厦门大学附属第一医院血液内科科普号

摘要：侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)继发性中枢神经系统(CNS)复发预后很差。虽然高度侵袭性NHLs(如伯基特淋巴瘤)患者推荐预防继发性中枢神经系统疾病，但弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者由于其较低中枢神经系统复发风险而面临着具有挑战性的临床困境。目前的指南表明，预防可能对中枢神经系统复发高风险的DLBCL患者有利，然而，很难确定哪些患者真正处于高风险。许多研究试图澄清这个问题，但结果并没有达到一致。在此，我将根据已有的报道，结合目前的预后模型、危险因素和预防方法，为预防DLBCL患者中枢神经系统复发提供了一种切实可行的方法。背景：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)约占每年诊断的成人非霍奇金淋巴瘤(NHLs)的三分之一[1]。继发性中枢神经系统(CNS)受累是一种并发症，约5%的DLBCL患者发生。大多数中枢神经系统复发发生在疾病诊断后的第一年之内，患者的中位生存期只有几个月[2-4]。RICOVER-60试验证明了CNS复发预后不良的结果，其中CNS复发后的中位生存期仅为2.5个月，在58例CNS复发患者中，约有三分之一的患者在完全缓解后复发[4]。西南肿瘤组在20年随访分析中发现，有25例患者出现CNS复发，均发生在诊断后2年内(中位5.4个月)，中位生存期仅为CNS复发后2.2个月[2]。相比于高度侵袭性NHLs(如Burkitt淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤)CNS复发率超过30%，大多数DLBCL患者CNS复发发生率较低，所以并未将预防CNS复发纳入常规治疗中[5]。虽然预防性治疗可以降低DLBCL患者CNS复发的风险，但也增加预防性治疗的药物相关的毒性或鞘内注射相关的操作风险。确定哪些患者可能从预防性治疗中获益最多，以及哪些预防方法最有益，仍然是需要解决的最突出问题。一、中枢神经系统复发高危患者定义（1）建立中枢神经系统复发模型确定哪些患者是中枢神经系统复发的高危人群十分重要。Hollender等人基于2002年回顾性分析，建立了包括：结外累及部位>1，白蛋白水平<3.5mg/dL，年龄为>60岁、乳酸脱氢酶(LDH)水平升高和腹膜后淋巴结受累在内的5个因素的预后模型。研究人员建议在评估CNS预防候选方案时将患者分为低风险(0-3个危险因素)和高风险(4-5个危险因素)。高风险患者的中枢神经系统复发率为25%，而低风险患者的复发率为6%[6]。美国NCCN指南建议使用CNS-IPI评估系统，该预测模型基于德国研究人员在2013年首次发表的2164例患者的数据(DSHNHL)，该模型基于以下6个特征:年龄> 60岁，血清LDH水平升高，生活状态（ECOG）> 1,III期或IV期疾病，结外累及>1及肾脏或肾上腺受累[7，8]。将CNS复发患者分为低风险(0-1个危险因素，估计CNS复发率<1%)、中风险(2-3个危险因素，估计CNS复发率2%-10%)、高风险(4-6个危险因素，估计CNS复发率>10%)三类。更新的结果证明2年高风险组的中枢神经系统复发率为10%，而低风险组和中风险组的复发率分别为0.8%和2.9%，这一预后模型在英国的DLBCL患者数据集中也得到验证[8，9]。研究建议对中、高危患者进行包括腰椎穿刺细胞学和流式细胞术在内的中枢神经系统诊断工作，并考虑对高危患者进行中枢神经系统预防性治疗。近期Kanemasa等回顾性分析了413例NHL患者，该模型基于以下4个特征：结外累及> 1,低血清白蛋白水平,腹膜后淋巴结和处于III或IV期。将CNS复发患者分为低危组(0-2个危险因素)或高危组(3-4个危险因素)。当该模型应用于高危患者时，获得的5年中枢神经系统复发率高于Hollender和DSHNHL模型(分别为26.4% vs 18.3%和17.6%)。而低危组患者的5年中枢神经系统复发率低于Hollender和DSHNHL模型(分别为3.0%、5.6%和3.5%)。然而，该模型还没有得到验证，只在小样本的群体中进行了评估[10]。表一总结了现有中枢神经系统复发预后模型的主要特点，虽然前面讨论的所有模型都可用于临床实践，但Schmitz等人提出NCCN指南推荐的模型具有明显的说服力。尽管预测模型能够提高预测中枢神经系统复发的特异性，但仅仅依靠它们来确定谁应该接受中枢神经系统预防治疗，这可能会遗漏部分判定为“低危”的患者因治疗不足并导致复发，部分判定为所谓的“高危”患者经预防性治疗后不会复发，可能导致部分患者过度治疗。因此，有必要寻找额外的危险因素，结合目前的预后模型，提出新的预后体系以避免过度或治疗不足。（2）其它指导预后因素在评估个别患者的中枢神经系统复发风险时，必须考虑其他临床风险因素，而预后模型并没有明确说明这些因素。从回顾性研究中得出，这些危险因素包括原发于乳腺，骨髓受累，睾丸受累，子宫受累(但不包括卵巢)及受累超过两个结外部位(表2) [11-16]。虽然既往研究表明鼻窦受累与中枢神经系统复发率增加有关，但最近的研究推翻了早期的发现，其中枢神经系统复发率为2%至4%，并无明显升高[14]。目前发现生物标志物也与中枢神经系统复发风险有关。伴有MYC和BCL2或BCL6双重易位的双打击淋巴瘤的中枢神经系统受累率升高。MD安德森癌症中心发现其在3年内中枢神经系统受累的发生率为13%[17]。此外，免疫组化显示MYC和BCL2或BCL6的双表达与非双表达相比，中枢神经系统复发风险更高。对428例患者的研究表明，双表达组2年中枢神经系统复发风险为9.7%，而非双表达组为2.2%(P =0.001)，值得注意的是，临床上DLBCL患者中双表达者(30%)明显多于双打击淋巴瘤患者(5%)，这表明在临床中双表达患者中枢神经系统复发可能更多见。当生物标志物与CNS-IPI联合使用时，发现CNS-IPI中、高危组的双表达淋巴瘤患者2年CNS复发风险分别高达11%和22.7%[18]。目前对于CD5阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤是否具有中枢神经系统复发高风险仍存在争议。一项日本的研究纳入337名CD5+弥漫大B细胞淋巴瘤患者，总体中枢神经系统复发率为14.54%（49/337），是否含有利妥昔单抗的化疗方案并不能改善中枢神经系统复发率，单纯化疗组中枢复发率16.34%（25/153），利妥昔单抗联合化疗中枢复发率13.04%（24/184），两者无明显统计学差异[19]。另外一项台湾学者的研究却有不同的结果，研究纳入174例年龄大于60岁的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，其中CD5阳性比例5.2%，结果显示CD5表达为唯一独立的预后不良因素。令人惊讶的是，研究结果显示中枢神经系统(CNS)复发的总发生率为5.2%，但CD5+患者中没有一例出现CNS复发(P = 1.00)。这与日本CD5+ DLBCL患者较常见的中枢神经系统复发形成鲜明对比[20]。弥漫大B细胞淋巴路细胞起源类型也影响着中枢神经系统复发。一项GOYA的研究纳入1418位DLBCL患者，接受GA101或利妥昔单抗联合6-8疗程CHOP方案化疗，结果显示CNS-IPI评分高危组和活化B细胞（ABC）亚型与中枢神经系统复发独立相关。根据高CNS-IPI评分和/或ABC亚型/未分类型(CNS-IPI-COO模型)3个风险因素，确定了三个危险组:低风险(无风险因素，n= 450[48.2%])、中风险(1个因素，n=408[43.7%])和高风险(两个因素，n=75[8.0%])，三组的两年的中枢神经系统复发率分别为0.5%、4.4%和15.2%。这说明结合高CNS-IPI和ABC亚型/未分类等因素，细胞起源也能预测中枢神经系统复发，并确定了ABC亚型/未分类是个有高复发风险的患者亚组[21]。同样，一项研究表明只在non-GCB亚型组可出现单克隆IgM升高，单克隆IgM升高具有预后不良特征，3年的无进展生存23.5%，并且中枢神经系统累及比例高达41.2%[22]。这些均说明起源于ABC亚型和/或non-GCB亚型可能具有中枢神经系统高复发风险。二、中枢神经系统预防:哪种策略是最好的?（1）鞘内注射中枢神经系统预防，NCCN指南推荐鞘内注射甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷或静脉注射甲氨蝶呤化疗[7]。甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷的鞘内注射是最常见的预防措施，也是中枢神经系统复发高危患者治疗模式中重要组成，但由于前期许多研究为回顾性、患者人数较少或缺乏对照组等因素，这导致中枢神经系统预防的益处仍具有争议[23,24]。因此，目前临床大多建议遵循NCCN指南。在美罗华前时代的RICOVER-60研究提供了许多迄今为止关于中枢神经系统预防的一些最有趣的证据，结果显示中枢预防可以降低中枢神经系统复发率，但是，由于研究存在大量方案违背使结果存在争议[4]。但是，在美罗华时代的DSHNHL研究研究显示，对于骨髓、睾丸或上头颈部淋巴瘤累及的患者予以4次的甲氨蝶呤鞘内注射进行中枢预防，尽管有90例(43%)存在特定危险因素的患者并未接受预防，结果显示接受预防治疗组和未接受预防治疗组在复发率上没有显著差异(2.5%对4.4%)[4]。因此，在美罗华时代，先前的预后模型判定为“高危”患者可能并不像以前认为的那么危险。