老年白血病应该怎么治?复发后不移植可以吗?刘双又主任、安丽红医生老年病例分享——今年65岁的汪奶奶(化名),2018年6月被确诊为急性B淋巴细胞白血病(B急淋,B-ALL)伴BCR/ABL融合基因阳性,经过9个月的治疗后,在2019年3月复查时发现白血病残留水平复发,继续治疗无效,全面复发,肿瘤细胞快速增殖,反复高热,被当地医生建议放弃治疗!幸运的是,2019年7月汪奶奶来到高博医学(血液病)北京研究中心北京高博博仁医院,经过化疗联合靶向治疗,以及一个疗程的CD19CAR-T治疗后,达到分子学水平的深度缓解,之后靶向药维持治疗,随访至2021年10月12日仍为持续完全缓解状态。两年来,汪奶奶不仅状态特别好,生活质量也很好,像同龄人一样享受着应有的幸福和快乐。☆患者病例☆既往治疗史:患者,女,65岁,既往有高血压及糖尿病病史。2018年6月因“乏力及骨痛”就诊于当地医院,查血白细胞27.4×10^9/L,进一步行骨髓穿刺检查:骨髓细胞形态见原始及幼稚淋巴细胞占87.5%,流式见83.74%异常表型幼稚B淋巴细胞,9种急性淋巴细胞白血病融合基因检测:BCR/ABL阳性,染色体:46,XX[12],FISH:t(9;22)(q34;q11.2),14q扩增(IGH)。诊断为急性B淋巴细胞白血病(B急淋,B-ALL)伴BCR/ABL融合基因阳性。2018年6月26日予以VDCP方案联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼(格列卫)诱导治疗,2018年7月24日复查骨髓细胞形态学完全缓解、流式转阴、BCR/ABL融合基因仍为阳性,定量0.02%,继续化疗并联合格列卫靶向治疗。2018年9月5日查骨髓BCR/ABL融合基因仍为阳性,定量0.05%。2018年11月6日骨髓BCR/ABL定量为0%。2019年3月患者复查时发现白血病残留水平复发,骨髓流式见1.29%异常幼稚B淋巴细胞,BCR/ABL定量3.375%,ABL激酶区无突变,FISH:t(9;22)(q34;q11.2)。先后予以格列卫、达沙替尼靶向治疗(未化疗),治疗无效,复查骨髓形态学复发。2019年6月始联合激素治疗,仍无效,2019年7月2日查血白细胞53.46×10^9/L,当地医生建议放弃治疗。北京高博博仁医院:2019年7月11日首次入北京博仁医院,查血白细胞59.68×10^9/L,外周血涂片见74%幼稚细胞;骨髓检查细胞形态见93.5%原始及幼稚淋巴细胞,流式见92.04%异常幼稚B淋巴细胞,表达CD19、CD22、CD10、CD38、CD81dim和CD58,部分表达HLA-DR和CD13+33;BCR/ABL激酶区突变基因检测显示T315I突变;染色体:46,XX,t(9;22)(q34;q11)[16]/47,idem,+7[2]/46,XX[2]。骨髓形态及流式检查见下图:(骨髓细胞形态检查)(骨髓流式检查)☆治疗、维持及随访☆患者入北京博仁医院后即给予化疗联合第三代酪氨酸激酶抑制剂普纳替尼治疗以降低白血病负荷,第5天查血白细胞降至3.81×10^9/L、外周血幼稚细胞降至6%,符合外周血淋巴细胞采集条件,行自体淋巴细胞采集,CD19CAR-T细胞培养及回输。CAR-T细胞回输后患者出现严重的细胞因子释放综合征(3级),给予激素、对症支持及抗感染等治疗后好转。2019年8月5日评估,骨髓细胞形态完全缓解、流式转阴、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色体核型,达到分子学水平的深度缓解。鉴于患者为老年难治/复发B急淋,不移植恐难达到长期无病生存,建议其CAR-T后桥接造血干细胞移植,但患者及家属拒绝移植。我们及其他团队的既往研究均表明,成人一次CAR-T缓解后多数会再次复发,故给予其小剂量TKI维持。CAR-T后一年内予以普纳替尼15-30mg/d,CAR-T一年后予以普纳替尼15mg/d联合维奈托克10mg/d以减少TKI耐药的可能。至2021年3月8日来院复查,患者骨髓细胞形态完全缓解、流式MRD阴性、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色体核型。随访至2021年10月12日仍为持续完全缓解。☆关于病例的讨论☆酪氨酸激酶抑制剂(TKI)抑制BCR-ABL表达,使得伴有BCR-ABL融合基因的白血病进入靶向治疗新时代,但部分肿瘤细胞会通过基因突变的方式逃避TKI的杀灭,产生耐药。BCR-ABL激酶区突变是导致TKI耐药和治疗失败的最主要原因,目前已发现的突变类型较多,在临床中常见的有T315I、M244V、G250E、Y253H、E255K、F317L、M351T等,其中T315I占TKI耐药所有突变类型的4%~19%。T315I突变即ABL激酶域中315位苏氨酸突变为异亮氨酸,对现有的一、二代TKI泛耐药,进而出现白血病进展复发,常规化疗缓解率低、预后差。该患者2019年3月复发后在外院查ABL激酶区无突变,继续采用一、二代TKI及激素治疗持续不缓解,白血病迅速进展出现外周血高白细胞。分析原因,可能是外院检测不准确或者基因突变发生在检测之后,故如果TKI靶向药治疗效果不佳,需复查是否发生了新的基因突变。患者入北京博仁医院后发现其ABL激酶区存在T315I突变,给予第三代TKI普纳替尼为主、小剂量化疗为辅方案,迅速降低了白血病负荷,满足了行自体细胞采集的条件,进而给予了CAR-T细胞治疗,使其达到完全缓解。由于该患者为老年难治/复发B急淋,虽有BCR/ABL融合基因阳性但已发生一、二代TKI均耐药的T315I基因突变,一般需做造血干细胞移植才有望获得长期生存。但患者拒绝移植,我们即在其CAR-T治疗缓解后予以小剂量三代TKI普纳替尼维持,考虑到长期服用普纳替尼也可能导致耐药,而如果出现普纳耐药目前没有其他进一步的替代靶向药,故CAR-T治疗1年后联合使用小剂量BCL-2抑制剂维纳托克以降低耐药率。目前此例患者已经持续缓解26个月。除此患者外,我们中心还有多例BCR/ABL阳性的难治/复发B急淋经CAR-T治疗后达2年以上无病生存的病人(最长者已超过3年半),提示部分患者复发时如果没有多部位髓外病灶,不移植也有望获得长期生存。但伴多部位髓外复发的患者预后仍然很差,我们仍会继续努力,不懈探索,为患者朋友带来更多的福音。
经常有患者甚至医生这样说,患者残留30%,基因60%,怎么办?或者说患者骨髓白血病8%,残留0.01%,TEL-AML1 0%怎么办?以上表明他们没有明白残留白血病的含义。残留白血病又简称为MRD(微小残留白血病,minimal residual disease),是指用形态学方法检测不出白血病细胞,而用更敏感的方法检测得出得白血病,称为MRD。根据这个定义,MRD必须是明确的白血病, 而且很少量(一般小于5%),不是形态学查得出来的,所以形态学报告的原始细胞不叫残留白血病, 白血病细胞超过5%也不叫MRD。检查MRD的方法主要包括流式细胞检查方法,融合基因定量,变异基因深度测序定量,IGH或TCR深度测序定量等。所以我们在描述MRD应该说什么方法检测出的。前述一些患者甚至医生把流式技术检查出的白血病称为MRD,基因定量检查出的白血病不叫MRD是错误的。由于形态学是人眼识别的,不同医院,不同技术人员识别白血病的误差很大;急性白血病表现为原始幼稚细胞增加,但是原始幼稚细胞不等于白血病细胞,所以治疗达到完全缓解后不能仅凭原始幼稚细胞来反映白血病细胞,因为原始细胞可以为正常细胞,每个人都有正常的原始细胞。比如一个患者治疗后骨髓原始淋巴细胞为8%,流式检查未发现白血病细胞,我更相信流式的报告,白血病细胞未发现。但是流式细胞检测白血病与仪器校准、试剂配合、分析的技术人员的经验关系很大,而且流式发现白血病细胞小于0.1%时,需要分析很多的细胞和很好的技术,所以流式报告的MRD,尤其小于0.1%时,要谨慎相信。比如一个患者为急性淋巴细胞白血病伴TEL-AML1融合基因,治疗后流式检测MRD为0.02%,多次TEL-AML1为阴性,我更相信TEL-AML1定量结果,因为基因定量如果试剂及检测方法好,更少受分析技术人员个人经验的影响。MRD是反映白血病多少的很重要指标,但不是唯一的,因为MRD一般检测的是骨髓及血液中白血病细胞,不能反映骨髓外的白血病细胞,所以对一些髓外白血病高危患者,如初治时白细胞高,急性T淋巴细胞白血病,曾经发生过髓外白血病(如睾丸,脑脊液,某处肿块)等,要注意检测髓外白血病,才能更好的判断预后。
