医科院肿瘤医院骨科科普号

一、骨转移癌术后患者的复查和随访，如何处理在门诊或肿瘤患者复查中时有发现骨转移癌患者.中轴骨是骨转移癌最常见的部位,具体地说就是 脊柱和骨盆以及四肢骨长骨的骨干.脊柱出现骨转移癌,转移灶的肿块逐渐增大,可引起病灶周围部位的疼痛,压迫神经根会引起神经根性疼痛,压迫脊髓可以导致 四肢感觉运动障碍及二便障碍。对于发现骨异常、需要进一步确诊的患者，建议就近医疗机构完善全身骨扫描（SPECT）检查，必要时骨病变穿刺活检。如果骨扫描发现异常（仅代表骨代谢异常，不一定就是骨转移），也可以规律复查。如果短期出现新的骨代谢异常，需要高度怀疑骨转移，下一步就需要骨病变穿刺活检明确诊断。也可以通过我们医院官方网站的在线问诊平台咨询骨科，制定下一步的诊疗方案。对于骨转移癌术后复查病人，首选网络就诊，以减少长途奔波、人员流动和反复就诊，降低感染风险。建议患者选择就近医疗机构完善X片、CT、MRI等检查，并将结果电话或网络告知主管医师。二、如何警惕是否出现骨转移骨转移代表正常的骨组织已经被疾病的组织破坏而且取代了。骨转移按照病变特异可以分为三种：溶骨型、成骨型跟混合型。骨转移的常见部位有中轴骨（脊柱骨盆）、肋骨跟下支骨干骺端，尤其特别是中轴骨最好发，这与该部位血供特点有关。 骨转移首先出现的是疼痛，骨转移的部位由于骨质破坏会感到一定的疼痛，刚开始的时候可以没有明显症状或者是间歇性的疼痛。发展到最后往往成为病人不能忍受的癌疼。由于相关的疾病对正常的骨骼破坏是进行性的并且在逐渐的加重，所以转移部位的疼痛也是在逐渐的加剧。临床上面有时会遇到某个部位骨头痛来进行检查的，结果就是相关疾病的病变。有相关疾病的病史，出现骨持续性的疼痛，如果已经知道有原发性疾病的病史，出现了某一部位的骨头并且持续性的疼痛，那么就需要警惕有出现骨头转移的这一可能。比如有肺部的疾病，近段时间出现了胸背部持续性的疼痛，并且有一种加重的趋势，那么就需要警惕有可能是有骨转移。这个时候需要做个CT看一看是否身体的骨头是否有问题。如果CT没有任何的问题，也不能排除没有转移。因为骨转移早期CT是看不见得，做ECT或者是PETCT可以提前的发现骨转移的病灶，比常规的要早2-3个月左右发现骨转移。骨转移破坏了骨头，所以非常的脆，非常容易断。除了局部性的疼痛之外，不小心一碰或许就会出现骨折，从而加剧疼痛。骨转移导致骨头被吃掉，细胞在局部不断地生长起来，形成了软组织肿块，又是一个疾病的卵巢。所以摸起来除了疼痛之外，还有包块，这个时候也需要警惕骨转移。其实骨转移的部位，由于正常的骨组织被疾病组织破坏并且取代，而疾病的细胞又是不断的增殖，所以很多骨转移的部位都是可以见到软组织肿块影。如果肿块位于浅表位置还可以摸得到。另外，疾病组织对正常的骨组织侵蚀还会导致正常的骨结构破坏、变得薄弱，所以在正常的外力作用之下就可以发生骨折，则称为病理学的骨折。骨转移除了疼痛、病理性的骨折，脊柱的转移或许还很有可能出现压迫脊髓神经根出现感觉的障碍、肌力减弱等相关的症状，部分还有高钙血症的这一现象。三、骨转移确诊后，如何处理所谓的骨转移，主要是指恶性肿瘤的癌细胞通过血液循环等途径经过游走、扩散、种植到某些部位的骨组织上，形成骨转移癌。肿瘤侵犯骨膜或形成病理性骨折时可产生剧烈疼痛，脊椎转移时癌肿可突入髓腔或形成病理性压缩性骨折，最终压迫脊髓并引发截瘫。当就像骨转移都是癌症晚期同样，人们往往认为一旦发生骨转移也就意味着生命进入倒计时的阶段，已经无药可医。有些人甚至对治疗有抵触情绪，对生命丧失了信心。研究发现，骨转移虽然是癌症的晚期阶段，但并不是生命的终末期。根据不同的癌症，骨转移的生存期也存在着巨大的差异。例如，乳腺癌患者即使发生了骨转移，大多数患者也能存活2年以上;而前列腺癌的骨转移患者生存期更可以达到3年以上;而肺癌的患者一旦发生了骨转移，预后则一般较差。 因此，即使发生了骨转移，也应该坚持树立正确的治疗观念，努力提高生存质量，让生命活得更精彩。骨转移癌治疗的主要目标是缓解疼痛、恢复功能、改善生活质量、预防和治疗骨相关事件、控制肿瘤、延长生存期。关键在于及早确诊骨转移、治疗规范化很重要。首先要强调以全身治疗为主，主要是肿瘤内科治疗和止痛治疗，联合应用双磷酸盐类药物治疗，合理的局部治疗(手术、放疗)也可以更好控制骨转移症状。在生活中避免过度的活动和减少过度的运动，必要的时候可以佩戴支具保护发生骨转移的部位。对于骨痛的患者，应该进行系统有效的止痛治疗，缓解患者的疼痛，提高生存质量。对于即将或者已经发生病理骨折的患者，外科手术也是一种较为可取的治疗方式，可以帮助患者缓解疼痛，恢复肢体功能。病变影响临近的关节或内固定不能提供早期和完全的负重时，就应采取肿瘤切除和关节成形术进行重建，有利于早期恢复功能。通过恰当的手术治疗，可以延长骨转移癌患者的生命、缓解症状、提高生存质量、预防或处理病理骨折、解除神经压迫四、骨转移的治疗目标和方案选择骨转移癌治疗的主要目标是缓解疼痛、恢复功能、改善生活质量、预防和治疗骨相关事件、控制肿瘤、延长生存期。关键在于及早确诊骨转移、治疗规范化很重要。首先要强调以全身治疗为主，主要是肿瘤内科治疗和止痛治疗，联合应用双磷酸盐类药物治疗，合理的局部治疗（手术、放疗）也可以更好控制骨转移症状。在生活中避免过度的活动和减少过度的运动，必要的时候可以佩戴支具保护发生骨转移的部位。对于骨痛的患者，应该进行系统有效的止痛治疗，缓解患者的疼痛，提高生存质量。骨转移癌治疗关键在于及早确诊、规范治疗

内生软骨瘤（Enchondroma） 内生软骨瘤是一种发生于骨髓腔内的、由透明软骨组织构成的良性肿瘤。内生软骨瘤相对常见，约占良性骨肿瘤的10%～25%，是手部最为常见的骨肿瘤。内生软骨瘤男女发病比例相当。可以单发，也可以多发。多发者又称内生软骨瘤病（包括Ollier病和Maffucci综合征）。内生软骨瘤病合并骨畸形称为Ollier病；内生软骨瘤病合并有肢体软组织（偶尔是内脏）血管瘤称为Maffucci综合征。内生软骨瘤病较为罕见，常见于儿童，累及骨的范围常很广泛，常具有一侧或两侧上、下肢对称性生长的特点。发病部位 内生软骨瘤全部发生于软骨化骨的部位。常见于手部和足部，常累及小的管状骨。在手部的分布较有特点，最常见于近节指骨，其次为掌骨、中节指骨和远节指骨。长管状骨（特别是肱骨近端和股骨近端及远端）次之。扁骨（骨盆、肋骨、肩胛骨、胸骨、脊柱等）并不多见。颅面骨罕见。临床表现 内生软骨瘤生长缓慢，体积较小，可以长期无症状，往往至较大年龄才被发现，因此在临床上可见于任何年龄组，以10岁～50岁多见。手足部的管状骨内生软骨瘤常导致手指或足趾的畸形，常因骨膨胀刺激引起局部肿痛，或因病理骨折引起疼痛。而在长管状骨，大部分内生软骨瘤无症状，仅因其他疾病或病理骨折在拍X线片时被发现。而内生软骨瘤病幼儿期即可表现出症状和体征，并可导致肢体短缩和弯曲畸形。在手部，病变呈球形或结节样肿胀，病变严重时，手指短缩，偏离轴心，一般无疼痛。在肢体的干骺端有轻微的膨胀，随着骨骼的发育，出现短缩畸形。影像学诊断 内生软骨瘤在X线上表现为边界清楚的、膨胀性骨质破坏区，周围骨质可以有硬化缘。肿瘤一般位于骨干中央，骨皮质可以出现膨胀变薄。若肿瘤位于一侧，则可以使皮质极度变薄。内生软骨瘤可以有不同程度的钙化，表现为点状、絮状、环状、弧形等。在成年患者，钙化征象是内生软骨瘤的具有诊断意义的放射学特征。内生软骨瘤往往不大，若中轴骨或扁平骨内的肿瘤大于5cm，应警惕软骨肉瘤的可能。CT能敏感发现肿瘤内的钙化，对于诊断有特殊价值,其中囊状透亮区内的钙化影被认为是诊断的主要依据。CT对显示长骨内生软骨瘤具有明显的优势，能清楚显示髓腔内病变呈分叶状、类圆形骨质破坏或膨胀性骨质破坏，发生膨胀性骨质破坏可以观察到骨皮质变薄及骨皮质是否连续等。MRI能非常清楚的显示病变在髓腔内的范围。在T2WI上内生软骨瘤呈分叶状的高信号，这反映了透明软骨内水含量与粘多糖成分的比值较高。同位素扫描 生长阶段，活跃期内生软骨瘤同位素摄取量增多，但与其相邻的骺板同位素的摄取量也增加，两者重叠后不好区分。随着骨骼发育成熟，核素的浓聚表明在分叶状病变的周围存在软骨内化骨。病理学诊断 大体检查 内生软骨瘤一般不大，一般小于3cm。肿瘤组织由蓝白色、坚实或略呈粘液样的透明软骨构成，呈分叶状，其中含有暗淡的白色软骨和黄色砂粒性组织，这些砂粒性组织为高度钙化或骨化的软骨。内生软骨瘤边缘不规则，肿瘤可以沿松质骨缝隙蔓延，并侵蚀骨皮质，因此内生软骨瘤刮除时很容易残留肿瘤组织。显微镜检查 软骨瘤细胞成分少，缺乏血管，伴有大量透明软骨基质。软骨细胞位于边缘锐利的陷窝内，细胞轮廓模糊，浆色淡，并常呈空泡样，核小浓染，呈圆形。治疗 内生软骨瘤的治疗应视有否症状而定。若无症状可以暂不处理。若局部发生疼痛，或压迫周围的血管或神经，影响关节的功能，则可作手术治疗。一般的手术方法是刮除植骨。术中应将硬化边缘一并刮除，残腔用无水乙醇、石炭酸等处理，以减少术后复发，并在空腔内植入自体骨、异体骨或人工骨等。对于长管状骨内的内生软骨瘤，若无症状、已钙化的，亦可以观察。若有症状、溶骨的，则应考虑有肉瘤变的可能。建议术前活检，以明确诊断。对复发病例应考虑行广泛性切除。预后 单发性内生软骨瘤预后良好，彻底刮除术后很少局部复发。发生在骨盆或肩胛骨的内生软骨瘤病，约1/3可恶变为软骨肉瘤。索引词 软骨瘤 内生软骨瘤参考文献WHO. Cartilage tumours. In: Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F（eds.） World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics. Tumours of Soft Tissue and Bone. Lyon, IARC Press; 2002: 234–257.Geirnaerdt MJ, Bloem JL, Eulderink F, et al. Cartilaginous tumors: correlation of gadolinium-enhanced MR imaging and histopathologic findings. Radiology, 1993(3), 186: 813–817.Geirnaerdt MJ, Hogendoorn PCW, Bloem JL, et al. Cartilaginous tumors: fast contrast-enhanced MR imaging. Radiology, 2000, 214(2): 539–546.Brien EW, Mirra JM, Kerr R. Benign and malignant cartilage tumors of bone and joint: their anatomic and theoretical basis with an emphasis on radiology, pathology and clinical biology. I. The intramedullary cartilage tumors. Skeletal Radiol, 1997, 26(6): 325-53.Larbi A, Viala P, Omoumi P, Lecouvet F, et al. Cartilaginous tumours and calcified lesions of the hand: A pictorial review. Diagn Interv Imaging, 2013, 94(4): 395-409.Sassoon AA, Fitz-Gibbon PD, Harmsen WS, et al. Enchondromas of the hand: factors affecting recurrence, healing, motion, and malignant transformation. J Hand Surg Am, 2012, 37(6): 1229-1234.Garcia RA, Inwards CY, Unni KK. Benign bone tumors--recent developments. Semin Diagn Pathol, 2011, 28(1): 73-85.Yasuda M, Masada K, Takeuchi E. Treatment of enchondroma of the hand with injectable calcium phosphate bone cement. J Hand Surg Am, 2006, 31(1): 98-102.

