北京协和医院肿瘤内科科普号

治疗前 女性，67岁，退休工人。 既往史: 颈椎病40y；吸烟、饮酒史（-）；一姐姐患胃癌。 主诉：上腹部不适4个月 查体：ECOG 1分，BSA 1.56m2，浅表LN(-)，心肺(-)，腹膨隆、触之质韧，无压痛，移浊(+)。四肢无浮肿。 现病史： 2017-1上腹部牵扯样不适，伴恶心、返酸、便次增多（不成形）。2017-3上腹饱胀感，进食减少为原来2/3，排气明显减少，体重下降3.5kg。就诊于区医院，肿标：CA125 115.70U/ml↑（0-30.20），余（-）；胃镜：胃体、胃窦可见多发溃疡。活检病理：低分化腺癌。IHC： HER-2(1+) ；结肠镜：升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠肠腔通畅，黏膜表面光滑，未见溃疡、息肉及肿物；阑尾开口处可见肿块性隆起、质硬。 活检病理：低分化腺癌，结合病史和IHC，考虑来自胃。2017-4就诊我院，胸腹盆增强CT：胃壁弥漫不均匀增厚；回盲部软组织密度结节，向肠腔内突出，约1.3cm；腹盆腔积液。腹腔穿刺置管引流，腹水找到低分化腺癌细胞。躯干PET/CT：胃壁代谢弥漫性不均匀增高，胃体小弯侧及幽门部为著（SUVmax 5.3），考虑恶性病变； 回盲部代谢增高灶（1.1*1.2cm，SUVmax 6.3），外凸于结肠表面，符合恶性病变；相邻肠系膜、腹主动脉旁（肾门水平）、胰体后方、胃小弯侧淋巴结转移；大网膜上种植转移；腹盆腔大量积液。头增强CT：未见异常。 初步诊断： 胃低分化腺癌（cT4N+M1，IV期，HER2-） 腹膜转移 阑尾转移 腹腔淋巴结转移 颈椎病 分析： 腹膜转移复发是晚期胃癌患者死亡的首要原因之一，5年生存率小于5%。根据2017年《胃癌腹膜转移防治中国专家共识》，胃癌腹膜转移出现有症状的腹水时，应给予全身化疗联合腹腔热灌注化疗。从NCCN指南CSCO指南，我们知道：氟尿嘧啶类、铂类和紫杉类是晚期胃癌化疗的主要药物，HER-2阴性的胃癌一线化疗选择氟尿嘧啶类为基础，联合铂类或紫杉类组成2药方案。那腹腔灌注化疗选择什么药物呢？一般来说，用于腹腔灌注化疗的药物需要具备4个特点：1）对癌症有效；2）分子量大：保证腹腔存留时间长；3）药物穿透力强；4）不经过肝脏代谢，综合来看，紫杉类药物是首选。在胃癌腹膜转移患者腹腔中注射紫杉醇24 h后，证实可使腹腔游离肿瘤细胞转阴，因而在胃癌腹膜转移的临床研究中，更多地使用紫杉醇作为腹腔灌注给药。 治疗后 治疗后60天 2017-6-2给予第1周期治疗，具体为：紫杉醇150mg 静点 d1、90mg腹腔热灌注化疗d1、替吉奥60mg bid d1-14，每3周； 1周期化疗后腹水明显减少，腹胀缓解。主要不良反应为2级脱发。 6-24给予第2周期治疗，因腹水基本吸收，患者拒绝再次腹腔穿刺，方案调整为：紫杉醇210mg 静点 d1、替吉奥60mg bid d1-14，每3周； 2周期后复查CT，胃壁较前变薄，回盲部转移结节略缩小，腹水明显吸收。病情评估为稳定（好转）。 治疗后120天 2017-7-18、8-12、9-6、9-27分别给予第3-6周期化疗，具体给药剂量（见图4）； 6周期后评估疗效为PR（部分缓解），主要不良反应：粒细胞缺乏合并发热2次、1级腹泻，进行了2次药物减量。 治疗后300天 2017-10-24、11-18继续给予第7、8周期化疗，具体剂量见图1。 2018-1月~2018-4月中旬旬行5周期替吉奥单药维持治疗（40mg bid d1-14 每3周）。 替吉奥维持3周期后评估：继续PR（图2、3）。 替吉奥维持5周期后于2018-4-18复查胸腹盆增强CT（图4、5）：新见大量腹盆腔积液（图5）；肠系膜密度增高伴多发淋巴结，较前明显。疾病进展（PD）。 小结：患者使用紫杉醇+替吉奥+紫杉醇腹腔热灌注化疗治疗胃癌腹膜转移患者，一线TTP达到10个月，病人生活治疗也得到明显提高。