患者问答Q13年前打篮球腰部撞过,医院检查没事。2019年3月份腰疼,前住当地医院骨科就诊。骨片检查也正常,开了两付膏药回家贴疼痛缓解了。5月16日尾椎骨处疼痛,前住医院疼痛科就诊,腰部CT检查正常,医生给的方案从腰骶骨打了止疼针,让回家静养几天。5月19日突发双下肢麻木疼痛,难以走路,小便排尿困难插了导尿管。随后就诊于当地医院,腰部磁共振查出腰椎椎管肿瘤,医生让做手术。5月28日予以手术切除后,病理分析为粒细胞肉瘤恶性肿瘤。6月26日转到血液科治疗,治疗前做了脊柱磁共振,腰椎处正常,查出胸椎T4处又有新的肿瘤。于7月3日做化疗治疗,用药阿糖胞苷,剂量21克。结束后胸椎处肿瘤缓解了,未见。医生建议骨髓移植。于8月2日转院到一家血液病医院就诊,8月3日做第二个化疗,用药伊达比星+阿糖胞苷。目前状态在观察期。无家族史。骨髓AML1-ET0基因不转阴现在都已经做了7次化疗了,定量还有0.14%,想咨询下治疗方案。另外想请教一下,如果做移植后,这个ETO会转阴吗?复发率有多高?童春容主任:患者这种这种情况诊断为急性髓性白血病伴AML1-ETO及髓外肉瘤。需要做全身PET-CT评估,如果全身多部位髓外肉瘤,AML-ETO化疗后仍大于0.1%,建议行异基因造血干细胞移植。如果PET-CT正常,可以联合达莎替尼、维奈托克、免疫治疗,治疗后AML-ETO持续小于0.1%,可以不移植。移植的目的是治愈,AML-ETO 基因如果持续小于0.1%也可以长期生存甚至治愈。Q2诊断为急性白血病M5,请问有没有办法治疗?童春容主任:多数急性白血病可以治愈。具体方法包括化疗、靶向药物、去甲基化药物、免疫治疗、造血干细胞移植。多数患者首先采用化疗和/或靶向加去甲基化治疗达到完全缓解,以后根据白血病的染色体、基因(融合基因及基因突变)、初治时白细胞数、患者年龄、既往疾病史、脏器功能、家族史、毒物接触史,第一次、二次化疗疗效等综合考虑。根据以上因素可以把急性白血病分为高危险性、中危险性、低危险性。高危险性或者两个疗程不能达到完全缓解的(原发耐药)建议尽早准备异基因造血干细胞移植,一旦达到移植条件,尽快行异基因造血干细胞移植;这类患者如果不能移植,采用以上方法延长生命,改善生活质量。低危险性以非移植路线为主,一旦白血病细胞增加行异基因造血干细胞移植。对于中等危险性,国际上指南推荐,如果有同胞全相合供者,首选异基因造血干细胞移植。针对亲缘供者,我们发现肿瘤的遗传易感基因应该纳入供者选择中,如果供者携带有较多的不好的肿瘤遗传易感基因,不建议用其做供者。Q32019年7月诊断急性B淋巴细胞白血病ph阳性,脑白,化疗缓解后2019年11月15回输儿子13岁干细胞移植,移植3个月后复发,移植后复发基因突变T315i,2020年2月20号骨穿免疫残留MRD为百分之9.185,t315i基因突变,用药情况:普纳替尼,一天一次一粒。请问有什么治疗方案吗?是否可以进行CART治疗?缓解率多少?童春容主任:Ph+急性B淋巴细胞白血病指患者携带有BCR-ABL融合基因。移植后很快复发,且有T315I突变说明患者危险性大,用一代、二代络氨酸酶抑制剂(TKI)无效,只能用三代TKI。三代TKI费用高,有效期短。所以建议患者做PET-CT,供者遗传易感基因检查,然后做CART治疗。如果PET-CT显示髓外多处复发,或者供者遗传基因问题大,CART治疗后几乎都会复发,建议在CART治疗达到完全缓解后换供者二次异基因造血干细胞移植。如果PET-CT没有显示髓外多处复发,或者供者遗传基因问题不大,在第一次CART治疗达到完全缓解后可以采用非移植治疗路线:序贯多种靶点CART、靶向药(TKI、维奈托克、基因突变检测指导的靶向药)、其它免疫治疗等,治愈率约50%。第一次CART治疗完全缓解率70%。Q4急性髓系白血病M1,2018.10-2019.4经历五次化疗,于2019.5行亲缘半合移植,十个月无排异,平时抽血检查,骨穿和嵌合度都是好的。初发病时检查发现有FLT3-ITD突变,CEBPA双突变,WT1插入突变。对于wt1基因,从化疗到移植后的检查都是查wt1定量,没有查定性看是否阳性还是阴性,用药情况为索拉菲尼每日两粒。请问wt1 定性有没有检查的必要呢?谢谢!童春容主任:一般的WT1定量反映的是正常WT1 定量,不能很好反映白血病量。可以用深度基因测序查FLT3-ITD突变、CEBPA双突变、WT1插入突变来反映白血病多少。治疗上除了索拉菲尼外,尚可交替联合舒尼替尼、维奈托克、氮杂胞苷、地西他滨等预防复发。Q5急性淋巴细胞白血病,2019年感冒发病,白细胞很高,2019年7.23做了异基因的全相合骨髓移植,基因转阴,19年10月中旬基因转阳性,流式细胞有残余,三个月之内没有排异想象,用干扰素来促发排异反应,之后出现小肠排和肝排,又用了泼尼松来压制排异,至今基因还是阳性,也没有排异。用药情况:熊去氧胆酸、阿昔洛韦、伊马替尼、SMZ co ,如何能够让基因转阴性,流式细胞检查不到有残余?童春容主任:患者的融合基因是否为BCR-ABL?如果是,可以服伊马替尼等络氨酸激酶抑制剂(TKI),定期查伊马替尼血药浓度、BCR-ABL定量及ABL基因突变并观察副作用。如果血药浓度不高,ABL没有突变,BCR-ABL未转阴,无明显副作用,可以提高伊马替尼剂量。如果ABL基因突变,根据突变类型换二代甚至三代TKI:达莎替尼或者尼罗替尼或普纳替尼。如果TKI控制不了白血病,还可以做CART治疗。CART治疗前最好做PETCT供者遗传易感基因检查,如果有全身多处髓外白血病,供者遗传基因不好,在CART治疗达到完全缓解后最好换供者二次异基因造血干细胞移植。Q6病人今年60岁,2019年10月确诊急髓m5,初发白细胞2500,一疗诱导化疗后mrd是5.075%,没完全缓解,二疗三疗四疗换方案地西+cag都完全缓解,基因转阴。有一个基因IDH1突变。请问这情况:是后期考虑大化疗继续还是移植。童春容主任:根据目前的危险分层,该患者属于中等危险性AML,化疗治愈率30-40%。但是患者初治的资料不全,需要提供初发病的染色体、融合基因、基因突变报告。需要明确的是查了多少种基因突变,只查了5种基因突变发现一种基因突变,和查了几百种发现一种基因突变意义完全不一样。一种基因突变和多种基因突变组合的预后意义不一样。如果只有IDH突变,应该做这个基因突变深度测序定量(不是定性),如果转阴了治愈可能就大。如果同时有其它很不好的基因突变(患者并没有查不等于没有),预后就不好,需要异基因造血干细胞移植。Q7急性T淋巴细胞白血病,基因突变tp53,化疗一月未缓解,请问后续考虑如何治疗?童春容主任:急性T淋巴细胞白血病一个疗程化疗不能完全缓解,属于原发耐药性急性白血病,靠非移植方案难以治愈。建议采用维奈托克、奥拉帕尼(或其它基因检测指导的靶向药)联合化疗、38单抗等达到完全后行异基因造血干细胞移植。应尽快查找合适的供者。Q8患儿于2019年8月14日在上海一家医院通过增强CT发现淋巴瘤可能,8月20日病理活组织检验报告为考虑T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病。8月16日入院后,先后在肿瘤外科,lCU以及血液科住院及门诊治疗到11月30日,12月16日白细胞异常增高入院诊断为骨髓复发。按照复发方案在医院治疗到2020年1月18日,未见明显好转且出现神经中枢侵犯。1月18日转院至另一家医院化疗并等待移植机会。具体治疗情况参考病历资料。用药情况:HR-III 方案化疗联合口服依维莫司片0.5片/天。2月27日结束,骨髓未缓解。请问一下童主任,患儿是否有机会使用CAR-T治疗,或者使用PD1药物联合其他药物治疗,或者使用CD38单抗药物联合化疗。另外通过骨髓体外药物筛查发现患儿对伊维莫司比较敏感,该如何使用该靶向药物。有什么具体办法帮助患儿达到骨髓缓解,比如CAR-T,PD1用药,CD38联合化疗,靶向药等?童主任,根据您的经验请问CD38单抗与何种化疗方案联合会比较有效?童春容主任:T淋巴母细胞淋巴瘤大量侵犯骨髓或血液可诊断为急性T淋巴细胞白血病,一旦复发需要治疗达到完全缓解后行异基因造血干细胞移植。可以联合化疗、靶向药如维奈托克及基因突变检测指导的靶向药、CD38单抗(如果白血病细胞上有CD38表达可以用)治疗来达到完全缓解。单纯用CD38单抗达到完全缓解的可能不到20%有效,没有固定的化疗方案和CD38单抗配。具体如何使用联合方案要根据患者既往用药,脏器功能、并发症、血常规等来决定。对于T细胞肿瘤目前尚无好的CART治疗靶点,还在研究中,所以不推荐CART治疗。
