上海市静安区闸北中心医院血液肿瘤科科普号

上海市第一人民医院血液科魏道林骨髓纤维化（以下简称骨纤）属于骨髓增殖性肿瘤/MPN的一种，这一组疾病曾经也被称作骨髓增殖性疾病，这个命名的改变是为了强调此类疾病的肿瘤特性。跟同属于骨髓增殖性肿瘤的慢性粒细胞白血病（不知道的建议去找电影《我不是药神》看下）一样，骨纤也属于造血干细胞克隆性疾病，可能进展成急性髓系白血病骨纤的5年中位生存率在60%左右，在血液肿瘤中优于急性白血病和多发性骨髓瘤，略低于非霍奇金淋巴瘤，跟肠癌等实体肿瘤相当。按照疾病危险度划分，低危骨纤中位生存期可达11年，而高危者仅仅2-3年骨纤又分为原发性和继发性。顾名思义，继发性就是因为其他疾病引起骨髓组织发生变化、并不存在相关基因突变的驱动作用，随着原发疾病的治愈可以得到缓解。而由于相关基因突变引起的骨髓纤维化，还可再细分为真性红细胞增多症后骨纤、原发性血小板增多症后骨纤、以及原发性骨纤。目前发现的相关基因突变主要有JAK2、MPL、CALR等三种【骨纤的症状】可划分为以下三个症状群：脾肿大：腹部不适、早饱、脾梗塞引起疼痛、腹水、门脉高压、排便习惯改变、便血、水肿全身症状：疲劳、无活动力、瘙痒、骨痛，有预后提示意义的体质性症状如低热、体重下降/恶液质、盗汗贫血/血细胞异常：瘀斑、感染风险增加、转化成白血病、红细胞输注并发症骨纤诊断时脾脏体积越大、预后越差，向急性白血病转化几率高。核磁共振检查能够准确测定脾脏容积。医生们设计了一张患者自评表（MPN-ASF-TSS简称MPN-10）来评估骨纤的10个症状： 疲劳、早饱感（吃饭少量即感觉饱胀）、腹部不适、活动力不佳、注意力不集中、皮肤瘙痒、体重下降、夜间盗汗（睡醒后出汗湿透衣服）、骨痛（弥漫的、不是关节炎或关节痛）、发热（＞37.8℃） 治疗前后反复评分可判定症状负担、疾病进展、治疗反应【骨纤的诊断】：骨髓穿刺、活检、染色体、基因检测等【骨纤的治疗】短期目标是缓解症状、改善生活质量长期目标是延长生存、改善乃至逆转骨纤、甚至治愈同电影《我不是药神》中一样，骨纤目前也出现了一个神药--芦可替尼，2019年进入国家医保目录，给患者带来希望贫血治疗：糖皮质激素、雄激素、促红素、免疫反应调节剂脾肿大：芦可替尼、羟基脲、手术切脾体质性症状：芦可替尼造血干细胞移植是唯一可能治愈骨纤的手段

滤泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一种类型，上海肿瘤医院李小秋教授一项研究中报道滤泡性淋巴瘤在B细胞性非霍奇金淋巴瘤中占8%、居于第三位，在西方国家则更为常见。相当比例滤泡性淋巴瘤患者的疗效并不理想，疾病易复发、持续治疗患者的合并症多、严重影响生活质量。国际上近年来对于滤泡性淋巴瘤治疗的研究进展主要有两方面：一是尝试了多种小分子靶向药物，取得一定效果；二是认识到自体造血干细胞移植（可提高疗效、改善生存）以及异基因造血干细胞移植（可根治疾病）对于部分滤泡性淋巴瘤患者是比较合适的选择。下面简单介绍一下2019年美国血液学年会中提出的自体和异基因造血干细胞移植治疗滤泡性淋巴瘤的适应症，满足条件的患者有望从移植治疗获益。一、自体造血干细胞移植同时满足以下两项：1.疾病对化疗敏感，2.身体状况可耐受大剂量化疗。加上以下之一：1.初始化疗联合免疫治疗后2年内复发者，2.不超过三次复发，3.有终止治疗的愿望，4.末次化疗后缓解维持时间不足6个月二、异基因造血干细胞移植同时满足以下三项：1.移植前治疗可减低肿瘤负荷，2.有合适的造血干细胞供者，3.身体状况好/“年轻（≤65岁）”加上以下之一：1.不适合或已接受过自体造血干细胞移植治疗，2.至少两次复发，3. 末次化疗后缓解维持时间不足6个月结合我国国情，诸多新型靶向药物由于药物供应或费用问题很难真正进入临床实践、目前只有少数研究中心在开展临床试验。反之，目前能够进行造血干细胞移植治疗的医院越来越多。认真评估滤泡性淋巴瘤患者接受移植治疗的适应症、个体化制订移植方案，会有越来越多的患者从中受益。

