四、结直肠癌腹膜转移的治疗1、肿瘤细胞减灭术(cytoreductivesurgery,CRS)。CRS能够消除腹膜及腹盆腔肉眼可见癌组织,一般包括:壁层或脏层腹膜切除术、大网膜切除术、脾切除术、胆囊切除术、肝被膜切除术、小肠切除术、结直肠切除术、胃切除术、小网膜切除术、胰腺切除术、子宫切除术、卵巢切除术、膀胱切除术等。进腹后首先对腹前壁进行全面探查,切除所有肉眼可见的肿瘤。一般CRS的探查及操作顺序为:肝圆韧带、大网膜、小网膜、右上腹、左上腹、膈面腹膜、侧壁腹膜、右髂窝、左髂窝、盆底腹膜和小肠系膜。此外为了保证最大程度的肿瘤细胞减灭,对壁层腹膜行区域性整片剥脱,对脏层腹膜和肠道器官进行病变的肠管切除术,并积极处理易形成肿瘤种植的胆囊窝、脾窝、直肠子宫陷凹等部位,应根据情况合理进行胆囊、脾脏、直肠及子宫附件等器官的切除。CRS手术切除的彻底性是影响患者预后的重要因素,常用CC评分法评估切除程度:CC-0分:细胞减灭术后无腹膜残余瘤;CC-1分:残余瘤直径<2.5mm;CC-2分:残余瘤直径2.5mm~2.5cm;CC-3分:残余瘤>2.5cm,或存在无法切除病灶。2、腹腔热灌注化疗(hyperthermicintraperitonealchemotherapy,HIPEC)。由于腹膜血浆屏障的存在,腹腔灌注应用化疗药物浓度可以达到同一时间血浆药物浓度的20~1000倍。与此同时热疗对于肿瘤细胞具有一定杀伤作用和化疗增敏作用,并能增加化疗药物对肿瘤组织的穿透力。术中应用灌洗能够均匀地将热量和化疗药物传递到腹腔的各个部分,可减少腹腔内残余游离肿瘤细胞。1)HIPEC适应症。a、结直肠癌伴腹膜转移,进行R0切除或者最大程度地达到肿瘤细胞减灭,并且无远处广泛转移者;b、单纯大量恶性腹腔积液的患者;c、同时性卵巢转移,已与原发灶同时完全切除;d、原发灶穿孔;e、T4期或N+期肿瘤;术中腹腔内游离癌细胞检测阳性;f、原发灶非R0切除。2)HIPEC禁忌症。a、年龄>80岁或<18岁的患者,根据临床情况具体评估;b、术前常规检查发现存在远处器官(肝脏、肺、脑或全身骨)多处转移或腹膜后淋巴结转移;c、小肠系膜中重度挛缩;d、PCI>20;e、常规手术有明确禁忌证。3)HIPEC具体操作及常用灌注药物HIPEC可选择开放式或闭合式腹腔热灌注化疗,置管完成后用43℃生理盐水冲洗腹盆腔,再将化疗药加入2L/m2温热生理盐水或5%葡萄糖,加热至44-45℃后,开始腹腔灌注,灌注速度为(400~600)mL/min,并维持腹腔内化疗药液温度保持在(43±0.5)℃,持续(60~90)min,多次HIPEC时,每次治疗间隔24h;预防性HIPEC:1次,治疗性HIPEC:1~3次,视患者情况,可以增加到3~5次。目前结直肠癌腹膜转移肿瘤常用化疗药物包括5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、丝裂霉素、伊立替康、雷替曲塞和洛铂等。3、全身系统治疗行CRS联合HIPEC方案后系统的全身治疗仍然是重要的治疗环节,对巩固疗效、预防复发、延长患者生存时间和提高生活质量均有重要意义。