医学杂志报道（一）肿瘤性骨软化佝偻病：又称肿瘤相关性骨软化、瘤源性低血磷性骨软化佝偻病临床特征与低磷维生素D抵抗性佝偻病骨软化类似。它是在1959年由Prader第一次报告的，有一例11岁女孩一年内出现严重的佝偻病和低血磷、高尿磷伴肋骨巨细胞瘤，切除肿瘤后佝偻病痊愈，迄今已报道近百例。相关的肿瘤可发生在成人和儿童，可位于软组织或骨，最常见是中胚层组织的良性肿瘤。Nuovo等统计372例发现骨肿瘤占56.3%，一半位于长骨，其次是颅骨并包括下颌骨、鼻旁窦、筛窦骨肿瘤；43.05%为软组织肿瘤，多见于下肢，可位于皮肤肿瘤多为良性，有血管瘤、血管肉瘤、纤维血管瘤、骨间充质肿瘤、多发性神经纤维瘤、软骨瘤、巨细胞瘤成骨细胞瘤和非瘤性疾病(纤维发育异常及恶性的多发性骨髓瘤、乳腺癌前列腺癌、燕麦细胞癌等)。肿瘤多数较小平均1～4cm最小为0.5cm，最大可达15cm。临床特征是原来健康的儿童或成人发生进行的低血磷性佝偻病和骨软化佝偻病和骨软化的放射学特征可能也是进展的。病人表现严重的肌无力，近端肌病，腰背部、胸部肋骨及足部疼痛，可出现骨盆脊柱四肢畸形和病理性骨折。实验室检查：血钙正常血磷低、尿磷增多、PTH和降钙素正常、25-(0H)D3正常、1，25-(0H)2D3常降低血碱性磷酸酶增加、尿HOP增加，还有报告有氨基酸尿糖尿。佝偻病骨软化和肿瘤表现可同时出现也可相隔数年之久。佝偻病骨软化表现可早于肿瘤发现l～13年，平均5年，故以往诊断的特发性、散发性的骨软化佝偻病可能有部分病例即为肿瘤性骨软化佝偻病。该病的发病机制目前仍不十分清楚多数学者认为可能是肿瘤释放一种因子或物质直接作用于肾近曲小管，抑制磷的吸收，使血磷降低，尿磷增多。并发现肿瘤细胞的提取物可以直接抑制肾脏的lα-羟化酶的活性，而细胞内的cAMP并不升高，说明这种物质与PTH等不同，不少病例报告也证实有维生素D的异常和25-(OH)D3的减少。最近研究还显示这类肿瘤的提取物是一种肽类物质，非脂溶性，不耐热可抗胰蛋白水解，分子量在8～25kD，它可以抑制近端肾小管上皮细胞刷状缘上Na-P共转运体重吸收磷，还可改变近端肾小管的功能，从而引起一系列病理改变。总之，对于临床许多肿瘤与佝偻病骨软化发生联系是非常重要的，在诊断低磷抗维生素D佝偻病骨软化时应仔细寻找这种损害。切除这些肿瘤佝偻病和骨质软化症不需治疗就可以痊愈。在未发现肿瘤时或恶性肿瘤不能切除时，就需同时补充磷和阿法骨化醇，剂量和方法同X连锁家族性低磷血症。A Question Well Put2009年04月02日 来源：中国医学论坛报医学杂志报道（二） 布伦丹·M·赖利等 美国纽约州纽约市韦尔·康奈尔医学中心内科等 一名有高血压和抑郁症病史的51岁妇女报告称，她的左侧大腿疼痛在数月内进行性加重，近1周来她因疼痛不能行走。她还称有全身无力和腰部、双臂和胸部疼痛。她自称没有体重减轻、厌食、创伤或发热。她不饮酒，也不吸烟。她报告说6个月前曾接受过髋部手术，以修复其疼痛左腿的“应力骨折”。 体检时，病人的左大腿在进行任何活动时都有严重疼痛，双侧上臂、双侧数根肋骨和脊柱下部触诊时有压痛，除此之外没有明显异常。其他肌力和关节活动范围正常。 在以前骨科手术部位发生的渐进性加重的疼痛，增加了我对感染或手术操作的机械性并发症的担心，包括股骨头坏死或硬件故障。该部位的X线片将表明是否存在这些问题。我们需要了解更多关于骨折本身具体情况的信息。由反复拉应力或压应力引起的应力骨折，有可能在没有任何基础骨病变的情况下发生。然而，考虑到她对其他骨骼部位疼痛的描述，我担心这例病人可能曾有过一次病理性骨折。 病理性骨折的常见原因有肿瘤性和代谢性骨病。 病人曾有正常的月经，在到我们医院就诊前4年，她因患子宫平滑肌瘤接受了子宫切除术，但未做卵巢切除术。就诊前6个月，病人因非创伤性骨折接受了髋部手术，包括在左股骨上使用髓内钉。受累骨的术中活检标本显示良性组织学表现。当时进行的一项骨检查显示广泛性骨质减少，并且经双能X线吸收法证实（左股骨颈T评分为-2.1，腰椎T评分为-1.5）。全血细胞计数、血清和尿蛋白电泳、血清钙和甲状旁腺激素（PTH）水平、血清肌酐水平和甲状腺功能试验结果正常。血清25-羟维生素D水平为16 ng/ml(正常范围20～100 ng/ml)。 术后，病人每周口服1次麦角骨化醇（维生素D2）50000 IU，共3个月，然后每月口服1次，此外，她还接受物理治疗。她从手术中恢复过来并且能够重新开始行走，但其疼痛持续存在，在接下来的数月内逐渐加重。 双能X线吸收法的测量结果，证实病人的骨密度低，但不能说明其原因。实验室检测结果未显示骨髓瘤或甲状旁腺功能亢进的证据。病人有可能是维生素D缺乏引起的骨软化症。病人的25-羟维生素D水平低于理想范围（>30 ng/ml，有别于正常范围）。然而，在维生素D缺乏所致骨软化的病人中，当临床上骨病变得明显时，25-羟维生素D的水平（<10 ng/ml）通常低于这例病人的水平，而且PTH水平通常升高。此外，如果维生素D缺乏是她疾病的唯一原因，我预计（维生素D）治疗后她的病情应有所改善。 询问关于肝病或吸收不良的任何体征或症状，以及获取所有疼痛部位的X线片将很重要。我还打算回顾患者以前骨活检标本的组织学检查结果。 病人自称没有腹泻、腹部不适或黄疸。X线片显示广泛性骨质减少、多处肋骨骨折，以及左股骨和耻骨支有横向溶骨性病变（图1）。放射性核素骨扫描显示所有这些区域（核素）摄取增加。病人被收入院。 患者的全血细胞计数、尿液分析、血清及尿蛋白电泳、电解质、钙、PTH及PTH相关蛋白的血清水平正常。25-羟维生素D水平为54 ng/ml。血清碱性磷酸酶水平为193 mg/dl(正常值上限为110 mg/dl)。肝功能试验（包括γ-谷氨酰转移酶水平测定）结果正常。 胸、腹和骨盆的计算机体层摄影（CT）扫描以及双侧乳房X线片，均未显示新生肿瘤的证据。复查以前骨活检标本的组织学表现未见到病理学病变，但没有进行四环素标记的（骨）组织形态学测量。 没有肿瘤形成的证据。以前的骨活检没有进行荧光染料标记，是非诊断性的，但股骨和耻骨支的横向溶骨性病变（图1）强烈提示为洛塞（Looser）假性骨折，这是骨软化症的特征。骨软化症最常见的原因是磷酸盐消耗和维生素D代谢障碍。因此，我打算测定磷和1,25-二羟维生素D的血清水平。碱性磷酸酶水平升高是非特异性的，可见于许多原因引起的骨折。然而，该检查结果可除外低磷酸酯酶症（骨软化症的一种罕见遗传性原因，与血清碱性磷酸酶水平低有关），后者有可能出现在成年期复发性跖骨应力骨折或有症状的软骨钙质沉着病中。 患者的血清磷水平为1.1 mg/dl(正常范围为2.5～4.5 mg/dl)。1,25-二羟维生素D的血清水平为15 pg/ml(正常范围为15～60 pg/ml)。 低磷（酸盐）血症最常由肾脏失磷引起，是对1,25-二羟维生素D生成的一种强刺激。因此，患者的1,25-二羟维生素D血清水平在正常低值令人感到惊讶。结合严重的低磷血症，它提示是罕见病，这些病既可引起肾脏失磷，又可导致25-羟维生素D-1α-羟化酶下调，从而导致骨软化症。然而，大多数这类疾病都是遗传性的（例如常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病），而且预计出现在生命的很早期。极有可能是一种获得性疾病。 我要回顾病人的家族史。我还要回顾病人以前的病历，以确定其低磷血症是长期存在的还是近期出现的。此外，我要测量病人的尿磷酸盐排泄情况。 尿酸和碳酸氢盐的血清水平正常。尿液分析未显示糖尿。 患者没有范可尼综合征的证据。因此，病人的低磷血症是单纯性肾磷酸盐重吸收缺陷的结果。在1例有广泛骨痛、骨质减少伴假性骨折，以及骨病或原因不明骨折家族史阴性的成年病人中，该结果（低磷血症）加上1,25-二羟维生素D的血清水平不恰当地低，使得肿瘤诱导的骨软化症成为唯一站得住脚的诊断。 我打算检测成纤维细胞生长因子23（FGF-23）的血清水平,它是尿磷酸盐（调节）激素，又称磷调因子（phosphatonin），最常与肿瘤诱导的骨软化症相关。此外，我打算回顾（病人）以前的CT扫描。隐匿性间质瘤经常是良性的，是肿瘤诱导性骨软化症的常见原因，但这些肿瘤有可能很小并难以被发现。 取患者的血清标本测定FGF-23水平。以前的CT扫描显示肋骨、骨盆和脊柱有多处骨折，其中某些有骨痂形成，但无明显的肿瘤。 我仍怀疑间质瘤是骨软化症的原因。此类肿瘤有可能位于罕见部位，例如口腔或双腿。因为许多这种肿瘤有生长抑素受体，奥曲肽标记的闪烁成像经常可定位一些肿瘤，它们在CT或磁共振成像（MRI）扫描中不明显。出于相同的理由，奥曲肽已被用于治疗肿瘤不能被定位、恶性肿瘤转移到其他部位的病例（同时进行补磷和1,25-二羟维生素D治疗）。 如果用奥曲肽标记的闪烁成像或其他影像学检查方法不能定位肿瘤，则有理由考虑进行遗传学试验（尽管患者的家族史阴性），以除外非常罕见的自发性FGF-23基因（在常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病中有缺陷）或PHEX基因（磷酸盐调节基因，与X染色体上的内肽酶有同源性，在X连锁低磷血症性佝偻病中有缺陷）突变。 血清FGF-23水平升高，为418 U（梅奥医院的正常范围为0～180 U）。奥曲肽扫描[采用111In(铟)标记的奥曲肽闪烁成像]显示，右后胸壁有局灶性摄取增强（图2A）。再次检查胸部CT，结果显示右侧第7肋骨后部有1个直径12 mm、边界清楚的圆形高密度影（图2B），以前将其归因于1个肋骨骨折部位的骨痂形成。 可在正常人的血清中检测到FGF-23的循环水平，所有肿瘤诱导性骨软化症病人的FGF-23循环水平都不升高(原文如此)。其他的磷调因子与某些病例相关。对于这例病人而言，FGF-23水平升高和影像学检查结果强烈支持肿瘤诱导性骨软化症的诊断，但需要经组织学证实。最常见的磷调因子分泌性肿瘤是良性的混合结缔组织型，例如骨化性纤维瘤和血管外皮细胞瘤，但在某些病例中，肿瘤是恶性的。手术切除是首选治疗。 病人的肋骨肿块经手术切除。组织学检查显示是血管外皮细胞瘤样肿瘤，很可能是良性的（图3）。没有对其进行FGF-23染色，但患者术后的血清FGF-23水平降至正常（80 U）。病人未接受进一步治疗，其血清磷水平和尿磷酸盐排泄也恢复正常（分别为3.1 mg/dl和<5%）。 病人的恢复过程顺利。术后1年，她走路正常而且感觉良好。 评 论 1947年，麦坎斯对1例病人进行了描述，该病人的耐维生素D骨软化症在切除了1个股骨良性骨样肿瘤后获得治愈1。此后，人们对肿瘤诱导性骨软化症和与之相似的罕见遗传性综合征的认识，取得了显著进步，这些遗传性综合征中包括常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病、X连锁低磷血症性佝偻病和常染色体隐性遗传低磷血症2,3。在所有这些疾病中，磷调因子（尿磷酸盐调节激素）可抑制肾小管对磷酸盐和1α-羟化酶（将25-羟维生素D转化为1,25-二羟维生素D）的重吸收4,5。其净结果是严重的低磷血症（由肾性失磷引起，没有小肠内磷和钙的吸收代偿性增加，后者在正常情况下由1,25-二羟维生素D刺激产生），从而导致骨软化症和使人虚弱的骨折。常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病的病人产生一种突变型FGF-23，它可抵抗正常（弗林蛋白酶介导的）降解。在X连锁低磷血症性佝偻病和常染色体隐性遗传低磷血症中，引起磷调因子活性增加的确切机制仍有争议3,6,7。 在肿瘤诱导性骨软化症中，普通良性肿瘤中的罕见类型可分泌磷调因子（FGF-23和其他），包括1种使病人虚弱的副肿瘤综合征，其临床效应通常比肿瘤本身还差8-10。就像这例病人一样，作为原因的肿瘤往往很难找到，但很值得去找，因为切除肿瘤可治愈病人 阐明这些罕见的综合征促进了对磷平衡的研究，这可能具有广泛的临床意义11-13。 双能X线吸收法测量的骨密度低，经常被视为骨质疏松症的诊断特征，但它也可出现于骨软化症病例中（因为骨基质矿化减少）。因此，保持对骨软化症的高度怀疑很重要，骨软化症的治疗与骨质疏松症的治疗不同。 骨软化症的罕见原因包括异常的类骨质（例如成骨不全），碱性磷酸酶的生物活性降低（低磷酸酯酶症），使用钙化抑制剂（例如铝）或钙化部位的pH异常（例如肾小管酸中毒）。但在多数病例中，骨软化症的原因是维生素D代谢异常或磷缺乏症。为了将问题弄清楚并且找出其特殊病因，我们需要对健康和疾病状态下的钙磷平衡有所了解。 但是如果讨论者不知道磷调因子会怎样？在大多数情况下，在解决少见的临床问题时，临床医师应如何弥补知识的不足？在向同事请教或查阅医学文献前，专家们会潜心“设定”问题或按照舍恩所说：“列出我们关注问题的名称，勾勒出我们解决这些问题的脉络14 。”对于这个病例，讨论者精确地设定了问题：是什么原因导致了成年起病、伴有肾脏失磷、血清PTH和1,25-二羟维生素D血清水平正常的耐维生素D骨软化症？即使他不知道答案，他也知道如何提出问题15。 （N Engl J Med 2009;360: 1446-51.April 2,2009）（蒋鸿鑫 译） （欲了解全文内容，请详见《中国医学论坛报》2009年35卷13期。）医学杂志报道（三）中国骨伤2010年3月第23卷第3期China J Orthop＆Trauma，Mar．2010，V01．23，No．3瘤源性低磷软骨病临床误诊分析郭德斌1，闰安2(1．文山州中医院骨科，云南文山663000；2．中国中医科学院望京医院创伤二科)关键词骨软骨炎；肿瘤；误诊；奥曲肤DOI：10．3969／j．issn．1003-0034．2010．03．028·病例报告·Misdiagnosis analysis oftumor-induced hypophosphatemic osteomalacia：a report of3 cases GUODe-bin．YANAn+．’Department ofTrauma．Wan舒ingHospital ofChinaAcademyoyChineseMedicalSciences．Be珐地100102，ChinaKey words Osteochondritis；Neoplasms；Diagnostic errors；OctreotideZhongguoGushang／ChinaJOrthop&Trauma。2010。23(3)：230-232 www．zggszz．com瘤源性低磷软骨病是由于新形成的骨基质不能以正常的方式进行矿化的一种罕见的代谢性骨病。目前缺乏统一命名，有称肿瘤性低磷血软骨病、肿瘤相关性软骨病、肿瘤相关性低磷抗D骨软化症、瘤源性骨质软化症等。病因有多种，其中有一型是由于肿瘤所致，这种肿瘤分泌一些体液因子导致肾小管回吸收磷障碍而发病。患者的主要临床表现为进行性肌无力、骨痛、多发骨折等；辅助检查可见患者的血磷低、尿磷高，而血钙正常；患者骨骼X线可见骨密度降低，骨小梁模糊，有时可见骨折形成。临床误诊率较高，特别是当肿瘤很小或置隐蔽时更易造成诊断困难，造成绝大多数患者误治。耽搁患者康复，给患者造成了极大的痛苦。我们在解放军总医院骨科进修期间，自2008年6月至2008年10月共收治骨肿瘤所致低磷软骨病患者3例，临床被误诊为“类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，原发性骨质疏送症”，经手术切除肿瘤后临床症状改善，血磷恢复正常水平而治愈。现结合临床常见误诊原因，患者的病史、诊断及外科手术治疗特点，总结报告如下。1、一般资料本组患者共3例，均为男性，年龄19、32、45岁。从发病到手术治疗为2-12年，平均5．3年。2、诊治经过 2．1病例1男，32岁，因全身性骨痛lO年余，进行性加重3年人院。患者于1992年开始无诱因感活动时左膝关节疼痛，呈针刺样痛，随后逐渐出现右膝关节、肩关节等部位疼痛。休息时症状缓解。7年前出现胸前区疼痛，胸廓逐渐变形呈鸡胸状；3年前出现腰骶部疼痛，步态蹒跚，髋关节活动受限。3年来身高降低7 cm，曾到南昌某大学附属医院就诊，诊断为“强直性脊柱炎”，予柳氮磺胺吡啶等药物口服，上述症状可短暂缓解，骨痛仍反复发作。查体：身高155 cm，体重44 kg，蹒跚步态，胸廓呈鸡胸样改变，胸骨中段、左前肋压痛，脊柱后凸，胸腰椎、腰骶部压痛，腰椎、双髋关节活动受限。生长抑素受体显像示(图la)：左足部生长抑素受体高表达病变。左足正位X线片示左足第5跖骨远端膨胀，并可见类圆形低密度影，其内可见钙化影，周围可见硬化带(图lb)。实验室检查发现持续血磷降低，尿磷排出增加，碱性磷酸酶升高，血钙略低于正常，甲状旁腺激素、尿常规未见异常；骨盆、胸腰椎X线片回报骨软化，病理性骨折。头颅正位X线检查：颅骨左前额部可见2个低密度影，大的约1．5cm×1．0cm，可见硬化边。诊断为肿瘤所致低磷软骨病，转入骨科行左足第5跖骨瘤段截除术后血磷恢复正常(图lc)。圈1 男，32岁la．奥曲肽显像示左足部生长抑素受体高表达病变Ib．左足正位X线片示左足第5跖骨远端膨胀，并可见类圆形低密度影，其内可见钙化影，周围可见硬化带2．2病例2男，19岁，因腰背酸软、双膝关节疼痛2年伴双踝关节疼痛半年入院。2006年无明显诱因出现腰背部酸软，双侧膝关节疼痛，坐位或起立、活动时吃力，上楼困难，走路呈“鸭步”，晨起腰背僵硬，于2008年1月出现双踝关节疼痛。到当地医院诊断为“滑膜皱襞综合征”，行关节镜手术，自觉症状无明显缓解，遂到北京某大学附属医院诊断为“强直性脊柱炎”，予口服“白芍总苷”等治疗，症状亦无明显改善。1月来我院就诊，查HLA—B27阳性，诊断为“强直性脊柱炎”，予“柳氮磺吡啶、来氟米特、益赛普”治疗，自觉症状略有好转。