随着医学的进步，很多血液肿瘤和难治性血液病得到控制甚至可达到治愈，除了常规化疗和众多的靶向治疗药物之外，造血干细胞移植治疗也发挥了重要作用。依据干细胞的来源，造血干细胞移植可分为异基因造血干细胞移植和自体造血干细胞移植。前者需要来自健康捐献者的干细胞，而后者是使用患者自身的造血干细胞来进行的。可接受自体造血干细胞移植的疾病（适应症）主要有：部分急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤和多种非霍奇金淋巴瘤），以及部分对放化疗敏感的实体肿瘤。自体造血干细胞移植是这些患者实现治愈、终止治疗的优选手段。自体移植的前提是患者的疾病对化疗比较敏感，疾病得到控制后采集患者的造血干细胞在体外冻存，再经历大剂量化疗后回输干细胞重建造血。自体造血干细胞移植的主要优点有：不受限于供者来源，年龄限制少，无移植物抗宿主病（GVHD），移植后患者的生活质量好。缺点有：缺乏移植物抗肿瘤效应、存在一定的复发风险，有时骨髓需要净化处理。

万珂作为治疗多发性骨髓瘤的一线药物，为越来越多的患者带来了生存希望。但由于价格昂贵，多数病人无力接受或者无法足量足疗程的接受治疗。为帮助低收入患者接受持续治疗，获得最大疗效并减轻其家庭经济负担，中国癌症基金会与西安杨森制药有限公司合作发起万珂患者援助项目。目前项目已正式启动，长征医院闸北分院（闸北区中心医院）作为首批试点医院，将积极参与该慈善项目，帮助更多的患者能够达到“更深缓解，更长生存”的治疗目的。各位患者如有问题可以留言。衷心祝愿越来越多的骨髓瘤患者可以得到更系统，更规范的治疗。

有人问我在骨髓瘤治疗过程中，有没有最难忘的病人？答案是肯定的。 记得当时那个患者是初发，却已经病情严重，在对他病情进行了详细诊断后，我推荐他使用PAD方案（万珂+阿霉素+地塞米松）进行化疗，能够让他更好的把握疾病中珍贵的平台期，获得更长的生存时间。他听到万珂的价格后，退却了。对我说道“主任，这个药太贵了，我不能再给这个家增添负担了，我只有一个愿望，半年后我儿子就要结婚了，希望主任能帮我挺到那个时候，只要我能看见我儿子结婚，我死而无憾！” 我有一种很深的自责和无力感，是啊，好多患者在得了骨髓瘤后都会有一种自暴自弃的感觉，或是希望给子女留下更多，也或是不想因为自己的原因让家庭回到贫穷的状态。我告诉他我会尽力。 第二天，他的妻子和我深谈了一次，我告诉她，作为医者，我真的希望他能够使用最好的药获得更长的生命，毕竟每个人的人生只有一次，如果能够再次延长生命，我相信每个患者不会带着更多的遗憾而离开。他的妻子哭了，之后做了一个惊人的举动——卖房！！！ 当他妻子瞒着丈夫把家里的房子卖了之后，用上了PAD方案，我当时不知道这样的选择是对是错？生命应该是无价的，但是这样的结果相信所有的人都为为之动容，毕竟家在国人的眼中是最最重要的！患者结束了6个疗程的治疗后回老家参加孩子的婚礼时，我当时觉得他应该不会有遗憾，因为他亲眼见证了儿子的婚礼…… 7年后，他又一次来到了医院，疾病复发了，但是他获得了整整7年的时间。现在提起了7年前的一幕，他说道，主任，一开始我很愤怒，埋怨我老婆，但是现在，我真的很感谢她当初的选择，因为我不但看见了儿子的婚礼，还亲眼看见了我的孙子。他笑着对我说，人生，真的没有遗憾了，虽然失去了房子，但是我看到了未来，那就是我的孙子……