全身系统治疗是晚期结直肠癌的一种有效治疗方式,优于最佳支持治疗,具体包括以下几个方面:系统化疗,靶向治疗,免疫治疗和对症治疗等(在此不做具体阐述,参考结直肠癌系统化疗)。五、结直肠癌腹膜转移的危险因素结直肠癌发展为腹膜转移的高危因素包括:a、结直肠癌原发部位穿孔;b、伴发同时性卵巢转移;c、原发灶非R0切除;d、TNM分期T4和/或N+;e、术中淋巴结收集数目不足12枚。此外也有研究证实发病年龄小,分化级别低,黏液腺癌以及急诊手术也是结直肠癌腹膜转移的危险因素。六、结直肠癌腹膜转移的预防措施主要措施包括:a、对于可切除患者,在手术过程中应当严格按照无瘤规范进行操作,尽量避免因手术操作而导致癌细胞脱落种植于腹腔内,防止医源性扩散,术后使用蒸馏水冲洗腹盆腔,腹腔留置化疗药物、缓释剂、靶向药物、生物反应调节剂(如重组改构人肿瘤坏死因子)等;b、术后通过系统性给药进行辅助化疗,可能是降低术后复发和转移的有效手段;c、对于术前评估局部晚期或者初始不可切除的患者,术前新辅助治疗或转化治疗可一定程度上实现肿瘤降期,在保证外科手术根治的同时降低了肿瘤术中播散的风险,治疗方案可在多学科讨论下有选择地进行。(完)
结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,全球和中国的发病率排位分别为第3和第2,死亡率分别排位为第2和第4,是严重威胁人类健康的公共卫生问题。2020年全球恶性肿瘤新发病例数为1930万,死亡病例数约1000万,其中结直肠癌新发病例数为188万,死亡病例数达91.6万。我国新发病例40.8万,死亡病例19.6万。肿瘤转移是治疗失败的主要原因,结直肠癌最容易发生转移的部位是肝、肺、腹膜。有7%~15%的患者在初始手术时便已发现存在腹腔种植转移,另有4%~19%的患者在根治术后出现腹膜转移,在复发转移的结直肠癌患者中腹膜转移发生率更高达25%~30%,还有3%的患者唯一的转移部位是腹膜转移。腹膜转移相比于没有腹膜转移的患者,预后更差,无病生存期和总生存期都更短。因此,对结直肠癌腹膜转移的高危患者进行预防,减少腹膜转移的发生是上策,也是提高结直肠癌治愈率的有效途径。一、结直肠癌腹膜转移的理论基础和转移途径1、理论基础。目前认为腹腔游离的癌细胞是结直肠癌发生腹膜转移的病理学基础。“种子-土壤”学说是相对认可度较高的发生机制理论,该理论认为腹膜转移的发生取决于肿瘤细胞和腹膜的微环境,肿瘤细胞与腹膜表面特定结构的乳斑相互作用,形成利于肿瘤细胞在腹膜定植和增生的微环境。另外,肿瘤细胞分泌的一系列细胞因子参与细胞外基质的生成与成熟,最终促使游离肿瘤细胞的浸润及黏附;腹膜自身特异性结构也容易造成游离肿瘤细胞的定植。2、转移途径。大致有以下两种:(1)肿瘤细胞突破浆膜后脱落至腹腔,继而在腹膜进一步生长;(2)医源性因素,切断的血管及淋巴管瘤栓随血流和淋巴液流入到腹腔内,手术过程中对肿瘤组织牵拉及挤压,以及肿瘤细胞随肠液经肠腔残端流入腹腔等均可导致术中肿瘤细胞在腹腔内的种植。二、结直肠癌腹膜转移的诊断1、影像学检查。是目前发现肠癌腹膜转移的最重要手段,推荐增强薄层CT作为结直肠癌腹膜转移的主要影像学检查手段,CT诊断结直肠癌腹膜转移的敏感度为25%~100%,特异度为78%~100%。