2008年5月于我院复查血无机磷0．34 mmol／L，随后多次复查血磷值均显著降低，奥曲肽显像示右股骨头异常放射浓聚区(图2a)。诊断为“瘤源性低磷软骨病”。2008年8月8日行肿瘤刮除，打压植骨，术后血磷明显升高。碱性磷酸酶下降；但9月22日血磷又逐渐下降，碱性磷酸酶逐渐升高；9月23日行股骨头颈切除、全髋关节置换术。术后血无机磷恢复正常(图2b)。2．3病例3男，45岁，因腰部及下肢多发关节疼痛2年余入院。患者于2006年4月无诱因出现腰部无力，不能负重；2006年8月出现翻身困难，腰部疼痛加重。在当地医院诊断“腰椎间盘突出”，予针灸、牵引等治疗无效。2007年5月出现左膝关节、左足跟部疼痛，在当地医院检查骨密度下降，诊断骨质疏松，给仙灵骨葆口服，密钙息喷鼻无效。2007年10月出现右膝关节、右足掌疼痛，予密钙息50 U皮下注射1个月，效果不明显。关节痛为活动时疼痛明显。休息后疼痛缓解。在山东省某医院查血磷O．4mmol／L。2008年6月来我院，检查血碱性磷酸179．6 U／L，血钙2．48 mmol／L，血磷0．46 mmol／L，血PTH 37．61 pg／nd，以“骨质疏松原因待查”收入院。腰椎间盘CT示：各椎体骨质增生，Ll、k椎体楔形改变，k．4、k．5、L≯1椎问周围可见窄带状软组织密度影。入院后多次查血清磷均低于正常范围，行左膝关节MRI提示左侧腓骨头、偏内侧、皮质下占位性病变，考虑左侧腓骨头富血供肿瘤(图3)。行奥曲肽造影提示左腓骨头异常浓聚，结合MR／检查结果，初步诊断为“瘤源性低磷软骨病”，于2008年7月23日转骨科并于7月25日在全麻下行“左侧腓骨小头切除术”。术后病理回报：(左腓骨头)考虑纤维血管瘤。术后血磷逐渐正常。3术后随访结果3例术后随访2周一半年，平均3个月。在2周内3例全身骨痛及肌无力明显改善，血磷恢复正常，停止补充中性磷。3例术后3个月随访，病情未复发，未发生骨折及其他并发症。4 讨论临床上对本病误诊原因较多，主要有以下几点。(1)临床对本病认识不足。瘤源性低磷软骨病是一种罕见的代谢性骨病，本病为McCance于1947年最先报道，目前世界上陆续报道了120余例?。国内报道甚少，可能与国内广大临床工作者对本病尚缺乏认识有关，特别是在基层医院缺乏奥曲肽显像技术及仪器，当肿瘤很小或位置隐蔽时，一般I临床检查设备难以检查到，往往造成误诊误治。严重延误患者病情，给患者造成了极大的痛苦。(2)临床症状出现晚或无症状。本组患者从发病到肿瘤确诊时间为2-12年，部分患者曾被误诊为类风湿关节炎、强直性脊柱炎、原发性骨质疏松、纤维性肌炎、范可尼综合征等，后经影像学检查发现可疑肿瘤后才提示本病。因此，当患者出现乏力、骨痛等佝偻病症状，生化检验呈现低血磷、高尿磷的特点，同时影像学检查提示有骨或软组织肿瘤，应首先考虑本病。(3)致病肿瘤可遍布全身，且体积较小不易被发现。由于致病肿瘤分布于全身各个部位，体积较小不易被发现，因此，采用影像学方法寻找致病肿瘤具有非常重要的作用【2】。在各种影像学检查方法中，奥曲肽显像在致病肿瘤的发现上具有重要作用。奥曲肽显像是一种敏感性较好、特异性稍逊的方法，但对病灶的定位不够精确，不能满足术前了解肿瘤与其周围组织间关系的需要。主要用于肿瘤筛查【3】。本组3例均通过奥曲肽显像发现了肿瘤的发生部位。临床上对于成年发病、伴有低磷血症和骨软化表现、且能除外甲状旁腺功能亢进症和慢性肝肾疾病的患者，应想到瘤源性低磷软骨病的可能性，进而分别行生长抑素显像、MRI、X线或CT进一步检查。充分明确本病的定位诊断，有助于患者得到及时和正确的治疗。另外，有些致病肿瘤可晚于软骨病出现。总之，瘤源性低磷软骨病是一种肿瘤导致人体内分泌异常的疾病，临床误诊原因较多，它的诊治需要综合应用多种影像学检查方法。为此，建议首先采用奥曲肽显像发现可疑致病肿瘤的生长部位，然后通过超声、MRI或CT检查获得肿瘤的详细信息，从而减少临床误诊率。参考文献[1]邱贵兴，高增鑫，翁习生，等．胫骨尿磷性间叶肿瘤l例．中华外科杂志，2006，12(24)：1726．[2]余卫，林强，张云庆。等．瘤源性骨质软化症的影像学表现及临床诊断价值．中华放射学杂志。2006．6：616-620．[3]瞿卫．生长抑索受体显像技术在肿瘤诊断中的应用．放射免疫学杂志，2004，17(6)：463-464．(收稿日期：2009-09-08本文编辑：连智华)《中国骨伤》编辑委员会名单名誉主编：(按首字汉语拼音字母顺序为序)陈可冀(中国科学院院士) 葛宝丰(中国工程院院士) 沈自尹(中国科学院院士)王澍寰(中国工程院院士) 吴成中(中国工程院院士)钟世镇(中国工程院院士)医学杂志报道（四）《中国协和医科大学》2007年调磷因子在肿瘤性骨软化症发病机制中的作用【摘要】：研究目的 肿瘤性骨软化症(Tumor induced osteomalacia,TIO)是一种由肿瘤引起肾脏排磷增加,造成的获得性低血磷性骨软化症,临床表现为乏力、骨痛,严重者出现骨折、骨骼畸形,显著影响生活质量,生化特点为血磷水平降低,尿磷排出增多,血1,25(OH)_2D_3水平降低或正常,切除肿瘤后,病情可以获得明显缓解。但由于TIO肿瘤常常是来源于间叶组织的良性肿瘤,多位于骨或软组织内,位置隐匿,生长缓慢,不易被发现,造成诊断困难,本研究旨在探讨TIO的临床特点,早期发现及治疗。 研究方法 对2004年1月至2007年7月在北京协和医院就诊的52例青春期后发病且无低磷血症家族史的低血磷性骨软化症患者进行体检和锝-99m标记奥曲肽显像(~(99)Tc~m-OCT)检查,检查有阳性发现者再进一步行B超、CT、核磁共振显像以明确肿瘤定位,定位明确者行手术治疗,术前和术后监测血磷变化。 研究结果 52例低血磷性骨软化症患者~(99)Tc~m-OCT检查21例存在异常摄取增高区,经B超、CT或MRI定位后其中18例进行手术治疗,17例确诊TIO。1例(T19)曾有右下颌肿物根治术,术后血磷恢复正常,病情改善,2年后病情反复,~(99)Tc~m-OCT、CT及PET检查示左肩胛骨内肿物,但患者不同意手术治疗,从病程分析符合TIO。另外1例(T18)~(99)Tc~m-OCT阴性,行牙龈肿物切除,术后确诊TIO,共发现19例TIO患者。 19例TIO患者(男:女=9:10),平均年龄43.1±13.5岁(范围21-69岁),病程8.8±8.1年(范围2-28年)。19例患者均有乏力、骨痛、活动障碍,63.2%(12/19)出现身高下降,63.2%(12/19)出现1次以上的非暴力性骨折。X线摄片检查发现57.9%(11/19)有骨盆变形、26.3%(5/19)有假骨折,73.7%(14/19)有椎体变形。TIO患者的血钙水平2.27±0.10mmol/L,血磷水平0.41±0.10mmol/L,血ALP 293±143U/L,血PTH91.9±83.6pg/ml,24小时尿钙2.12±1.29mmool,24小时尿磷为17.01±6.98mmol,磷廓清指数(TMP/GFR)为0.43±0.15mmol/L,血清1,25(OH)_2D_3为15.4±8.9pg/ml。19例中仅有6例(31.5%)体检可以发现肿物。~(99)Tc~m-OCT检查后经B超(9/13,69.2%)、CT(11/11,100%)、MRI(7/7,100%)定位,18例患者行肿瘤切除术,术后15例患者(15/18,83.3%)的血磷水平在1周左右(平均为4.9±2.1天)上升至正常,与术前相比有明显差异(P＜0.001)。3例患者术后血磷仍低于正常。随访过程中,3例患者(3/15,20%)术后8—28个月血磷再次下降到正常水平以下。 结论 1.本研究在52例青春期后发病且无骨骼疾病家族史的低血磷性骨软化症患者中发现了19例TIO(36.5%),提示青春期后起病的低血磷性骨软化症患者中TIO并不少见。 2.19例TIO患者18例~(99)Tc~m-OCT检查有阳性发现(94.7%),表明~(99)Tc~m-OCT是发现TIO肿瘤的有效方法,~(99)Tc~m-OCT检查结合B超、CT、MRI有助于肿瘤定位。 3.手术病理为间叶组织肿瘤(含PMT和PMTMCT),手术切除肿瘤后,15例TIO患者(15/18,83.3%)的血磷水平在1周左右上升至正常,术后6月骨痛明显缓解并恢复行走、工作能力,说明正确定位和手术切除肿瘤对治疗TIO非常关键。 4.术后血磷恢复正常的3例(3/15,20%)患者,随访中再次出现血磷水平下降,提示TIO患者术后可能复发,应注意随访观察。 研究目的： 肿瘤性骨软化症(Tumor induced osteomalacia,TIO)是低血磷症中极具代表性的疾病，它是一种由肿瘤引起肾脏排磷增加，造成的获得性低血磷性骨软化症，临床表现为乏力、骨痛，严重者出现骨折、骨骼畸形，严重影响生活质量，生化特点为血磷降低，尿磷增多，血1,25(OH)2D3水平降低或正常。近来的研究提示某些体液因子(调磷因子，phosphatonin)可以影响体内磷的平衡，而成纤维细胞生长因子。23(FGF-23)、细胞外基质磷酸糖蛋白(MEPE)、分泌型卷曲相关蛋白(sFRP4)可能就是调磷因子。本课题的目的是观察FGF23、MEPE和sFRP4在TIO肿瘤组织、其它间叶肿瘤组织、人正常骨组织、肌肉组织的表达并比较其差异，检测TIO患者术前、术后血清中FGF23的变化，探讨FGF23、MEPE和sFRP4在TIO肿瘤发病机制中的作用。 研究方法： 收集TIO的肿瘤组织8例(T1．8)，其它间叶组织肿瘤5例(C1．5)，低血磷骨软化症OCT显像阳性后行局部股骨手术，术后血磷未恢复，术后病理为凝血坏死组织1例(P1)，血钙磷水平正常的人的骨骼组织、肌肉组织各2例(B1．2、M1．2)。应用RT-PCR方法，检测组织中FGF23、MEPE、sFRP4 mNA的表达，应用Western blot方法，检测TIO肿瘤组织FGF23蛋白的表达。 TIO患者6例(T1、3、4、7、11、13)及非TIO低血磷骨软化症患者1例(P1)在手术前后不同时间点分别取血测定血清磷和FGF23水平。 研究结果： I．RT-PCR显示：TIO肿瘤组织内均有数量不等的FGF23和MEPE的mRNA表达，部分TIO肿瘤组织表达sFRP4的mRNA。在骨组织和骨肉瘤、骨巨细胞瘤组织中有较多的FGF23 mRNA表达，凝血坏死组织、脂肪瘤、骨巨细胞瘤中有较多的MEPE mRNA表达，骨组织、神经纤维瘤组织中有较多sFRP4 mRNA表达。 2．Western blot显示在8例TIO肿瘤中可观察到7例表达不同强度的FGF23蛋白。 3．血清FGF23测定显示：正常人(n=22)血清FGF23平均为20．7±7．0pg／ml(范围11．4—33．3pg/ml)。对6例TIO患者TIO患者术前血FGF23平均为848．7±1073．4pg／ml(中位数495．9pg／ml，范围61．8—2979pg/ml)，术后5例TIO患者血磷在3一10天上升至正常水平，血清FGF23下降速度比血磷快，在术后2—6小时即可降至正常；以后持续维持在正常或正常偏低的水平。I例TIO患者和l例术后病理为凝血坏死组织的低血磷骨软化症患者术后血磷未上升，其FGF23水平亦维持在高水平，术前、术后无明显差异。 4．偏相关分析显示：在TIO肿瘤mRNA水平表达上，FGF23与MEPE正相关(r=0．884，P=0．047)。MEPE与血钙呈现负相关关系(r=-0．927，P=0．023)，FGF23 mRNA与蛋白表达之间成正相关关系(r=0．92l，P=0．026)。结论： TIO肿瘤有丰富的FGF23 mRNA和蛋白的表达：TIO患者术前FGF23明显升高，术后FGF23下降迅速，先于血磷降至正常水平：术后血磷未改善的患者，血清FGF23水平亦不降低，说明FGF23是TIO肿瘤分泌的调磷因子，可能是TIO发病的主要原因之一。 TIO肿瘤有丰富的MEPE mRNA表达，FGF23与MEPE的mRNA表达呈正相关关系，提示MEPE在TIO肿瘤发病中起到一定作用。 部分TIO肿瘤表达sFRP4，骨组织、其它间叶肿瘤亦有sFRP4 mRNA的表达，sFRP4在TIO发病中的作用有待进一步研究。

医学杂志报道（一） 肿瘤性骨软化佝偻病：又称肿瘤相关性骨软化、瘤源性低血磷性骨软化佝偻病临床特征与低磷维生素D抵抗性佝偻病骨软化类似。它是在1959年由Prader第一次报告的，有一例11岁女孩一年内出现严重的佝偻病和低血磷、高尿磷伴肋骨巨细胞瘤，切除肿瘤后佝偻病痊愈，迄今已报道近百例。相关的肿瘤可发生在成人和儿童，可位于软组织或骨，最常见是中胚层组织的良性肿瘤。Nuovo等统计372例发现骨肿瘤占56.3%，一半位于长骨，其次是颅骨并包括下颌骨、鼻旁窦、筛窦骨肿瘤；43.05%为软组织肿瘤，多见于下肢，可位于皮肤肿瘤多为良性，有血管瘤、血管肉瘤、纤维血管瘤、骨间充质肿瘤、多发性神经纤维瘤、软骨瘤、巨细胞瘤成骨细胞瘤和非瘤性疾病(纤维发育异常及恶性的多发性骨髓瘤、乳腺癌前列腺癌、燕麦细胞癌等)。肿瘤多数较小平均1～4cm最小为0.5cm，最大可达15cm。临床特征是原来健康的儿童或成人发生进行的低血磷性佝偻病和骨软化佝偻病和骨软化的放射学特征可能也是进展的。病人表现严重的肌无力，近端肌病，腰背部、胸部肋骨及足部疼痛，可出现骨盆脊柱四肢畸形和病理性骨折。实验室检查：血钙正常血磷低、尿磷增多、PTH和降钙素正常、25-(0H)D3正常、1，25-(0H)2D3常降低血碱性磷酸酶增加、尿HOP增加，还有报告有氨基酸尿糖尿。佝偻病骨软化和肿瘤表现可同时出现也可相隔数年之久。佝偻病骨软化表现可早于肿瘤发现l～13年，平均5年，故以往诊断的特发性、散发性的骨软化佝偻病可能有部分病例即为肿瘤性骨软化佝偻病。该病的发病机制目前仍不十分清楚多数学者认为可能是肿瘤释放一种因子或物质直接作用于肾近曲小管，抑制磷的吸收，使血磷降低，尿磷增多。并发现肿瘤细胞的提取物可以直接抑制肾脏的lα-羟化酶的活性，而细胞内的cAMP并不升高，说明这种物质与PTH等不同，不少病例报告也证实有维生素D的异常和25-(OH)D3的减少。最近研究还显示这类肿瘤的提取物是一种肽类物质，非脂溶性，不耐热可抗胰蛋白水解，分子量在8～25kD，它可以抑制近端肾小管上皮细胞刷状缘上Na-P共转运体重吸收磷，还可改变近端肾小管的功能，从而引起一系列病理改变。总之，对于临床许多肿瘤与佝偻病骨软化发生联系是非常重要的，在诊断低磷抗维生素D佝偻病骨软化时应仔细寻找这种损害。切除这些肿瘤佝偻病和骨质软化症不需治疗就可以痊愈。在未发现肿瘤时或恶性肿瘤不能切除时，就需同时补充磷和阿法骨化醇，剂量和方法同X连锁家族性低磷血症。A Question Well Put2009年04月02日 来源：中国医学论坛报医学杂志报道（二） 布伦丹·M·赖利等 美国纽约州纽约市韦尔·康奈尔医学中心内科等 一名有高血压和抑郁症病史的51岁妇女报告称，她的左侧大腿疼痛在数月内进行性加重，近1周来她因疼痛不能行走。她还称有全身无力和腰部、双臂和胸部疼痛。她自称没有体重减轻、厌食、创伤或发热。她不饮酒，也不吸烟。她报告说6个月前曾接受过髋部手术，以修复其疼痛左腿的“应力骨折”。 体检时，病人的左大腿在进行任何活动时都有严重疼痛，双侧上臂、双侧数根肋骨和脊柱下部触诊时有压痛，除此之外没有明显异常。其他肌力和关节活动范围正常。 在以前骨科手术部位发生的渐进性加重的疼痛，增加了我对感染或手术操作的机械性并发症的担心，包括股骨头坏死或硬件故障。该部位的X线片将表明是否存在这些问题。我们需要了解更多关于骨折本身具体情况的信息。由反复拉应力或压应力引起的应力骨折，有可能在没有任何基础骨病变的情况下发生。然而，考虑到她对其他骨骼部位疼痛的描述，我担心这例病人可能曾有过一次病理性骨折。 病理性骨折的常见原因有肿瘤性和代谢性骨病。 病人曾有正常的月经，在到我们医院就诊前4年，她因患子宫平滑肌瘤接受了子宫切除术，但未做卵巢切除术。就诊前6个月，病人因非创伤性骨折接受了髋部手术，包括在左股骨上使用髓内钉。受累骨的术中活检标本显示良性组织学表现。当时进行的一项骨检查显示广泛性骨质减少，并且经双能X线吸收法证实（左股骨颈T评分为-2.1，腰椎T评分为-1.5）。全血细胞计数、血清和尿蛋白电泳、血清钙和甲状旁腺激素（PTH）水平、血清肌酐水平和甲状腺功能试验结果正常。血清25-羟维生素D水平为16 ng/ml(正常范围20～100 ng/ml)。 术后，病人每周口服1次麦角骨化醇（维生素D2）50000 IU，共3个月，然后每月口服1次，此外，她还接受物理治疗。她从手术中恢复过来并且能够重新开始行走，但其疼痛持续存在，在接下来的数月内逐渐加重。 双能X线吸收法的测量结果，证实病人的骨密度低，但不能说明其原因。实验室检测结果未显示骨髓瘤或甲状旁腺功能亢进的证据。病人有可能是维生素D缺乏引起的骨软化症。病人的25-羟维生素D水平低于理想范围（>30 ng/ml，有别于正常范围）。然而，在维生素D缺乏所致骨软化的病人中，当临床上骨病变得明显时，25-羟维生素D的水平（<10 ng/ml）通常低于这例病人的水平，而且PTH水平通常升高。此外，如果维生素D缺乏是她疾病的唯一原因，我预计（维生素D）治疗后她的病情应有所改善。 询问关于肝病或吸收不良的任何体征或症状，以及获取所有疼痛部位的X线片将很重要。我还打算回顾患者以前骨活检标本的组织学检查结果。 病人自称没有腹泻、腹部不适或黄疸。X线片显示广泛性骨质减少、多处肋骨骨折，以及左股骨和耻骨支有横向溶骨性病变（图1）。放射性核素骨扫描显示所有这些区域（核素）摄取增加。病人被收入院。 患者的全血细胞计数、尿液分析、血清及尿蛋白电泳、电解质、钙、PTH及PTH相关蛋白的血清水平正常。