多发性骨髓瘤患者的饮食宜清淡，选用能抑制骨髓过度增生的食品，如海带、紫菜、裙带菜、海蛤、杏仁。 对症选用抗血栓、补血、壮骨和减轻脾肿大的食品，如海带、紫菜、裙带菜、海蛤、杏仁、桃仁、李子、蛤、统鱼、韭菜、山植、海蜇、龟甲、鳖肉、牡断、核桃。猪肝、蜂乳、芝麻、花生甲鱼、泥鳅、海鳗。戒禁烟酒，忌食肥甘厚味以及生冷、辛辣之品。以杜绝生疾之源，可适当饮用牛奶。有肾功能损伤者、还应采用低盐饮食。若件发真性细胞增多症及原发性血小板增多症时，应加食花生、葡萄等增加凝血功能的食品。

急性髓系白血病可简单划分为急性早幼粒细胞白血病（旧称AML-M3）和非早幼粒细胞急性髓系白血病（AML-非M3）两大类。这里我们就谈谈AML患者的移植问题，到底哪些AML患者需要做移植？一、急性早幼粒细胞白血病/AML-M3型得益于国内医学工作者的努力（维甲酸和砷剂等），急性早幼粒细胞白血病的疗效得到极大改善，其治疗手段不断简化，部分患者甚至能实现“无细胞毒化疗”的靶向治疗。因此，M3患者一般不需要做异基因造血干细胞移植移植，只在下列情况下需要考虑植：①初始诱导失败，②首次复发的早幼粒细胞白血病白血病患者，包括分子生物学复发（PML/RARa融合基因阳性）、细胞遗传学复发（染色体检出t（15；17）易位）或血液学复发（骨髓或外周血涂片见到较多的早幼粒细胞），经再诱导治疗后无论是否达到第2次血液学完全缓解，只要PML/RARa融合基因仍阳性，均需考虑异基因造血干细胞移植。二、其他急性髓系白血病患者/AML-非M3型1)年龄不超过60岁1.第一次完全缓解/CR1时①WHO分层预后良好组别的患者，一般不建议移植，可参考强化治疗后微小残留病/MRD的变化来做决定，譬如两疗程巩固强化后AML/ETO下降不足3log或在强化治疗后由阴性转为阳性；②WHO分层预后中危组；③WHO分层预后髙危组；④经过2个以上疗程达到第一次完全缓解者；⑤由骨髓增生异常综合征/MDS转化而来的或治疗相关的（如实体瘤放化疗后发生的第二肿瘤）2.首次缓解后复发、再化疗后达到缓解（CR2及以上）①首次血液学复发的患者，经诱导治疗或挽救性治疗达到CR2后，应争取尽早进行移植；②≥CR3的患者3.未获得完全缓解的AML：难治及复发性AML，如果不能达到CR，可行挽救性移植，建议在有经验的单位进行2)年龄达60岁以上如果患者疾病符合上述条件，身体状况也符合异基因造血干细胞移植的条件，建议在有经验的单位接受移植三、小结目前大家对急性白血病的WHO预后分层（发病时的染色体和基因异常）都比较熟悉了，但预后分层（静态指标）并不能把AML的所有疾病特点反映出来，患者的治疗反应及病情演变（动态指标）是绝对不可忽视的信息。希望AML患者和家属切莫误以为分层决定一切，而延误移植时机。参考文献：《中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识（I)—适应证、预处理方案及供者选择(2014年版）》

