南通第二人民医院科普号

患者来自安徽阜阳，30岁，19岁时车祸骨盆骨折差点。。。一直没敢谈对象。我们团队今挑战极限，术前就感觉头大了，但感觉不做这个小伙一辈子就废了，所以咬咬牙做！！！预判只能植入一根支撑体，最后成功植入两根14cm支撑体，外露阴茎短小，最后处理后外露8CM.[拳头][拳头][拳头]不是所有的支撑体植入术都很简单。[汗][汗][汗]祝患者早日康复！成家立业！！！[玫瑰][玫瑰][玫瑰]

刚刚在我院完成一例ED手术！浙江人，该患者腰椎骨折后引起，前后做了4次手术，浙江做了3次，上海做了一次，国产进口的都有，全国各大医院均就过诊，经人推荐决定来我院手术。这次是第五次，水囊掉入腹股沟外，像疝气，无法坐立，龟头一高一低！通过3小时艰难的手术圆满解决！ 3月27日该患者顺利出院！一切恢复良好！

作者：浙江大学医学院附属第一医院 于吉人 陈海病史简介及诊疗经过：病史简介：患者女，62岁，体能状态（PS）评分1分。患者因“上腹部疼痛伴恶心、呕吐、黑便半月余”入院。胃镜示幽门增生病灶伴不全性梗阻。病理示幽门黏膜慢性炎症伴重度异型增生癌变，免疫组化（IHC）示肿瘤细胞人表皮生长因子（HER）2 （+++）。大便常规隐血（++），血红蛋白92.8 g/L，癌胚抗原（CEA）14.2 ng/ml，糖抗原199（CA199）>12000 U/ml。CT及胃磁共振成像（MRI）示胃窦幽门管胃癌浸润十二指肠球部，伴肝脏多发转移（转移灶超过5个）、幽门不全性梗阻，胃周及后腹膜多发小淋巴结，未见其他转移病灶。诊断为Ⅳ期胃癌。患者治疗前及治疗过程中的CT显像如图所示。诊疗经过：考虑到患者为Ⅳ期胃癌，目前无法行根治手术，因有不全性幽门梗阻伴少量消化道出血，决定先止血置营养管，给予FOLFOX[奥沙利铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙]（3周方案）治疗，2个周期后，进食开始正常，无恶心呕吐等不良反应。拔除营养管，大便常规隐血逐渐从强阳性转为阴性，血红蛋白维持在（90～100） g/L，体重有所增加，肿瘤指标较前无改变。3个周期后CT及MRI示胃病灶及肝转移病灶无明显改变。加用曲妥珠单抗联合化疗，2个周期后，CT及MRI均提示胃病灶及肝转移灶同时缩小，CEA及CA199均有所下降。再次进行3个周期的曲妥珠单抗联合化疗，CT及MRI显示肿块和淋巴结及肝转移灶明显缩小，肝转移灶数目减少，疗效评价为部分缓解（PR）， 生活质量明显改善，PS评分0～1分。继续维持化疗加靶向治疗5个周期后，影像学复查效果良好，原发病灶及转移灶继续缩小。患者自行去外院接受放疗，中断化疗加靶向治疗2月余，来院复查，出现进食后恶心呕吐等不全性幽门梗阻症状。影像学显示肿块及幽门附近高度水肿，原发病灶及部分肝转移灶均增大，至疾病进展时间（TTP）超过13个月。经过全院多学科专家组（MDT）讨论，考虑疾病进展和幽门梗阻，原发病灶及转移灶较发现时已明显缩小，有根治可能，遂行剖腹探查。术中探查见腹腔少量腹水，肝脏呈脂肪肝改变，左肝表面可及2枚肿块，右肝可及1枚肿块，质地较硬，胃窦部可及1枚肿块，累及十二指肠及胰腺头部。行“肝多发肿瘤切除+右半结肠切除术+胰十二指肠切除术+child重建”。术后病理示胃窦部肿瘤（5 cm×5 cm×2.5 cm），为溃疡型中低分化腺癌，HER2（+++） ，侵出浆膜，侵犯十二指肠及胰腺。转移情况：胃小弯淋巴结0/7枚，胃大弯淋巴结1/6枚，胰周淋巴结0/1枚，见（肝）腺癌浸润或转移，有大片坏死。结合病史及IHC，转移灶肿瘤符合胃肠道来源，结肠未见癌浸润。患者术后恢复良好，出院，准备继续化疗加靶向治疗。思考点 1 晚期胃癌伴幽门梗阻或消化道出血的治疗策略晚期胃癌伴幽门梗阻非常多见，以往需要外科干预，行姑息性手术，往往患者全身情况较差，无法得到生存获益。指南推荐的置入支架，临床应用效果不理想。我们通过胃镜下置入空肠营养管，给予肠内营养的同时联合化疗，减少了姑息手术可能带来的并发症，又能使患者改善营养情况，耐受化疗。如无法置入空肠营养管，也可行空肠造瘘术。消化道出血分为肿瘤所致的出血和相关症状或治疗引起的出血，胃癌患者急性出血往往需要内镜下止血或手术介入，少量或慢性出血可在保守治疗的同时进行放化疗。本例患者有黑便，量不多，血红蛋白基本无动态下降，因此，我们在密切观察下行静脉化疗，患者大便隐血转阴，病情逐步稳定。这例患者置营养管支持到联合化疗加靶向治疗，概念上可以理解为从姑息化疗到转化化疗，为手术根治提供了机会。我们将进一步观察后续疗效。思考点 2 晚期胃癌患者化疗方案的选择我国胃癌早期诊断率不高，患者就诊时往往已转移扩散，只能采取化疗为主的综合治疗。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）最新指南推荐铂类和氟尿嘧啶两药联合方案。三种细胞毒药物联合应用适于PS评分较高的患者，其循证依据来源于V325和REAL-2这两项Ⅲ期临床研究。V325中3周方案的DCF（多西他赛+顺铂+5-FU）组TTP较CF（顺铂+5-FU）组明显延长（5.6个月对3.7个月，P＜0.001），中位总生存期（OS）较CF组明显延长（9.2个月对8.6个月，P＝0.02）。REAL-2研究提示奥沙利铂用于晚期胃癌一线治疗的疗效并不劣于顺铂，因此，ECF（表柔比星+顺铂+5-FU）及其衍生方案及DCF方案作为晚期胃癌化疗的一类证据推荐。有越来越多的临床研究表明，三药联合方案不优于两药联合，且毒性加大。本例患者因初始发病有幽门梗阻无法口服药物， 又考虑到可应用曲妥珠单抗及有高血压病史，因而放弃了含蒽环类药物，以免加重心脏毒性，最终确定两药联合的FOLFOX方案。思考点 3 胃癌个体化靶向药物的应用本例患者经过3个周期的化疗，效果不理想，加用曲妥珠单抗2个周期后影像学提示肿瘤明显缩小，肿瘤标志物也同步下降，提示靶向药物的加入所起到的作用非常肯定，这和ToGA研究的结果很相符。ToGA研究显示，与单纯化疗（卡培他滨/5-FU+顺铂）相比，曲妥珠单抗联合化疗可显著改善HER2阳性[IHC（+++）或（++）/荧光原位杂交（FISH）（+）]晚期胃癌患者中位OS（16个月对11.8个月），死亡风险降低35%。本例患者曲妥珠单抗疗效显著。此外，在ToGA研究中，治疗组在6个周期化疗加靶向治疗结束后单用曲妥珠单抗维持治疗，对延长患者的OS起到一定的作用。2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道的德国的HERMES研究也显示，化疗加靶向治疗6个周期后大于20%的患者曲妥珠单抗单药维持治疗，10个周期后大于40%的患者采用曲妥珠单抗单药维持治疗。本例患者化疗联合靶向治疗效果理想，不良反应较少，定期观察左室射血分数无明显变化，无进展生存（PFS）超过13个月。对于后续治疗，ToGA及HERMES研究提示单药曲妥珠靶向药物的维持应可行，维持治疗的时间和不良反应仍需要更多的实践和研究数据。思考点 4 曲妥珠单抗联合化疗方案的选择ToGA研究中采用的是曲妥珠单抗联合卡培他滨或5-FU加顺铂方案（XP/FP）。实际临床中使用的化疗方案众多，那么曲妥珠单抗联合其他的化疗方案是否也可以获得与ToGA研究相似的疗效呢？ HERMES研究结果显示，曲妥珠单抗联合铂类或氟尿嘧啶类或紫杉类化疗方案的中位PFS达6.8个月，同ToGA研究结果相似，且安全性良好。此外，2013年ASCO年会上报道的一项JFMC45-1102研究显示，曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗既往接受一种或以上化疗但未接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性胃癌患者，客观有效率（ORR）达37.2%，且耐受性良好。由此可见，曲妥珠单抗联合不同化疗方案用于HER2阳性晚期胃癌患者均可获得较好的疗效及安全性。关键词：胃癌肝转移幽门梗阻HER2阳性