25-羟维生素D水平为54 ng/ml。血清碱性磷酸酶水平为193 mg/dl(正常值上限为110 mg/dl)。肝功能试验（包括γ-谷氨酰转移酶水平测定）结果正常。 胸、腹和骨盆的计算机体层摄影（CT）扫描以及双侧乳房X线片，均未显示新生肿瘤的证据。复查以前骨活检标本的组织学表现未见到病理学病变，但没有进行四环素标记的（骨）组织形态学测量。 没有肿瘤形成的证据。以前的骨活检没有进行荧光染料标记，是非诊断性的，但股骨和耻骨支的横向溶骨性病变（图1）强烈提示为洛塞（Looser）假性骨折，这是骨软化症的特征。骨软化症最常见的原因是磷酸盐消耗和维生素D代谢障碍。因此，我打算测定磷和1,25-二羟维生素D的血清水平。碱性磷酸酶水平升高是非特异性的，可见于许多原因引起的骨折。然而，该检查结果可除外低磷酸酯酶症（骨软化症的一种罕见遗传性原因，与血清碱性磷酸酶水平低有关），后者有可能出现在成年期复发性跖骨应力骨折或有症状的软骨钙质沉着病中。 患者的血清磷水平为1.1 mg/dl(正常范围为2.5～4.5 mg/dl)。1,25-二羟维生素D的血清水平为15 pg/ml(正常范围为15～60 pg/ml)。 低磷（酸盐）血症最常由肾脏失磷引起，是对1,25-二羟维生素D生成的一种强刺激。因此，患者的1,25-二羟维生素D血清水平在正常低值令人感到惊讶。结合严重的低磷血症，它提示是罕见病，这些病既可引起肾脏失磷，又可导致25-羟维生素D-1α-羟化酶下调，从而导致骨软化症。然而，大多数这类疾病都是遗传性的（例如常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病），而且预计出现在生命的很早期。极有可能是一种获得性疾病。 我要回顾病人的家族史。我还要回顾病人以前的病历，以确定其低磷血症是长期存在的还是近期出现的。此外，我要测量病人的尿磷酸盐排泄情况。 尿酸和碳酸氢盐的血清水平正常。尿液分析未显示糖尿。 患者没有范可尼综合征的证据。因此，病人的低磷血症是单纯性肾磷酸盐重吸收缺陷的结果。在1例有广泛骨痛、骨质减少伴假性骨折，以及骨病或原因不明骨折家族史阴性的成年病人中，该结果（低磷血症）加上1,25-二羟维生素D的血清水平不恰当地低，使得肿瘤诱导的骨软化症成为唯一站得住脚的诊断。 我打算检测成纤维细胞生长因子23（FGF-23）的血清水平,它是尿磷酸盐（调节）激素，又称磷调因子（phosphatonin），最常与肿瘤诱导的骨软化症相关。此外，我打算回顾（病人）以前的CT扫描。隐匿性间质瘤经常是良性的，是肿瘤诱导性骨软化症的常见原因，但这些肿瘤有可能很小并难以被发现。 取患者的血清标本测定FGF-23水平。以前的CT扫描显示肋骨、骨盆和脊柱有多处骨折，其中某些有骨痂形成，但无明显的肿瘤。 我仍怀疑间质瘤是骨软化症的原因。此类肿瘤有可能位于罕见部位，例如口腔或双腿。因为许多这种肿瘤有生长抑素受体，奥曲肽标记的闪烁成像经常可定位一些肿瘤，它们在CT或磁共振成像（MRI）扫描中不明显。出于相同的理由，奥曲肽已被用于治疗肿瘤不能被定位、恶性肿瘤转移到其他部位的病例（同时进行补磷和1,25-二羟维生素D治疗）。 如果用奥曲肽标记的闪烁成像或其他影像学检查方法不能定位肿瘤，则有理由考虑进行遗传学试验（尽管患者的家族史阴性），以除外非常罕见的自发性FGF-23基因（在常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病中有缺陷）或PHEX基因（磷酸盐调节基因，与X染色体上的内肽酶有同源性，在X连锁低磷血症性佝偻病中有缺陷）突变。 血清FGF-23水平升高，为418 U（梅奥医院的正常范围为0～180 U）。奥曲肽扫描[采用111In(铟)标记的奥曲肽闪烁成像]显示，右后胸壁有局灶性摄取增强（图2A）。再次检查胸部CT，结果显示右侧第7肋骨后部有1个直径12 mm、边界清楚的圆形高密度影（图2B），以前将其归因于1个肋骨骨折部位的骨痂形成。 可在正常人的血清中检测到FGF-23的循环水平，所有肿瘤诱导性骨软化症病人的FGF-23循环水平都不升高(原文如此)。其他的磷调因子与某些病例相关。对于这例病人而言，FGF-23水平升高和影像学检查结果强烈支持肿瘤诱导性骨软化症的诊断，但需要经组织学证实。最常见的磷调因子分泌性肿瘤是良性的混合结缔组织型，例如骨化性纤维瘤和血管外皮细胞瘤，但在某些病例中，肿瘤是恶性的。手术切除是首选治疗。 病人的肋骨肿块经手术切除。组织学检查显示是血管外皮细胞瘤样肿瘤，很可能是良性的（图3）。没有对其进行FGF-23染色，但患者术后的血清FGF-23水平降至正常（80 U）。病人未接受进一步治疗，其血清磷水平和尿磷酸盐排泄也恢复正常（分别为3.1 mg/dl和<5%）。 病人的恢复过程顺利。术后1年，她走路正常而且感觉良好。 评 论 1947年，麦坎斯对1例病人进行了描述，该病人的耐维生素D骨软化症在切除了1个股骨良性骨样肿瘤后获得治愈1。此后，人们对肿瘤诱导性骨软化症和与之相似的罕见遗传性综合征的认识，取得了显著进步，这些遗传性综合征中包括常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病、X连锁低磷血症性佝偻病和常染色体隐性遗传低磷血症2,3。在所有这些疾病中，磷调因子（尿磷酸盐调节激素）可抑制肾小管对磷酸盐和1α-羟化酶（将25-羟维生素D转化为1,25-二羟维生素D）的重吸收4,5。其净结果是严重的低磷血症（由肾性失磷引起，没有小肠内磷和钙的吸收代偿性增加，后者在正常情况下由1,25-二羟维生素D刺激产生），从而导致骨软化症和使人虚弱的骨折。常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病的病人产生一种突变型FGF-23，它可抵抗正常（弗林蛋白酶介导的）降解。在X连锁低磷血症性佝偻病和常染色体隐性遗传低磷血症中，引起磷调因子活性增加的确切机制仍有争议3,6,7。 在肿瘤诱导性骨软化症中，普通良性肿瘤中的罕见类型可分泌磷调因子（FGF-23和其他），包括1种使病人虚弱的副肿瘤综合征，其临床效应通常比肿瘤本身还差8-10。就像这例病人一样，作为原因的肿瘤往往很难找到，但很值得去找，因为切除肿瘤可治愈病人 阐明这些罕见的综合征促进了对磷平衡的研究，这可能具有广泛的临床意义11-13。 双能X线吸收法测量的骨密度低，经常被视为骨质疏松症的诊断特征，但它也可出现于骨软化症病例中（因为骨基质矿化减少）。因此，保持对骨软化症的高度怀疑很重要，骨软化症的治疗与骨质疏松症的治疗不同。 骨软化症的罕见原因包括异常的类骨质（例如成骨不全），碱性磷酸酶的生物活性降低（低磷酸酯酶症），使用钙化抑制剂（例如铝）或钙化部位的pH异常（例如肾小管酸中毒）。但在多数病例中，骨软化症的原因是维生素D代谢异常或磷缺乏症。为了将问题弄清楚并且找出其特殊病因，我们需要对健康和疾病状态下的钙磷平衡有所了解。 但是如果讨论者不知道磷调因子会怎样？在大多数情况下，在解决少见的临床问题时，临床医师应如何弥补知识的不足？在向同事请教或查阅医学文献前，专家们会潜心“设定”问题或按照舍恩所说：“列出我们关注问题的名称，勾勒出我们解决这些问题的脉络14 。”对于这个病例，讨论者精确地设定了问题：是什么原因导致了成年起病、伴有肾脏失磷、血清PTH和1,25-二羟维生素D血清水平正常的耐维生素D骨软化症？即使他不知道答案，他也知道如何提出问题15。 （N Engl J Med 2009;360: 1446-51.April 2,2009）（蒋鸿鑫 译） （欲了解全文内容，请详见《中国医学论坛报》2009年35卷13期。）医学杂志报道（三） 中国骨伤2010年3月第23卷第3期China J Orthop＆Trauma，Mar．2010，V01．23，No．3瘤源性低磷软骨病临床误诊分析郭德斌1，闰安2(1．文山州中医院骨科，云南文山663000；2．中国中医科学院望京医院创伤二科)关键词骨软骨炎；肿瘤；误诊；奥曲肤DOI：10．3969／j．issn．1003-0034．2010．03．028·病例报告·Misdiagnosis analysis oftumor-induced hypophosphatemic osteomalacia：a report of3 cases GUODe-bin．YANAn+．’Department ofTrauma．Wan舒ingHospital ofChinaAcademyoyChineseMedicalSciences．Be珐地100102，ChinaKey words Osteochondritis；Neoplasms；Diagnostic errors；OctreotideZhongguoGushang／ChinaJOrthop&Trauma。2010。23(3)：230-232 www．zggszz．com瘤源性低磷软骨病是由于新形成的骨基质不能以正常的方式进行矿化的一种罕见的代谢性骨病。目前缺乏统一命名，有称肿瘤性低磷血软骨病、肿瘤相关性软骨病、肿瘤相关性低磷抗D骨软化症、瘤源性骨质软化症等。病因有多种，其中有一型是由于肿瘤所致，这种肿瘤分泌一些体液因子导致肾小管回吸收磷障碍而发病。患者的主要临床表现为进行性肌无力、骨痛、多发骨折等；辅助检查可见患者的血磷低、尿磷高，而血钙正常；患者骨骼X线可见骨密度降低，骨小梁模糊，有时可见骨折形成。临床误诊率较高，特别是当肿瘤很小或置隐蔽时更易造成诊断困难，造成绝大多数患者误治。耽搁患者康复，给患者造成了极大的痛苦。我们在解放军总医院骨科进修期间，自2008年6月至2008年10月共收治骨肿瘤所致低磷软骨病患者3例，临床被误诊为“类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，原发性骨质疏送症”，经手术切除肿瘤后临床症状改善，血磷恢复正常水平而治愈。现结合临床常见误诊原因，患者的病史、诊断及外科手术治疗特点，总结报告如下。1、一般资料本组患者共3例，均为男性，年龄19、32、45岁。从发病到手术治疗为2-12年，平均5．3年。2、诊治经过 2．1病例1男，32岁，因全身性骨痛lO年余，进行性加重3年人院。患者于1992年开始无诱因感活动时左膝关节疼痛，呈针刺样痛，随后逐渐出现右膝关节、肩关节等部位疼痛。休息时症状缓解。7年前出现胸前区疼痛，胸廓逐渐变形呈鸡胸状；3年前出现腰骶部疼痛，步态蹒跚，髋关节活动受限。3年来身高降低7 cm，曾到南昌某大学附属医院就诊，诊断为“强直性脊柱炎”，予柳氮磺胺吡啶等药物口服，上述症状可短暂缓解，骨痛仍反复发作。查体：身高155 cm，体重44 kg，蹒跚步态，胸廓呈鸡胸样改变，胸骨中段、左前肋压痛，脊柱后凸，胸腰椎、腰骶部压痛，腰椎、双髋关节活动受限。生长抑素受体显像示(图la)：左足部生长抑素受体高表达病变。左足正位X线片示左足第5跖骨远端膨胀，并可见类圆形低密度影，其内可见钙化影，周围可见硬化带(图lb)。实验室检查发现持续血磷降低，尿磷排出增加，碱性磷酸酶升高，血钙略低于正常，甲状旁腺激素、尿常规未见异常；骨盆、胸腰椎X线片回报骨软化，病理性骨折。头颅正位X线检查：颅骨左前额部可见2个低密度影，大的约1．5cm×1．0cm，可见硬化边。诊断为肿瘤所致低磷软骨病，转入骨科行左足第5跖骨瘤段截除术后血磷恢复正常(图lc)。圈1 男，32岁la．奥曲肽显像示左足部生长抑素受体高表达病变Ib．左足正位X线片示左足第5跖骨远端膨胀，并可见类圆形低密度影，其内可见钙化影，周围可见硬化带 2．2病例2男，19岁，因腰背酸软、双膝关节疼痛2年伴双踝关节疼痛半年入院。2006年无明显诱因出现腰背部酸软，双侧膝关节疼痛，坐位或起立、活动时吃力，上楼困难，走路呈“鸭步”，晨起腰背僵硬，于2008年1月出现双踝关节疼痛。到当地医院诊断为“滑膜皱襞综合征”，行关节镜手术，自觉症状无明显缓解，遂到北京某大学附属医院诊断为“强直性脊柱炎”，予口服“白芍总苷”等治疗，症状亦无明显改善。1月来我院就诊，查HLA—B27阳性，诊断为“强直性脊柱炎”，予“柳氮磺吡啶、来氟米特、益赛普”治疗，自觉症状略有好转。2008年5月于我院复查血无机磷0．34 mmol／L，随后多次复查血磷值均显著降低，奥曲肽显像示右股骨头异常放射浓聚区(图2a)。诊断为“瘤源性低磷软骨病”。2008年8月8日行肿瘤刮除，打压植骨，术后血磷明显升高。碱性磷酸酶下降；但9月22日血磷又逐渐下降，碱性磷酸酶逐渐升高；9月23日行股骨头颈切除、全髋关节置换术。术后血无机磷恢复正常(图2b)。 2．3病例3男，45岁，因腰部及下肢多发关节疼痛2年余入院。患者于2006年4月无诱因出现腰部无力，不能负重；2006年8月出现翻身困难，腰部疼痛加重。在当地医院诊断“腰椎间盘突出”，予针灸、牵引等治疗无效。2007年5月出现左膝关节、左足跟部疼痛，在当地医院检查骨密度下降，诊断骨质疏松，给仙灵骨葆口服，密钙息喷鼻无效。2007年10月出现右膝关节、右足掌疼痛，予密钙息50 U皮下注射1个月，效果不明显。关节痛为活动时疼痛明显。休息后疼痛缓解。在山东省某医院查血磷O．4mmol／L。2008年6月来我院，检查血碱性磷酸179．6 U／L，血钙2．48 mmol／L，血磷0．46 mmol／L，血PTH 37．61 pg／nd，以“骨质疏松原因待查”收入院。腰椎间盘CT示：各椎体骨质增生，Ll、k椎体楔形改变，k．4、k．5、L≯1椎问周围可见窄带状软组织密度影。入院后多次查血清磷均低于正常范围，行左膝关节MRI提示左侧腓骨头、偏内侧、皮质下占位性病变，考虑左侧腓骨头富血供肿瘤(图3)。行奥曲肽造影提示左腓骨头异常浓聚，结合MR／检查结果，初步诊断为“瘤源性低磷软骨病”，于2008年7月23日转骨科并于7月25日在全麻下行“左侧腓骨小头切除术”。术后病理回报：(左腓骨头)考虑纤维血管瘤。术后血磷逐渐正常。3术后随访结果3例术后随访2周一半年，平均3个月。在2周内3例全身骨痛及肌无力明显改善，血磷恢复正常，停止补充中性磷。3例术后3个月随访，病情未复发，未发生骨折及其他并发症。4 讨论临床上对本病误诊原因较多，主要有以下几点。(1)临床对本病认识不足。瘤源性低磷软骨病是一种罕见的代谢性骨病，本病为McCance于1947年最先报道，目前世界上陆续报道了120余例?。国内报道甚少，可能与国内广大临床工作者对本病尚缺乏认识有关，特别是在基层医院缺乏奥曲肽显像技术及仪器，当肿瘤很小或位置隐蔽时，一般I临床检查设备难以检查到，往往造成误诊误治。严重延误患者病情，给患者造成了极大的痛苦。(2)临床症状出现晚或无症状。本组患者从发病到肿瘤确诊时间为2-12年，部分患者曾被误诊为类风湿关节炎、强直性脊柱炎、原发性骨质疏松、纤维性肌炎、范可尼综合征等，后经影像学检查发现可疑肿瘤后才提示本病。因此，当患者出现乏力、骨痛等佝偻病症状，生化检验呈现低血磷、高尿磷的特点，同时影像学检查提示有骨或软组织肿瘤，应首先考虑本病。(3)致病肿瘤可遍布全身，且体积较小不易被发现。由于致病肿瘤分布于全身各个部位，体积较小不易被发现，因此，采用影像学方法寻找致病肿瘤具有非常重要的作用【2】。在各种影像学检查方法中，奥曲肽显像在致病肿瘤的发现上具有重要作用。奥曲肽显像是一种敏感性较好、特异性稍逊的方法，但对病灶的定位不够精确，不能满足术前了解肿瘤与其周围组织间关系的需要。主要用于肿瘤筛查【3】。本组3例均通过奥曲肽显像发现了肿瘤的发生部位。临床上对于成年发病、伴有低磷血症和骨软化表现、且能除外甲状旁腺功能亢进症和慢性肝肾疾病的患者，应想到瘤源性低磷软骨病的可能性，进而分别行生长抑素显像、MRI、X线或CT进一步检查。充分明确本病的定位诊断，有助于患者得到及时和正确的治疗。另外，有些致病肿瘤可晚于软骨病出现。总之，瘤源性低磷软骨病是一种肿瘤导致人体内分泌异常的疾病，临床误诊原因较多，它的诊治需要综合应用多种影像学检查方法。为此，建议首先采用奥曲肽显像发现可疑致病肿瘤的生长部位，然后通过超声、MRI或CT检查获得肿瘤的详细信息，从而减少临床误诊率。参考文献[1]邱贵兴，高增鑫，翁习生，等．胫骨尿磷性间叶肿瘤l例．中华外科杂志，2006，12(24)：1726．[2]余卫，林强，张云庆。等．瘤源性骨质软化症的影像学表现及临床诊断价值．中华放射学杂志。2006．6：616-620．[3]瞿卫．生长抑索受体显像技术在肿瘤诊断中的应用．放射免疫学杂志，2004，17(6)：463-464．(收稿日期：2009-09-08本文编辑：连智华)《中国骨伤》编辑委员会名单名誉主编：(按首字汉语拼音字母顺序为序)陈可冀(中国科学院院士) 葛宝丰(中国工程院院士) 沈自尹(中国科学院院士)王澍寰(中国工程院院士) 吴成中(中国工程院院士)钟世镇(中国工程院院士)医学杂志报道（四）《中国协和医科大学》 2007年加入收藏 获取最新调磷因子在肿瘤性骨软化症发病机制中的作用姜艳 【摘要】： 研究目的 肿瘤性骨软化症(Tumor induced osteomalacia,TIO)是一种由肿瘤引起肾脏排磷增加,造成的获得性低血磷性骨软化症,临床表现为乏力、骨痛,严重者出现骨折、骨骼畸形,显著影响生活质量,生化特点为血磷水平降低,尿磷排出增多,血1,25(OH)_2D_3水平降低或正常,切除肿瘤后,病情可以获得明显缓解。但由于TIO肿瘤常常是来源于间叶组织的良性肿瘤,多位于骨或软组织内,位置隐匿,生长缓慢,不易被发现,造成诊断困难,本研究旨在探讨TIO的临床特点,早期发现及治疗。 研究方法 对2004年1月至2007年7月在北京协和医院就诊的52例青春期后发病且无低磷血症家族史的低血磷性骨软化症患者进行体检和锝-99m标记奥曲肽显像(~(99)Tc~m-OCT)检查,检查有阳性发现者再进一步行B超、CT、核磁共振显像以明确肿瘤定位,定位明确者行手术治疗,术前和术后监测血磷变化。 