但对于直径小于5mm的腹膜转移结节,CT诊断的敏感度仅为11%~48%。典型CT表现包括:腹膜呈条状增厚强化,包括肝周、膈下、腹腔前、侧壁腹膜增厚;大网膜结节状、条状、云絮状增厚并强化;肠管不对称增厚或不规则狭窄并强化;小肠系膜呈结节状增厚并强化;腹腔及肠间隙积液。结合CT表现,可估算术前CT-PCI评分,用于判断患者肿瘤的播散程度。此外,磁共振、超声以及PET-CT均可作为CT的补充手段。2、血液学检查。推荐采用血清CEA、CA125、CA19-9联合检测。CEA可以辅助判断肿瘤的侵袭程度;CA19-9可以辅助判断腹腔积液中或原发灶癌细胞的增生活性;腹膜间皮细胞在受到肿瘤侵犯时可以释放CA125入血,CA125可以辅助判断腹腔积液形成和腹膜癌肿瘤负荷程度,并且CA125的阳性预测值显著高于其他标志物。并不是所有出现腹膜转移的患者都会伴有血清学指标的升高,血清标志物检测仅可作为辅助诊断,不作为腹膜转移诊断的依据。3、诊断性腹腔镜探查及腹腔游离癌细胞检测诊断性腹腔镜探查在腹膜转移中是安全有效的方法。对于血液学检查和影像学检查高度怀疑腹膜转移的患者,常规行诊断性腹腔镜检查,对腹腔内转移情况进行评估,明确腹腔转移灶分布情况、重要神经血管受累情况等,来更好地评估腹腔器官受累情况,并获得明确的组织学及细胞学证据,用于指导制定临床治疗策略,进而评估治疗疗效及监测疾病进展。腹腔积液或腹腔灌洗液细胞学检查是目前诊断腹腔内游离肿瘤细胞的金标准。虽然其敏感度较低,但有助于发现肉眼无法识别的微转移。一般可在诊断性腹腔镜检查同时进行腹腔游离肿瘤细胞检查。三、结直肠癌腹膜转移肿瘤负荷的评估腹膜转移的肿瘤负荷评估主要包括腹膜癌指数(peritonealcarcinomatosisindex,PCI)和腹膜表面疾病严重程度评分。1、PCI评分。是通过量化结直肠癌腹膜转移肿瘤负荷的评分体系,见图1。这项指标总结性描述了腹、盆腔13个区域中肿瘤种植结节的大小及分布情况,量化了腹膜表面肿瘤的严重程度,可作为评估手术减瘤可能性的参考。对应的腹膜病灶大小评分(lesionsizescore,LS)分为四级:LS0:未见肿瘤;LS1:肿瘤≤0.5cm;LS2:0.5cm<肿瘤≤5cm;LS3:肿瘤>5cm或融合成团。PCI评分即为每个区LS评分的总和。2、腹膜表面疾病严重程度评分(peritonealsurfacediseaseseverityscore,PSDSS)。是基于患者临床症状、腹膜播散程度和原发灶的组织病理学特征的评分体系(如表1)。根据各项总分,将PSDSS进行分期:PSDSSⅠ:2~3分;PSDSSⅡ:4~7分;PSDSSⅢ:8~10分;PSDSSⅣ:10分以上。(未完待续…)