当使用预防治疗时，NCCN指南建议使用4到8次的甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷预防[7]，虽然尚未彻底研究最有效的剂量和药物组合数目，但似乎应在病程中尽早进行预防，以获得最大的益处，因为大多数复发发生在诊断后不久[2-4]。虽然没有明确的建议，但通常的做法是从诊断性腰椎穿刺开始预防，然后在每个系统化疗周期或至少4次鞘内注射，或每周两次给药[4，25]。但是它不太可能预防脑实质的复发，因为鞘内给药的甲氨蝶呤和阿糖胞苷的药代动力学研究显示在脑实质内的分布很差，并且药物在中枢系统难以维持有效的血药浓度[26]。但不幸的是大多数中枢神经系统复发常常累及脑实质[27]。尽管如此，中枢预防对高危的患者的确实有潜在的作用，尤其对于特殊亚型的双打击/表达淋巴瘤以及伯基特淋巴瘤仍具有一定意义[28，29]。其次，对于状况较差的患者，由于他们不能耐受密集的化疗方案，鞘内注射甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷在不影响患者的耐受性的情况下，药物可以充分穿透血脑屏障预防中枢累及。虽然一般耐受性良好，但接受预防性治疗的患者也可能会出现少见的、明显的副作用，如化学性蛛网膜炎及脑脊液泄漏导致的低颅压性头痛[23，25，26]。因此，必须权衡鞘内注射预防中枢神经系统复发的潜在好处与这些风险。（2）全身系统性预防如前所述，有人担心甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷鞘内注射不足以预防中枢神经系统复发[7]。基于比较甲氨蝶呤不同给药途径时的药物分布，包括静脉滴注、腰椎穿刺和通过Ommaya水脑室注射，结果显示经腰椎穿刺给药后，脑脊液中甲氨蝶呤浓度变化幅度较大。相比之下，甲氨蝶呤的浓度在静脉给药和脑室注射后浓度更高，分布更均匀[30]。此外，有数据显示全身高剂量甲氨蝶呤的有效性更好，脑脊液中甲氨蝶呤的水平与血清中游离甲氨蝶呤的浓度有关，快速输液可获得较高水平的游离甲氨蝶呤浓度[31-33]。因此，考虑高剂量甲氨蝶呤的剂量和输注时间是很重要的，因为较低剂量1g/m2或8g/m2超过24小时输注不会常规达到脑脊液有效的药物浓度[33-35]。临床研究表明，给予>3 g/m2输注2 -3小时，甲氨蝶呤在脑脊液中能够达到细胞毒性水平[34-35]。几项回顾性和前瞻性研究为系统性中枢神经系统预防的应用提供了证据：1.Abramson等人回顾性评估了大剂量甲氨蝶呤在R-CHOP化疗后第15天以3.5g/m2剂量对高危DLBCL进行全身中枢神经系统预防。研究纳入的65例患者，中位接受3次大剂量甲氨蝶呤治疗。仅有2例CNS复发，低于本组患者的预期复发率，但也增加了甲氨蝶呤相关的毒副作用，包括肾功能不全、粘膜炎和细胞减少症，8例患者因此推迟化疗[31]。2．Cheah等对217例中枢神经系统复发高危的DLBCL患者进行多中心回顾性分析。高风险被定义为以下两个或两个以上:多个结外累及;血清LDH水平升高;和B症状或特定的受累部位，如骨髓、乳房、睾丸、肾脏或肾上腺。治疗组分为3组:R-CHOP联合鞘内注射甲氨蝶呤治疗组(1组)，R-CHOP联合鞘内注射甲氨蝶呤，续贯2个周期静脉滴注大剂量甲氨蝶呤治疗组(2组)，hyper-CVAD或CODOX-M/IVAC联合鞘内注射甲氨蝶呤治疗组(第3组)。结果显示第2组、第3组的3年中枢神经系统复发率相似，第1组的复发率明显高于其他两组。根据分析，含有大剂量的甲氨蝶呤及阿糖胞苷的全身化疗方案能够降低中枢神经系统复发率[36]。3.Ferreri等人回顾性评估了中枢预防在200例具有高危中枢神经系统复发的DLBCL患者中的作用。患者接受大剂量甲氨蝶呤联合或不联合鞘内注射甲氨蝶呤进行中枢神经系统预防的方案。结果显示没有接受中枢神经系统预防治疗的患者经历了中枢复发。在接受大剂量甲氨蝶呤作为中枢神经系统预防药物的患者中没有中枢神经系统复发的报道[37]。4.Holte等人评估了156例18-65岁高危DLBCL患者的系统性预防中枢神经系统复发。患者在完成6周期的R-CHOPE-14方案,续贯全身大剂量甲氨蝶呤或大剂量阿糖胞苷系统性中枢神经系统预防。7名患者(4.5%)出现中枢神经系统复发，均发生在纳入研究的前6个月内。Holte等人的结论是，系统性的预防可以降低中枢神经系统复发率，尤其预防早期中枢神经系统复发方面有更大的益处38]。哪些DLBCL患者应考虑全身大剂量甲氨蝶呤联合或不联合化疗进行中枢神经系统预防?如下图所示，BCL-2/C-MYC双表达患者和CNS-IPI评分高危组、具有高危细胞遗传学和/或特异部位受累者的CNS-IPI评分中危组、予以R-CHOP(或类似方案)治疗的睾丸受累者的CNS-IPI评分低危组患者均需要考虑。虽然尚未确定理想的剂量和疗程，目前认为予以3-4 g/m2的甲氨蝶呤治疗2至4个疗程是合适的。另外，将全身大剂量甲氨蝶呤纳入一线治疗仍有待阐明。但在开始预防之前，必须考虑与大剂量甲氨蝶呤相关的耐受性和毒性，对于肾功能不全或一般状况较差的患者，大剂量甲氨蝶呤治疗必须审慎。高剂量甲氨蝶呤给药前建议检测甲氨蝶呤代谢基因突变状态，输注前需要予以碳酸氢钠碱化尿液，给药后需要亚叶酸钙解救和监测甲氨蝶呤血药浓度和肾功能[31，36]。（3）新药时代下的中枢神经系统预防对于预防弥漫大B细胞淋巴瘤的中枢神经系统复发的研究，我们从RICOVER-60试验的美罗华前时代走到了DSHNHL试验的美罗华时代，研究提示联合美罗华不但可以降低全身复发的风险，对于预防中枢神经系统的复发也有获益，R-CHOP-14相比较CHOP-14的2年中枢神经系统复发率从6.9%下降达4.1%（p=0.046）[4]。在目前新药不断出现的时代，是否有更有效的药物出现呢？替莫唑胺替莫唑胺是一种新型的口服烷化剂，能够通过血脑屏障，在中枢神经系统获得较高的药物溶度，距首次被批准用于治疗高恶性胶质瘤已有20年，它不仅在脑神经胶质瘤中具有良好的活性，同时发现其对原发中枢系统淋巴瘤中也具有良好的活性，虽不属于新药，但可认为“老药新用”。目前利妥昔单抗或/和化疗联合替莫唑胺治疗原发中枢神经系统淋巴瘤取得不错的疗效，例如HD-MTX+替莫唑胺的的方案（MT）目标应答率(ORR)约为70%‐80%，2年OS率为39%‐62%，RMT方案的ORR达到93.7%，2年OS达到82.3。更重要的是，添加替莫唑胺的化疗方案并不增加治疗的相关毒性，对老年人和身体虚弱的患者耐受性较好。针对于替莫唑胺是否可以预防继发性中枢神经系统淋巴瘤的发生仍未见报道，但是，在一项>60岁的老年原发性中枢神经系统淋巴瘤患者，在完成化疗后予以替莫唑胺单药维持，患者的平均中位PFS达到57月，显著高于历史报道无维持的12月，说明替莫唑胺单药可以预防中枢神经系统淋巴瘤的发生，但由于试验为单中心，样本量较低、无随机对照等特点，需要在有高风险中枢神经系统复发的患者群体中开展多中心的、大样本量的随机对照试验进行验证。来那度胺根据分析两项来那度胺联合R-CHOP方案（R2-CHOP）治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的II期临床试验，研究共纳入136例患者，平均年龄65岁，中位随访时间48.2个月。根据CNS-IPI评分，患者分为低、中、高危三组的比例分别为10.3%、71.3%、18.4%的。136例患者中只有1例出现中枢神经系统复发，整个R2CHOP队列的发生率为0.7%，估计2年的中枢神经系统复发率为0.9%。低、中、高危组2年CNS复发率分别为0、0、5.0%。采用R2CHOP一线治疗DLBCL患者的中枢神经系统复发率低于预期[39]。该临床试验存在一定的缺陷，样本量较低，并且缺乏对照，需大样本、前瞻性、随机对照的临床试验予以验证。同时，一项I期的临床试验也表明，来那度胺维持对于复发性原发中枢淋巴瘤显示出可喜的疗效，总体反应率（ORR）达到64%[40]。伊布替尼目前，临床工作者尝试运用淋巴瘤治疗领域的明星药物BTK抑制剂-伊布替尼治疗原发/继发中枢性淋巴瘤，个案报道及小样本回顾性研究显示伊布替尼对于原发/继发中枢性淋巴瘤具有不错的疗效[41，42]。另外，在1项基于伊布替尼为基础的联合化疗治疗难治复发性中枢系统淋巴瘤的Ib期临床试验中，试验纳入15个治疗难治复发性中枢系统淋巴瘤患者，包括9名原发及6名继发的中枢系统淋巴瘤，治疗后12名患者获得了临床反应，ORR达到80%（12/15）[43]。最近由淋巴瘤研究组（LYSA）及法国眼脑淋巴瘤网（LOC）牵头的伊布替尼单药治疗难治/复发性原发性中枢系统淋巴瘤及原发玻璃体淋巴瘤的iLOC研究，该研究为前瞻性多中心的，入组52例患者，44名患者进行了反应评估。经过2个月的治疗，可评估患者中70%达到疾病控制。中位随访25.7个月，中位无进展生存期4.8月，总生存期19.2个月，其中13名患者接受依鲁替尼治疗超过12个月。对患者脑脊液检查可检测到依鲁替尼，说明药物能够透过血脑屏障进入中枢发挥作用。并且发现疾病对依鲁替尼的反应似乎与BCR通路的基因突变无关[44]。这说明伊布替尼具有预防中枢神经系统复发的潜能，同样需要大样本、前瞻性、随机对照的临床试验予以验证。硼替佐米硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，主要用于治疗多发性骨髓瘤及套细胞淋巴瘤，在弥漫大B细胞淋巴瘤，尤其ABC亚型也有大量的临床研究。虽然在血清单克隆IgM增高的小样本DLBCL患者中，联合硼替佐米的化疗方案可以使患者获得持续缓解，但大规模的临床试验显示联合硼替佐米的化疗并不能改善DLBCL患者的OS。针对硼替佐米能否预防或治疗中枢神经系统淋巴瘤的相关报仍未见相关报道，但在其他中枢系统肿瘤相关的临床试验，包括神经胶质细胞瘤，结果显示硼替佐米不能透过血脑屏障发挥作用，而对于多发性骨髓瘤中枢累及患者，硼替佐米并不能改善生存。