问题:患者女7岁6个月,在当地医院诊断为Ph+急性B淋巴细胞白血病,33天BCR-ABL基因未转阴,40天复查基因转阴为0,孩子对药物耐受力差,2018方案,一疗就胰腺炎了,不能用培门冬是否对她的病情影响大?这个情况不移植走化疗可以吗?化疗的话治愈率有多少?童春容主任:1、既往Ph+急性B细胞白血病化疗疗效不好,多数需要异基因造血干细胞移植。络氨酸酶抑制剂(TKI主要包括伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、普纳替尼)的出现改变了Ph+B-ALL的预后,因为TKI对BCR-ABL基因阳性的肿瘤细胞杀伤作用更大,TKI靶向药为主联合化疗对儿童Ph+ B-ALL治愈率可达60%,所以对儿童Ph+B-ALL如果TKI+化疗可使BCR-ABL很快转阴,可以不移植。患者如果用门冬副作用大,可以不用。但是这些细节最好和主管医生沟通。2、近年新开发了一些免疫治疗对B-ALL很好的疗效如CART,CD3/19双抗等。通过基因突变指导的靶向治疗也显示出疗效。这些新的治疗加入是否可以进一步提高非移植方法的治愈率有待观察。但是TKI+化疗也有30%+患者复发,所以应注意尽早了解患者是否可以用TKI+化疗治愈。TKI+化疗等非移植治疗后BCR-ABL下降缓慢或者从阴性再转为阳性,或者有多处髓外白血病或者不能耐受TKI药物或者TKI药物耐药,应考虑异基因造血干细胞移植。问题:髓系白血病M5,FLT3-ITD基因突变,第一个疗程后原始单核细胞降到21,第二个疗程不但没缓解还涨了,请问后期怎么治疗?童春容主任:两个疗程没有缓解属于原发耐药,需要移植。这种原发耐药靠化疗难以治好,和方案无关。FLT3-ITD基因突变可以用索拉菲尼、舒尼替尼、BCL2抑制剂等靶向药治疗达到完全缓解或者降低白血病总数(负荷)后移植。如果不愿意移植,建议尽早加入靶向药延长生命,化疗很难。问题:孩子发病期时9个月,诊断为急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)伴E2A-PBX1融合基因。化疗两年,刚发现脑脊液出现白细胞,确诊中枢神经系统复发,在一个鞘注后检查已经缓解。孩子现在两岁9个月,请问接下来脑白复发的治疗有何建议?是否需要移植,CART是否有效?童春容主任:B-ALL伴E2A-PBX侵犯中枢一定要认真对待,脑脊液转阴也不能大意,只鞘注药物一般都会复发。请做PET-CT及骨髓检查了解全身是否有髓外白血病,骨髓是否复发;同时反复鞘注药物。鞘注后做CART治疗。根据全身是否有髓外白血病、骨髓是否复发决定是否需要异基因造血干细胞移植。如果有骨髓或其它部位髓外复发,即使CART治疗达到完全缓解,脑脊液转阴,也建议异基因造血干细胞移植;如果只有脑脊液复发,建议在鞘注、CART治疗后再加头颅及全脊髓放射治疗预防复发。问题:确诊急淋ALL-2,中危,化疗11个疗程维持到现在停药马上七年了,最近孩子老是频繁的生病,去查血象说复发了,医生建议我们移植,像这种复发的,请问如果移植希望大吗?童春容主任:急性白血病复发常规治疗需要治疗缓解后移植。如果完全缓解后移植治愈率70%左右。患者是缓解很长时间才复发的,如果遗传易感基因没有大问题,染色体及基因异常不严重,也可以尝试不移植方案(包括化疗、多种CART或CD3/19双抗、基因突变检测指导的靶向治疗),化疗治愈率30%左右,联合多种新的非移植方法未长期观察,长期疗效有待观察。问题:男性,60岁,急性髓系白血病(AML)M4,初诊伴FLT3和IDH2突变。目前化疗三个疗程不缓解,一疗:索拉非尼+阿扎胞苷+善唯达,二疗:索拉非尼+西达本胺+阿扎胞苷+高三尖+阿柔比星,三疗:阿糖胞苷+克拉屈滨,四疗目前用了vp16和环磷酰胺一天心脏不舒服已停止化疗。请问可以做CART治疗吗?或者还有别的免疫治疗方法吗?有什么办法可以降低肿瘤负荷呢?IDH抑制剂价格昂贵,可以强行移植吗?移植后还需要吃靶向药吗?国内有类似的快上市的药吗?童春容主任:1.该患者为原发耐药AML,药物等非移植治疗难以达到达到长期生存,需要降低白血病总数(负荷)后行异基因造血干细胞移植,也就是说即使不达到完全缓解也可以进行挽救性异基因造血干细胞移植。2.对AML多数没有好的CART靶点,如果白血病细胞表达CD19,22可用相应的CART治疗,但是CART治疗控制白血病后也应异基因造血干细胞移植治疗,否则还会复发。3.如果患者不能进行CART,可以用维奈托克联合地西他滨或5氮杂胞苷,IDH抑制剂等控制白血病后,行异基因造血干细胞移植。4.挽救性移植(强移)后确实容易复发,建议尽快查几百种甚至全基因测序寻找更多靶向药,在移植后患者可以耐受时用靶向药预防复发。5.国内目前没有IDH抑制剂,但是基因检测指导下的靶向药可以借用其它肿瘤的靶向,有相近通路的基因突变可以用相似的药物治疗(异病同治,比如不同肿瘤有C-KIT基因突变可用相同的靶向药物,如胃癌和AML)。问题:患者男性,2019年7月因发烧经检查确诊为多发性骨髓瘤(MM)。外院治疗最初治疗方案使用来那度胺,因来那度胺过敏,导致身上起疹子,皮肤瘙痒,容瘤等问题,更换第二个治疗方案(传统化疗)治疗期间服用沙利度胺,因近期MM复发,外周围血浆细胞为20%,目前白细胞17+,无发热。目前患者情况良好,状态良好。请问多发性骨髓瘤复发可以进行细胞CART治疗吗?CART一个疗程是多久呢?童春容主任:常规治疗复发的MM最好采用BCMA-CART治疗,此外还有其它靶点的CART,CD38单抗;还可以检测几百种基因突变甚至全外显子基因测序,根据基因突变指导靶向药等。要采用CART或者单抗治疗需要检测MM细胞上是否有CART的靶点,如BCMA、CD19、CD20、CD38;要用靶向药最好检测基因突变。CART的疗程一般一个月。如果有多种靶点,可以序贯用多种靶点的CART或单抗治疗,口服靶向药维持治疗。