研究结果 52例低血磷性骨软化症患者~(99)Tc~m-OCT检查21例存在异常摄取增高区,经B超、CT或MRI定位后其中18例进行手术治疗,17例确诊TIO。1例(T19)曾有右下颌肿物根治术,术后血磷恢复正常,病情改善,2年后病情反复,~(99)Tc~m-OCT、CT及PET检查示左肩胛骨内肿物,但患者不同意手术治疗,从病程分析符合TIO。另外1例(T18)~(99)Tc~m-OCT阴性,行牙龈肿物切除,术后确诊TIO,共发现19例TIO患者。 19例TIO患者(男:女=9:10),平均年龄43.1±13.5岁(范围21-69岁),病程8.8±8.1年(范围2-28年)。19例患者均有乏力、骨痛、活动障碍,63.2%(12/19)出现身高下降,63.2%(12/19)出现1次以上的非暴力性骨折。X线摄片检查发现57.9%(11/19)有骨盆变形、26.3%(5/19)有假骨折,73.7%(14/19)有椎体变形。TIO患者的血钙水平2.27±0.10mmol/L,血磷水平0.41±0.10mmol/L,血ALP 293±143U/L,血PTH91.9±83.6pg/ml,24小时尿钙2.12±1.29mmool,24小时尿磷为17.01±6.98mmol,磷廓清指数(TMP/GFR)为0.43±0.15mmol/L,血清1,25(OH)_2D_3为15.4±8.9pg/ml。19例中仅有6例(31.5%)体检可以发现肿物。~(99)Tc~m-OCT检查后经B超(9/13,69.2%)、CT(11/11,100%)、MRI(7/7,100%)定位,18例患者行肿瘤切除术,术后15例患者(15/18,83.3%)的血磷水平在1周左右(平均为4.9±2.1天)上升至正常,与术前相比有明显差异(P＜0.001)。3例患者术后血磷仍低于正常。随访过程中,3例患者(3/15,20%)术后8—28个月血磷再次下降到正常水平以下。 结论 1.本研究在52例青春期后发病且无骨骼疾病家族史的低血磷性骨软化症患者中发现了19例TIO(36.5%),提示青春期后起病的低血磷性骨软化症患者中TIO并不少见。 2.19例TIO患者18例~(99)Tc~m-OCT检查有阳性发现(94.7%),表明~(99)Tc~m-OCT是发现TIO肿瘤的有效方法,~(99)Tc~m-OCT检查结合B超、CT、MRI有助于肿瘤定位。 3.手术病理为间叶组织肿瘤(含PMT和PMTMCT),手术切除肿瘤后,15例TIO患者(15/18,83.3%)的血磷水平在1周左右上升至正常,术后6月骨痛明显缓解并恢复行走、工作能力,说明正确定位和手术切除肿瘤对治疗TIO非常关键。 4.术后血磷恢复正常的3例(3/15,20%)患者,随访中再次出现血磷水平下降,提示TIO患者术后可能复发,应注意随访观察。 研究目的： 肿瘤性骨软化症(Tumor induced osteomalacia,TIO)是低血磷症中极具代表性的疾病，它是一种由肿瘤引起肾脏排磷增加，造成的获得性低血磷性骨软化症，临床表现为乏力、骨痛，严重者出现骨折、骨骼畸形，严重影响生活质量，生化特点为血磷降低，尿磷增多，血1,25(OH)2D3水平降低或正常。近来的研究提示某些体液因子(调磷因子，phosphatonin)可以影响体内磷的平衡，而成纤维细胞生长因子。23(FGF-23)、细胞外基质磷酸糖蛋白(MEPE)、分泌型卷曲相关蛋白(sFRP4)可能就是调磷因子。本课题的目的是观察FGF23、MEPE和sFRP4在TIO肿瘤组织、其它间叶肿瘤组织、人正常骨组织、肌肉组织的表达并比较其差异，检测TIO患者术前、术后血清中FGF23的变化，探讨FGF23、MEPE和sFRP4在TIO肿瘤发病机制中的作用。 研究方法： 收集TIO的肿瘤组织8例(T1．8)，其它间叶组织肿瘤5例(C1．5)，低血磷骨软化症OCT显像阳性后行局部股骨手术，术后血磷未恢复，术后病理为凝血坏死组织1例(P1)，血钙磷水平正常的人的骨骼组织、肌肉组织各2例(B1．2、M1．2)。应用RT-PCR方法，检测组织中FGF23、MEPE、sFRP4 mNA的表达，应用Western blot方法，检测TIO肿瘤组织FGF23蛋白的表达。 TIO患者6例(T1、3、4、7、11、13)及非TIO低血磷骨软化症患者1例(P1)在手术前后不同时间点分别取血测定血清磷和FGF23水平。 研究结果： I．RT-PCR显示：TIO肿瘤组织内均有数量不等的FGF23和MEPE的mRNA表达，部分TIO肿瘤组织表达sFRP4的mRNA。在骨组织和骨肉瘤、骨巨细胞瘤组织中有较多的FGF23 mRNA表达，凝血坏死组织、脂肪瘤、骨巨细胞瘤中有较多的MEPE mRNA表达，骨组织、神经纤维瘤组织中有较多sFRP4 mRNA表达。 2．Western blot显示在8例TIO肿瘤中可观察到7例表达不同强度的FGF23蛋白。 3．血清FGF23测定显示：正常人(n=22)血清FGF23平均为20．7±7．0pg／ml(范围11．4—33．3pg/ml)。对6例TIO患者TIO患者术前血FGF23平均为848．7±1073．4pg／ml(中位数495．9pg／ml，范围61．8—2979pg/ml)，术后5例TIO患者血磷在3一10天上升至正常水平，血清FGF23下降速度比血磷快，在术后2—6小时即可降至正常；以后持续维持在正常或正常偏低的水平。I例TIO患者和l例术后病理为凝血坏死组织的低血磷骨软化症患者术后血磷未上升，其FGF23水平亦维持在高水平，术前、术后无明显差异。 4．偏相关分析显示：在TIO肿瘤mRNA水平表达上，FGF23与MEPE正相关(r=0．884，P=0．047)。MEPE与血钙呈现负相关关系(r=-0．927，P=0．023)，FGF23 mRNA与蛋白表达之间成正相关关系(r=0．92l，P=0．026)。结论： TIO肿瘤有丰富的FGF23 mRNA和蛋白的表达：TIO患者术前FGF23明显升高，术后FGF23下降迅速，先于血磷降至正常水平：术后血磷未改善的患者，血清FGF23水平亦不降低，说明FGF23是TIO肿瘤分泌的调磷因子，可能是TIO发病的主要原因之一。 TIO肿瘤有丰富的MEPE mRNA表达，FGF23与MEPE的mRNA表达呈正相关关系，提示MEPE在TIO肿瘤发病中起到一定作用。 部分TIO肿瘤表达sFRP4，骨组织、其它间叶肿瘤亦有sFRP4 mRNA的表达，sFRP4在TIO发病中的作用有待进一步研究。

【摘要】 目的 评价术中电子线放射治疗技术在肢体关节周围骨与软组织恶性肿瘤保肢手术中的应用价值。方法 2008年10月至2012年4月间，应用术中电子线放射治疗技术联合保肢手术治疗肢体关节周围骨与软组织恶性肿瘤患者19例，其中肿瘤位于膝关节周围8例，髋关节周围6例，肘关节周围4例，肩关节周围1例。所有患者均行保肢手术，其中R0切除18例，R1切除1例。术中照射剂量为10～22 Gy，中位19 Gy。9例采用单野照射，10例采用多野多次照射。结果 全组19例患者中，出现伤口愈合不良、感染和皮下积液等7例（36.8%），未出现Ⅲ级或以上急性放射损伤。1例（5.3%）患者于术后15个月出现放射性溃疡，形成动脉瘘，急诊行截肢术。按照1993年美国骨肿瘤学会评分系统标准，全组患者的肢体功能评分为（26.26±4.04）分，关节功能总的优良率为94.7%(18/19）。4例（21.1%）患者出现局部复发，全组患者的1、2和3年局部控制率分别为81.9%、73.7%和73.7%。7例（36.8%）患者死亡，全组患者的1、2和3年生存率分别为76.3%、61.2%和51.0%。结论 应用术中电子线放射治疗技术联合保肢手术治疗肢体关节周围骨与软组织恶性肿瘤，患者的急慢性毒副反应较轻，临床安全性较高，肿瘤的局部控制率高，并可尽可能保留肢体关节功能，提高患者的生活质量。【主题词】 骨肿瘤；软组织肿瘤；关节；手术中放射治疗肢体关节周围是骨与软组织肿瘤发生的常见部位。由于肢体关节周围的位置和解剖结构的特殊性，位于此部位的恶性肿瘤处理较为困难，肿瘤的切除范围往往相对有限，从而存在潜在的局部高复发风险，甚至部分患者还面临截肢的风险[1-2]。以往临床医师常通过术后辅助性放射治疗进行弥补，以提高局部控制率，增加保肢治疗的机会。但是对于关节周围肿瘤而言，术后放射治疗有一定的局限性。近年来，一种新的术中电子线放射治疗技术（Mobetron术中放射治疗技术）逐渐开始在临床上应用[3]。其不但可以精确定位瘤床和需要照射的区域，还具有电子线照射的自身优势，可以最大限度地保护正常组织免受或少受不必要的照射，减少放射治疗的副作用。本研究中，我们回顾性分析了2008年10月至2012年4月间在我院行术中电子线放射治疗联合保肢手术的19例肢体关节周围骨与软组织恶性肿瘤患者的临床资料和治疗效果，现将结果报告如下。资料与方法1.临床资料：2008年10月至2012年4月间，在中国医学科学院肿瘤医院行术中电子线放射治疗联合保肢手术的肢体关节周围骨与软组织恶性肿瘤患者19例，其中男9例，女10例；年龄17～80岁，平均年龄52.3岁。肿瘤位于膝关节周围8例；髋关节周围6例；肘关节周围4例；肩关节周围1例。肿瘤直径3～20 cm，其中肿瘤直径≥5 cm者17例，≥10 cm者9例。单发14例，多发5例。参照2010年美国癌症联合委员会第7版TNM分期标准[4]进行分期，Ⅰ期2例，Ⅱ期3例，Ⅲ期12例，Ⅳ期2例（1例为肾透明细胞癌术后肱骨远端转移；1例手术时可疑肺转移，且原发肿瘤巨大，即将溃破）。骨肿瘤5例，其中原发性肿瘤4例（骨肉瘤3例，软骨肉瘤1例），转移性肿瘤1例（肾透明细胞癌术后肱骨远端转移）；软组织肿瘤14例，其中滑膜肉瘤3例，恶性外周神经鞘瘤2例，纤维肉瘤2例，平滑肌肉瘤2例，恶性纤维组织细胞瘤1例，未分化高级别多形性肉瘤1例，脂肪肉瘤1例，软组织透明细胞肉瘤1例，小圆细胞恶性肿瘤1例。2.术前治疗情况：19例患者中，外院手术后复发10例（曾进行1次手术5例，2次手术3例，3次手术2例），外院非计划切除术后拟进一步广泛性切除2例，我院初治7例。3例患者既往曾接受放射治疗，其中2例患者的放射剂量为65 Gy，1例具体剂量不详。3例患者术前曾接受化疗，化疗2～4个周期，平均3个周期。3.外科治疗：所有患者均行保肢手术。肿瘤切除方式为R0切除（肉眼及显微镜下均无肿瘤残存）18例；R1切除（肉眼无肿瘤残存，但显微镜下有肿瘤残存）1例。合并重要结构切除5例，其中合并胫神经+腘动静脉切除1例，胫神经+腘静脉切除1例，耻骨支切除1例，部分髂骨切除1例，部分肱骨切除1例。修复及重建方式为皮瓣或肌皮瓣移位修复5例（胸脐皮瓣移位2例，腹直肌肌皮瓣移位2例，大收肌穿支皮瓣移位1例），人工肿瘤膝关节置换4例，人工肿瘤肘关节置换1例，异体骨植入+髓内针、钢板内固定1例，人工血管置换1例。4.术中放疗：所有患者术前均已获得病理学诊断，术中完成肿瘤广泛性切除或肿瘤切除后，直接在手术室使用美国Intraop公司Mobetron 1000可移动式术中放疗专用电子线直线加速器进行术中放疗。根据肿瘤的病理类型、大小、深度、分期以及是否联合术后体外照射等因素，由放疗科医生和外科医生共同决定术中放疗方式和剂量等。根据所需照射的深度选用不同的电子线能量进行照射，其中选用6 Mev电子线6例，9 Mev电子线13例。根据肿瘤大小、照射角度选用不同直径和倾斜角度的限光筒，直径6～10 cm，倾斜角度为0°～30°。由于本组患者的肿瘤体积较大，而限光筒的最大直径仅为10 cm，因此除9例患者行单野照射外，另外10例患者均采用多野多次照射，其中2野照射4例，3野照射3例，4野照射3例。照射剂量10～22 Gy，中位照射剂量19 Gy。5.术后辅助治疗：术后补充体外照射1例，剂量为50 Gy。辅助化疗4例，化疗2～3个周期，化疗药物为蒽环类、铂类、异环磷酰胺、甲氨蝶呤和氮烯咪胺等。6.不良反应和肢体关节功能评价：参照肿瘤放射治疗协作组-欧洲肿瘤研究及治疗机构（RTOG-EORTC）急慢性放射性损伤分级标准[5]对患者放疗后的不良反应进行评估。晚期不良反应定义为首发症状发生于术中电子线放射治疗后3个月或完成治疗后症状持续3个月以上[5]。参照1993年美国骨肿瘤学会评分系统[6]对患者治疗后的肢体关节功能进行评价。7.随访：采用门诊复查或电话等方式对患者进行随访，随访截至2012年4月30日。全组19例患者均获得随访，随访率为100％。随访时间1～42个月，中位随访时间为17个月。8.统计学方法：采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析，以Kaplan-Meier法计算局部复发率和生存率等，并进行Log rank显著性检验。检验水准为α=0.05。结 果1.并发症和不良反应的发生情况：（1）近期：全组19例患者中，出现伤口愈合不良、感染和皮下积液等7例（36.8%），出现失血性休克1例（5.3%）。全组患者均未出现Ⅲ级或以上急性放射损伤。（2）晚期：1例（5.3%）患者于术后15个月出现放射性溃疡，形成动脉瘘，出现伤口感染和失血性休克等，属于Ⅳ级皮肤、皮下组织晚期放射损伤，急诊行截肢术。2.肢体关节功能评价结果：术后全组患者的肢体关节功能评分为15～30分（50%～100%），平均为（26.26±4.04）分（87.5%±13.5%）。肢体关节功能总的优良率为94.7%（18/19）。3.局部复发和远处转移情况：术后全组有4例（21.1％）患者出现局部复发。全组患者的1、2和3年局部控制率分别为81.9%、73.7%和73.7%。9例（47.4％）患者出现远处转移，转移部位为肺、纵隔、脑和软组织等。4.生存情况：至随访结束，全组有7例（36.8％）患者死亡，全组患者的1、2和3年生存率分别为76.3%、61.2%和51.0%。讨 论肢体大关节是指肢体骨与骨之间的连接部分，主要包括髋关节、膝关节、踝关节、肩关节、肘关节和腕关节等，是肢体进行屈曲、伸展以及旋转等各项活动的重要部位，是人体进行日常活动的重要和基本单元[1-2]。肢体关节周围的解剖结构较为复杂，其既是肢体重要肌肉、肌腱起止点的汇合处，又是重要血管、神经等的走行位置。发生于肢体关节周围恶性肿瘤的处理较为困难。此处肿瘤切除后，为保留肢体功能，往往涉及关节或软组织的修复和重建。如骨肿瘤瘤段截除后的关节功能重建，可用人工关节假体置换、同种异体骨移植、瘤段骨灭活再植、带血管的自体骨移植等；软组织肿瘤切除术后的带血管蒂或游离的皮瓣或肌皮瓣转移覆盖等；亦可能涉及血管或神经的修复重建（如血管置换、血管移植和神经移植等）。本组19例患者中，皮瓣或肌皮瓣移位5例；关节置换5例，异体骨植入、内固定1例，人工血管置换1例。关节周围的恶性肿瘤往往位于间室外，缺乏自然屏障，在肿瘤的外科分期系统中属间室外肿瘤，肿瘤组织容易沿神经血管间隙或组织间隙等向四周蔓延[1]。因此，对于此类肿瘤应该进行广泛性切除。但对于关节周围恶性肿瘤而言，常规的手术方式（如广泛性切除或间室切除）由于受到重要血管、神经和肌肉肌腱等的限制，往往很难实现；而广泛性切除所导致的巨大毁损几乎无法或很难修复，可能造成肢体关节功能的严重障碍，甚至肢体关节无功能。因此，关节周围的骨与软组织恶性肿瘤往往只能行边缘切除甚至囊内切除，从而导致潜在的局部高复发风险。关节周围的肿瘤一旦局部控制不当，常导致严重的肢体功能障碍，甚至面临截肢的风险。因此，围手术期的辅助性治疗手段在关节周围恶性肿瘤的局部控制中起着重要作用，其中放射治疗是一种有效且又重要的辅助性治疗手段[7]。以往常通过术后辅助性放疗来提高肢体肿瘤切除术后的局部控制率。但是对于关节周围肿瘤而言，术后放疗有一定的局限性：（1）当涉及关节功能重建时，如采用人工关节假体置换、同种异体骨移植、瘤段骨灭活再植、带血管的自体骨移植等方法后，术后放疗可能导致严重的骨溶解或骨破坏，从而对重建的关节功能进行毁灭性的打击。因此，术后放疗对于关节重建的患者而言，几乎无法实现。（2）当涉及软组织修复时，如使用带血管蒂或游离的皮瓣或肌皮瓣进行转移覆盖后，伤口的愈合时间往往较长，导致术后放疗无法及时进行，从而影响术后放疗的效果[8]。（3）术后放疗对瘤床的定位不够精确，照射范围大，可能导致关节周围大范围纤维化，将严重影响关节功能，甚至导致关节无功能。另外，照射需通过皮肤、皮下组织到达瘤床，将导致皮下淋巴引流系统和静脉回流系统不畅，造成肢体远端的严重水肿[9]，进一步加重肢体关节的功能障碍。术中电子线放射治疗可以精确定位靶区，有效保护周围正常组织，最大限度地减少放疗毒副作用。本研究中，我们采用术中电子线放射治疗技术联合保肢手术对肢体关节周围肿瘤患者进行治疗，以期提高肿瘤的治疗效果，改善关节功能，从而提高患者的生存质量。本研究结果显示，全组患者伤口并发症的发生率较高，为36.8%。分析其原因，可能与关节周围肿瘤的手术较为复杂，手术创伤较大，且多需要修复重建性手术等有关。而同期非关节周围组患者伤口并发症的发生率为6.7%（1/15），低于文献报道的结果[7,9-11]。Kunos等[12]的研究结果显示，采用术中电子线放射治疗联合保肢手术治疗肢体软组织肉瘤，并不显著增加患者急慢性毒副反应的发生率。本组有1例同时行胫神经切除的患者，术后15个月出现放射性溃疡、形成动脉瘘，考虑与术中放疗的晚期放射性损伤（血管平滑肌层的破坏）有关[8]。但血管或周围组织的局部失神经支配是否可能促进放射性溃疡的发生，尚有待进一步研究。本组患者的术后肢体关节功能较为满意，优良率为（94.7%）。