综上，硼替佐米治疗弥漫大B细胞淋巴瘤效果不佳，并且难以透过血脑屏障，对于预防或治疗中枢神经系统淋巴瘤作用可能有限。免疫治疗肿瘤免疫治疗是近年来兴起最为火热的治疗方式之一，其中的代表作为CAR-T细胞疗法及PD-1、PD-L1单抗。目前免疫疗法治疗中枢系统淋巴瘤仍较为少见，只存在个案或会议报道。一项纳武单抗治疗中枢系统淋巴瘤报道显示，4例复发性原发中枢淋巴瘤及1名原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤中枢系统复发的患者，经纳武单抗治疗后4例完全缓解，1例部分缓解，治疗有效率达到100%[45，46]。CAR-T细胞治疗在难治复发性弥漫大B细胞显示出令人兴奋的结果，总体反应率达52%，完全缓解率40%，但其也有相应的副作用，最常见的为细胞因子释放综合征、感染、神经毒性[47]，因此，目前大部分的CAR-T相关的临床试验都将中枢累及予以排除。最近一篇个案报道了一位经过多线化疗以及异基因造血干细胞移植仍出现中枢神经系统复发的女性患者，予以Anti-CD19 CAR-T细胞治疗后获得完全缓解[48]。Frigault MJ等开展一项CAR-T治疗继发性中枢系统淋巴瘤的临床试验，试验入组8例患者，CAR-T输注后28天评估疗效显示总体反应率50%（完全缓解2例，部分缓解2例），无任何的>1级的细胞因子释放综合征，无需托珠单抗或内固醇激素介入，提示CAR-T治疗继发性中枢系统淋巴瘤也具有一定的疗效[49]，并且安全性可靠，这鼓舞了临床科研工作者开始不断的尝试免疫疗法治疗中枢神经系统淋巴瘤，尤其在难治复发性中枢神经系统淋巴瘤中的尝试，但由于免疫疗法还存在诸多不确定性及风险性，对于免疫疗法在中枢神经系统淋巴瘤中预防复发可能道阻且长。总结显然，对DLBCL患者中枢神经系统复发的风险分层、预防方法和诊断方法仍需进一步完善。整体上弥漫大B细胞淋巴瘤的中枢神经系统复发比例不高，但高危患者复发明显上升，如何识别高危患者十分重要。目前认为NCCN指南推荐的CNS-IPI评分系统的预后模型仍是主要推荐，考虑到最近新的证据，结合其他的预后因素可能更有预后价值，目前建议存在以下几个因素的需要进行中枢预防：1.BCL-2/C-MYC双表达患者，2.CNS-IPI评分高危组患者，3. CNS-IPI评分中危组并具有高危细胞遗传学，4. CNS-IPI评分中危组伴有累及2个结外器官、肾上腺、肾脏、乳腺、腹膜后淋巴结、骨髓及子宫的一项及以上累及的患者，5.予以R-CHOP(或类似方案)治疗CNS-IPI评分低危组伴有睾丸受累者的患者。目前针对于有中枢神经系统复发风险的患者预防治疗并没有统一的意见。鞘内注射在利妥昔单抗时代的地位已经下降，并且增加了操作风险及相关并发症，其次中枢神经系统复发大多发生于脑实质，鞘内注射药物难以渗透到肿瘤组织，这些都制约了鞘内注射在预防中枢神经系统淋巴瘤发生的作用，但是对于伯基特淋巴瘤及双打击类型淋巴瘤这两种高侵袭性的淋巴瘤仍建议鞘内注射预防中枢复发。全身性的药物治疗，尤其含有大剂量甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷在内的化疗方案在目前的免疫化疗时代在预防中枢神经系统复发具有重要价值，目前认为在第一疗程化疗结束第15天开始予以两疗程的大剂量甲氨蝶呤或者6次化疗结束后予以两疗程大剂量甲氨蝶呤或阿糖胞苷的方案具有降低中枢神经系统复发风险，但是这两个方案由于缺乏头对头的随机对照临床试验，孰优孰劣仍不明确。针对中枢神经系统复发通常都在诊断后半年内发生，复发时间较早，建议尽早使用含大剂量甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷在内的化疗方案，而单纯的大剂量甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷化疗方案虽然能够透过血脑屏障进入中枢，但是对于全身外周的淋巴瘤可能控制不佳，因此，可能也存在一定的缺陷。我们厦门大学附属第一医院血液科目前针对年轻中高危的弥漫大B细胞淋巴瘤开展R-DA-EPOCH*2、R-DHAP*2、R-GemOx*2的3方案轮替治疗的临床试验，一方面能够因不同药物的交叉使用减少耐药，另一方面提前使用含有大剂量阿糖胞苷的R-DHAP方案，可能具有预防中枢神经系统复发的作用，值得我们进一步探索，但是我们也要警惕相关的治疗毒性作用。在新药层出不群的时代，来那度胺、伊布替尼等药物的出现，给预防中枢神经系统淋巴瘤复发又提出新的选择及挑战。来那度胺、伊布替尼对ABC亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤具有一定的疗效，并且能透过血脑屏障[50-52]，同时来那度胺还能下调MYC表达，对存在MYC高表达的弥漫大B细胞淋巴瘤的患者能够获益[53]。而目前认为ABC亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤具有中枢神经系统复发高风险，因此额外添加来那度胺或伊布替尼的新药可能既能提高这一亚型患者的完全缓解率，又能降低中枢神经系统的复发率，但是需要随机对照的临床试验予以验证。参考文献：1.Teras LR, DeSantis CE, Cerhan JR, et al. 2016 US lymphoid malignancy statistics by World Health Organization subtypes. CA Cancer J Clin. 2016 Sep 12. [Epub ahead of print]2.Bernstein SH, Unger JM, Leblanc MJ, et al. Natural history of CNS relapse in patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: a 20-year follow-up analysis of SWOG 8516 - the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol. 2009;27:114-9.3.Tai WM, Chung J, Tang PL, et al. Central nervous system (CNS) relapse in diffuse large B cell lymphoma (DLBCL): pre- and post-rituximab. Ann Hematol. 2011;90:809-18.4.Boehme V, Schmitz N, Zeynalova S, et al. CNS events in elderly patients with aggressive lymphoma treated with modern chemotherapy (CHOP-14) with or without rituximab: an analysis of patients treated in the RICOVER-60 trial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Blood. 2009;113:3896-902.5.Zahid MF, Khan N, Hashmi SK, et al. Central nervous system prophylaxis in diffuse large B-cell lymphoma. Eur J Haematol. 2016;97:108-20.6.Hollender A, Kvaloy S, Nome O, et al. Central nervous system involvement following diagnosis of non-Hodgkin's lymphoma: a risk model. Ann Oncol. 2002;13:1099-107.7.National Comprehensive Cancer Network. Non-Hodgkin’s lymphoma. Version 5.2017. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/b-cell.pdf. Accessed October 1, 2017.8.Schmitz N, Zeynalova S, Nickelsen M, et al. CNS International Prognostic Index: a risk model for CNS relapse in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. J Clin Oncol. 2016;34:3150-6.9.Savage K, Zeynalova S, Kansara R, et al. Validation of a prognostic model to assess the risk of CNS disease in patients with aggressive B-cell lymphoma. Blood. 2014;124:abstr 394.10.Kanemasa Y, Shimoyama T, Sasaki Y, et al. Central nervous system relapse in patients with diffuse large B cell lymphoma: analysis of the risk factors and proposal of a new prognostic model. Ann Hematol. 