说在前面最近几个月的疫情让大家工作的步伐放慢了,作为一个有30多年工作经验的医生,在血液病整合诊断和综合治疗,尤其是白血病的免疫治疗上有些心得,最近慢慢把它梳理出来,以患者或者医生提问、我回答方式呈现给大家,但愿对其他医生和患者及患者家属有所帮助。这些仅仅是个人的经验体会,一家之言,仅供参考。——童春容主任在回答问题前,把一些患者及其家属的一些常见误区提出如下:问:急性白血病的治疗方法只有化疗及造血干细胞移植吗?答:确实,以上两大类是急性白血病的最主要治疗方法,但是除了这两大类方法外,去甲基化治疗,靶向治疗,免疫治疗也在急性白血病中越来越显现出重要地位。比如对老年急性髓性白血病,靶向药BCL2抑制剂(维奈托克)联合去甲基化药物五氮杂胞甘或地西他滨已经成为一线治疗方案。今日还接到一位患者家属咨询,65岁的急性髓性白血病患者,有高血压病,在当地治疗1个疗程,疗效尚不知道。患者女儿问我:1. 患者的治疗方法是否只有化疗?2. 如果不能治愈,患者的生存期多长?我的回答:急性髓性白血病的治疗路线主要包括异基因造血干细胞移植及非移植路线。非移植主要包括化疗、靶向治疗、去甲基化治疗、免疫治疗。如果选择非移植路线,最好这几种方法联合。患者年龄大,异基因造血干细胞移植治疗风险大。是否必须异基因造血干细胞移植需要了解患者初治时的染色体,基因(融合基因及基因突变),前两个疗程化疗疗效。如果两个疗程化疗不能达到完全缓解或者有很差的染色体及基因,就需要考虑异基因造血干细胞移植。一旦考虑移植,需要了解患者是否可以接受异基因造血干细胞移植,该治疗的必要条件是(1)有合适的供者(2)患者的脏器功能等等可以承受移植。如果患者不移植很难治愈,又不能承受异基因造血干细胞移植,则治疗的目标应该为延长生命,改善生活质量。2. 患者的生存期多长很难回答。一般统计显示,急性白血病不治疗多数生存期为6个月,如果治疗,老年急性髓性白血病可达5年以上,但是也有几天死亡的。患者问答Q急性淋巴白血病B型,4个疗程未完全缓解后3次CART失败,医生建议强移,请问这种情况就只有做强移了吗?童春容主任:急性淋巴细胞白血病强移(就是不达到完全缓解就进行异基因移植)效果不好,一般治愈率小于10%。可以查一下白血病细胞上是否有CD19、CD20、CD22,CD38抗原表达,如果有,可以用人源化CD20-CART或22-CART或者相应单克隆抗体或者CD3/CD19双抗治疗。还可以检测白血病细胞上几百种基因突变甚至全外显子测序寻找个性化靶向药,治疗缓解后移植。Q患儿确诊为急淋T,初治白细胞300×10^9/L以上,化疗第一疗结束十天了,第二疗未开始。基因检测发现一个基因HOX11L2表达不好,不知该基因对预后影响大吗?合并脑白,一疗做了五次腰穿。请问孩子目前情况需要做移植吗?童春容主任:根据看到的资料,建议行异基因造血干细胞移植(allo-HCT),因为患者为T-ALL(急性T淋巴细胞白血病),初治时血白细胞太高,初治双眼外突,容易发生髓外白血病;而且已经有神经系统侵犯,就是一种髓外白血病。急性白血病发生全身多处髓外白血病,化疗药物难以渗透到髓外,尤其是睾丸和中枢神经系统。故建议在化疗达到完全缓解后行allo-HCT治疗。Q确诊急性髓系白血病(AML),患者2018.6.18日发现疾病, 白细胞295×10^9/L,flt3突变为阳性。发病前半个月小腿出现於青,发病前一周左右出现牙龈出血。采用化疗治疗一疗程达到完全缓解,突变率30%!2019.7.14入院进行八疗!HAA方案:阿糖+三尖杉,停疗期间服用索拉非尼,一年中几次骨穿和微小残留(MRD)都好的,想咨询一下:八疗后是否可以结疗?童春容主任:患者AML,初治血白细胞295×10^9/L很高,一般为高危险性AML,一般最好在化疗达到完全缓解后行异基因造血干细胞移植(allo-HCT)治疗。但是,患者化疗一个疗程达到完全缓解,反复化疗8个疗程,持续完全缓解至今1年以上。因此建议做全身PET-CT,因为初治血白细胞高者容易发生髓外白血病。如果全身多处髓外白血病,建议行allo-HCT;如果PET-CT正常,可借初次骨髓涂片到我院查几百种基因突变找靶向药,后续治疗以靶向药(可用BCL2抑制剂维奈托克,如为FLT3-ITD突变可用索拉菲尼、舒尼替尼,根据基因检测采用个性化靶向药),去甲基化药物(如地西他滨、5氮杂胞苷),免疫治疗。不建议再化疗,因为8个疗程对AML已经足够,过多化疗不会增加治愈率,反而引起更多基因突变、染色体异常,导致复发或新的白血病。
国际血液学领域权威期刊《Blood》发表博仁团队最新研究成果2019年11月14日,国际血液学领域高水平期刊Blood杂志在线发表了一篇来自中国题为《Sequential CD19-22 CART therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL》的研究,高博医疗集团北京博仁医院潘静主任为第一作者及通讯作者,童春容主任、冯晓明、张鸿声作为共同通讯作者 。该项研究是全球公开发表的第一个儿童序贯CART治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)的文章。此项研究采用CD19-和CD22-CART细胞序贯回输治疗了20例r/r B-ALL患儿,达到一年无病生存(LFS)和总体生存率(OS)分别为79.5%和92.3%的卓越疗效,不仅远高于单靶标CD19-或CD22-CART的疗效,而且比其它序贯或“鸡尾酒疗法”的表现更为优异。这项研究为CART细胞治疗后高复发的难题提供了解决办法,也是国际上CART细胞治疗白血病方面的突破性进展。Blood是全球规模最大的血液学组织美国血液学会 (ASH) 的官方期刊,自1946年创刊至今已有73年历史,在全球血液学领域享有极高的学术地位,是血液领域最具核心影响力的期刊之一,影响因子为16.562。国际领先水平的长期治疗效果, 为白血病治疗开辟新方向2017年,美国FDA批准了两种靶向CD19的CART细胞疗法上市。接受针对CD19 靶点CART细胞治疗的r/r B-ALL,有高达90%的患者可获短期完全缓解(CR)。但是据发表在NEJM上的数据显示,接受CD19-CART的患者五年OS不到20%,有至少半数患者会在治疗后一年内复发,这主要是因为肿瘤细胞会以多种方式逃避CART细胞的追杀,例如下调肿瘤细胞的CD19抗原表达或产生突变造成CD19抗原的丢失,从而导致肿瘤细胞逃逸而出现复发。针对这一CART细胞治疗后高复发的难题,国内外临床都在探索新方法,目前公认比较有效的方案是CART桥接异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT), 使更多患者达到长期缓解。然而,Allo-HSCT本身具有一定的难度和风险,况且很多患者由于多种原因达不到Allo-HSCT的要求。潘静主任所在的科研团队由高博医疗集团北京博仁医院科研院长童春容主任带领,童主任早在2016年便意识到CD19-CART细胞治疗后复发的问题,把目光转移到和CD19这个靶点相似的CD22靶点上,随后,又针对CD22-CART后复发问题继续探索解决方案,采用CD19-和CD22-CART序贯治疗的策略。本次该团队发表在Blood上的临床研究,着眼于CD22-CART复发机制的探索,为CART细胞治疗后通过非Allo-HSCT方法使患者获得长期缓解、最终治愈白血病的目标开拓了一个新方向。团队对CD22-CART的复发机制进行研究后发现,第一次回输CD22-CART细胞后,会出现CD22部分下调,而复发后二次回输CD22-CART细胞时,患者仍然可以获得CR。然而再度复发后,患者的CD22表达并未再下调,而是其体内无法检测到CART细胞以及B细胞的恢复。因此,CART细胞的持续存在是患者能够获得持续CR的重要因素。潘静研究团队假设以不同抗原为靶点的第二个CART产品的序贯给药时间足够晚但在复发的可能性之前则可能延长CART细胞的持续性以改善长期预后,并对r/r B-ALL儿童患者进行了CD19-22CART细胞序贯疗法的I期临床试验 (ClinicalTrials#: ChiCTR-OIB-17013670, protocol in Supplemental Method) 。本试验入选20名患儿,年龄1-16岁(中位年龄,6岁),其中14例(70%)血液学复发(HR)和6例(30%)难治性FCM-MRD+。所有患者在输注CD19-CART细胞(周期1)之前接受了淋巴消耗性化疗,当外周血(周期2)中的FCM检测不到CD19-CART细胞时,随后输注CD22-CART细胞,两次输注的中位间隔为1.65个月(范围1.1至5.2个月)。CD19-CART细胞输注的中位剂量为10(3.3-42.8)x10^5/kg,CD22-CART细胞输注的中位剂量为10(0.25-47.4)X10^5/kg。两种类型CART细胞的输注剂量之间没有显著差异。