可能与术中电子线放射治疗定位较为精确、照射范围相对较小、较大程度地降低关节周围、皮肤和皮下组织的纤维化等有关。本组患者的局部控制率尚满意，1、2和3年局部控制率分别为为81.9%、73.7%和73.7%，与文献报道的结果[7,9-11]相似。但远处转移的发生率和死亡率并不满意，可能与本组多为复发患者、病期较晚、肿瘤体积较大等因素有关。Skandarajah等[13]通过文献综述发现，术中放疗可以显著提高实体肿瘤患者的局部控制率，但可能并不能提高患者的总生存率。本研究中，我们根据是否配合术后体外放疗，将患者分为单纯术中放疗组和术后补充放疗组。对于单纯术中放疗的患者，我们考虑到放射线对于关节腔、重要血管等可能造成的严重不良反应，采用阶梯式逐步提高放射剂量，在前8例患者中放射剂量逐步从10 Gy提高至20 Gy。由于在此剂量范围内，放射剂量的提高并不明显增加近期并发症。因此，此后患者的放射剂量均达20 Cy。随访至今，采用20 Gy放疗的患者仅有1例出现局部复发。在术后补充放疗组中，有3例患者拟配合术后辅助放疗，术中放射剂量为10～13 Gy，但由于关节周围肿瘤的术后并发症相对较高，仅1例患者顺利完成术后辅助放疗，另2例术后伤口出现皮下积液，拖延了治疗时间，最终放弃进一步术后放疗。因此，对于关节周围恶性肿瘤，我们认为，目前较为合适的术中放射剂量为20 Gy，暂不推荐术后补充体外放疗。而是否有必要进一步提高术中放射剂量，尚有待于进一步研究。另外，由于骨或软组织恶性肿瘤的体积相对较大，而Mobetron 1000电子线直线加速器限光筒的最大直径仅为10 cm，因此部分患者需要采用多野多次照射技术，照射过程相对比较复杂。首先要明确所需照射区域的范围，再将照射区域按照限光筒的形状划分成若干个照射野，照射野之间以缝线标记界限，然后用铅块挡掉非照射区域，进行逐野分次照射，最终完成整个区域的照射。照射过程中必须严格注意照射野之间的交界区域，照射之前必须再次从限光筒的上方明确遮挡铅块和标记缝线的严格一致，避免照射野交界区域的重复照射或漏照。综上所述，我们将术中电子线放射治疗技术应用于关节周围恶性肿瘤的保肢手术中，结果显示，术中电子线放射治疗可以明显增加肿瘤的局部控制率，减少关节并发症的发生率，改善肢体功能，提高患者的生活质量，治疗效果令人欣慰。但术中电子线放射治疗是否可以明显提高患者的生存率，尚有待于进一步研究。参考文献[1]Turcotte RE, Ferrone M, Isler MH, et al. 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骨纤维异常增殖症（Fibrous Dysplasia of bone 简称FD）是一种临床常见的肿瘤样病变，该病的特点是在正常骨骼的部位形成纤维组织和编织骨，导致骨质脆弱、产生各种畸形并易于发生骨折。单纯刮除植骨是临床上常用的方法，但植骨量较大，易导致病理性骨折且有一定的复发率。目前基础研究证实[1]，骨纤维异常增殖症病人的组织中，破骨细胞被激活并造成骨质破坏。因此抑制破骨细胞过度活跃是治疗该疾病的靶点，二膦酸盐类药是目前临床上一组最重要的可用于治疗由破骨细胞介导以骨吸收为特点的疾病的药物[2]。国外报道该类药治疗骨纤维异常增殖症有效[3]，国内尚无报道。自2008年6月至2010年3月我们对8例骨纤维异常增殖症患者进行了二膦酸盐类药物治疗的前瞻性观察，以进一步明确该药的治疗效果。材料与方法一、一般资料自2008年6月至2010年3月，共8例骨纤维异常增殖症患者纳入本研究（6例患者有手术史，经病理确诊，2例无手术史，经临床及影像学表现诊断）。其中男2例，女6例；年龄8～59岁，平均年龄27.6岁。发病部位：7例多发、1例单发。临床资料详见表1。二、方法1、药物治疗根据国外文献，治疗方案包括静滴帕米膦酸二钠、口服阿仑膦酸钠片[4]。成人一次应用60mg帕米膦酸二钠静滴4小时以上，儿童每次1mg/kg静滴，连续3天，每3个月一次，根据病情发展，应用1～2年；在应用帕米膦酸二钠间歇，口服阿仑膦酸钠片10mg/天。其中1例左胫骨单发病变患者，单纯口服阿仑膦酸钠片10mg/日，持续1年时间。2、手术治疗对出现病理骨折的3例患者，2例行闭合复位、外固定术，1例行切开复位、局部植入人工骨并内固定术，均未行肿瘤刮除，术后系统二膦酸盐类药物治疗。另3例行刮除植骨术的患者，2例术后复发，未行手术，单纯给与二膦酸盐类药物治疗；1例术后股骨近端畸形，行截骨矫形后，应用二膦酸盐类药物治疗。3、疗效观察（1）疼痛 观察患者治疗前、疗程结束时骨痛分级和活动改善情况。骨痛的程度分级：按WHO分级标准：0级：无痛；Ⅰ级：虽有疼痛但可忍受，并能正常生活，睡眠不受干扰；Ⅱ级：疼痛明显，不能忍受，要求服用镇痛药，睡眠受干扰；Ⅲ级：疼痛剧烈不能忍受，需要镇痛药，睡眠严重受到干扰。止痛疗效评价标准：显效：疼痛分级标准下降两级者；有效：疼痛分级标准下降一级者；无效：疼痛分级标准无下降或上升者。（2）骨代谢指标：Ⅰ型胶原羧基端末肽ICTP（Carboxy-terminal telopeptide of type I collagen）：治疗前后检测7例患者，采用放射免疫法，正常参考值0.158～0.442ug/ L，批内变异系数6.2 % ，批间变异系数7.9 %。骨钙素 (Osteocalcin,OC)：治疗前后检测7例患者，采用放射免疫法，正常参考值0～0ug/ L，批内变异系数3.2 % ，批间变异系数5.8 %。（3）X线表现治疗前后常规拍病变部位的X线片，观察溶骨范围是否减少、骨皮质是否增厚、病理骨折是否愈合。4、统计学处理首先对各项骨转换生化指标进行正态性检验，显示ICTP和OC值为正态分布，以x±s 表示，治疗前后同一患者比较采用配对t检验。使用 SPSS 12.0软件进行统计处理。结果1、骨痛缓解和活动功能改善：应用二膦酸盐类药物后患者骨痛明显缓解，骨痛评分1例从3级降到1 级，2 例从2级降到0级；2例从1级降到0级；1例从2级降到1级。活动功能显著改善。2、骨代谢指标变化：7例患者治疗前血OC和ICTP平均值分别为223.10±124.77 ug/L、1.74±0.90 ug/L；治疗后平均值分别为168.81±97.15 ug/L、1.21±0.48 ug/L，均高于正常参考值。经过配对t检验，治疗后血清OC明显降低（P=0.03），有统计学意义。治疗后血清ICTP无明显变化（P=0.059）。3、X线变化：8例患者药物治疗后X线片显示均有不同程度的骨量增加、溶骨区减少、骨皮质增厚（图1、2）。3例出现病理骨折的患者，平均术后4个月X线片显示骨折线模糊、骨皮质连续，骨折愈合（图3）。4、药物的不良反应：2 例在首次静滴帕米膦酸二钠后次日发热，体温37.3～38.5 ℃，给与地塞米松注射液5mg加入0.9%生理盐水500ml静滴后逐渐消退。2例患者在口服阿伦膦酸后出现反酸、胃灼热等上消化道症状，停药后症状消失。8例患者用药前后检查肝功、血生化以及外周血白细胞、红细胞和血小板计数，均未见异常。讨论1. 骨纤维异常增殖症的治疗及药物选择骨纤维异常增殖症的病因不十分明确，多数人认为是骨发育异常，即在胚胎发育过程中，正常的骨组织及骨髓组织被大量异常增殖的纤维组织所代替，使正常的骨组织被溶解。也有人认为是骨未发育成熟，而是停滞在编织期阶段，使纤维基质中的幼稚组织替代了正常的骨组织，使之不能形成正常的骨小梁。对于单发、侵蚀范围小的患者，可以采用刮除灭活植骨术治疗。但是对于多发、病变范围广或术后复发、存在病理性骨折的患者，临床治疗十分棘手，如果单纯行刮除植骨术治疗，需要大量植骨，易导致病理性骨折且有一定的复发率。目前得到较为广泛的认可的基因突变学说，发现在大部分骨纤维异常增殖症病人的组织中，存在Gsα（存在于细胞膜上的G蛋白，即偶联蛋白）基因活性位点突变，使腺苷酸环化酶活性增强和细胞内的环磷酸腺苷、白细胞介素-6增多，从而诱导大量异常纤维组织增生，同时环磷酸腺苷和白细胞介素-6激活破骨细胞，造成骨质破坏。抑制破骨细胞过度活跃是治疗该疾病的关键，二膦酸盐类药物是目前临床上一组最重要的可用于治疗由破骨细胞介导以骨吸收为特点的疾病的药物。帕米膦酸二钠及阿仑膦酸钠均是第二代二膦酸盐制剂，该类药物对骨组织有选择性吸附作用，通过防止羟磷灰石的溶解，导致破骨细胞产生形态学变化，从而直接地强有力地抑制破骨细胞的活性，控制骨质破坏：它又可抑制各种中介物，如抑制酸液的产生、控制前列腺素的合成及溶酶体的释放，从而间接降低破骨细胞的活性，抑制骨吸收使疼痛减轻。此类药对钙及骨骼矿物质具有强烈的吸附力，它主要分布于骨骼中，又不影响骨组织的矿物质正常代谢。其中帕米膦酸二钠的抑制骨吸收作用强，进入人体后大部分沉积在骨骼中，在骨中的半衰期长达300d，一次给药维持时间较长，临床使用方便。自1994年Liens等[3]首先报告静脉滴注帕米膦酸二钠治疗骨纤维异常增殖症获得确切效果后，二膦酸盐类药物得到广泛应用。Chapurlat 等[5]对58例大宗FD患者静脉应用帕米膦酸二钠治疗，平均随访50个月，其中有12例患者随访超过8年。作者发现44例疼痛的患者治疗后疼痛明显减轻，骨转换生化指标明显下降，12例髋部FD患者骨密度均增加。Muriel等[6]对应用帕米膦酸二钠时间超过3年的7例患者进行平均6.9年随访，所有患者骨痛均减轻，骨密度均增加，没有发生新的病理性骨折，治疗效果良好。Lane等[4]对6位骨纤维异常增殖症患者应用口服阿仑膦酸钠片和静滴帕米膦酸二钠治疗，作者认为两种二膦酸盐类药物合用，可以显著的缓解疼痛，提高骨密度，预防病理性骨折。在本项前瞻性研究中，8例患者每3月静脉滴注帕米膦酸二钠（120～180mg），期间口服阿仑膦酸钠片10mg/日。3月后7例患者骨痛明显减轻，其中5例骨痛消失。3例病理性骨折患者行手术后，给与二膦酸盐类药物应用，平均术后4个月骨折线模糊、骨皮质连续，骨折愈合。1例刮除植骨术后复发的患者，未予手术治疗，单纯口服阿仑膦酸钠片10mg/日，共12个月，再次复查，可见髓腔内原破坏区骨质明显硬化。8例患者应用二膦酸盐类药物后均未出现病理骨折。2. 骨纤维异常增殖症疗效监测尽管骨纤维异常增殖症的诊断并不依赖骨转换生化指标，但骨转换生化指标可反映疾病的活动程度。选择敏感的骨转换生化指标进行检测，不仅可早期判断患者对治疗的反应，而且可指导药物治疗剂量的选择。骨钙素(Osteocalcin,OC) 是由成骨细胞产生和分泌的一种非胶原蛋白，大部分沉积在骨基质中，小部分进入血液循环。当骨基质降解时，其中的骨钙素进入循环中。因此测定血中骨钙素，一方面能反映成骨细胞的活性，但在更大程度上反映的是骨吸收的程度。Zacharin等[7]对8例多发性骨纤维异常增殖症患者静脉滴注帕米膦酸二钠1mg/kg/d，共3天，每半年一次，共2年时间。骨钙素从35.5±5.6 μg/L降到28.4±4.1μg/L，差异有统计学意义。本研究同样显示治疗后血清OC明显降低（P=0.03），有统计学意义。说明应用二膦酸盐类药物能有效降低FD患者的骨转换。I型胶原羧基端末肽ICTP（Carboxy-terminal telopeptide of type I collagen）是I型胶原的降解产物，在I型胶原降解过程中，该肽段被完整的释放入血清。在骨骼破坏加快的情况下，血清ICTP浓度会升高。目前有关骨纤维异常增殖症患者应用二膦酸盐类药物后血清ICTP变化的报道极少，Kitagawa等[1]对一例患者应用阿仑膦酸钠口服，2年后血清ICTP仍在较低水平，没有变化（4.1ng/ml）。Koizumi 等[8]对15例乳腺癌骨转移的患者应用二膦酸盐类药物治疗，治疗后血清ICTP变化不显著。本组7例患者治疗前后血ICTP平均值分为1.74±0.90 ug/L、1.21±0.48 ug/L，均略高于正常参考值，但治疗后无明显变化（P=0.059），与文献报道一致。说明还需要继续寻找更有效的反映骨吸收的指标。对患者进行动态影像学检查，可以观察到病变部位溶骨范围减少、骨皮质增厚。表明应用二膦酸盐类药物能抑制骨吸收，增加骨量，降低骨折风险。Chapurlat等[9]对20例FD患者静脉应用帕米膦酸二钠治疗，平均随访39个月，对病变部位行X线检查，所有20例患者原病灶范围均无扩大，并且均未出现新病灶。其中有9例患者影像学有明显改善，包括溶骨区逐渐被骨化、骨皮质增厚。Chapurlat 等[5]对50例有X线资料的FD患者进行随访，发现有27例（54%）患者影像学明显改善。3. 不良反应国外研究未发现应用二膦酸盐类药物有严重不良反应[5]。报道应用帕米膦酸二钠的不良反应有轻到中度的一过性发热，常伴肌痛，发生率为 25 %～30 %，一般发生于用药当日，服用对乙酰氨基酚常能缓解。偶尔出现一过性无症状的血白细胞或淋巴细胞减少。阿仑膦酸钠不良反应主要为反酸、胃灼热、腹痛等上消化道症状[1]，本组病例仅出现低热、反酸、胃灼热等轻微不良反应。对症处理后症状消失，提示药物的安全性良好。总之，本组前瞻性观察结果表明，应用二膦酸盐类药物治疗骨纤维异常增殖症能减轻患者疼痛，减少溶骨性破坏，预防骨折风险，疗效较显著。不良反应轻微、短暂。尤其适合病变范围广及多发性病变，手术困难的患者。由于本组病例数量及随访时间有限，患者的远期疗效还需要进一步通过增加病例数目及随访时间，进行深入研究。

【摘要】目的 探讨隆突性皮肤纤维肉瘤的临床特点和治疗方法。方法 回顾性分析85例隆突性皮肤纤维肉瘤临床诊治过程。结果 85例隆突性皮肤纤维肉瘤行扩大切除术45例，扩大切除加植皮或转移皮瓣修补术34例，术前放疗2例，术后合并放疗10例，全组病例复发率为64．7％，5例死于肿瘤转移。结论隆突性皮肤纤维肉瘤是皮肤低度恶性肿瘤，复发率高，首次治疗时彻底切除极为关键。外科手术是其主要的治疗方法，放疗作为辅助治疗有一定疗效。【关键词】隆突性皮肤纤维肉瘤；复发；外科手术中图分类号：R739．5 文献标识码：A 文章编号：1001．5930(2002)04—0400—02【Abstract】Objective To evaluate the clinical feature and treatment of dermatofibrosarocoma protuberans．Methods The clinical data of 85 caseS from 1958 to 2002 were analyzed retrospectively．Results 0ut of 85 patients，45 caseS underwent wide excision，34 caseS underwent wide excision plus skin grafting or lOcal flap grafting，2 cases received radiotherapy before surgical operation．10 caseS received radiotherapy after surgical operation．The local recurrence rate was 64．7％，5 patients died o“umor metastasis．ConcIusion DermatofibroSarOcoma protuberans showing high recurrence rate，should be treated as a soft tiSSue tumor with low malignancy．Surgical operation is the optimal treatment，radical excision is the moSt important in the first treatment．Radiotherapy might be effect to dematofibroSarocoma protuberans．【Key words】DematofibrosarOcoma protuberans(DFsP)；Recurrence；surgical operation 隆突性皮肤纤维肉瘤(dermatofibrosarocoma protuberans，DFSP)是发生于真皮的低度恶性肿瘤，临床较为少见，该病很少发生转移，但术后易局部复发，了解该病的临床特点，对其诊断和治疗有重要意义。我们分析了本院自1958年4月～2002年2月收治的85例隆突性皮肤纤维肉瘤临床病例资料，现报告如下。1 临床资料1．1一般资料 本组患者男性52例，女性33例，男：女为1．58：1。年龄8～76岁。病程<2年22例，2～5年19例，5．1～10年12例，>10年28例，时间记载不详细4例。首次治疗时肿瘤直径<5 cm 57例，5～10 cnl 8例，>10 crn 1例，病灶大小记载不详细者19例。复发时肿瘤直径<5 cm 13例，5～10 cm 19例，>10 cm 5例，记载不详细者7例，复发后病灶多发者11例。肿瘤部位：腹壁9例，胸壁11例，头颈部17例，四肢20例，腰背臀部17例，腹股沟5例，乳房6例。首次手术在外院进行76例，其中术后病理诊断为良性肿瘤13例，术后未行病理检查12例；全组病例最后均经我院病理组织学检查确诊。1．2复发情况和治疗方式 85例隆突性皮肤纤维肉瘤中9例为我院首诊，其余病例为外院术后复发或为行扩大切除术来我院就诊。85例中55例术后发生复发，其中复发1次25例，复发2次14例，复发3次5例，复发4次5例，复发5次以上者6例，最多的1例复发11次，复发率为64．7％(55／85)。转移5例(肺转移3例，脑转移2例)。 本组病例在我院行肿瘤扩大切除术45例，扩大切除加植皮术20例，扩大切除加皮肌瓣修复术14例，联合脏器切除或淋巴结清扫术5例，肺转移行肺切除手术1例。