现在大家慢慢意识到查体的必要性，在进行每年常规体检而进行胸部CT检查时，如果发现肺部存在结节，有可能会遇到这样的情况：第一次报告显示结节存在，第二次报告结节就莫名其妙的消失了；又或者第一次检查时结节很小，第二次筛查时结节很大，这种情况到底是什么原因呢？这种结节我们该不该关注呢？首先我们来看一张肺部的恶性肿瘤的图像，CT上看到的恶性肺结节的一般为不规则生长，如分叶、毛刺、胸膜凹陷征。而在诊断过程中，两种情况是我们不愿意看到的：一是根据影像学看到的是恶性，但开刀后是良性，虽然结果是好的，但是会让患者心理存在一些严重的负担。二则是恶性被诊断为良性，这种会致使病灶漏掉，造成病变不能及时发现及治疗，可能会错过最佳的治疗时间甚至危及生命。而在病情的诊断中影像学占有自己独特的地位。这是一张单一层面的CT影像，其中展示了一些数据，包括：CT的时间（如果遇到影像不小心搞混，可以通过时间来进行整理）、刻度尺以及层厚等。结节的大小为什么可变呢？层厚的参数就我们上述所提出的疑问密切相关，那为什么不同次的CT层面会致使结节大小的改变呢？我们用一张图来给大家解释一下：CT的原理就类似于切羊肉片。首先，我们进行CT照射的层厚为5 mm，并且假设结节的最大径为4 mm。图中的蓝色形状代表的是肺结节，①②③④分别代表的是不同次进行的CT，当射线处于①方式进行“切割”结节时，结节会被漏掉，当处于②③时虽然可以“切”到结节，但是横截面所对应的直径并不是结节的最大直径。所以就会出现上述的情况，可能就会出现三年进行CT检查时，结节直径忽大忽小，从而就有可能影响诊断。出现这种现象的原因就是由于CT层厚过大，会导致结节未被切到相对较大的直径，或者直接漏掉。为了避免造成这样的情况，所以我们一般会通过降低层厚来明确结节的大小，比如选用低剂量CT或薄层CT，而在临床上我们一般推荐的是低剂量CT。低剂量CT的优缺点胸部低剂量CT是不使用造影剂的，因为辐射量的大小也是大家所关注的方向，常规一次扫描辐射量大概是7 mSv（毫西弗是辐射剂量的基本单位之一）。而低剂量CT通过降低管电压、管电流或者改变螺距等方式降低了辐射量后大概是1.5 mSv，但随着剂量的减小，噪声度会增加因而其成像的清晰度并不是很好，而纵膈内的情况判断不清晰也是由于这个原因。但低剂量CT作为筛查其实现在也并没有广泛使用，可能是由于各地医院设备普及度不同，低剂量CT还未进到所有医院。但美国国立综合癌症网络（NCCN）及美国癌症学会（ACS）分别于2011年及2013年推荐在肺癌高危人群中采用低剂量CT作为肺癌的筛查。NLST也有明确的研究指低剂量CT进行筛查后，使肺癌死亡率下降了20%[1]。肺癌的治疗效果与病变的发现早晚密切相关，肺部疾患如果能够早期发现和干预，那么结局可能会截然不同[2-3]。低剂量CT/薄层CT是如何显示微小结节的呢？当我们发现一个结节的时候，虽然他的直径过小，但是我们也并不能确认它就是好的，因为如果射线正处于上述的①②等情况，实际上结节的大小也没被真实测得，那为什么低剂量CT就相对准确的能显示微小结节呢？比如我们同样拿刚才的相同的结节来说明，此时我们假设此CT的层厚为1 mm。当层厚减小时，结节被分割的更加细致，便能能够捕捉到的最大横截面，从而可以避免大结节被切到小直径层面的情况。所以也就是说，对于层厚的降低可以避免对结节的真实大小误判以及遗漏。肺癌高危人群根据美国国立综合癌症网的指南， 年龄＞50岁，而且，吸烟＞20 包年或成功戒烟但戒烟时间＜15年的高危人群每年要做胸部低剂量CT。当然还有一些因素比如长期暴露在二手烟、粉尘接触或厨房油烟等环境下，也会明显增加患癌风险，虽然指南没有提出必需每年进行筛查，但大家也要高度重视。2020NCCN指南肺结节筛查更新在2020年NCCN指南最新更新的版本中，我们摘取了有关肺结节筛查部分的内容。当偶然发现结节怀疑为肺癌时，按照2020.V4版NCCN指南更新，对于实性结节和亚实性结节的随访如下图我们从图中可以看到6 mm是一个分界线，上面我们也有说到实际就是考虑到层厚对于结节大小的影响，当结节大小大于等于6 mm是可以通过普通CT来观测到的。

影像学是目前疾病诊断和疾病复查的重要方式之一。由于目前大家对于健康问题越来越关注，影像学的辐射问题也成了大家热衷讨论的话题。PET/CT是对肿瘤进行诊断、鉴别肿瘤有无复发、对肿瘤进行分期，寻找肿瘤原发和转移灶的临床的手段，很多人觉得PET/CT辐射量很大，所以在医生建议后能躲避则躲避。那常规影像学检查或者PET/CT是否真的会给身体带来很大的损伤呢？PET/CT的原理PET/CT和CT的区别是什么呢？实际上，简单来说就是 PET/CT就是在CT的基础上复合了PET，但这里面的复合并不是简单的相加而是一种特殊的相互融合。PET和CT各自有什么“职能”呢？ PET （Positron Emission Computed Tomography）的中文全称为正电子发射型计算机断层显像，PET是需要向人体注入显像剂的，临床上最常用的显像剂是18F标的葡萄糖（18F-FDG）有代谢活性的位置就会显像。简单说来就是利用肿瘤爱吃糖，当显像剂（一种葡萄糖类似物）注入到体内后，肿瘤细胞会“拼命”摄取显像剂，吸收后即可显像，进而可以找到病灶。