结果显示1年的LFS和OS分别为79.5%和92.3%。在谈到该项研究时,第一作者潘静主任讲到这项研究是全球公开发表的第一个儿童序贯CART治疗r/r B-ALL的文章,是基于既往CART治疗儿童r/r B-ALL研究的进一步深入探究。既往研究显示中心所用的单CD19-CART和CD22-CART的CR率是非常高的,但是如果后续不桥接Allo-HSCT,复发仍然是面临的一个重要问题。然而,Allo-HSCT本身具有难度和风险,很多患者由于一些原因达不到Allo-HSCT的要求。因此我们创新性地采用序贯两种CART治疗儿童r/r B-ALL,以期改善CART治疗后的复发问题。同以往的研究相比,本研究的创新点主要在于:采用主动序贯方案,确定序贯治疗的时机。基于本中心的研究数据,首先回输CD19-CART细胞,在CD19-CART还未出现阴性丢失复发,且CRS反应基本消失的时候序贯CD22-CART,此时流式检测CART细胞为阴性,但基因层面仍然能检测到CART细胞的存在,此为序贯回输的最佳时机。该主动序贯方案尽可能地延长了患者体内CART细胞的存在时间,有助于延长患者的无病生存。采用多靶点CART治疗。CD19-CART或CD22-CART治疗均对r/r B-ALL效果显著,但单一靶点的CART治疗复发率仍高,很难维持长期缓解。针对白血病细胞表达多靶点的患者,多靶点CART治疗的效果更显著。探索适合序贯治疗而非必须桥接Allo-HSCT的患者群。当然,并不是所有的患者都适合序贯治疗,例如,伴有高危因素如TP53突变或复杂染色体核型的患者很难通过序贯得到治愈。这也是我们未来研究的方向。我们希望通过大样本量的研究,可以确定一些影响CART预后的因素并据此可以对患者进行分层治疗,筛选出序贯CART治疗受益的个体。潘静主任讲到,目前学术界对于CART的研究趋于理性并逐渐深入。该项研究对于探索哪一部分患者最终通过CART治疗获益并可达到治愈,是否所有的患者CART缓解后都需要桥接Allo-HSCT具有重要的指导意义。未来,CART与其它疗法的联合,分层指导下的CART治疗是研究重点。博仁研究成果频登国际舞台,获全球学术界认可学术精神是高博医疗集团的基因, 博仁学术坚持为患者持续创新,立足中国,绽放全球。在CART细胞治疗的发展历程中,童春容主任和潘静医生团队一直走在国际前沿,临床及培养制备各团队紧密配合,在使用CD19-22 两种CART序贯治疗、经CART缓解后桥接Allo-HSCT以及Allo-HSCT后复发采用CD19-22 CART序贯治疗等方面均取得了优异的成绩,显著改善了r/r B-ALL的预后,取得较好的临床疗效,获得国际学术界的认可。2017年,潘静医生作为第一作者撰写的CD19-CART细胞治疗r/r B-ALL的论文,被国际权威血液病杂志Leukemia接收并发表,在杂志评述中提到此项研究为中国第一个公开发表的CART临床研究。2018年第23届欧洲血液年会(EHA)上,团队做了关于CD22-CART治疗的临床数据汇报,效果明显优于国际上其它相关报道,并同时入选EHA官方新闻发布会,成为媒体发布会上三个讲者之一,接受来自全球数十家媒体的现场采访和独家专访。在CD19-和CD22-CART序贯治疗这一领域,团队的成果于2018年12月在第60届ASH会议上展示,并在2019年第45届欧洲血液和骨髓移植学会年会 (EBMT 2019)上从逾千份摘要中被遴选为前六名的优秀论文摘要,刘双又主任代表团队在主席会场做大会发言并获选Best of EBMT的工作。团队张艳医生关于r/r B-ALL经CART达到CR后桥接Allo-HSCT的成果(非复发死亡率仅为1.9%,1年的OS和LFS分别为87.7%和73.0%)被选为发言并被《British Journal of Haematology》接受发表。2019年4月,博仁团队采用CD22-CART细胞治疗r/r B-ALL的临床研究结果再次发表在国际血液学权威杂志Leukemia上,以《CD22 CAR T-cell therapy in refractory or relapsed B acute lymphoblastic leukemia》(CD22 CART细胞治疗难治复发性B型急性淋巴细胞白血病)为题,成为全球第二、中国第一个公开发表CD22-CART治疗r/r B-ALL临床研究数据的团队。之后在2019年6月份举行的24届欧洲血液年会(EHA)上,潘静医生两项CART相关研究成果获壁报展示。学术研究步履不停,未来,CART究竟能否治愈白血病?究竟哪一部分患者最终会从CART治疗受益?在处理CART的副作用时使用类固醇激素是否影响疗效?在2019年12月即将召开的ASH会议上,博仁团队将继续展示其系列研究结果。
什么是腹泻?腹泻是血液系统肿瘤放化疗期间较常见的并发症。其伴随时间长、症状轻重缓急随疗程及药物而波动最大,限制食物的消化和吸收,是导致恶液质结局的罪魁祸首。腹泻定义(Nelson儿科手册):患儿大便性状改变和大便次数增多。(1) 次数比平时增多;(2)大便量:≤3y,大便重量>10g/kg.24h;>3y,大便重量>200g/d;(3)性状:稀水便、糊状便、黏液、脓血便。按病程分类:(1)我国定义:急性腹泻<14d;迁延性腹泻≥14d<2月;慢性腹泻≥2月。(2)Nelson儿科学定义:急性腹泻<14d;慢性腹泻≥14d。国际抗癌协会将治疗相关性腹泻分为以下几个级别:0级:无;1级:与治疗前相比,排便次数增加<4次:2级:与治疗前相比,排便次数增加>=7次/天;3级:大便失禁,腹部重度疼痛或大便失禁,影响日常活动,需住院;4级:危及生命(如循环衰竭);5级:死亡。为什么化疗和免疫治疗会引起慢性腹泻化疗和免疫治疗会抑制患儿体内的免疫功能,尤其是B细胞免疫功能。特别以CART免疫治疗和 CD20单抗(美罗华)免疫治疗为代表的治疗,会严重抑制患者B细胞功能,在一段时间内(1月-2年)的时间内,患儿体内的B细胞无法恢复。而肠道最为人体内的免疫器官之一,必然会受到影响。B细胞产生的对抗外源病原菌的免疫武器之一是分泌型IgA免疫球蛋白。这类蛋白附着在呼吸道粘膜和消化道粘膜上,作为人体免疫防御机制的第一道防线。化疗和免疫治疗后,呼吸道粘膜和消化道粘膜上的分泌型IgA免疫球蛋白水平会显著下降,病原菌会乘虚而入。所以这也是为什么化疗和免疫治疗后容易上呼吸道感染和消化道感染的原因。免疫异常患者慢性腹泻可能的原因:1、免疫状态异常本身;2、细菌感染、病毒感染(CMV、EB等)、真菌感染;3、慢性胰腺炎;4、胃肠道肿瘤;5、小肠细菌过度生长;6、药源性腹泻;7、饮食相关性腹泻免疫功能异常者的慢性腹泻的表现:除了有慢性腹泻的临床表现外,免疫功能异常患儿的腹泻症状的变化显著跟化疗或丙球输注有关。如化疗间歇期,丙球输注后,腹泻症状会明显减轻。化疗期或丙球输注20天后,腹泻症状会加重。慢性腹泻治疗方案原发病治疗如治疗各种感染、改善肝胆胰功能等。定期检测血清免疫球蛋白水平及淋巴细胞亚群,根据血清IgG水平定期补充静注人丙种球蛋白。对症治疗:(1)纠正腹泻引起的水、电解质紊乱和酸碱失衡。(2)严重非感染性腹泻可用止泻药,如蒙脱石散(对消化道内病菌有固定、抑制作用,对消化道黏膜有保护、修复能力,同时还有局部止痛的作用)、消旋卡多曲(一种脑啡肽酶抑制剂,可阻断上皮AMP介导的分泌,对部分化疗药物引起的水样腹泻有效)、布地奈德(口服活性合成类固醇,对免疫性肠炎有效,多项研究证实其对部分化疗药物后腹泻及HSCT后腹泻有效)。(3)保护肠粘膜:补充谷氨酰胺(谷氨酰胺是生长迅速的肠粘膜细胞所需的氨基酸,与肠粘膜免疫功能、蛋白质合成有关,对弥漫性肠粘膜受损者,应注意补充)。(4)纠正菌群失调:慢性腹泻会增加渗透性、损伤肠粘膜屏障,加上血液肿瘤患者长期化疗药物损伤及CAR-T后免疫损伤,可能会出现内源性肠毒素血症,导致肠道正常菌群失调。肠道菌群失调又可导致病菌数量增多,从而使得肠粘膜屏障进一步受损,使平滑肌收缩,进一步加重腹泻的发生。