2016;95:1661-9.11.Zucca E, Conconi A, Mughal T, et al. Patterns of outcome and prognostic factors in primary large-cell lymphoma of the testis in a survey by the International Extranodal Lymphoma Study Group. J Clin Oncol. 2003;21:20-7.12.AvilésA, Delgado S, Nambo MJ, et al. Primary breast lymphoma: results of a controlled clinical trial. Oncology. 2005;69:256-60.13.Sehn LH, Scott DW, Chhanabhai M, et al. Impact of concordant and discordant bone marrow involvement on outcome in diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. J Clin Oncol. 2011;29:1452-7.14.Hill QA, Owen RG. CNS prophylaxis in lymphoma: who to target and what therapy to use. Blood Rev. 2006;20:319-32.15.El-Galaly TC, Cheah CY, Hutchings M, et al. Uterine, but not ovarian, female reproductive organ involvement at presentation by diffuse large B-cell lymphoma is associated with poor outcomes and a high frequency of secondary CNS involvement. Br J Haematol. 2016;175:876-83.16.El-Galaly T, Villa D, Michaelsen TY, et al. The number of extranodal sites assessed by PET/CT scan is a powerful predictor of CNS relapse for patients with diffuse large B-cell lymphoma: an international multicenter study of 1532 patients treated with chemoimmunotherapy. Eur J Cancer. 2017;75:195-203.17.Oki Y, Noorani M, Lin P, et al. Double hit lymphoma: the MD Anderson Cancer Center clinical experience. Br J Haematol. 2014;166:891-901.18. Savage K, Kerry J, Slack G, et al.Impact of dual expression of MYC and BCL2 by immunohistochemistry on the risk of CNS relapse in DLBCL. Blood. 2016;127:2182-8.19.MiyazakiK, Yamaguchi M, Suzuki R, et al.CD5-positivediffuse large B-cell lymphoma: a retrospective study in 337 patients treated by chemotherapy with or without rituximab.Ann Oncol. 2011 Jul;22(7):1601-7.20.ChuangWY, Chang H, Shih LY, et al.CD5positivity is an independent adverse prognostic factor in elderly patients withdiffuse large B cell lymphoma.Virchows Arch. 2015 Nov;467(5):571-82.21.KlanovaM, Sehn LH, Bence-Bruckler I, et al.Integrationofcelloforigininto theclinicalCNSInternationalPrognosticIndeximprovesCNSrelapsepredictioninDLBCL.Blood. 2019 Feb 28;133(9):919-926.22.Cox MC, Di Napoli A, Scarpino S, , et al.Clinicopathologic characterization ofdiffuse-large-B-cell lymphomawith an associated serum monoclonalIgMcomponent.PLoS One. 2014 Apr 4;9(4):e93903.23.McMillan A, Ardeshna KM, Cwynarski K, et al. Guideline on the prevention of secondary central nervous system lymphoma: British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2013;163:168-81.24.Schmitz N, Nickelsen M, Savage KJ. Central nervous system prophylaxis for aggressive B-cell lymphoma: who, what, and when? Hematol Oncol Clin North Am. 2016;30:1277-91.25.Ghose A, Kundu R, Latif T. Prophylactic CNS directed therapy in systemic diffuse large B cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;91:292-303.26. Fleischhack G, Jaehde U, Bode U. Pharmacokinetics following intraventricular administration of chemotherapy in patients with neoplastic meningitis. Clin Pharmacokinet. 2005;44:1-31.27. Kansara R, Villa D, Gerrie AS, et al.Site of central nervous system (CNS) relapse in patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) by the CNS-IPI risk model.Br J Haematol. 2017;179:508-10.28.Petrich AM, Gandhi M, Jovanovic B,et al.Impact of induction regimen and stem cell transplantation on outcomes in double-hit lymphoma: a multicenter retrospective analysis. Blood. 2014;124:2354-61.29.Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M et al. Low-intensity therapy in adults withBurkitt's lymphoma.N Engl J Med.2013 Nov 14;369(20):1915-2530.Shapiro WR, Young DF, Mehta BM. Methotrexate: distribution in cerebrospinal fluid after intravenous, ventricular and lumbar injections. N Engl J Med. 1975;293:161-6.31．Abramson JS, Hellmann M, Barnes JA, et al. Intravenous methotrexate as central nervous system (CNS) prophylaxis is associated with a low risk of CNS recurrence in high-risk patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer. 2010;116:4283-90.32.Evans WE, Hutson PR, Stewart CF, et al. Methotrexate cerebrospinal fluid and serum concentrations after intermediate-dose methotrexate infusion. Clin Pharmacol Ther. 1983;33:301-7.33. Khan RB, Shi W, Thaler HT, et al. Is intrathecal methotrexate necessary in the treatment of primary CNS lymphoma? J Neurooncol. 