而CT是医学影像层面，通过CT我们可以看到病变的结构。举个例子来说，拿炒熟的红豆（没有活性）和未经处理的红豆（有活性）来代替体内的病灶，当我们选用CT去观察两个病灶时，其实在外观与结构是没有区别的，但如果使用PET/CT就可以很好的区分两者，因为两者一个因高温已经不活跃了，而生豆则还是活跃分子。所以当复合体“PET/CT”出现，我们不仅可以看到病灶的位置结构还能看到病灶详尽的功能与代谢等分子信息，一次显像即可同时获得病灶的精准位置又可以知道病灶的恶性程度。PET/CT辐射量有多少呢？PET/CT的辐射剂量来源于两部分，一部分来源于之前所说的PET显像剂（18F-FDG），另一部分来源于全身低剂量CT。PET显像剂所造成的辐射与所使用的显像剂剂量相关。一般来说，随着患者体重的增加，我们会使用更大量的显像剂（18F-FDG）以保证图像质量。对于一个70kg体重的患者来说，18F-FDG所带来的辐射剂量在7mSv（mSv为衡量辐射剂量的一种单位）左右。对于CT部分，PET/CT中的CT仅作为解剖学定位和衰减矫正使用，一般使用全身低剂量CT，辐射剂量在4-5mSv左右。综上，一次PET/CT检查辐射摄取量大约为11-12 mSv（随着患者体重增加，辐射剂量会有小幅增加，一般不会超过15mSv）。那我们该如何去衡量这个辐射剂量呢？其实，我们日常生活中所处的空间里本来就存在很多来自宇宙的辐射。对一般日常不接触辐射性物质的人来说，每年的正常因环境本底辐射摄取量是每年大概约3毫西弗。什么是本底辐射呢？本地辐射指人类生活环境本来存在的辐射，主要包括宇宙射线和自然界中天然放射性核素发出的射线。生活在地球上的人都受到天然本底辐射,不同地区、不同居住条件下的居民,所接受的天然本底辐射的剂量水平是有很大差异的。各类检查的辐射量辐射到底会不会带来危害呢？辐射所带来的影响其实很复杂，对于大剂量辐射（比如说原子弹爆炸），那肯定是有危害的。但是在低剂量辐射（100mGy以下，绝大部分医学影像技术都在这一范围内）条件下，辐射到底是能危害人的身体健康还是能保护身体健康，目前在科学界仍没有定论。但不管是有害还是有利，我们都需要平淡视之。对于医生和患者来说，在病情需要PET/CT检查时不必因为害怕检查的“辐射风险”而耽误及时的诊疗，也不能因为“低剂量辐射无害”而让患者做不必要的检查。如何有效的降低PET/CT的辐射量（从患者角度）对于PET/CT中的PET部分，我们是可以通过一些简单易行的方法来降低其所带来的辐射的。PET部分所带来的辐射剂量是由显像剂18F-FDG所造成的，其在进入人体之后会迅速经过肾脏/尿液排出，有效半衰期在90分钟左右（最慢不会超过物理半衰期110分钟）。因此，通过大量饮水大量排尿，我们可以帮助身体加速排出显像剂，从而达到降低辐射剂量的目的。一般我们认为10个半衰期（15-20小时）之后由这类辐射所带来的影响就可以忽略不计了。在保护自己的同时，我们也要注意保护其他人。婴幼儿和孕妇对射线较敏感，一般在检查24小时之内尽量避免近距离结束，保持2米以上距离。对于成年人影响很小，无需刻意防护。结语在日常生活中，我们会在不同时刻摄取辐射，比如坐飞机20小时的剂量0.1mSv；每天吸20支烟，一年的剂量0.5-2mSv。所以对待影像学检查所带来的辐射，我们也不要存在过度的恐惧；而是应当依据合适的检查，进行科学防护。

补品到底需不需要服用首先，癌症患者是可以补充营养的。但一定要遵从一个原则：根据患者自身的身体状况，来选择适合的营养补给的方式。天然虫草与人工虫草菌丝体的化学成份与药理作用基本相近[6]。研究显示人工虫草菌丝具有抗肿瘤、抗衰老、抗氧化、提高耐缺氧能力、抗疲劳等多方面的药理作用；还有降血糖、降血压、降血脂、对心脑血管疾病有防治作用；还能抗肝纤维化、抗肝硬化，治疗脂肪肝、慢性肝炎等；还能治疗慢性肾炎,对肾移植有保护作用。在肿瘤的辅助治疗中，可增强机体对放、化疗的耐受性，升高白细胞和血小板；改善放化疗引起的患者免疫功能低下，增强对放化疗的耐受性，改善患者的生存条件,延长患者生存时间；协同化疗药物提高对肿瘤细胞的杀伤作用等。虫草多糖可能通过激活 T 细胞，直接或间接释放细胞毒因子杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长；在提高机体免疫功能以及阻碍肿瘤细胞遗传物质和蛋白质合成以及诱导肿瘤细胞凋亡等方面均发挥重要作用[7]。但是产品的来源是很重要的，如果不能保证冬虫夏草的质量的话，多吃反而对身体有害[8]。