。然而NUCs联合,尤其是与恩替卡韦或替诺福韦酯联合治疗的长期安全性尚不明确,而且这种联合费用也较高(B2)。可考虑替诺福韦酯加拉米夫定或替诺福韦酯加恩曲他滨复合片剂用于该类患者的治疗(C1)。专家委员会(按拼音顺序):陈新月、陈永平、成军、窦晓光、范小玲、高志良、韩涛、江家骥、李军、李树臣、李旭、刘景院、牛俊奇、任红、孙永涛、唐红、唐小平、田德英、万谟彬、王贵强、王磊、王宪波、谢青、谢雯、谢尧、邢卉春、张伦理、周霞秋志谢(按拼音顺序):非常感谢杨松博士和陈京龙、高学松、郭江、皇甫竞坤、李文东、李玥、李蕴茹、刘景院、王琳、吴淑玲、谢雯、谢尧、邢卉春、闫杰、张黎颖在共识相关资料搜集、整理及起草过程中所作出的贡献。参考文献[1]中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南[J]. 中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.《中国肝脏病杂志(电子版)》2010年 第 2 卷 第 1 期[2]Liaw YF, Leung N, Kao JH, et al. 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