真性红细胞增多症的诊断每个人都希望自己身体健康，“面色不错”是大家常说的话，老话也常说身体好的人“精足血旺”、英雄好汉也往往都是“红脸汉子”的形象，似乎脸膛红润就等同于身体健康。殊不知，凡事有度，过分的脸红有时也可能是疾病原因造成的，比如下面我们即将谈到的真性红细胞增多症。通俗地说，真性红细胞增多症就是红细胞的良性肿瘤，属于骨髓增殖性肿瘤，红细胞的恶性肿瘤是纯红白血病，这里就不多说了，重点介绍一下真性红细胞增多症。红细胞增多很好理解，就是血常规里的血红蛋白水平和红细胞比容超出正常范围，排除脱水等因素造成的血液浓缩，就可以诊断红细胞增多。下一步就需要区分是红细胞本身异常造成的（即真性红细胞增多症），还是其他继发因素造成的（比如高原生活史、慢性肺病、肾肿瘤等）。目前可以通过检测促红细胞生成素测定、以及骨髓增殖性疾病相关基因突变（尤以JAK2/V617F突变最为常见）、甚至骨髓细胞体外培养有内源性红细胞集落形成等方法来确诊。正常情况下红细胞的增生是需要红细胞之外的信号，经由促红细胞生成素途径来进行调控的，即前面说的继发因素。而在真性红细胞增多症的情况下，红细胞内部的信号调控发生了异常、在没有外来促红细胞生成素刺激的情况下就大量增殖，这是属于肿瘤性质的改变。其病变根源是在造血干细胞水平,因此受累的可能不仅仅是红细胞系列，粒细胞和巨核细胞（产生血小板的细胞）也可受到影响，临床上可伴随粒细胞和血小板水平的升高。作为良性肿瘤，就存在着向恶性疾病—急性白血病进展的可能，但是指的欣慰的是，大部分真性红细胞增多症患者可多年维持稳定。在临床诊断方面，面色红、甚至发紫、乃至发黑（取决于血红蛋白水平和患者本身肤色情况）以及伴随的血液瘀滞表现（头晕、倦怠乏力等，甚至可误诊为脑梗）往往是最初的线索，血常规可发现红细胞增多，再进一步可通过前述的促红细胞生成素测定和JAK2/V617F突变、乃至骨髓穿刺加活检等检测来确诊。在没条件进行基因检测时，促红细胞生成素测定就具有举足轻重的意义了。真性红细胞增多症的促红细胞生成素水平是低于正常范围的（基于人体的反馈调节），而继发因素造成的红细胞增多往往促红细胞生成素水平是远超正常水平上限的。临床发现促红细胞生成素升高，也不能掉以轻心，需要搞清楚原因、排除肾癌等肿瘤、肺病等严重威胁健康的的疾病。