灵芝孢子粉多糖是灵芝中的主要活性成分,具有广泛的生物活性和保健作用。其卵形双壁结构的最外层是坚硬的几丁质纤维素，能够阻碍人体的消化吸收。现代破壁技术，改变了灵芝水煎服的传统服食方法，直接食用疗效更好的灵芝孢子粉。现代研究显示，灵芝含有多糖、三萜、甾醇和小分子蛋白等多种有效成分，具有广泛的药理作用，毒性极低，可用于治疗多种疾病。实验研究显示，灵芝孢子粉多糖（GLSP）具有如下作用：①免疫调节作用，对 CD3、CD4、CD8及杀伤性T淋巴细胞和辅助性T淋巴细胞具有增强作用[9]。②抗肿瘤作用，促进免疫细胞因子产生TNFα和IFNγ，增强NK细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的功能，提高肿瘤患者的免疫功能，增强机体的抗肿瘤免疫力；提高肿瘤患者的生活质量[10]。③具有明显的抗辐射和减轻化疗损伤的作用，对化疗药和放射线引起的胃肠道、肝、肾、骨髓损伤有明显的保护作用、提高肿瘤患者对化疗和放疗的耐受性；减轻化疗和放疗引起的白细胞减少、食欲缺乏、体质量减轻、抗感染免疫力降低、肝肾损伤等严重不良反应。④抗神经退行性疾病作用，如阿尔茨海默病、帕金森病等，GLSP使细胞凋亡率降低19%，细胞内α-synuclein蛋白表达水平明显降低。⑤还有抗衰老、保肝、抗氧化、抗炎等作用[9]。但是，我们们也必须清醒的认识到，灵芝和虫草的上述功效，大多来自于动物实验和体外细胞培养的研究，少部分证据来源于小样本、质量不高的临床研究。特别是对肿瘤的治疗作用，在人体中的效果有限，肯定达不到正规医学治疗的水平。因此，只能作为肿瘤治疗的辅助手段，万万不可依赖这些保健品作为治疗肿瘤的主力军。另外，由于传统的神秘色彩，让此类保健品至今未能走上亲民的路线，比如市场上可见150克灵芝389元，野生冬虫夏草更是价比黄金，90粒灵芝孢子粉胶囊售价980元，每日的花费要几十元。作为肿瘤治疗的辅助产品，具有如此不菲的价格，应用不当很可能会令肿瘤整体治疗的经费捉襟见肘。因此，肿瘤患者一定要在正规治疗经费无忧的前提下，再根据实际需要，适当选用灵芝和虫草类保健品。所以，正确的选择、合理的搭配、理智的应用，是保健品使用的基本原则。结语那回到我们最初的问题，实际上，癌症患者的饮食问题也是一个老生常谈的话题，总结起来其实就是两个字“正当”，怎么理解呢？“正”代表着正常饮食，不管是患者还是未患病的人群，我们必需饮食中能够够获得所需的营养，“当”则是，在以正常饮食的基础上根据身体情况适当进行其他食物的补给。在治疗过程中，患者的身体状况，也是制定下一步方案要考虑的因素之一。确实民以食为天，但不仅饮食，还有其他生活习惯可能会引起癌症的发生，所以想要保持健康不单单是饮食，各个方面都要注意。

上篇给大家介绍了肿瘤标记物的基本概念，那么在五花八门的肿标报告中，不同的肿标分别传达着何样的信息？绝大多数标记物对癌症的诊断能力较低，因为与大量良性疾病重叠，对早期疾病敏感性（肿瘤指标升高的人群中确诊为癌症的占比）较低[1]，肿瘤标记物升高，却没有患上癌症，是完全可能的，下面介绍常用的肿瘤标志物的过程中也会一一阐释。01CEA（癌胚抗原）一项分析得出结论CEA诊断结直肠癌的汇总敏感性仅为46% [2]。其他如CA19-9等等常规肿瘤标志物敏感性都不高于此仅0.30。CEA升高的非癌症原因包括胃炎、消化性溃疡、憩室炎、肝脏疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病，以及任何急性或慢性炎症状态。吸烟者的CEA水平明显高于非吸烟者[3]。平均吸烟者(7.16 ±1.04 ng/ml) 对比非吸烟者(2.15±0.68 ng/ml)。因为吸烟是个长期慢性的损伤。美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)肿瘤标志物专家组推荐，不应将血清CEA等任何其他标志物用作结直肠癌的筛查或诊断性检查[4]。欧洲肿瘤标志物工作组也有类似推荐。02CA125（糖蛋白性癌抗原125）在多种良性疾病中，CA125也会升高，包括子宫内膜异位症[5]、子宫肌瘤肝硬化伴或不伴腹水[6]、盆腔炎性疾病等，甚至约1%的健康女性血清CA 125升高，而且随着月经周期发生波动[7]。其实原理很简单，就是腹腔或者胸腔皮细胞尤其是内皮损伤导致，月经、排卵也都可以。平均CA 125水平进一步随种族和吸烟状态而异(非白种女性和当前吸烟者中较低)，并且随着年龄增长而升高[8]。03AFP（甲胚抗原）AFP通常由胎儿卵黄囊和其他器官产生，在正常成年男性的血清中基本检测不到[9]。