术前行放疗2例，术后合并放疗10例。放疗剂量为2 000～6 000 cGy。术后有完整随访纪录53例，随访时间1～18年，1年12例，2年10例，2～5年11例，5年以上20例。2 讨论 一般认为DFSP组织来源于纤维组织细胞，是1种皮肤和皮下组织的低度恶性肿瘤。1890年Taylor首先描述，1925年Hoffman提出隆突性皮肤纤维肉瘤的命名。其病理学特征为车轮状(cartwheel)或多层性成纤维细胞排列，因此，本病又称为多层性纤维组织细胞肉瘤，病变主要累及真皮层，亦可发生皮下组织浸润。隆突性皮肤纤维肉瘤可分为普通型、黏液型、纤维肉瘤变。黏液型和纤维肉瘤变被认为是普通型DFSP复发后的转化，亦可发生在原发肿瘤灶中，其侵袭性强，复发率高于普通型，因此病理诊断中应尽可能将DFSP分型。DFSP发病原因尚不明确，有学者认为与外伤有关，本组患者中6例有外伤史。 本病好发于男性，女性少见，儿童罕见；可发生于身体的任何部位，主要发生部位依次为躯干部、四肢、头颈部。肿块初起无特征性，多为着色斑内皮肤硬结，逐渐形成高于皮肤表面的圆形或半圆形肿块，隆突于皮肤表面，后期肿块增大，形状则不规则，质地坚硬，边界多较清楚，与皮肤黏连，基底多可移动。该瘤初发时一般为单发，复发后可为多发性。本病应与纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤等鉴别，免疫组化检查有助于鉴别诊断。对发生于身体任何部位的皮肤肿块，具有上述临床特征，应该考虑本病诊断的可能。本组85例患者均经术后病理学诊断，术前首次治疗时多数拟诊为纤维瘤、神经纤维瘤等良性肿瘤，其中13例术后病理诊断为纤维瘤等良性肿瘤，从而造成肿瘤切除不彻底。因此术前、术后及时准确的诊断对治疗方案的选择具有重要意义。 DFSP的重要特征为局部极易复发，复发率为20％～60％[卜3|，有报道可高达70％[4|，本组复发率亦达64．7％。造成复发率高和复发次数多的原因可能有：①初诊时误诊为皮肤良性肿瘤，手术切除不彻底；术后未做病理检查或病理诊断错误，从而失去扩大切除的机会。②肿瘤初期较小，伴随症状少，患者未予重视，延误了治疗时机。③肿瘤体积大，多无包膜，浸润生长，不易彻底切除。④复发的DFSP瘤细胞异型明显，核分裂像增多，肿瘤恶性程度增高。该瘤较少发生转移，本组中有5例发生转移。反复复发的患者易发生转移，该肿瘤患者因手术损伤出血、多次手术后脉管损伤以及肿瘤侵犯血管和淋巴管造成瘤细胞扩散。 外科手术治疗是本瘤的首选治疗方法，鉴于本瘤复发率高的特点，应尽量扩大手术切除范围，尤其必须强调首次切除的彻底性。安全的手术切缘必须将距肿瘤3 cm以上正常组织以及深筋膜、受累的肌肉一并切除。本病发生淋巴结转移者少，一般无需作预防性淋巴结清扫。为达到安全的切除范围，常需行植皮或转移皮瓣修复术，本组34例患者在我院手术时均行植皮或皮瓣修复术。发生于头颈部的DFSP，临床表现较严重，治疗亦较困难，复发的DFSP可浸润至颅骨，手术时往往需要切除部分颅骨。本组发生于头颈颜面部的DFSP共17例，其中14例为复发肿瘤，而且复发次数多，其中2例发生脑转移而死亡。因此，对于发生于头颈颜面部的此类肿瘤，必须重视手术切除的彻底性，尤其是首次手术切除的彻底性。 放疗对本病的疗效尚不肯定，最初认为若手术切除范围足够，可不予放疗。Hass等[5]为了探讨放疗的价值，对21例患者行单纯外科手术治疗，33例行手术加放疗，结果显示，前者局部控制率达67％，后者局部控制率达82％，故认为放疗对本病有一定的治疗价值，值得推广应用。本组病例做放疗主要是考虑到癌灶切除不彻底的补救治疗和对较大肿瘤的术前治疗。参考文献[1] Brenner w，schaener K，Chhabra H，et a1．Dematofibrosarcoma protuberans metastatic to a Regional lymph Node[J]．Cancer，1975，36(5)：1897．[2] F1etcher CDM，Evans BJ，Macartney JC，et a1．DenllatofibrOSarcoma protubenns：a Clinicopath0109ical and immunohistochemical study with a review of the literature[J]．Histopathology，1985，9(9)：921．[3] McPeak CJ，Cruz T，Nicast“AD．Dermatofibrosarcoma protuberans：an analysis of 86 caseS—five with metastasis[J)．Ann Surg，1967，166(5)：803．[4]张龙石，游正中．隆突性皮肤纤维肉瘤31例临床分析[J]．实用癌症杂志，1988，3(2)：81．[5] Haas RL，Keus RB，Loftus BM，et a1．The role of Radiotherapy in the local management of DematofibrOSarcoma protuberans(J]．Eur J Cancer，1997，33(7)：1055．

[ABSTRACT] BACKGROUND&OBJECTIVE：Epithelioid sarcoma iS a rare soft tissue sarcoma with a high propensity for aggressiveness，regional nodal spread． and distant metastases．This study was to investigate the clinical features，diagnosis，treatment， and prognosis of epithelioid sarcoma．METHODS：The clinicaI data of 1 4 patients with epithelioid sarcoma，admitfed to our hospital frOm 1 990 to 2005． were analyzed． All of the 14 patients received initiaI operations at other hospitals．Eleven patients received extensive excision(9 patients)or amputation(2 patients)，and 4 Of them also received local lymph node dissection at our hospital；3 patients received another locaI excision or extensive excision at other hospitals again． Nine patients received adjuvant radiotherapy and 3 Of them also received adjuvant chemotherapy． RESULTS： All diagnoses of epithelioid sarcoma were confirmed by pathology． Of the 14 patients， 12(85．7％)had local recurrence and 4(28．6％)had local lymph node metastasis，9(64．3％) died within 3 years after initial operation．The overall 1一，2-，5一， 10一year survival rates were 71．43％， 55．56％， 27．78％， 13．89％， respectively．CONCLUSIONS：The prognosis of epithelioid sarcoma is poor because of a high propensity for local recurrence， node metastases， and distant metastases． Extensive excision or radicaI excision combined locaI lymph node dissection iS effective for epithelioid sarcoma.KEYWORDS：Epithelioid sarcoma；Treatment；Prognosis 【摘要】背景与目的：上皮样肉瘤是一种组织起源尚不清楚的罕见软组织肉瘤。其生物学行为独特，容易发生局部复发、淋巴结扩散和／或远处转移。本研究旨在探讨上皮样肉瘤(Epithelioid samoma)的临床特点、诊断、治疗和预后。方法：对我院1990年1月至2005年12月间收治的14例上皮样肉瘤临床资料进行回顾性分析，并结合随访资料进行生存分析。全组14例均接受手术治疗。首次手术均在外院进行。再次手术1 1例在我院进行(9例行扩大切除术，2例行截肢术；4例同时行区域淋巴结清扫术)，3例仍在外院行局部切除术或扩大切除术。术后9例接受辅助性治疗，其中单纯放疗6例，放疗+化疗3例。结果：全组在本院病理科复检确诊为上皮样肉瘤。12例(85．7％)出现肿瘤局部复发。4例(28．6％)发现区域淋巴结转移，9例术后3年内死亡。全组总的12 5 10年生存率为71．43％、55．56％、27．78％和13．89％。结论：上皮样肉瘤恶性程度并不很高，但局部复发率高，容易发生淋巴结和／或远处转移，预后不佳。广泛性切除或根治性切除合并预防性区域淋巴结清扫术是治疗上皮样肉瘤的有效手段。关键词：上皮样肉瘤：治疗：预后中图分类号：R738．6 文献标识码：A文章编号：1000—467X(2007)07—0782—03 上皮样肉瘤(Epithelioid sarcoma)是一种组织起源不明的罕见软组织肿瘤。自1970年Enzinger[1]首次描述并命名至今，国内外报道不多，且多为个案报道。该肿瘤恶性程度并不很高．但容易沿组织间隙浸润性生长，临床表现多样。局部复发和远处转移的发生率高，预后不佳，须引起临床医生重视。中国医学科学院肿瘤医院1990年1月至2005年12月间共收治上皮样肉瘤14例，现分析报告如下。1资料与方法1．1 一般资料 本组14例患者，男10例，女4例。发病年龄26～57岁，中位年龄35岁。肿瘤发生于上肢6例．其中手部3例，前臂2例，肩部1例；下肢3例，其中大腿2例，臀部1例；头顶部3例；会阴2例。首次手术时肿瘤直径2～7 cm，平均3．8 cm。自发现肿物至就诊时间由数天至3年不等，平均11个月。1．2治疗 全组14例均接受手术治疗。首次手术均在外院进行。除1例行扩大切除术外，其余13例均仅行局部切除术。再次手术3例仍在外院进行(1例补行扩大切除术，2例复发后再次行局部切除术)；11例在我院进行(3例补行扩大切除术，8例复发后在我院手术)。我院手术9例行扩大切除术．2例行截肢术；4例同时行预防性区域淋巴结清扫术。术后9例接受辅助性治疗，其中单纯放疗6例，放疗+化疗3例。放疗剂量40～70 Gy，平均59Gy。化疗3-9个周期(阿霉素，环磷酰胺，长春新碱等)。1．3病理学检查 所有病例的首次外院病理切片均在我院重新复阅诊断，并加行vimentin、AEl／AE3、CK、S．100、HMB-45等免疫组织化学染色。在我院再次手术的病例术后再次重新做病理学检查及免疫组织化学检查，全批病理切片在此次研究中重新复阅检查。1．4随访和统计学分析 随访采用门诊复查、电话或书信等方式进行，随访截止日期为2006年9月31日。全组14例均获随访，随访率100％。随访时间7～144个月(中位26个月)。统计分析采用SPSS 13．0统计软件应用Kaplan—Meier方法分析生存率。2结果2．1 病理结果 全组有9例外院首次术后的病理诊断错误或不明确，误诊率64．3％。其中诊断为平滑肌肉瘤3例，滑膜肉瘤2例，恶性纤维组织细胞瘤1例，非小细胞肉瘤1例，不能确定2例。首次手术标本外院病理学检查确诊为上皮样肉瘤的仅为5例(35．7％)。4例行预防性区域淋巴结清扫的标本中。3例发现转移淋巴结。免疫组织化学检查：14例均行vimentin、AE 1／AE3染色，均为阳性；12例行s．100染色，除1例可疑，其余均为阴性；8例行CK染色，均为阳性；8例行HMB．45染色，均为阴性。全组14例在本院病理复检后确诊为上皮样肉瘤。2．2复发和淋巴结转移情况 12例(85．7％)出现肿瘤局部复发。其中7例复发2次，5例复发1次。复发间隔时间由1个月至61个月不等，平均10个月。4例(28．6％)发现区域淋巴结转移。2．3随访结果 全组总的1、2、5、10年生存率为71．43％，55．56％，27．78％和13．89％(见图1)。中位生存时间32个月。9例于术后3年内死亡。3讨论 上皮样肉瘤组织起源并不清楚，至今仍被归为来源不明的软组织肿瘤。但目前多数学者认为其可能源自一种具有多向分化潜能的原始问叶细胞，因此既可以向上皮细胞分化，也可以向肉瘤细胞分化[2]。本组病例免疫组织化学染色结果提示细胞角蛋白(AEl／AE3，CK)均为阳性，波性蛋白(vimentin)亦均为阳性，支持以上观点。 上皮样肉瘤好发于青壮年，男性多见。肿瘤多位于四肢，尤以上肢远段多见[3]。多为单发，少数可以多发。临床症状初期主要表现为浅表皮下或深部肌腱旁的硬结，边界不清，多为无痛性。肿瘤容易沿簏膜、肌腱、神经、血管、淋巴管等向四周浸润生长或转移。浅表肿瘤可逐渐累及皮肤，使皮肤转为红褐色，晚期肿瘤隆起皮肤，中央坏死，常形成溃疡，糜烂、出血。因此，临床上常可见两种差异较大的典型大体表现：(1)局部皮肤隆起，糜烂坏死，溃疡形成，肿瘤呈弥漫性生长，多有血性渗出，可以继发感染，肿瘤边界和形态不明确。(2)深在的肌腱旁质硬结节或肿块，界限不清，活动性差，切面呈灰白色或棕红色。 上皮样肉瘤局部复发率较高，文献报道可达77％[4,5]。Chase等[4]报道即便行截肢术后，其复发率仍可高达20％。这可能与上皮样肉瘤容易沿组织间隙向四周浸润性生长的生物学特性有关。本组患者中12例发生局部复发，复发率高达85．7％。与其他软组织肉瘤不同，上皮样肉瘤淋巴结转移的发生率较高，文献报道淋巴结转移率为22％～45％[5]，而且淋巴结转移往往发生于疾病发展的较早期。本组有4例(28．6％)发现区域淋巴结转移。而且在4例术前检查并未发现局部淋巴结肿大而行预防性淋巴结清扫的患者中，竟有3例(75％)发现转移淋巴结。 上皮样肉瘤术前诊断困难。影像学检查并无特异性表现[6]。最终诊断有赖于病理学检查。但是，由于肿瘤罕见而且组织形态特殊．单纯的光镜检查误诊率较高。文献报道其常被误诊为良性颗粒细胞瘤、鳞状细胞癌、无色素性恶性黑色素瘤、透明细胞肉瘤和滑膜肉瘤等[5]。本组即有9例首次手术后病理诊断错误或不清，误诊率64．3％。免疫组织化学检查有助于明确诊断和鉴别诊断。我们建议常规选用vimentin和AEl／AE3或CK这两组免疫组织化学染色，以帮助诊断。 上皮样肉瘤的治疗关键在于早期诊断，尽快行广泛性切除术或根治性切除术，同时建议行预防性区域淋巴结清扫术[7]。单纯的局部切除术或简单的扩大切除术对上皮样肉瘤而言似乎并不充分[8]。因为此类手术术后局部复发率极高。可能由于该肿瘤侵袭性强，肉眼判定肿瘤的界限较困难，且肿瘤常包绕肌腱、神经、血管等重要组织，外科医生为保全功能，手术范围往往并不充分，很难真正彻底切除肿瘤。大部分的局部切除，甚至部分的所谓扩大切除，实际上仅是肿瘤的瘤内切除。上皮样肉瘤区域淋巴结转移发生率高，预防性区域淋巴结清扫术可能有助于提高生存率。本组4例行预防性淋巴结清扫。3例(75％)发现淋巴结转移。但对于预防性区域淋巴结清扫术的作用和意义仍有待于大宗病例的进一步研究。对于是否需要术后辅助性放疗和化疗。目前多数学者认为对控制局部复发和远处转移效果意义不大[7,8]。但Callister等[9]认为对于保守性手术或切除范围小于5 cm的患者，术后放疗有助于改善预后。[参考文献][1] Enzinger F M。Epithelioid sarcoma．A sarcoma simulating a granuloma or a carcinoma[J]．Cancer，1970，26(5)：1029-1041．[2] Fisher c．Epithelioid sarcoma：the spectrum of ultrastmctural differentiation in seven immunohistochemieally defined cases[J]．Hum Pathol，1988，19(3)：265—275．[3] Casanova M，Ferrari A，Collini P，et a1．Epithelioid sarcoma in children and adolescents： a report from the Italian Soft Tissue Sarcoma Committee[J]．Cancer，2006，106(3)：708—717．[4] Chase D R，Enzinger F M．Epithelioid sarcoma．Diagnosis，prognostic indicators，and treatment[J]．Am J Surg Pathol，1985，9(4)：241-263．[5] Spillane A J，Thomas J M，Fisher C．