但是儿童益生菌治疗的随机对照研究较少,并且血液肿瘤患儿治疗期间免疫状态变化,使用益生菌也需谨慎。死菌制剂可选择乐托尔,活性益生菌可选择鼠李糖乳杆菌LGG、罗伊氏乳杆菌等,但在免疫缺陷没有纠正、重症感染、中性粒细胞减低时不建议使用,并且留置PICC患者不建议使用粉末活菌制剂,以防止气溶胶进入留置管造成机会感染。(5)严重营养不良者积极营养干预。(6)定期血液科及营养科复诊。慢性腹泻患儿的营养饮食管理咨询营养医师,进行营养评估,监测身高、体重、血常规、维生素、大便等指标。发现膳食问题,了解生长发育情况,指导进一步饮食改善。1、水样便或便血暂禁食补液;2、症状缓解给予清淡止泻流食:浓米汤、焦米汤、稀藕粉、蛋白水、胡萝卜汤、蒸苹果泥、烤淮山米粉稀糊(不建议使用果汁);3、腹泻好转或长期慢性轻中度腹泻时给予少渣、低脂半流食;4、多饮水、少食多餐、高钾、无刺激、忌胀气食物。5、长期腹泻,影响生长发育的患儿,在能量摄入增加同时,注意补充磷、钾、镁、维生素B1、复合B族维生素、锌等,促进能量代谢,防治再喂养综合征。少渣食物选择(腹泻好转或长期慢性轻中度腹泻时给予少渣饮食):谷类:精米面所制粥类、烂饭、发面蒸食、面包、软面条、面片等;蛋类:除高温深油炸蛋以外,其他做法均可,首选水蒸蛋;肉类:少含结缔组织的嫩瘦肉和鸡、鱼、虾、肝脏等,制备软烂,如去油肉汤、肉丸、炖软烂、碎的瘦肉;乳类:母乳喂养婴幼儿可继续母乳,同时添加乳糖酶(虽然大多数慢性腹泻患儿吸收功能正常,并非乳糖不耐受,但是降低乳糖负荷是有效的);特殊医学用途肠内营养制剂,营养全面且能量高;菜类:菜水、菜汤,菜泥及少量低纤维蔬菜如去皮的胡萝卜、土豆、南瓜、冬瓜、去皮籽的西红柿等;果类:果汁、煮果子水、果汁胶胨、果泥、去皮煮软烂的苹果、桃;甜点:清蛋糕、饼干、杏仁霜、藕粉、玉米粉布丁;高钾食物:橙汁、橘子、土豆、白菜、花菜、菠菜。禁忌:粗粮、产气,刺激性强的食物,坚硬含纤维多的蔬菜及生冷水果,脂肪高的点心。特殊医学用途肠内营养补充剂:口服肠内营养补充(ONS)可以提供患儿普通饮食外的能量和营养素补充,效果确切,已明确作为各大指南营养改善建议,肿瘤治疗期间应长期服用,特殊情况下如腹泻时选择特殊配方。一般分为a.整蛋白配方(多聚配方):营养全面并有完整蛋白质,主要用于胃肠功能受损较轻,补充营养使用;如小佳膳,纽荃星,小安素,安素等。b.水解配方(低聚配方和要素配方):蛋白质不同程度水解,含全营养素,适用于胃肠功能轻中度受损,不能耐受乳糖,或者存在轻中度过敏的患儿;如蔼尔舒、纽太特、小百肽、纽康特、恩敏舒等。c.专病配方:如肿瘤配方,相对高脂低碳水,含n-3脂肪酸等免疫营养,但是只有成人配方,尚无儿童专用配方。D.组件配方:如单一或混合宏量营养素,如单纯蛋白粉、脂肪酸、麦芽糊精、维生素等;在特殊疾病条件下选择使用。另外,除了口服补充外,特殊情况下如患儿存在口咽部疾病影响吞咽、食管梗阻、重度营养不良、厌食、中重度反流等,可能需要经过鼻胃管或者鼻空肠管喂养。当肠内营养干预仍不能改善腹泻或者不能纠正营养不良时,可能还需要补充肠外营养。腹泻营养干预注意事项健康教育:认识经口进食保护胃肠功能的重要性;控制临床症状:焦虑、疼痛、恶心;少食多餐:不破坏正餐及加餐的饮食习惯,利用加餐补充热量;食欲好时首先选择高蛋白食品:特殊场内营养制剂、瘦肉、鱼、蛋、豆制品。参考文献:[1] Andreyev, Jervoise , et al. "Guidance on the management of diarrhoea during cancer chemotherapy." The Lancer Oncology15.10(2014):e447-e460.[2] Lee W I , Chen C C , Jaing T H , et al. A Nationwide Study of Severe and Protracted Diarrhoea in Patients with Primary Immunodeficiency Diseases[J]. Scientific Reports, 2017, 7(1):3669.[3] 石汉平. 化疗患者营养治疗指南[J]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2016, 3(3):158-163.潘静医生谈CAR-T潘静副主任医师北京博仁医院儿童血液病区主任从事儿童血液科临床工作多年,积累了丰富的临床及科研经验。在儿童白血病的化疗,儿童先天性骨髓衰竭综合征和CAR-T细胞免疫治疗等方面积累了丰富的临床经验,目前每年进行CAR-T治疗难治复发B系淋巴细胞白血病数百例,疗效在国际处于先进水平。CD19、CD22 CAR-T细胞治疗相关研究成果以第一作者发表于国际血液病权威期刊Leukemia和Leukemia & Lymphoma。多次在国内外学术会议(美国血液年会ASH,欧洲血液年会EHA,日本血液年会JSH)和期刊上发表学术论文和著作。儿童血液肿瘤营养指导杨文利主治医师博士在读首都医科大学儿内科专业从事儿童内科临床工作数年,掌握小儿常见病的诊治;首批国家规范化培训合格儿童临床营养医师,取得中国医师协会临床营养医师培训合格证书,现就职于北京儿童医院营养膳食科,负责全院会诊、专业门诊及科室科研工作。担任中国临床营养产业创新联盟专家委员、儿童医药健康产业发展专家委员。发表专业论文十余篇,SCI文章2篇,参编专著2部擅长小儿营养不良的营养管理;儿童肥胖症的营养干预;小儿肝胆、肠道以及先心病等围手术期营养管理;儿童血液肿瘤疾病营养管理;婴幼儿牛奶蛋白过敏干预治疗;婴幼儿辅食添加、喂养不当、维生素/微量元素缺乏、铅中毒等的营养指导与治疗;儿童炎性肠病、急/慢性胰腺炎、小肠淋巴管扩张症以及甲基丙二酸症、苯丙酮尿症等先天性代谢疾病的医学营养治疗。
随着国内外医学技术平台的成熟和CAR-T技术在病人群里的接受度逐年升高,越来越多的难治复发的B-ALL患者选择CAR-T细胞治疗。较高的缓解率给大多数患者带来了希望,但随之而来的忧虑也开始困扰着患者和家属。问:CAR-T治疗缓解后很快外周血检测不到CAR-T细胞,是不是很快要复发了?答:CAR-T细胞是一个非常聪明的细胞,在遇到肿瘤的时候,它自己会快速扩增,所以可以在短时间内数量增加1000多倍,在CAR-T反应期内也很容易在外周血用流式查到CAR-T细胞,多数是在10^7-10^9/L的数量级。多数病人在回输后15天复查骨髓的时候达到完全缓解,甚至MRD-.,意味着这时候肿瘤细胞的数量非常的少了。而CAR-T细胞是患者体内T细胞制备过来的,具有T细胞的特点,在没有攻击目标的时候,存活的时间很短,所以很快会被体内的清道夫清除。只有少数的CAR-T细胞会变成记忆性T细胞留在骨髓里,这时候的记忆性T细胞的数量会很少,往往低于流式细胞术的检测灵敏度,所以大多数病人的外周血在30-40天左右就用流式检测不到CAR-T细胞了。下图是抓到的骨髓吞噬细胞吞噬CAR-T细胞的场景:HE染色骨髓吞噬细胞胞体内吞噬了大量的淋巴细胞CD8免疫组化吞噬细胞内大量CD8+淋巴细胞提示是CAR-T但记忆性T细胞的功能还是持续存在的,骨髓会持续产生各个阶段的正常B细胞,正常B细胞不会丢失CD19, 一旦CD19+的细胞数目增多时,记忆性T细胞就会发挥作用,启动程序生产CAR-T细胞出来,攻击CD19+的细胞。这就是为什么做完CAR-T后会持续性的B细胞再生障碍。所以肿瘤细胞如果不丢失CD19, 只要有CAR-T的作用,就不会复发。问:CAR-T治疗后桥接移植还需要一段时间,我需要看什么指标知道我CAR-T一直在起作用?答:因为CAR-T细胞的特性,多数病人在回输后30-40天就不能再用流式细胞术监测CAR-T细胞的水平了。所以临床上更多的是用CAR的基因组拷贝数去评价CAR-T持续性。这是直接反应CAR-T存在的证据。但由于这个检测需要提供CAR-T的公司或医院专门做,不适用于病人回到当地的追踪,所以临床用另外2个反映CAR-T功能的指标去评估CAR-T持续性。