血清AFP的正常上限值为低于10-15μg/L。很多组织在恶性变后可恢复产生这种癌胚蛋白的能力，但是血清AFP浓度高于10,000μg/L的情况几乎仅见于非精原生殖细胞肿瘤或肝细胞癌患者。血清甲胎蛋白升高的发生率随临床分期的进展而增加，I期（早期）非精原生殖细胞肿瘤患者的发生率为10%-20%，而播散性（晚期）则发生率为40%-60%[9]。对于肝癌，患者就诊时血清AFP水平与肿瘤大小及范围相关[10]。一项纳入22例伴有肝硬化原发性肝癌日本研究，肿瘤直径小于3cm，随访长达37个月，但未对患者进行治疗[11]。肿瘤直径大于3cm，血清AFP水平趋于升高；肿瘤直径超过5cm时，患者血清AFP水平会逐渐增至1000ng/mL至10,000ng/mL之间。而且AFP水平增长率与超声显示的肿瘤形态显著改变同时发生。若肝硬化或乙型肝炎患者出现血清AFP升高，则应关注是否已发展为原发性肝癌。对于高风险患者，血清AFP超过500μg/L则具有诊断意义，对于筛查患者，血清AFP处于更低水平时也可以被诊断出原发性肝癌[12]。血清AFP持续升高的肝硬化患者发展为原发性肝癌患者的风险高于AFP值波动或处于正常水平的患者(一项报告显示风险分别为29%、13%和2.4%)[13]。血清AFP假阳性升高（非肿瘤原因）可见于肝损伤如肝硬化、肝炎、药物或酒精滥用。与酒精性肝病患者相比，病毒性肝炎可能引起更高的血清AFP升高[14]。因为AFP是胎儿产生，因此血清AFP升高也可见于妊娠期。04CA19-9（糖蛋白性癌抗原19-9）首先CA 19-9需要存在Lewis血型抗原(一种糖基转移酶)才会表达。Lewis阴性表型个体估计为人群的5%-10%)，因此CA 19-9水平不是有用的肿瘤标志物。另外，CA19-9的敏感性与肿瘤大小密切相关。CA 19-9水平对小肿瘤的敏感性有限[16]05CA72-4（糖蛋白性癌抗原72-4）胃癌患者的血清CA72-4水平会升高，但其敏感性和特异性（就是肿瘤指标不高的病人中真正病理排除癌症的比例）较低，不能作为胃癌的诊断性检查。在日本的一项研究中，CA72-4对早期胃癌的阳性率仅有2.3%（低于CEA、CA19-9），对晚期胃癌的阳性率37.5%（高于CEA、CA19-9），CA72-4在晚期、浸润型、入侵到T3（浆膜层）或者更深的癌症中有更高的阳性率，并在腹膜转移的胃癌患者中，有50%的阳性率（高于CEA、CA19-9）。在CEA、CA19-9、CA72-4三者中，最佳组合是CEA和CA72-4，阳性率达到53.6%。在临床确认复发前，有时CA72-4会先于其他两项标志物升高[17]。只有CA72-4阳性可被认为是肿瘤复发的特异性预测[18]。06CA242（糖蛋白性癌抗原242）在胃肠道恶性肿瘤患者中，CA242的敏感性与CA724和CA19-9相仿，也在44%左右。CA242的升高常见于胆管癌（68%）和胰腺癌（63%），总的准确率对于CEA和CA72-4是66%，CA19-9和242是71%。CEA、CA19-9、CA72-4联用比单用准确性高[19]。07NSE（神经元特异性烯醇化酶）小细胞肺癌(SCLC)患者血清NSE明显增高，60-81%小细胞肺癌病例NSE浓度升高。尽管NSE浓度与转移部位或脑部转移没有相关性，但是与临床分期如疾病进展有很好的相关性。NSE的诊断敏感性达80%，特异性达80%～90%，而非小细胞肺癌(NSCLC)患者并无明显增高，故可作为SCLC与NSCLC的鉴别诊断。因为细胞免疫化学的研究结果揭示，NSE高特异性的定位于神经元和神经内分泌细胞。虽然NSE的异常表达并不是真正构成SCLC的早期诊断指标。但是，最重要和最有意义的是，NSE活性水平改变同SCLC的临床过程和临床分期呈具有良好的相干性。因此，血清NSE检测对SCLC的监测病情、疗效评价及预测复发具有重要的临床价值。血清NSE增高还可见于神经母细胞瘤、少数NSCLC、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、转移性精原细胞癌、黑色素瘤、胰腺内分泌瘤等[20]。08Cyfra21-1（细胞角蛋白19片段抗原）这是一种水溶性细胞角蛋白，主要分布在肺泡上皮，是由细胞角蛋白19的两个单克隆抗体组成，广泛分布在正常组织表面。在恶性上皮细胞中，激活的蛋白酶加速了细胞的降解，使大量细胞角蛋白片段释放入血，使血清中Cyfra21-1含量升高。Cyfra21-1对各型肺癌诊断的敏感性依次为：鳞癌>腺癌>大细胞癌>小细胞癌。另外，Cyfra21-1对其他肿瘤,如侵袭性膀胱癌、头颈部、乳腺、宫颈、消化道肿瘤均有一定的阳性率。