面对新药维奈克拉，我们需要冷静思考！维奈克拉（venetoclax，Venclexta）是一种BCL-2抑制剂，是全球唯一获批上市的基于细胞凋亡机制开发的药物。在老年急性髓系白血病患者中，维奈克拉联合阿扎胞苷显示出强大的抗肿瘤活性和相当的安全性，提高了缓解率、延长了生存期，最常见的不良反应是发热性中性粒细胞减少症、肺炎、败血症和出血。研究显示：无法耐受强化疗的 AML患者使用维奈克拉达到完全缓解后接受持续治疗，中位生存时间可长达40.3个月。国际上被批准用于治疗：成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，成人急性髓系白血病(AML)。2020年12月2日维奈克拉获得国家药品监督管理局附条件批准，与阿扎胞苷联合用于治疗因合并症不适合接受强诱导化疗，或者年龄75岁及以上的新诊断的成人AML患者，并于2021年2月正式全国开售。目前国内已有相当数量的患者从维奈克拉的应用中获益，老年AML的治疗前景似乎出现了一线曙光。但是，从全球范围内维奈克拉的临床研究报道以及国内的实践经验来看，我们还不能过分乐观，需要冷静下来、认真思考几个问题。1.适应症有些粗放。老年AML患者预后通常较差，主要有两方面原因：首先是“病”的因素，老年AML独特的疾病生物学特性，导致难治且易复发；其次是“人”的因素，患者本身的生物学特性决定其化疗耐受性差，进而影响疗效及生存。从维奈克拉的适应症可以发现并未对患者疾病生物学特性作出甄别，仅仅依据患者的耐受性。目前有研究提示对维奈克拉的治疗反应与白血病细胞的信号途径改变有关。2.维奈克拉出现耐药怎么办？这个问题部分也是延续第一个问题过来的。在唯可来国内上市前，已有患者接受过不同渠道品牌的维奈克拉治疗，的确显示出强大疗效，但也有相当比例患者后续治疗中出现耐药。目前的对策有的尝试通过不同作用机制靶向药物的组合、有的尝试提高维奈克拉的药物剂量、还有研究者提出与低剂量化疗交替的策略。3.躲不开的价格魔咒。在中国，唯可来（维奈克拉片）分为3种包装规格：10mg*14片/盒，价格为1008元/人民币；50mg*7片/盒，价格为1750元/人民币；100mg*14片/盒，价格为5625元/人民币。又有多少患者及家庭能够负担得起这样的治疗？回答上述问题，可能需要多管齐下：①对既往患者做回顾分析，明确具有哪些遗传学改变（白血病生物学特点）的AML患者能从维奈克拉治疗中获益，②通过临床研究，明确怎样的治疗组合能减少耐药发生，③价格问题，没有办法。但是通过上述两个问题的解决，能够实现“把钱用在刀刃上”，也算是换个方式节省药费吧。

面对骨髓瘤，我们要站着把病看好！多发性骨髓瘤是中老年人常见的血液系统恶性肿瘤，随着越来越多新药的问世、并进入医保，还有自体造血干细胞移植的推广普及，骨髓瘤患者的疗效及生存都大大得到改善，逐渐转变成一种“慢性病”，越来越多的患者能够像普通人一样的正常生活。“久病成医”，疾病相关医学知识的普及让很多骨髓瘤患者都能清楚地分析自己近期的疗效、疾病的控制程度等等。今天我要提醒大家的是，不要只是盯着血常规、肾功能、M蛋白、游离轻链、骨髓瘤细胞比例等，还得留意定期复查全身、尤其是中轴骨，确保自己能够站斗不息（这里借用姜文导演电影《让子弹飞》里的经典台词、那就是：站着，把病看好！）成人的造血组织基本保留在胸腰椎和骨盆等部位，恰恰是骨髓瘤经常累及的部位，这部分骨骼负担着全身的体重。而骨髓瘤就像白蚁一样，肆虐地侵蚀着身体的中轴骨（支柱）。想必病友们会记得，在确诊之初会被安排做全身的骨骼筛查，摸排全身骨骼受破坏的范围和程度。但是在后续的诊治过程中，骨骼问题常常会被忽视，这样就会带来很大的风险。须知骨骼病变的演变和骨髓瘤疗效有时并不同步，一旦发生中轴骨的骨骼、导致脊髓神经组织受压，极易造成截瘫，给患者的后续治疗、生活质量均带来不利影响。因此，请切记发病时的骨骼病变部位，至少每半年对这些累及部位及胸腰椎骨盆等部位骨骼做CT或磁共振检查，及时发现病变，除内科治疗外，必要时还可以采取手术治疗，保持脊柱的稳定性，做到“站着，把病看好！”