2002;58:175-8.34.Hiraga S, Arita N, Ohnishi T, et al. Rapid infusion of high-dose methotrexate resulting in enhanced penetration into cerebrospinal fluid and intensified tumor response in primarycentral nervous system lymphomas. J Neurosurg. 1999;91:221-30.35. Vassal G, Valteau D, Bonnay M, et al. Cerebrospinal fluid and plasma methotrexate levels following high-dose regimen given as a 3-hour intravenous infusion in children with nonHodgkin’s lymphoma. Pediatr Hematol Oncol. 1990;7:71-7.36. Cheah CY, Herbert KE, O’Rourke K, et al. A multicentre retrospective comparison of central nervous system prophylaxis strategies among patients with high-risk diffuse large B-cell lymphoma. Br J Cancer. 2014;111:1072-9.37.Ferreri AJ, Bruno-Ventre M, Donadoni G, et al.Risk-tailored CNS prophylaxis in a mono-institutional series of 200 patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Br J Haematol. 2015;168:654-62.38. Holte H, Lepp S, Bjrkholm M, et al.Dose-densified chemoimmunotherapy followed by systemic central nervous system prophylaxis for younger high-risk diffuse large B-cell/follicular grade 3 lymphoma patients: results of a phase II Nordic Lymphoma Group study. Ann Oncol. 2013;24:1385-92.39.Ayed AO, Chiappella A, Pederson L, et al.CNS relapse in patients with DLBCL treated with lenalidomide plus R-CHOP (R2CHOP): analysis from two phase 2 studies. Blood Cancer J. 2018 Jun 26;8(7):63.40. Rubenstein JL, Geng H, Fraser EJ, et al.Phase 1 investigation oflenalidomide/rituximab plus outcomes oflenalidomidemaintenance inrelapsedCNSlymphoma.Blood Adv. 2018 Jul 10;2(13):1595-1607.41.Mannina D,Loteta B. Ibrutinib Treatment of Mantle Cell Lymphoma Relapsing at Central Nervous System: A Case Report and Literature Review.Case Rep Hematol. 2017;2017:9583257.42.Chamoun K1,Choquet S1,Boyle E1, et al.Ibrutinib monotherapy in relapsed/refractory CNS lymphoma: A retrospective case series.Neurology. 2017 Jan 3;88(1):101-102.43.Grommes C,Tang SS,Wolfe J, et al.Phase 1b trial of an ibrutinib-based combination therapy in recurrent/refractory CNS lymphoma.Blood. 2019 Jan 31;133(5):436-445.44.Soussain C,Choquet S,Blonski M, et al.Ibrutinibmonotherapy for relapse or refractory primaryCNSlymphomaand primary vitreoretinallymphoma: Final analysis of the phase II 'proof-of-concept' iLOC study by theLymphomastudy association (LYSA) and the French oculo-cerebrallymphoma(LOC) network.Eur J Cancer. 2019 Aug;117:121-130.45.Terziev D,Hutter B,Klink B, et al.Nivolumab maintenance after salvage autologous stem cell transplantation results in long-term remission in multiple relapsed primary CNS lymphoma.Eur J Haematol. 2018 Jul;101(1):115-118.46.Nayak L,Iwamoto FM,LaCasce A, et al.PD-1 blockade with nivolumab in relapsed/refractory primary central nervous system and testicular lymphoma.Blood. 2017 Jun 8;129(23):3071-3073.47.Schuster SJ,Bishop MR,Tam CS, et al.Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma.N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):45-56.48.Abramson JS,McGree B,Noyes S, et al.Anti-CD19 CAR T Cells in CNS Diffuse Large-B-Cell Lymphoma.N Engl J Med. 2017 Aug 24;377(8):783-784.49.Frigault MJ, Dietrich J, Martinez-Lage M, Leick M, et al.TisagenlecleucelCAR-TCell Therapy in SecondaryCNSLymphoma.Blood. 2019 Jul 18.50.Nowakowski GS,Chiappella A,Witzig TE, et al.ROBUST: Lenalidomide-R-CHOP versus placebo-R-CHOP in previously untreated ABC-type diffuse large B-cell lymphoma.Future Oncol. 2016 Jul;12(13):1553-63.51. Wilson WH, Young RM, Schmitz R, et al.Targeting B cell receptor signaling withibrutinibin diffuse large B cell lymphoma.Nat Med. 2015 Aug;21(8):922-6.52.Mathews Griner LA, Guha R, Shinn P, Young RM, et al.High-throughput combinatorial screening identifies drugs that cooperate withibrutinibto kill activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma cells. PNAS. 2014 Feb 11;111(6):2349-54.53.Godfrey JK,Nabhan C,Karrison T, et al.Phase 1 study of lenalidomide plus dose-adjusted EPOCH-R in patients with aggressive B-cell lymphomas with deregulated MYC and BCL2.Cancer. 2019 Jun 1;125(11):1830-1836.