Epithelioid sarcoma：the clinicopatholosical complexities of this rare soft tissue sarcoma[J]．Ann Surg Oncol，2000，7(3)：218—225．[6]Tateishi U，Hasegawa T，Knsumoto M，et a1．Radiologic manifestations of proximal—type epithelioid sarcoma of the softtissues[J]．MR Am J Roentgenol，2002，179(4)：973—977．[7]de Visscher S A， vail Ginkel R J， Wobbes T， et a1．Epithelioid sarcoma： still an only SUrgieally curable disease[J]．Cancer，2006，107(3)：606-612．[8] Matsushita 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【摘要】 目的 探讨腺泡状软组织肉瘤（Alveolar soft part sarcoma, ASPS）的临床特点、治疗方法和预后情况。方法 对我院近40年来收治的58例ASPS临床资料进行回顾性分析研究，并结合随访资料进行生存分析。结果 男27例，女31例。确诊年龄8～56岁，平均25.1岁。肿瘤发生于下肢33例，上肢13例，头颈部6例，躯干4例，腰大肌1例，阴道1例。除6例就诊时即发现远处转移未行手术治疗外，其余52例均行手术治疗。其中19例行局部切除术，33例行扩大切除术。19例术后接受辅助性放疗或化疗。全组总的三、五、十年生存率为89.54％，74.10％，57.68％。中位生存时间为125个月。男性患者的三、五、十年生存率为79.55％，67.15％，49.74％；女性患者的三、五、十年生存率为100.00％，81.57％，65.25％(P=0.026)。结论 腺泡状软组织肉瘤恶性程度不高，肿瘤生长较为缓慢，局部复发率不高，但远处转移较为常见。肺是其最常见的转移器官。但即便发生肺转移，预后仍较良好。手术切除仍是目前治疗局限期腺泡状软组织肉瘤的唯一有效手段。术后辅助性放化疗对控制局部复发和远处转移效果并不令人满意。女性患者的预后好于男性，是否与X染色体的易位有关，有待于进一步研究。 【主题词】 腺泡状软组织肉瘤; 治疗; 预后Clinical Features and prognosis of alveolar soft part sarcoma XU Li-bin, YU Sheng-ji, SHAO Yong-fu, Zhang Hong-tu, Zhao Zhen-guo. Department of Orthopedic Surgery, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College , Beijing 100021, China 【Abstract】 Objective To study the clinical features, treatment and prognosis of alveolar soft part sarcoma. Methods The clinical data of 58 such patients treated at our hospital from 1967 to 2006 were retrospectively analyzed. Results There were 31 females and 27 males, with age ranged from 8 to 56 years (mean 25.1 years). Primary sites were lower limber (n=33), upper limb (n=13), head and neck (n=6), trunk (n=4), psoas major (n=1), and vagina (n=1). Thirty-three patients had extensive resection, and 19 patients had local resection, except for 6 patients did not have operation because of distant metastasis. Nineteen patients received adjuvant radiotherapy or chemotherapy after operation. The total 3-, 5-, 10-year survival rates were 89.54％，74.10％，57.68％. The median survival time of the patients was 125 months. The 3-, 5-, 10-year survival rates were 100.00％，81.57％，65.25％ and 79.55％，67.15％，49.74％ in female patients and male patients, respectively. Conclusions Alveolar soft part sarcoma grows quite slowly. It does not often recur, but it is apt to metastasize. Lung is the most common organ of metastasis. However, survival even with the development of lung metastasis can be long. Achieve of complete microscopic resection is quite critical in localized alveolar soft part sarcoma. No survival advantage of adjuvant radiotherapy and/or chemotherapy could be demonstrated. The relationship of the much better prognosis in female patients and X chromosome translocation is needed to be more studied.【Subject words】 Alveolar soft part sarcoma; Treatment; Prognosis 腺泡状软组织肉瘤(Alveolar soft part sarcoma, ASPS)是一种罕见的软组织肿瘤, 因其镜下具有独特的腺泡状结构而得名。ASPS组织起源、生物学行为至今仍不明确,因此其临床特点、治疗方案选择及预后情况也有待于进一步研究。我院近40年共收治ASPS 58例，现分析报告如下。资料与方法1. 一般资料： 中国医学科学院肿瘤医院1967年7月至2006年6月间共收治腺泡状软组织肉瘤58例。男27例，女31例。确诊年龄8～56岁，平均25.1岁。其中≤30岁45例，＞30岁13例。 肿瘤发生部位：下肢33例：其中臀部2例，大腿22例，小腿8例，足部1例；上肢13例：其中肩部3例，上臂4例，前臂5例，手部1例；躯干4例：其中背部3例，胸壁1例；头颈部6例：其中舌2例，眼1例，面部1例，下颌1例，颈部1例；其他部位：腰大肌1例，阴道1例。所有肿瘤均为单发。 症状及体征：主要症状为生长缓慢的深部软组织肿块。多数为无痛性，少数可有酸胀或麻木感。术前病程由数天至数年不等，最长10年，平均16.7个月。2. 外科治疗： 除6例就诊时即发现远处转移未行手术治疗外，其余52例均行手术治疗，其中我院手术31例，外院手术21例。肿瘤局部切除19例（其中2例因远处转移或肿瘤巨大广泛侵犯仅行姑息性切除），扩大切除33例。3. 辅助治疗： 50例肿瘤完全切除患者中，19例接受术后辅助性治疗。15例行局部放疗（剂量40Gy～70Gy），其中3例同时行预防性全肺照射（15Gy）；4例行联合化疗（长春新碱、环磷酰胺、表阿霉素、足叶乙甙等）3～8个周期。4. 病理检查： 大体观察：肿瘤均位于深部肌肉或肌膜，呈椭圆形或圆形，部分为结节状。肿瘤大小由1厘米至二十几厘米不等。其中＞5厘米:24例；2～5厘米：29例；≤2厘米:5例。肿瘤大部分界限清楚，部分有假包膜或不完整包膜。切面灰褐色或灰白色，可伴有出血坏死，少数有囊性变。 镜下：瘤细胞体积较大，呈多边形或圆形，界限清楚；核圆形或椭圆形，位于细胞之中或偏位；核仁明显，胞浆丰富且淡染。瘤细胞呈巢状分布，周围有丰富的窦状或裂隙状血管，可呈典型的“腺泡样”结构。5. 随访和统计学分析： 随访采用门诊复查、书信或电话等方式进行，随访截止日期为2006年7月31日。全组58例均获随访，随访率100％。随访时间2～246个月，中位52个月。生存分析利用SPSS13.0统计软件，应用Kaplan Meier方法进行，并行Log rank显著性检验。结果1. 复发和远处转移： 50例肿瘤完整切除患者中，11例出现局部复发，复发率22％。全组58例，31例（53%）发生肺转移，其中9例发生于就诊时或术后6月内；7例术后超过五年才发生肺转移，最晚一例肺转移发生于术后106个月。中位肺转移时间为术后或确诊后27个月。肺转移后的一、三、五年生存率仍可达96.77%、57.88%、49.61％，中位生存时间53个月。14例合并其他部位远处转移（骨、脑、肝、淋巴结、腹腔、直肠、乳腺等处）。2. 预后： 全组总的三、五、十年生存率为89.54％，74.10％，57.68％。中位生存时间125个月。男性患者的三、五、十年生存率为79.55％，67.15％，49.74％；女性患者的三、五、十年生存率为100.00％，81.57％，65.25％(P=0.026)。50例肿瘤完整切除患者的三、五、十年生存率为97.44％，79.83％，61.08％。讨论 腺泡状软组织肉瘤是一种罕见的软组织肿瘤。文献报道该肿瘤的发生率仅占软组织肉瘤的0.5%～1.0%[1]。关于ASPS的组织起源，目前尚不明确，曾先后出现过几种假说：颗粒细胞肌母细胞来源；非嗜铬性副神经节来源；肾小球球旁细胞来源；肌组织来源，但没有一种假说能得到合理和全面的验证，因此ASPS至今仍被归属于来源不明的软组织肿瘤。不过，近年来越来越多的研究提示ASPS可能来源于肌肉组织,特别是横纹肌组织：（1）超微结构观察发现：ASPS胞浆内可见具有诊断意义的细颗粒状和杆状结晶体，该结晶体在结构上与肌动蛋白相似[2]。（2）免疫组化研究表明：肌动蛋白、结蛋白、波形蛋白等肌相关标记在ASPS中均有不同程度的表达[1]。（3）分子生物学研究提示：肌调节蛋白、α-肌动蛋白等mRNA可在ASPS中表达[3]。 ASPS好发于青年人，发病高峰年龄为15～35岁。女性略多于男性。肿瘤好发于四肢软组织深部，尤以下肢多见。本组发生于四肢46例，占82.4%，其中下肢33例，占56.1%。临床症状主要为生长缓慢的深部软组织肿块，病程往往较长。本组病例病程平均16.7个月，最长10年。影像学检查除提示为高血供的肿瘤外，并无特异性表现[4]。 同其他软组织肉瘤不同，ASPS的局部复发率并不高。文献报道约为20%～30%。但Kayton等[5]和Ogose等[6] 分析发现：ASPS的复发与肿瘤的局部残存有关。并报道：在其行扩大切除术的病例组中，ASPS的复发率均为0%。本组11例出现局部复发，首次手术均仅行局部切除术，与Kayton和Ogose的结果一致。 ASPS血供极其丰富，病理学检查往往可以发现粗大的肿瘤血管，因此极易发生血行转移[1]。肺脏是其转移的最常见部位，但发生肺转移的时间并无明显规律可循。本组有31例（53%）发生肺转移，其中9例发生于就诊时或术后6月内；7例术后超过五年才发生肺转移，最晚一例肺转移发生于术后106个月。但是，ASPS生长速度缓慢，病情进展隐匿，即便发生肺转移，预后仍较良好。本组肺转移后的一、三、五年生存率仍可达96.77%、57.88%、49.61％，中位生存时间53个月，明显好于其他软组织肉瘤。但若发生脑转移则预后不佳。本组5例发生脑转移后，均在6个月内死亡。 手术切除仍是目前治疗局限期腺泡状软组织肉瘤的唯一有效手段[1]。同其他软组织肉瘤一样，彻底切除肿瘤对控制局部复发、远处转移以及降低病死率至关重要。本组33例行扩大切除术，均未发生局部复发，仅1例术后第52个月死亡，三、五、十年生存率为100.00％，90.91％，90.91％； 19例行局部切除术，其中11例（57.9%）发生局部复发，8例已病死，三、五、十年生存率为90.48％，68.43％，43.54％。Sherman等[7]曾建议：腺泡状软组织肉瘤应常规辅助放疗，以降低局部复发率。但对于已行扩大切除术的患者，局部复发少见，甚至为0%，故局部复发并非预后的重要因素[6]，因此我们并不主张术后常规辅助放疗。对于术后辅助化疗，文献报道和我们均未发现其必要性[6]。因此，对于局限期腺泡状软组织肉瘤：我们建议行扩大切除术或根治性切除术，以期彻底切除肿瘤；若首次手术切缘不净或可疑，我们仍建议积极再次手术，扩大手术范围，避免肿瘤残存；若肿瘤位置特殊、无足够范围可供扩大切除者，我们才推荐行术后辅助性放疗。 性别可能是腺泡状软组织肉瘤预后的一个重要因素。本组男性患者的三、五、十年生存率为79.55％，67.15％，49.74％；女性患者的三、五、十年生存率为100.00％，81.57％，65.25％(P=0.026)。近年来，分子生物学研究发现：ASPS存在特异性的der(17)t（X:17）(p11.2:q25)的非平衡易位。此种易位必然意味着染色体断裂区Xp和17q25区的获得和缺失。Bu等[8]研究发现：腺泡状软组织肉瘤的许多临床特点与X染色体易位有关。女性ASPS患者的预后好于男性，是否与X染色体的转位（Xp染色体断裂区的获得）有关，有待于进一步研究。参考文献1. Lieberman PH, Brennan MF, Kimmel M, et al. Alveolar soft-part sarcoma. A clinico-pathologic study of half a century. Cancer, 1989, 63: 1-13.2. van Ruth S, van Coevorden F, Perterse JL, et al. Alveolar soft part sarcoma. a report of 15 cases. Eur J Cancer, 2002, 38: 1324-1328.3. Nakano H, Tateishi A, Imamur T, et al. RT-PCR suggests human skeletal muscle origin of alveolar soft-part sarcoma. Oncology, 2000, 58: 319-323.4. Lorigan JG, O’Keeffe FN, Evans HL, et al. The radiologic manifestations of alveolar soft-part sarcoma. AJR, 1989, 153：335-339.5. Kayton ML, Meyers P, Wexler LH, et al. Clinical presentation, treatment, and outcome of alveolar soft part sarcoma in children, adolescents, and young adults. J Pediatr Surg, 2006, 41: 187-193.6. Ogose A, Yazawa Y, Ueda T, et al. Alveolar soft part sarcoma in Japan: Multi-institutional study of 57 patients from the Japanese musculoskeletal oncology group. Oncology, 2003, 65: 7-13.7. Sherman N, Vavilala M, Pollock R, et al. 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对于癌症患者而言，核医学科的骨扫描ECT与PET/CT成像都可以用于判断有无骨转移以及转移的部位、数量、程度等，对确定患者治疗方案有着关键的作用。 主要不同的是1，显像剂成像原理不一样；2、病灶反映形式不一样。 ECT的主要适应症是寻找恶性肿瘤的骨转移以及鉴别其他骨骼疾病，应用范围相对比较局限于全身骨骼系统，优点骨扫描价格相对较低，不需特殊要求，病人接受度较好。 PET/CT检查分辨率比较高，适应症比较广泛，包括恶性肿瘤的诊断及鉴别诊断，恶性肿瘤的临床分期及治疗后的疗效评估，恶性肿瘤术后复发全身检查，查找不明原因的转移癌等。但需注意的是，PET/CT检查对血糖要求较严格，对患者的身体状态也有一定要求。 小结：    1、自身条件较差（血糖过高、不能忍受长时间禁食）的患者，可以选择行ECT检查评估是否存在骨转移；   2、骨转移患者治疗后的疗效评估，也可选择ECT； 3、 若需要同时对身体脏器、脑等部位做检查以评估是否存在转移或需要全身多发转移疗效评估的病人，建议PET/CT检查。