近年来随着癌症逐渐进入大家的视线，不少人会选择每年体检，于是“肿瘤标记物”的检查成了医院或体检机构的常见项。“肿瘤指标”，光听名字就够唬人的，但事实上，肿标的异常并不能代表患上了癌症。在我的职业生涯中就有两个有关肿瘤指标的病历让我记忆犹新，请大家随着这两个真实案例的起起伏伏来接触认识肿瘤标记物吧！1真实案例案例一：肿瘤指标过万，一年半未确诊，原来只是个胆囊炎这是一位中年女性，外院发现肿瘤指标CA242逐渐升高，正常值是几十，她来找我就诊的时候已经10000多，当时我吓了一跳，因为这么高外院居然一年半没有诊断结论！而且她还活着！患者各种检查都做过了，包括PET-CT（这是一项良恶性疾病鉴别诊断的检查，一旦恶性还可以判断是否远处转移，这里不赘述，下期会详细介绍），我也不敢大意，但患者除了这个指标，确实没有任何明显的症状以及影像方面的异常，因此我大胆的怀疑患者是否存在某种未控制的炎症。再次挖掘病史，患者右上腹间断不适，结合患者腹部超声存在胆囊壁毛糙及泥沙样结石，考虑胆囊炎，果断让患者回当地手术，我当时的想法是没有明确的病理确诊癌症，先做个胆囊手术也无妨，万一发现端倪。术后1个月患者肿瘤指标降到6000多，几个月后肿瘤指标完全正常，患者事后回忆：这件事儿让他们家担惊受怕了1年多，当初家里人寿衣和棺材都准备好了，这次一块石头终于落地，感谢王大夫……案例二：胰腺癌患者愈后肿瘤指标升高，只是腹泻再作祟这是一位老年男性，早期胰腺癌，手术后超过5年，近期CA19-9缓慢升高，自述无任何不适。从理论上这个病人定义为“治愈”（癌症患者存活5年且不用任何药物），因为癌症死亡率高，我们只统计5年生存率，所以有了这个概念，实际上超过5年死亡的大有人在。这个患者与第一个患者不同在于这个人有癌症病史，同时又是癌中之王的胰腺癌，况且升高的肿瘤指标和胰腺癌分期很相关，因此加倍小心，但影像学依然没有提示，病人本人也很焦虑，复查后仍然升高，有了第一次病历的经验，坚定了我的信心，同样先排除炎症的思路，仔细盘查病史：发现患者近期有慢性腹泻情况，患者新疆居住，爱吃牛羊肉，胰腺切除后长期服用胰酶（因为胰腺切除，代替胰腺分泌的消化作用的胰酶），超过5年后患者放松警惕，自觉已“治愈”，胰酶未规律服用，同时牛羊肉也大快朵颐了起来，造成消化不良，慢性腹泻（其实有经验的老人都知道，如果非牧区的人到牧区后每日只有牛羊肉都会腹泻，尤其小儿和老人，更何况病人），因此腹泻后肿瘤指标逐渐升高，控制饮食、规律胰酶后CA19-9降到正常，患者全家喜笑颜开。后来患者家属说你不仅挽救了病人，还挽救了一个企业，原来这是个企业的一把手…大家不难发现，这两个病历有共同点，就是炎症因素也可以导致肿瘤指标升高。那么问题就来了，什么是肿瘤标记物？这个值升高是不是就意味着癌症，意味着死亡？为什么炎症也会导致这个值升高？希望大家带着问题随我进入下面的环节。2什么是肿瘤标记物肿瘤标记物、肿瘤标志物、肿瘤指标指的都是同一个东西。实际上，人体正常细胞和癌细胞都会生成肿瘤标记物，它实质是一些糖类、脂类、肽类、激素等物质，只不过癌细胞的生成量远高于其他细胞。随着时间推移，人们对肿瘤标志物认识也越来越完善，一些与肿瘤相关的基因，也被列入了肿瘤标志物的名单。3异常≠患癌，正常≠没患癌网肿瘤指标的升高通常并非癌症所致，最常见的原因是炎症或者损伤等非肿瘤因素。例如肝炎可以导致肝癌相关的AFP升高，健康女性月经期或者排卵期卵巢癌相关的CA125会升高，吸烟人群癌胚抗原CEA的水平会升高，以及前面提及的两个患者的情况，都会导致肿标的异常。肿瘤的发病率也印证了这一观点，所有癌症的发病率总和加起来也不过千分之几，远低于肿瘤指标的异常发生率，有相当一部分肿标异常的人并不是得了癌症。其实肿瘤标志物的根本就是细胞遭到破坏，细胞内包括肿瘤标志物等蛋白等进入血液，然后随着血检被检测出来。因此，肿瘤指标异常不等于患癌。另外，有些肿瘤即使全面发生转移，肿瘤指标甚至从来不高，这可能与该肿瘤细胞未分泌相关蛋白或者虽然分泌但未入血有关。因此，肿瘤标记物正常也不等于没患癌，如果抽血就能判断癌症，也就不需要越来越精密的检查和辛苦的医生了。文章开始两个案例是很特殊的，如果肿瘤指标越来越高，同时又存在症状，那么就要完善影像学、胃肠镜、低剂量CT等检查，积极排查肿瘤。4肿瘤标记物并非无用既然健康人群中肿瘤标记物升高后大多数情况下不是肿瘤，那么检测肿瘤标记物检测的意义何在？其实肿瘤标记物的检测主要是对于已经确诊癌症的患者用于追踪癌症治疗、复发与扩散的情况。