外周血淋巴细胞亚群是各大三甲医院能查的一个免疫功能项目,其中有一项是CD3-CD19+的细胞群,有的地方直接标的是B细胞,这个指标的高低可以直接反应CAR-T的功能。因为CD3-CD19+(B)细胞是CAR-T攻击的靶细胞,所以CAR-T持续存在的前提下,这群细胞数会持续处于一个非常低的水平。B细胞再生障碍的定义也是通过外周血CD3-CD19+细胞数的水平定义出来的。我们医院外周血正常B细胞的水平是5%-18%(下图),一般CAR-T持续存在的情况下,外周血正常B细胞会低于正常低值,多数会低于3%。《新英格兰医学杂志》上定义的B细胞再生障碍的标准是外周血B细胞数低于3%,同时发现B细胞过早恢复跟复发有直接的关系(下图)。CAR-T治疗6个月后的病人外周血的淋巴细胞亚群检测结果图B细胞再生障碍(图源:《新英格兰医学杂志》)另一个反映CAR-T持续的是B细胞的功能。成熟B细胞的主要功能是产生抗体(免疫球蛋白),但抗体水平的波动是有滞后性的。换句话说,只有足够的成熟B细胞数,持续一段时间,抗体的水平才会稳定。同时,抗体在体内存在一段时间,不会马上降下来。详细科普见我之前的文章《勤查免疫球蛋白,对CAR-T后的患者到底有多重要》所以在CAR-T治疗中,我们检测球蛋白的变化情况发现,从回输当日开始,到15天缓解,骨髓和外周血都没有B细胞的时候,外周血还是能检测相当高的球蛋白水平,IgG,IgA,IgM的水平都还没有明显下降;到回输后30天后,所有的球蛋白才会达到一个接近于0的水平。而当CAR-T消失后,外周血B细胞出现后1个月,球蛋白才会开始恢复,这就是所说的滞后性。所以,如果病人查各种球蛋白定量发现都已经恢复正常了,那某种程度上意味着B细胞早在一个月前就已经恢复了,CAR-T也早已经消失了。问:CAR-T治疗后多久CAR-T细胞消失预示着复发风险性高?答:首先这里说的CAR-T细胞消失指的是CAR基因组拷贝数测不到,外周血B细胞恢复。基于病例和临床经验的累积,对于CAR-T细胞在回输后3个月内就消失的病人,我们会高度警惕。这样的病人复发的风险会非常高。往往大夫会建议尽早进行移植或者其他治疗。对于5-9个月CAR-T细胞消失的病人,复发的风险也很高,临床大夫会建议病人接受其他抗肿瘤治疗或者移植。如果超过1年CAR-T还没消失,这种病人复发的风险就相对偏小。当然,也仍要视后续治疗情况而定,参照下一个问题。问:CAR-T治疗后还需要其他治疗吗?答:医生对CAR-T在血液肿瘤中的定位一直都在探索。对于目前全球的临床经验看出,如果单做CD19 CAR-T,1年内的复发率高达50-70%,5年内不复发的病人低于20%。显然,单独的CD19 CAR-T不能作为一个治愈白血病的手段。所以目前,在CD19 CAR-T后桥接移植或者其他抗肿瘤治疗,仍是病人需要选择的。去年关于CD19 CAR-T真实世界研究的报道中,在移植和其他抗肿瘤治疗的衔接下,1年半的不复发的概率提高到66%,复发的病人多数是没有接受后续抗肿瘤治疗的。所以对于做完CD19 CAR-T的病人,还是需要考虑后续治疗的。CD19CAR-T后不接受其他抗肿瘤治疗的生存情况真实世界CD19CAR-T后接受其他抗肿瘤治疗后的生存情况
因为血睾屏障的存在,化疗药物无法进入睾丸,无法完全歼灭白血病细胞,因此睾丸白血病是仅次于中枢系统白血病的髓外复发根源。最近一个月,我看了好多B-ALL睾丸复发的病人,大家拿过来看门诊的报告大体相似,问的问题基本相同,面临的一些风险和隐患也差不多,所以我觉得有必要系统的总结下,把大家问的最多的几个问题列出来,给大家做个科普。01睾丸复发能做CAR-T治疗吗?壹-问答时间-我只是睾丸复发,骨髓是好的,能做CAR-T细胞治疗吗?答:大多数B-ALL的病人,都可以接受CAR-T细胞治疗的。这里有2个关键点,第一,CAR-T细胞治疗是否对睾丸复发的病人有效。从大量的临床数据证明,睾丸复发的病人,在接受CAR-T过程中,局部可以看到很明显的皮肤红肿,水肿,包块肿大等CAR-T反应的表现,同时随着反应时间的延长,这些表现可自行恢复,局部睾丸肿块也同时缩小,通过治疗前后的病理或流式对比可以证明睾丸复发的病灶可以被CAR-T细胞消除。第二,复发的肿瘤病灶是否有CAR-T细胞的靶点。CAR-T细胞治疗是靶向治疗,所以必须在治疗前做到有的放矢。因为现在全国各大临床中心采用的是CD19 CAR-T细胞治疗,对于只有睾丸复发的病人,通常会通过病理诊断去证明是否存在CD19的靶点,这个方法是可行的。我们中心除了病理的检查,还会用组织流式细胞学的方式去直接筛查肿瘤表面的标记,排除了整个病理标本上正常淋巴细胞浸润产生的干扰,更为精确。同时,在我们中心,在治疗前,我们会全面筛查所有CAR-T的潜在靶点,比如CD19,CD22,CD20,CD38等,制定全套的治疗方案,对于接受序贯CAR-T细胞治疗的病人,提前知道有几个靶点可以做。貮-问答时间-我在外院睾丸复发,当地做CD19 CAR-T细胞治疗后,两边睾丸不一样大,是因为效果不好吗?答:不一定。睾丸复发属于髓外复发,髓外复发的缓解时间一般要比骨髓缓解时间要长,所以对于CAR-T细胞治疗后15天的评估,我们一般采用B超监测为主,对于病灶的组织流式细胞学评估和PET-CT评估会放在血象恢复正常后,一般是回输后30天之后。有些病人做完CAR-T细胞治疗后,睾丸是恢复不到以前的大小的。如果PET-CT和睾丸组织流式细胞学,病理检查提示完全缓解,就不需要过分担心。另外,治疗后CAR-T细胞在体内的持续存在和B细胞功能持续缺乏,可以侧面证明CAR-T细胞的持续性作用还在,所以病人可以通过检测外周血CAR的DNA拷贝数和IgG,IgM,IgA的水平去评估疗效。叁-问答时间-我睾丸复发后,我的医生跟我说要么切睾丸,要么放疗,我能靠CAR-T细胞治疗保住孩子的睾丸吗?答:单纯CD19 CAR-T细胞治疗治愈的可能性不大,需要后续治疗。首先,必须说明的是,CAR-T细胞治疗是近5年内才出现的新型治疗,没有足够的大量临床数据论证其长期有效性,只能通过整体5年的数据去推测。单纯的CD19 CAR-T细胞治疗5年的复发率是非常高的,所以不建议单做CD19 CAR-T细胞治疗。对于CD19 CAR-T细胞治疗是否能代替手术和放疗,目前也没有足够的大量临床数据证实。本人经手的单纯睾丸复发的病人,要么是CD19 CAR-T细胞治疗+后续化疗,要么是序贯CAR-T细胞治疗能长期无病生存的,没有病人去切睾丸,但是绝大多数还是选择了局部放疗,降低复发率。所以这个问题的答案,需要长期的临床观察才能得出,至少现在没有一个百分百肯定的答案。02睾丸复发做CAR-T治疗后,还需要后续化疗或移植吗?壹-问答时间-我睾丸复发后在当地医院做CD19 CAR-T细胞治疗,已经缓解了,医生为什么还是让我继续化疗呢?我还需要吗?答:后续需要化疗或其他治疗。单独CD19 CAR-T细胞治疗后如果不采取其他方案治疗,复发率是很高的。美国单CD19 CAR-T细胞治疗的5年的无病生存率只有20%不到,在去年诺华公司CD19 CAR-T细胞治疗产品的真实世界研究中,CD19 CAR-T细胞治疗后的病人多数采用了包括移植在内的抗肿瘤方案治疗。18个月的无病生存率提高到66%。在没有CAR-T细胞治疗的时代,睾丸复发后,病人会根据具体病情决定治疗方案,如果不需要移植的患者,则需要采用复发方案的化疗。现在,对于单CD19 CAR-T细胞治疗后的患者,目前我们中心的治疗原则是先看是否有移植指征,如果没有移植指征,再看是否可以进行多靶点序贯CAR-T细胞治疗或者复发方案的化疗。总之,做完CD19 CAR-T细胞治疗后,我们还是会建议这样的病人进行后续治疗的。貮-问答时间-为什么我睾丸复发做完CD19 CAR-T细胞治疗缓解后,医生建议我移植;我病友跟我一样的病,医生却说他可以不用移植?到底医生用什么来判断是不是需要移植呢?答:要根据具体肿瘤的基因类型,复发时间和全身髓外病灶情况决定。