患者：患者5年前确诊真性红细胞增多症，血红蛋白226g/l，放血治疗一次，因放血后不适没有继续治疗，今年又入院治疗，四天左右放血一次，并用干扰素隔日注射一次，治疗三周，血红蛋白186 g/l 患者用干扰素后反应大，不想再用，可不可以只用放血疗法？需要注意什么？化验、检查结果：厦门大学附属第一医院血液内科樊亚群：你好！真性红细胞增多症是一种骨髓增增殖性疾病，好发于老年人，也有30多岁发病的患者。治疗1、首选放血疗法。常用的放血治疗有两种：（1）、传统的放血，直接用16号针头穿刺放血，成人一次放血量在400-500ml,放血后给予500ml糖盐水或林格氏液。（2）、用血细胞分离机单采清除红细胞，一次约清除800-900ml采集叶（具体量单采机可以根据病人的身高体重及血红蛋白的量做出初定的量）。2、细胞减数治疗（1）羟基脲 根据当地医生的意见每天1-2片，根据血常规结果调整药量。（2）干扰素300万单位，每周3次。（3）红细胞增高明显的病人可以用高三尖杉酯碱 每天2mg，稀释后静脉点滴，用多少天由主管医师根据病人的情况决定。3、预防血栓的治疗 拜阿司匹林 每天一片。用药时注意有无消化道出血。干扰素应用时常有类似感冒的症状，全身酸痛，无力，发热等，但是，干扰素对人体的损害是最低的。以上意见仅供参考。

患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 国庆前，原发性血小板减少紫癜，县医院 住院前我的血小板为16，输地塞米松4天升到54，改吃药醒酸泼泥松片，一天三次，一次两片，5天升为105，减一片，即一天一次，一次5片，5天后降为40，恢复原来的一天三次，一次两片，5天后升为56，再过5天，再查，结果又降为38， 请问这是怎么回事呀，我没有停药为什么还会降呀厦门大学附属第一医院血液内科樊亚群：如果诊断已经确定无误。根据你的叙述你目前的治疗存在以下问题：1、用药剂量不足，一般醋酸泼的松的治疗剂量是每公斤体重每天1－2mg.你的用量只有0.5mg/Kg。2、用药时间应该为每日一次早餐后，最好在早上8点之前服药，这样可以减轻向心性肥胖的副作用。3、减药过早 一般我们是在血小板升到正常以后才能减泼尼松的量。4、不知道你在服药期间有没有补钙、补钾，泼尼松会加快体内钾、钙的排出，服药期间可以服钙尔奇0.6g,每晚一次，氯化钾缓释片0.5g/次 ，每日两次。同时还要服保护胃的药，以避免泼尼松对胃的损害。点击这里查看我的门诊时间

患者： 两个月前发现，刚刚在治疗当中。什么治疗比较好呢？ 还有这病会复发吗？ 没得这病要怎样预防？徐兵：多发性骨髓瘤治疗一般选择化疗，65岁以下一般情况好的患者可以联合造血干细胞移植。目前万珂治疗效果较好，经济情况允许建议使用。该病目前根治还很困难，大部分患者会复发，但复发还有很多治疗方法。 该病发病率不高，没有特别的预防措施。

背景:最近的报道显示BCL11A可能与髓系白血病有关。本研究探讨BCL11A表达水平与成人急性髓系白血病患者特点及临床结局的关系。方法:采用RT-PCR检测80例急性髓系白血病患者BCL11A基因表达水平。结果:80例AML骨髓标本BCL11A中位表达水平均高于正常对照组(0.039 vs. 0.014, p < 0.005)。BCL11A表达水平低的患者CR(完全缓解)明显高于BCL11A表达水平高的患者(90% vs. 53%， p < 0.005)。此外，BCL11A低表达患者(268 d)的OS中位值(总生存期)也高于BCL11A高表达患者(101.5 d)的OS中位值(总生存期)(p < 0.05)。高、低BCL11A组在白细胞、血红蛋白、血小板计数、FAB亚型、骨髓中原始细胞百分比、外周血、细胞遗传学危险组、CD34表达等方面无显著差异。结论:成人急性髓系白血病BCL11A表达水平较高。高BCL11A表达水平与较低的CR率和较短的OS相关，提示BCL11A表达可能作为一种预后指标。

厦门大学附属第一医院血液科创建于2000年，是目前闽西南规模最大的血液病诊疗中心，专科影响力排福建省第二。科室现有床位150张，其中无菌层流病床36张，百级层流移植病房4间（2021年底扩充至8间），专科医技人员21名，其中博士生导师2名，硕士生导师5名。年收治病人5000余人次，年门诊量4万余人次，年造血干细胞移植近40例。血液科是厦门大学博士点及博士后流动站，是国家药物临床试验基地，国家住院医师规范化培训基地，中华骨髓库认定的移植医院和采集定点医院，中国血液病专科联盟首批成员单位。2016年获批成立“厦门大学医学院血液病研究所”，2018年成为“福建省临床重点专科建设单位”，拥有专科实验室，并成为“厦门市血液肿瘤诊治重点实验室”。科室以“血液病精准诊断和治疗”为特色，特色亚专科包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、造血干细胞移植。科室拥有10色流式细胞仪、荧光定量PCR仪、FISH分析系统、染色体分析系统、Spectra Optia血液分离系统等先进仪器设备，是闽南地区唯一能行白血病免疫分型、淋巴瘤免疫分型、白血病微小残留病、淋巴细胞亚群等检测的专科，大大减轻患者因外送检查而不能报销的负担；与国外多家著名研究中心和国内中国医学科学院血液学研究所等机构密切合作，以项目带动学科发展，提升血液肿瘤精准诊治水平，目前血液科与病理科联合聘请美国MD Anderson肿瘤中心血液病理诊断终身教授何旭华教授为客座教授,针对疑难病理可以通过远程会诊平台进行会诊，大大提高了我院血液肿瘤病理诊断精准度。目前血液科参与包括CAR-T细胞免疫治疗、PD-1单抗免疫治疗在内的国内及国际多中心药物临床研究10余项，同时作为“闽西南血液肿瘤协作组”牵头单位，开展多项多中心临床研究，为患者治愈带来更多希望。科室在完成临床工作的同事，积极开展基础及临床科研工作，近三年发表论文40余篇，其中SCI收录30余篇（影响因子5分以上10篇，单篇最高>10分），获国家自然科学基金7项、 省级课题10项，市级课题1项，专利2项，参编人民卫生出版社专著2部。