判断术后是否存在残留病灶肿瘤标记物都有自己的半衰期（就是代谢一半标记物所需要的时间），大约5-7天，如果术前肿瘤标记物升高，术后一个月（相当于4到5个半衰期）若果肿瘤标记物仍然比较高，则考虑是否存在残存病灶或者微小转移灶。监测术后复发的情况无论术前肿瘤标记物如何，如果术后恢复正常，定期检测，患者肿瘤标记物再次升高，排除炎症后，监测肿瘤标记物越来越高，那么就要警惕复发，提早进行影像学检测，通常肿瘤标记物会早于影像学和症状几个月出现。疗效的评估与监测举例来说，CEA的连续测定可以帮助评估疗效，特别是当疾病部位通过常规标准无法评估时。恰当地使用肿瘤标志物连续测定，可能减少定期放射影像学评估[2]。治疗开始时，偶尔可能出现肿瘤标志物升高的假象。在全身性治疗成功的患者中，多达20%的患者在治疗开始后的1个月或2个月内，可能出现肿瘤标志物一过性升高或爆发，推测是肿瘤细胞溶解释放出抗原所致[3]。因为这些标志物是通过肝脏清除的，所以肝功能异常患者也可能出现标志物假性升高[3]。然而，血清肿瘤标志物虽有预后价值，但不能预测治疗结局，无法指导治疗方案的选择判断预后血清AFP水平是生存的独立预测指标，一项研究表明，调整与肿瘤大小和组织学的相互作用后，与诊断时血清AFP小于200ng/mL的相比，血清AFP超过10,000ng/mL的患者生存明显更短(7.6% vs 33.9%)[4]。本篇的介绍到此结束下一篇将为大家解读几种常见的肿瘤标记物，请持续关注

EGFR突变是非小细胞肺癌最常见的驱动基因突变，目前治疗药物众多，包括大家熟知的一代药物易瑞沙、特罗凯、凯美纳，三代药物泰瑞沙（AZD9291，奥希替尼）。目前大量临床研究显示，一代药物之间总体疗效无明显差异，但易瑞沙更适合于身材小的亚洲女性患者，常规药物剂量副作用较低，特罗凯适合体型较大的欧美患者，或者二线治疗的肺鳞癌的患者，副作用略大，而凯美纳一天服用3次，服药不方便，不规律的服用易造成血药浓度波动。三代药物目前明确推荐的，用于：1、一代药物耐药后有T790M突变的患者；2、用于初始治疗时即有EGFR T790M突变的患者；3、用于脑转移的患者（三代药物入脑效果好）。可以看出，大约有65%的患者（10个人里面有6-7个人），是因为有T790M突变而导致的一代药物耐药。这类患者服用三代药物AZD9291，大约平均可控制病情10.1个月，相比于化疗4.4个月，有明显的提高。同时，另外一个FLAURA研究，对比了在初治时服用一代药物和三代药物，发现初治时服用三代药物，控制疾病时间平均达到18.9个月，远好于一代药物。但研究目前还没有最终出总生存期（OS）的结果（就好比接力赛第一棒跑的快，最后谁赢谁输还不知道，我们要看最终结果），目前仍在统计中，但从图中可以趋势看出，三代药物最终可能战胜一代药物。目前在指南中推荐EGFR敏感突变患者初治时服用三代药物或一代药物均可。本文系王颖轶医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

目前肺癌的诊疗过程中，基因检测是整个诊疗过程中的重要环节，其结果如何直接决定了患者的生存长短（如驱动基因EGFR阳性比阴性生存期为50个月比20个月），甚至在出现耐药后仍需检测明确耐药基因，那么究竟选择组织还是血液？这里我们来分析一下。首先从标本的可及性来说，血液比组织更容易取，外周抽血即可，而组织要么手术、要么穿刺活检、要么胸腹水沉渣包埋，需要患者身体状况能够配合完成这些操作。因此，血液比组织更容易获得。其次我们从检测的结果准确度来比较下血液和组织，这里我们不说专业的敏感性和特异性等词汇，只把实际情况做个说明。假如一代药物耐药后，进行血液检测发现有T790M突变，可以此为依据进行3代药物治疗，因为血液有突变，而组织没有的几率只有1%左右，而如果血液检测没有发现T790M突变，则建议重新组织活检，因为大概有20%的人（5个里面有1个患者）组织是存在突变，只是血液没有测出（假阴性）。组织的优势：1、组织除了明确基因以外，可以明确病理类型，做免疫组化等等，2、部分基因的特殊检测方法，比如ALK、HER的FISH检测，必须活组织，不能是血液。3、不易出现假阴性（就是测出来没有就是没有）血液的优势：1、采血方便，2、多次检测可以用来监测耐药（有研究显示，EGFR一代药物耐药，血浆T790M出现平均比临床进展要早2.2个月）3、多次检测可以用来预判疗效（BENEFIT研究提示，EGFR敏感突变在药物治疗8周内转阴，这类患者药物疗效好）目前，各种权威指南仍然把组织检查作为金标准，血液检测作为后备手段。因此我们建议，初诊之时，一般都有组织，可以通过组织进行进行检测，如果经济条件好，同步查个血液的基因检测，配对来看。而在后期可以通过血液检测基因突变监测疗效及耐药性，一旦出现临床耐药，如果可以再次活检，建议再次活检，如果身体情况不允许再次活检，可以考虑通过血液替代。本文系王颖轶医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