病人睾丸复发的入院后,我们会做一系列评估才能回答患者是否有强烈的移植指征。一般来说,没有高危基因的,骨髓和其他髓外没有受累的,晚期复发(>36月)的病人,不移植的可能性大。首先我们会评估骨髓情况。如果骨髓受累,这样的复发属于骨髓和髓外的同时复发,是有移植的指征的。第二,我们会评估其他髓外的情况。如果是多处髓外复发的情况,那么也是有移植指征的。这一点很容易被忽视,因为很多髓外复发的病灶没有睾丸那么明显,病人自己也感觉不到。但是,如果不提前明确病灶在哪,一方面对病情没有一个明确的评估,另一方面,这样的髓外病灶,一旦忽略很容易复发,即使要移植,也是建议加做局部放疗去降低复发率的。所以,对于有睾丸等髓外复发的病人,我们在治疗前,都会强烈建议病人去做PET-CT,评估其他髓外病灶。下图就是一个单纯睾丸复发的病人,入院的时候孩子其他地方没有任何的不适,但是,我们通过PET-CT检查,才发现他两侧扁桃体都有受累及。这样的情况,如果不去评估,后续复发风险就会很高。第三,就是重新评估肿瘤的基因类型,这里包括融合基因和基因突变。对于MLL+、ph-like的病人,还有存在高危基因突变如TP53的病人,这样的病人哪怕再次缓解,后续复发概率也会很高,是有移植指征的。综上,对于单纯睾丸复发的病人,要么带着病理的白片过来,要么带着初发的骨髓玻璃片过来进行基因的检测,评估是否有移植的指征。另外,近年来儿童的遗传易感基因也越来越被重视,如果患儿本身存在T细胞功能的缺陷的遗传易感基因,他自己的免疫功能是无法长期维持他的免疫环境的,就像好不容易被夺回的城池,如果守城的士兵都是缺胳膊断腿的,迟早也会再被攻陷,这样的病人,是需要移植去替换缺陷的免疫功能细胞的,也不适合化疗及序贯CAR-T细胞治疗。叁-问答时间-如果我单纯睾丸复发,当地CAR-T细胞治疗缓解了,想选择序贯CAR-T细胞治疗,我需要做什么?答:需要看是否有序贯靶点,同时也可能存在无法评估的风险。首先,对于绝大多数的B-ALL,CD19的表达率是非常高的,所以绝大多数的B-ALL可以选择CD19 CAR-T细胞治疗。但是对于序贯CAR-T细胞治疗,就得看序贯的靶点是否存在了。CD22不是常规检测的一个免疫组化的标志,所以很多病人带着病理报告过来,我没办法直接告知病人是否能做序贯CAR-T细胞治疗,还需要病人带着做活检的石蜡包埋的病理组织,才能进一步确定。如果是部分表达的情况,是没有序贯CAR-T细胞治疗的指征的(如下图)其次就是之前复发的时候的骨髓和髓外情况没办法评估,这个是治疗的风险所在。就像上面我提到的一个睾丸复发的病人,如果没评估PET-CT,我们是无法得知他扁桃体还有浸润的。对于多处髓外复发的病人,即使序贯治疗复发率也非常高,强烈建议接受移植。还有就是,有些病人常规评估骨髓的是骨髓形态,MRD没有做,这个没办法知道骨髓是否残留冒了,这个也是影响治疗方向的一个因素。最后就是我上面所说的,如果可以,还是需要评估初发病的骨髓肿瘤的基因突变,如果没有骨髓涂片的标本,用睾丸病理的蜡块也可以尝试进行基因突变的检查,评估一下肿瘤是否有非常高危的基因突变,如果是有高危基因突变的存在的患者,也不建议序贯治疗的。03睾丸放疗后,会影响生长发育吗?壹-问答时间-如果睾丸放疗,我能只放一边,不放好的那边吗?答:最好两侧都放。B-ALL是个全身的疾病,一侧睾丸复发,很容易累及对侧,所以在放疗的选择上,建议患者双侧睾丸同时放疗,降低复发率。貮-问答时间-如果切除睾丸或放疗后,孩子生长发育怎么办?答:动态观察+儿童内分泌科随诊,总体不怎么影响孩子正常生活。我们对睾丸放疗后的孩子长期随诊发现,整体这群儿童没有明显的生长和生活差异,但激素水平有些是有一定的波动的,所以对于这样的孩子,长期随访过程中建议去儿童内分泌科随诊,进行相应的治疗。潘静医生谈CAR-T潘静副主任医师北京博仁医院儿童血液病区主任从事儿童血液科临床工作多年,积累了丰富的临床及科研经验。在儿童白血病的化疗,儿童先天性骨髓衰竭综合征和CAR-T细胞免疫治疗等方面积累了丰富的临床经验,目前每年进行CAR-T治疗难治复发B系淋巴细胞白血病数百例,疗效在国际处于先进水平。CD19、CD22 CAR-T细胞治疗相关研究成果以第一作者发表于国际血液病权威期刊Leukemia和Leukemia&Lymphoma。多次在国内外学术会议(美国血液年会ASH,欧洲血液年会EHA,日本血液年会JSH)和期刊上发表学术论文和著作。
前几天查房,有个小姑娘在生妈妈的气,头埋在枕头里不肯出来,还赌气说,“妈妈你骗人!不是说好只来抽个血就走,怎么我还在住院?怎么我还要做骨腰穿?!”她撒娇的样子让查房的大家都忍俊不禁,不过,骨腰穿确实是病区小朋友“闻之变色”的一项操作,那么,为什么一定要做骨腰穿呢?——北京博仁医院八病区 凌卓君医生01白血病人,骨腰穿必须做平常我们所说的骨穿全称是骨髓穿刺术,是采取骨髓液的方式来检测各类血液病、感染等。骨髓就是一个造血“工厂”,骨髓及血液中的血细胞都是骨髓内的造血干细胞生产的,而白血病就是这些早期的原始、幼稚造血细胞发生了恶变。相较于血常规是在“下游”看血象,做骨穿就可以直接深入到“上游工厂”里去,直接评估骨髓中恶变的造血细胞的情况。在我们病区白血病患儿中做骨穿,是为了明确诊断、观察疗效、判断预后、及时发现病情变化,以方便为后续治疗提供指导依据。千万不要因为害怕而拒绝骨穿!!!只有通过骨穿,我们才能早期发现一些在血象中发现不了的变化,及时采取措施。听说过这样的案例,入院前对自己的病情状况有怀疑,但是又害怕,拖着不去做骨穿确定,四处问医生;但是没有诊断结果,医生也不可能给出确定的答复,病情进展得很快,治疗拖延了,多花了好多钱。02为什么儿童多选择“骨腰穿”?常见的骨穿部位有髂骨、胸骨、棘突。5岁以下儿童全身造血丰富,胸骨穿刺简易,但胸骨较薄,且其后方为心房和大血管,需严防胸骨穿通发生意外。而髂骨穿刺亦比较方便、简易,安全系数最高,我们病区绝大多数为儿童,不易配合,所以最常用的是髂骨穿刺。髂骨(qià gǔ),也就是当我们侧卧时候骨腰穿通常操作的后腰位置。03骨穿快问快答Q:抽这么多骨髓,会不会把骨髓都抽没了?这个就不用担心啦,人体造血功能其实是很强大的,化疗骨髓解除抑制后,造血细胞能迅速“生长”来造出更多血细胞,骨穿抽取的骨髓液也会有得到很好的补充,所以不用担心因为骨穿引起造血系统破坏导致造血不足。Q:骨穿是不是很疼,可以不可以打麻醉?因为骨表面骨膜神经丰富,直接穿刺疼痛明显,所以临床上,我们目前一般是予麻药多点浸润麻醉,也会在穿刺前30分钟可加用利多卡因乳膏减轻疼痛。Q:哪些因素会影响骨穿呢?患者情况不同,会影响骨穿是否顺利。比如说,患者体型可能影响定位,体胖者皮下脂肪层后,骨穿针长度有限,可能导致皮肤压痕。为减少这类压伤情况,目前寻求加长版骨穿针。Q:我好害怕,能不能叫爸爸妈妈都到病房来陪我?小朋友别怕,有我们在呢~因为穿刺过程是无菌的操作,所以在拆包、消毒、穿刺的过程中,我们希望尽量减少人员流动,这样才不会感染呢~Q:那医生大大能不能快点给我做完呢?骨穿并非越快越好哦~骨穿过程中,挺大一部分时间是操作前的准备过程,比如拆包消毒,如果只求快,那可能缩短会操作的过程,比如消毒,反而增加感染风险。还有,如果是为小朋友操作,不少时间都花在了安抚小朋友、让他们可以配合操作上面了。任何操作都有一个过程,操作有困难医生也会先向上级医生汇报和处置,家属无须太焦虑,如有情况我们都会及时告知的~Q:骨穿后要卧床休息多久呢?我下床会不会影响伤口?骨穿的麻药是局部小范围的,不会影响行走和其他活动;一般血小板凝血指标正常或接近正常情况下,穿刺按压5-10分钟即可下床活动。不过我们也遇到部分患者,可能会在穿刺后出现皮下淤青或者肿胀,这种情况建议要及时告知医生,好让我们作出相应处理。Q:骨穿后有哪些注意事项呢?72小时内不能沾水,且3天内及时更换敷料,同时观察穿刺点有无渗血、渗液情况,也减少穿刺口感染。术后2-3天穿刺部位可能出现轻度疼痛或不适感,不用太过紧张,症状会自行缓解。总结一下就是,骨穿很必要,小朋友也不用太过害怕~