六、胃癌腹膜转移手术减灭程度评估。肿瘤细胞减灭术(cytoreductivesurgery,CRS)后肿瘤减灭程度(completenessofcytoreduction,CC)的评分有以下几种:CC-0:CRS后无可见腹膜结节;CC-1:残留肿瘤结节<2.5mm;CC-2:残余肿瘤结节介于2.5mm~2.5cm间;CC-3:残余肿瘤结节>2.5cm,或腹盆腔内残余不可切除肿瘤结节或融合病灶。CC-2和CC-3为不完全CRS。目前,虽然CC评分应用较广泛,但实际应用中,进行准确评估仍有很大难度,需要进一步细化,以便提高其准确性和可靠性。七、胃癌腹膜转移的预防1、术中严格无瘤操作,防止医源性腹腔播散转移,具体预防措施:(1)注意保护切口,建议使用切口保护套,防止切口污染或肿瘤种植等;(2)术中避免直接接触和挤压肿瘤,若肿瘤浸出浆膜层,注意使用纱布或手术薄膜等覆盖肿瘤防止播散;(3)术中及时更换被肿瘤污染的手套及手术器械;(4)及时更换拭血纱布,尽量不要反复使用,腹腔镜手术中污染的纱布勿从戳卡孔直接取出;(5)术毕可用温热蒸馏水或生理盐水彻底冲洗腹腔;(6)关腹前注意冲洗伤口;(7)注意腹腔镜手术适应证,肿瘤侵犯浆膜范围较大时,腹腔镜手术有可能导致腹膜转移风险增高,建议选择开放手术;(8)腹腔镜手术结束注意排除气腹,防止戳卡孔或切口肿瘤种植;(9)建议选择开放手术进行CRS。2、对于腹膜转移高危者,可考虑术中或术后早期预防性应用腹腔内灌注化疗(包括HIPEC和NIPEC等)。近年来,多项研究显示,术中或(和)术后早期应用腹腔灌注化疗作为进展期胃癌患者的预防性治疗措施,可降低腹膜转移复发率,提高患者生存率。八、胃癌腹膜转移相关并发症的处理腹膜转移引起最常见的并发症包括腹水、肠梗阻和恶病质等,治疗包括对因和对症治疗两大方面。1、评估患者化疗的耐受度,系统性化疗联合腹腔灌注化疗进行抗肿瘤治疗,同时根据腹水量多少来选择适宜的对症治疗措施以减轻症状。CT评估腹水量可分为:无腹水、少量腹水(腹水在盆腔以下)、中量腹水(腹水超过盆腔)和腹水(全腹并伴有症状)。系统性化疗联合腹腔灌注化疗是晚期胃癌腹膜转移伴有腹水的主要抗肿瘤治疗方式,全身化疗联合HIPEC治疗的平均住院时间仅需2天,难治性腹水在治疗后2~4周可得到有效控制,但其预后依然很差,中位总体生存期和无病生存期仅为3.5个月和2.5个月。无局部灌注治疗条件时,可根据腹水量选择相应的对症治疗措施,少量腹水可选择利尿剂,中量或大量腹水可考虑腹腔穿刺引流或腹腔置管引流,注意维持水电解质平衡、补充白蛋白和防止肾功能障碍及腹腔感染等。2、胃肠减压联合应用抗分泌、解痉、止痛、止吐及激素类等药物,是治疗恶性肠梗阻的主要措施,腹膜转移导致恶性肠梗阻时,肿瘤负荷往往较重,患者处于终末期,多数不能耐受化疗,临床治疗以对症治疗为主,手术和金属支架植入及肠梗阻导管等仅作为部分患者可选择的治疗手段。恶性肠梗阻行手术治疗后,病死率和并发症发生率均较高,能否使患者获益尚没有定论。手术治疗的方式和指征包含很多不确定性,且易受接诊医生诊治能力的影响。对于肿瘤引起的单一部位梗阻或非肿瘤因素引起的机械性梗阻,可考虑手术治疗。对于胃幽门、十二指肠及结直肠梗阻者,可考虑置入自扩张金属支架作为姑息治疗手段,但对于多部位梗阻及腹腔广泛转移的患者,严禁使用支架治疗,肠梗阻导管的应用需要仔细评估。3、有研究表明,在胃癌腹膜转移转化治疗期间,进行适当的全程营养治疗有利于改善患者的营养状况,可提高治疗完成率和减少不良反应。(完)