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种常见的B细胞恶性肿瘤，约30%的患者在一线治疗后复发或难治性疾病，需要进一步研究治疗方案。细胞毒性CD4+T细胞表达细胞溶解分子，具有潜在的抗肿瘤功能。在这里我们发现DLBCL患者的CD19+细胞表达的MHC II分子明显低于健康对照组。一线治疗3年后，复发患者CD19+细胞中MHC II的表达明显低于未复发患者。细胞毒性CD4+ T细胞检测显示，DLBCL患者细胞毒性CD4+ T细胞表达颗粒酶A、颗粒酶B和/或穿孔蛋白频率明显升高。DLBCL患者细胞毒性CD4+ T细胞表达频率与MHC II表达水平呈正相关。随后，研究CD4+ T细胞对自体CD19+细胞的细胞毒性潜能。我们发现CD4+ T细胞的细胞毒性潜能在MHC II-高表达患者中最高，在MHC II-低表达患者中最低。与细胞毒性CD4+ T细胞孵育较长时间后，活性CD19+细胞MHC II表达的百分率明显降低，提示细胞毒性CD4+ T细胞优先淘汰表达MHC II的CD19+细胞。阻断MHC II对CD19+细胞的作用显著降低CD4+ T细胞的细胞溶解能力。但是这些发现表明细胞毒性CD4+ T细胞的频率并不能预测DLBCL患者的临床预后。综上所述，这些结果表明细胞毒性CD4+ T细胞对自体CD19+细胞具有MHC II依赖的细胞毒性潜能，可能是DLBCL未来治疗的一个潜在选择。

滤泡淋巴瘤（Follicular lymphoma，FL）是B细胞淋巴瘤中较常见的类型，来源于生发中心B细胞。在我国，FL约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的8.1%～23.5%，中位发病年龄60岁，女性稍高于男性。 1.滤泡淋巴瘤的病理分型的进展滤泡淋巴瘤起源于淋巴结滤泡内细胞，多形成滤泡样（结节状）结构，为B细胞淋巴瘤，在疾病的晚期时，瘤细胞可以将滤泡指突状细胞网（FDC）完全破坏，瘤细胞完全散在分布，难以观察到滤泡样（结节状）结构。 FL病理分型方面，世界卫生组织（WHO）2016版在原FL基础上，提出2个特殊亚类以及2个独立疾病分类。两个特殊亚类分别为原位滤泡肿瘤（In Situ Follicular Neoplasia，ISFN）及十二指肠型FL。 ISFN即旧版“原位滤泡淋巴瘤”，改为ISFN是为强调其极少发展为真正的FL。ISFN主要是外周血中的t（14；18）（q32；q21）异常的B淋巴瘤异常增生，停留在滤泡的生发中心，实际上不是淋巴瘤，是一种原位滤泡疾病，在进展为FL前无需治疗。十二指肠型FL则指局限于十二指肠黏膜或黏膜下层的低级别FL，是低级别的FL，很多患者可自愈，绝大多数不需要治疗。 WHO 2016版还提出了两个独立分类——儿童型FL及伴IRF4异常的大B细胞淋巴瘤。儿童型FL具有缺乏BCL2重排及细胞增殖指数高的特点，一般病变比较局限，预后良好。伴IRF4异常的大B细胞淋巴瘤则在细胞起源上常为生发中心型，细胞强表达IRF4/MUM1，常同时表达BCL6及伴高增殖指数，大部分病例有IGH/IRF4重排，有时同时有BCL6重排，但缺乏BCL2重排。这类淋巴瘤较儿童型FL侵袭性强，但对治疗反应良好。 2. 影响滤泡淋巴瘤的预后因素目前传统的FLIPI-1评分和FLIPI-2评分仍是临床应用最为广泛的滤泡淋巴瘤预后评估系统。 FLIPI-1评分包括：年龄≥60岁、Ann Arbor分期系统Ⅲ~Ⅳ期、血红蛋白水平正常上限（ULN）、受累淋巴结区数目≥5个。 FLIPI-2评分包括：年龄≥60岁、血红蛋白水平ULN，受累淋巴结最大直径>6 cm。 FLIPI-1每达到1项计1分，0~1分为低危，2分为中危，≥3分为高危。FLIPI-2的危险度评判与FLIPI-1相同。 2015年，发表在《柳叶刀》（Lancet）的文章首次提出m7-FLIPI的概念，引入基因水平的指标评估滤泡淋巴瘤的预后。该研究认为，7个基因（EZH2,ARID1A, MEF2B,EP300,FOXO1,CREBBP和CARD11）的突变状态影响滤泡淋巴瘤的预后。 近期发表的相关研究提示，还有多种指标可以影响滤泡淋巴瘤的预后。2016年《血液》（blood）杂志发表的研究发现，若FL患者在24个月内出现进展，预后极差，他们将这一指标定义为POD24（progression of disease within 24 months）。这部分人群的总生存（OS）率显著低于未在24月内出现进展的患者。在对比传统FLIPI、m7-FLIPI和POD24的差异中，研究者发现在FLIPI定义为高危组的患者中，有一部分患者却在m7-FLIPI分组时定义为低危，这现象与转录抑制子EZH2的突变有一定相关，因此提示m7-FLIPI特异性更强。而POD24患者也有相当一部分出现在m7-FLIPI低危组中，提示m7-FLIPI不能完全鉴别出POD24患者。 另外2017发表在《血液肿瘤》（Blood cancer）杂志上的文章提示，EZH2突变的患者，其无进展生存（PFS）较无EZH2突变的患者显著延长，HR为HR 0.58（P=0.025） 2017年blood杂志发表的研究将B2MG水平和骨髓的累及2项临床指标结合，将患者分为低中高危3组，研究发现3组患者之间的生存具有显著差异。 2016年《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol，JCO）发表的文章提示，通过正电子发射计算机断层显像（PET-CT）测量初治患者的总代谢肿瘤体积（total metabolic tumor volume，TMTV)，并以510 cm3作为界值，可以发现高TMTV患者的5年OS级5年PFS均显著低于低TMTV的患者。而PET-CT评估联合利妥昔单抗标准化疗6疗程患者的微小残留病（MRD），同样可以预测FL患者的预后。标准化疗6疗程后，取得MRD阴性的患者，其PFS及OS均显著优于MRD阳性患者。 目前还有多项新发表的指标也可以预测预后，Robert Kridel报道肿瘤微环境中巨噬细胞CD163表达量高低影响患者预后，CD163表达量低的患者，其PFS及OS均显著优于表达高的患者。还有研究表明外周血可以检测出循环肿瘤DNA的患者预后差。 在FL预后因素方面总结来说，FLIPI、FLIPI2仍是目前临床常用的预后评估手段。而随着基因检测的普及，m7-FLIPI、肿瘤微环境、ct-DNA等有望对患者预后进一步明确。但目前各种评估手段仍有各自优缺点，尚难形成最佳的评估手段。 3. FL一线治疗策略根据最新2018年（V2）版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，一线FL治疗策略需依据FL的病理分型制定。