该基因最早发现于间变性大细胞淋巴瘤，因此得名ALK（anaplastic lymphoma kinase，间变性大细胞淋巴瘤激酶）。后来在多个癌症中发现，是强力的致癌驱动基因。ALK蛋白位于细胞膜上，胞外是受体区，胞内为激酶区，正常情况下经细胞外的配体将2个ALK蛋白偶联后激活胞内信号通路，促进细胞生长。其作用机制和ALK突变后异常激活与EGFR的机制相似。ALK基因的突变类型有3种：1、融合突变是ALK最常见的突变，基因融合后所表达出的蛋白就好比给绿皮车厢加上了高铁火车头，表达异常活跃2、点突变 相对少见，主要发生在胞内激酶区，打了鸡血的ALK不停地给下游通路传达细胞生长的信号3、扩增突变也相对少见，通过增加与配体结合进而偶联的机会，提高促进细胞生长的信号ALK在很多肿瘤中均有发现，在NSCLC中，以EML4-ALK融合突变为主，EML4-ALK融合有不同的融合亚型。ALK的点突变，主要是守门员基因的突变，与ALK抑制剂的耐药有关。

阿法替尼有效治疗EGFR罕见突变（20外显子插入）一例患者80岁女性，无吸烟史和家族史，2018-03以咳嗽起病，自服药物无效，就诊当地医院，查胸部CT平扫，发现右肺下叶团块状高密度影，大小约57mm*36mm，呈分叶状，边界欠清，伴有左侧胸腔积液。查PET/CT。当地医院考虑肺癌可能性大，建议行穿刺检测明确基因突变情况，寻求靶向药物治疗。穿刺结果仅提示恶性肿瘤因不能明确疾病病变性质，建议行血液基因检测，并建议先暂时盲吃凯美纳（埃克替尼）治疗，血液基因检测结果：EGFR 20外显子突变，V769_D770insASV，突变丰度0.28%。盲吃凯美纳后出现轻度的不良反应，主要是牙龈肿痛、食欲不振，患者穿刺部位不适也较前有所好转。同时，患者于服药期间出现左臂无力，控制不准确的症状。查头核磁发现脑转移。当地医院对于该类罕见突变治疗经验有限，患者经好大夫联系王颖轶主任咨询。王颖轶主任认为患者为经血液检测的基因突变结果，为EGFR的20插入罕见突变，且突变丰度较低，建议如果患者能有条件行组织标本的基因检测将更有利于对基因突变情况的明确。仅凭此结果，建议停用目前EGFR-TKI一代药物埃克替尼，尝试应用EGFR-TKI二代药物阿法替尼，将对罕见突变治疗更加有效。同时颅内病变，如药物治疗欠佳，建议行SBRT治疗。可以看出，Neratinib为最佳药物，但药物未上市不可及，因此选择阿法替尼治疗。患者自2018-05-30改为阿法替尼40mg qd治疗，家属考虑到患者高龄，未再行再次组织活检，拟服药1个月后复查CT评价疗效。患者服用阿法替尼后左臂症状迅速缓解，服药5天后左臂已能举过头顶，原咳嗽症状也明显缓解。服药1周左右患者出现严重腹泻、乏力、食欲不振等副作用，考虑为阿法替尼的副作用，予患者易蒙停及中药调理，不良反应逐渐缓解。服药后1个月左右评价肺部病灶，肺部病变较前缩小，SD有PR趋势。从该例患者中我们总结治疗经验：1、患者符合亚裔、女性，不吸烟、腺癌等条件，EGFR基因突变率在60-70%，但EGFR突变形式多样，虽然敏感突变占所有EGFR突变比例在80%以上，仍有多突变、罕见突变等可能，因此TKI治疗一定要有基因检测证据，不建议盲吃（凯美纳服用数天效果不佳，而阿法替尼仅服用5天颅内压迫症状缓解，上臂活动好转）2、对于基因检测，首选仍然是组织，液体活检（包括血液、脑脊液等）作为组织不可及时的备选方案，或二者同时检测，增加准确率，对于组织阳性而血液阴性的概率为20%，而对于血液阳性而组织阴性的情况（假阳性）不足1.1%，因此，液体活检可以进行初筛（对于不愿意进行组织活检的那部分患者）3、EGFR罕见突变，发生概率低，1%左右，对于大部分位点二代EGFR-TKI类药物最佳，目前药物可及性上，阿法替尼国内已经上市，并有一定的慈善赠药政策4、二代EGFR-TKI类药物，其副作用较一代EGFR-TKI类药物略大，对于高龄患者，更要及时关注副作用的发生，避免因为副作用导致治疗中断。主要副作用：腹泻1周左右出现，皮疹在1月左右最重，甲沟炎、黏膜溃疡等在2-3个月时最重。副作用较重的情况下，停药缓解后改为30mg qd继续治疗。