五、胃癌腹膜转移的诊断胃癌腹膜转移不单是治疗困难,诊断也有相当大难度,尤其是术前诊断。目前常用的手段有影像学检查(如CT、磁共振、PET-CT)和腹腔镜探查。1、CT。临床最常用的是全腹盆腔增强薄层CT,也是复查常用的手段。但诊断的灵敏度仅50%,特异度95-99%。典型CT征象包括腹膜不均匀增厚、高强化或伴结节;网膜饼或大网膜多发索条、结节;肠系膜结节状增厚;腹盆腔大量积液等直接征象以及胆管、输尿管和肠管扩张等间接征象。2、PET-CT。检测效能取决于癌细胞对18F氟代脱氧葡萄糖(18Ffluorodeoxyglucose,FDG)的摄取率,与葡萄糖转运体1(glucosetransporter-1,GLUT1)表达有关。GLUT1在不同胃癌组织中的表达差异很大。印戒细胞癌、黏液腺癌或低分化腺癌,是最常见的腹膜转移组织学类型,而GLUT1在上述组织类型中表达阳性率极低。使用成纤维细胞激活蛋白抑制剂(fibroblastactivatingproteininhibitor,FAPI)作为PET-CT新型代谢造影剂,对于提高胃癌腹膜转移诊断率有帮助。3、磁共振。敏感度和特异度均较低,仅作为增强CT检查禁忌患者的备选手段。4、腹腔镜探查。腹膜转移发病率高,影像学检出率低,诊断性腹腔镜检查+腹腔细胞学检测+腹膜结节活检是腹膜分期的最可靠方式。尤其对临床隐匿性腹膜转移的检出,灵敏度和特异度均较高,能够较准确地评估腹膜癌指数(PCI)评分以及新辅助治疗反应,其结果有助于临床治疗决策。六、胃癌腹膜转移的治疗1、系统性治疗。参考转移性胃癌的治疗,包括化疗、靶向治疗和免疫治疗(在此不做赘述)。2、腹腔治疗。由于腹膜-血浆屏障的存在,腹腔内可以灌注较高浓度的化疗药物用于清除肿瘤细胞,而不会引起严重的系统性毒性,但腹腔内化疗的被动穿透只有1~3mm,因此,为了提高局部治疗的疗效,可以采取增加灌注液温度、增加灌注次数以及提高灌注压力等措施,发展为HIPEC、NIPEC、PIPAC等形式。1)HIPEC(腹腔热灌注化疗)。这是目前腹腔治疗的最主要方法。主要是通过增加灌注液温度提高药物渗透深度。一项国内多中心回顾性研究纳入663例伴有腹膜转移的胃癌患者,结果显示,HIPEC联合化疗组与单纯化疗组相比,延长了中位生存期(15.9个月比10.8个月)。2)NIPEC(腹膜泵植入腹腔化疗)。在腹壁植入化疗泵,以固定的频率分次灌入化疗药,具有创伤性小、作用时间长、灵活方便以及门诊即可用药等优势,但是腹腔化疗泵相关的不良反应发生率高,可达22.9%,在临床实际应用中应注意重点管理维护。3)PIPAC(腹腔加压雾化化疗)。主要通过加压的方式,提高腹腔内药物分布和渗透深度。优势之一是灌注的化疗药物浓度仅为HIPEC治疗的1/10,进一步降低了药物毒性,但PIPAC作为一种新技术用于临床尚需要更多研究,暂未被广泛采纳和推荐。4)腹腔治疗常用药物。腹腔用药选择的原则包括:对原发肿瘤敏感、穿透性高、分子量大、腹膜吸收率低、腹膜刺激性小及与热效应有协同作用等。常用药物有紫杉醇、多西他赛、顺铂和奥沙利铂等。3、腹腔联合全身系统性治疗。腹腔镜探查如有腹膜转移,可考虑行全身系统治疗+腹腔灌注化疗(包括HIPEC或NIPEC);治疗后有效(PCI<6)者,可考虑切除原发灶并行CRS+HIPEC或NIPEC;治疗后进展者,建议更换治疗方案,或给予最佳支持治疗。