伴IRF4重排的滤泡淋巴瘤应依据弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗策略进行治疗。而经典型滤泡淋巴瘤、伴有1p36重排的滤泡淋巴瘤以及儿童型滤泡淋巴瘤，应根据分期进行个体化治疗。 早期FL可通过累及野放疗（IF-RT）治愈，但部分患者会在非照射区域复发。Cencini等采用在IF-RT（中位剂量24 Gy）之前或之后，每周给予利妥昔单抗（R）375 mg/m2四个疗程，41名早期FL患者均达到完全缓解（CR），中位随访46个月后，仅有3例患者在18、26和42个月后复发，预计5年PFS为90％。IF-RT联合R有望成为治疗早期FL的一线治疗选择，与单独RT相比，可以增加疗效而没有明显增加额外的毒性。 对有治疗指征的中晚期FL患者，R联合化疗作为FL一线治疗方案已可使5年OS达到90%以上。目前临床研究力求在减低传统化疗毒性的基础上，维持甚至提高治疗疗效。2017年发表的CALGB 50803研究是多中心Ⅱ期单臂R联合来那度胺的临床试验；该研究入组66例FL 3~4期或2期大包块患者，中位年龄53岁，女性34例。其中大包块15例，FLIPI 0~1分 21例，2分 43例，3分2例。 51例患者完成了12个来那度胺周期。客观缓解率（ORR ）95％; CR为72％ （960％～83％）。随访平均5年结果显示，2年和5年PFS分别为86％和70％，5年OS为100％。 3~4级血液学毒性包括中性粒细胞减少症（21％），淋巴细胞减少症（9％）和血小板减少症（2％）。 来那度胺联合R有望成为治疗FL的无化疗方案。 《新英格兰杂志》（N Engl J Med）发表了第二代人源CD20单抗obinutuzumab（GA101）和R在有治疗指征的中晚期FL随机对照研究结果，该研究纳入1202例初治FL患者，对比R联合化疗序贯维持治疗与GA101联合化疗序贯维持治疗的疗效。研究显示，中位随访34.5个月（0~54.5月），GA101组3年PFS显著优于R组（80.0%对73.3%， P=0.0012），但GA101组ORR率（88.5%对86.9%）及3年OS（94.0%对92.1%）与R组均无显著性差异。而3~5级和严重的不良反应在GA101组中更多见（74.6%对67.8%），尤以输注相关的不良反应最常见（59.3% 对48.9%， P

骨髓瘤的病因目前尚不清楚，但可能与以下危险因素有关： （1） 遗传因素：黑人骨髓瘤的发病率是白人的2倍。此外，骨髓瘤也可以是乳腺癌、家族性黑色素瘤等癌家族综合征谱系中的一种。这些家族可同时高发包括骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等在内的其他类型肿瘤。（2） 职业环境：有多项研究长期了解骨髓瘤与特殊职业环境之间的关系，如农民、钢铁工人、橡胶工人、油漆工人、长期接触染发剂等，但均未发现这些职业与骨髓瘤有明确关系。意大利和挪威普查结果显示骨髓瘤和种植使用农药、杀虫剂可能有关，但也有国家调查显示与接触杀虫剂却无显著关联。大家可能还比较关注苯与骨髓瘤有没有关系，苯被确定与白血病发生有关，但目前尚无科学的证据证实苯与骨髓瘤的发生有关。（3） 吸烟：目前尚没有确凿的证据证明吸烟与骨髓瘤有关，已有很多研究显示吸烟者中骨髓瘤的发病率并未增加。（4） 肥胖、饮食和饮酒：多项针对肥胖者的研究观察，显示肥胖者患骨髓瘤的风险为非肥胖者的1.5-2倍。还有研究显示，较多摄入鱼类脂肪者患骨髓瘤的风险更低（优势比为0.64：1），经常补充维生素C人群发病率较低（优势比为0.6:1）。但酒精的摄入与骨髓瘤并无明显关联。（5） 辐射：骨髓在接受0.5Gy以上剂量的辐射后，发生骨髓瘤的风险增加3倍，这种风险一般在20年以后才开始显现。日本广岛、长崎原子弹爆炸后，幸存者中骨髓瘤的发病率有明显增加。（6） 慢性抗原刺激：许多研究都曾涉及细菌、病毒和很多抗原刺激，包括自身抗原与骨髓瘤发生的关系，但结论并不一致。但有研究认为骨髓瘤与类风湿性关节炎有关，骨髓瘤患者一级亲属类风湿性关节炎的发生明显增高。（7）感染因素：尽管骨髓瘤未被定义为艾滋病相关性肿瘤，但一些大型调查研究显示，在艾滋病患者骨髓瘤的发病率显著增加。

一、骨髓瘤发病概况 多发性骨髓瘤是一种起源于浆细胞的恶性肿瘤，是第二位常见的血液系统肿瘤，占血液淋巴系统肿瘤的13%左右。在西方国家，每年每10万人中约4-6人发病，主要见于老年人，中位发病年龄65岁。我们国家没有系统的流行病学调查资料，局部地区调查显示我国发病率低于欧美发达国家，约为1-2人/10万，但我们国家的骨髓瘤的发病高峰年龄低于欧美，中位发病年龄为57岁，呈现年轻化。随着人口的老龄化，我们国家的骨髓瘤发病率逐年增高，对人们的生命和生活质量构成了严重的威胁。这个病目前尚无法不可治愈的，传统的化疗时代，患者的中位生存时间约3-4年，近年来随着新药的出现，比如蛋白酶体抑制剂（硼替佐米），免疫调节剂（沙利度胺和来那度胺），加上自体造血干细胞移植应用，使得疾病的预后得到了显著的的改善，5年以上的生存率可达到60%以上，使得骨髓瘤由恶性肿瘤逐渐向慢性病方向转变。 二、骨髓瘤临床表现多样，容易误诊 这个病起病较为隐匿，临床表现多样。主要表现有骨病、肾功能损害、贫血、高钙血症。还有一部分患者可出现出血，反复感染，以及手足麻木、头晕等神经系统的症状。这些不特异的临床表现往往使患者先到骨科、肾内科、风湿免疫科以及神经科等就诊，因此临床上误诊率常常高达50%。 三、骨髓里的“伪装者”——骨髓瘤细胞 其实，导致这些“跨界”的临床症状罪魁祸首就是骨髓里的这些异常的浆细胞，是这些伪装在骨髓里的癌变的浆细胞及其分泌的M蛋白在我们的身体内兴风作浪，导致上述的一系列症状。 四、如何早期发现和诊断骨髓瘤 那么，我们如何才能早期发现它的端倪呢？ 出现以下症状应高度警惕骨髓瘤，及时到血液科就诊排查。 1. 骨痛：常被认为是上了年纪骨质疏松引起的，骨髓瘤的骨痛一般进展迅速且疼痛剧烈，有时一个不经意的动作都可导致骨折。 2.不明原因的蛋白尿、肾功能异常。 3.无法用心脑血管疾病解释的头晕、眼花、耳鸣、四肢麻木。 4.不能用血小板和凝血因子异常解释的出血症状。 5.不明原因反复感染。 6.体检生化检查提示球蛋白升高。特别提示：第6条免疫球蛋白升高是临床上筛查骨髓瘤的一项重要指标！！！3.不明原因的蛋白尿、肾功能异不明原因的蛋白尿、肾功不明原因的蛋白尿、肾功能