4、转化手术。行转化治疗的Ⅳ期患者需关注手术指征、手术范围及术后化疗等相关问题。腹膜转移患者即便成功进行了转化手术,根治性仍较低。一项二期临床研究中,100例患者中有64例接受了转化手术,中位生存期达30.5个月;而这些患者即便术后持续进行腹腔化疗,依旧有多达58例(91%)患者出现复发进展,且其中有66%的转移复发部位仍然为腹膜。这提示,胃癌腹膜转移患者,通过手术获得真正意义上的根治是极为困难的,术后的持续治疗与密切随访显得尤为重要。(未完待续……)
胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤,发病率和死亡率均居恶性肿瘤第3位。我国胃癌以中晚期患者为主,早期仅占20%左右。腹膜是晚期胃癌最常见的复发、转移部位。根据流行病学调查数据测算,2020年,我国胃癌腹膜转移人数达523937例。约有20%的患者在术前或术中诊断有腹膜转移,超过50%的T3、T4期患者根治术后发生腹膜转移,伴有腹膜转移的晚期患者中位生存期只有3~6个月,5年生存率低于2%。腹膜转移会引起腹水、恶性肠梗阻等严重并发症。在九十年代以前,胃癌腹膜转移被认为是治疗无效的终末期,仅做一些安抚性的姑息对症治疗,尽可能缓解患者痛苦。随着医疗技术和药物的创新进步,部分患者的预后得到明显改善,也逐步引起临床医生对腹膜转移早期诊断和治疗的关注。现在我就胃癌腹膜转移的基本概念做一些大致概述,期望老百姓对这类疾病有个初步认知。一、胃癌腹膜转移的定义和形成理论胃癌腹膜转移是指胃癌原发灶癌细胞经腹膜种植等途径所致的癌症转移形式。具体机制仍未研究清楚,目前被广泛接受的理论就是种子土壤学说。该理论认为,腹膜转移是一个多阶段、多因素参与的过程。主要包括:(1)癌细胞突破浆膜脱落到腹腔;(2)癌细胞黏附于腹膜局部;(3)癌细胞在腹膜局部侵袭,促进周围新生血管形成,发展为转移灶。本质上,腹膜转移是细胞迁移、黏附、侵袭及血管生成的过程。二、胃癌腹膜转移的分类腹膜转移可分为PX、P0、P1a、P1b和P1c。(1)PX,指无法确定是否腹膜转移。(2)P0,指无腹膜转移。(3)P1,指有腹膜转移,可进一步分为P1a、P1b和P1c。P1a为局限性腹膜转移(仅局限在胃、大网膜、小网膜、横结肠膜前叶、胰腺被膜和脾脏等附近的腹膜)。P1b转移至上腹部,P1c转移至中下腹部。值得强调的是,P1a、P1b和P1c有可能同时存在。三、胃癌腹膜转移的高危因素包括T3、T4分期、淋巴结转移(N+)、淋巴结外浸润、BorrmannⅣ型、Lauren分型弥漫型、印戒细胞癌、肿瘤穿孔或破裂等。BorrmannⅣ型较其他分型转移风险升高了2.06倍;Lauren分型弥漫型的腹膜转移风险达80%以上。T3或T4分期以及N+患者的腹膜转移发生率为25%;术后病理显示,淋巴结阳性患者腹膜转移发生率为阴性患者的3.84倍,淋巴结外转移患者发生腹膜转移的风险更高。四、胃癌腹膜转移程度的评估:腹膜癌指数(PCI)PCI评分把腹腔分为9个分区,小肠分为4个分区,共13个分区,每个分区根据术中所见的病灶大小赋予0~3分,总分0-39分,用来评估腹膜肿瘤分布情况(如图1)。(未完待续…)