作者：军事医学科学院附属医院 徐建明随着紫杉类、三代铂、蒽环类药物为基础方案的临床应用，晚期胃癌患者的生存期有了一定的延长。但是，这种延长也很有限，即使是三药联合化疗，与两药联合化疗相比较，对生存期的延长一般都只有1~2个月，而且三药联合方案带来的毒性更大。所以，化疗方案的选择除了需要考虑患者的身体状况、经济状况之外，还要在用药前评估方案本身可能带来的毒性和并发症。Bernards等报道了荷兰南部十几家医院在1990~2010 年间收治的4797例非贲门胃癌患者的治疗情况，结果发现，转移性患者的发病率从1990年的24%提高到2011年的44%。接受姑息化疗比例从5%提髙到36%，但是中位生存期仍停留在15~17个月(P=0.1)。所以与其他类型的肿瘤一样，胃癌也存在原发耐药。姑息化疗仅能使部分患者获益。究其原因，主要是：①癌细胞的分子异质性大，导致原发耐药的胃癌较多；②即使临床获益的患者，因为在治疗的过程中，继发耐药产生较快，生存期的延长也很有限，所以，临床实时监测继发耐药的出现很重要。随着基因组学、蛋白质组学和功能分析技术的应用，使我们有条件对胃癌的特点、治疗效果进行基因指纹的分析，探索胃癌耐药的分子机制和治疗前的分子分型。一、耐药机制1、药物的转运和代谢首先是药物的外排作用。我们已知的膜转运蛋白，例如多药耐药蛋白（MDR1)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)、乳腺癌耐药蛋白（RCRH)等。这些耐药蛋白与多数化疗药物如紫杉类、抗代谢类和拓扑异构酶抑制剂等药物的外排清除有关。但是，ABC转运体在药物的转运和耐药中可能起很大的作用。有对一组NCI60细胞的转运体的研究发现，ABC转运体家族中半数以上的成员与耐药有关。其次是药物的激活和失活。这个过程可能因药物的类型不同而不同，如铂类药物的失活与含硫基的谷胱甘肽有关；细胞内相应酶缺乏时，5-FU和甲氨蝶呤不能代谢成活性成分；口服的卡培他滨只有通过胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)代谢成5-FU才能起作用，但是，编码此酶的基因如果发生甲基化，就会导致卡培他滨耐药；伊立替康能被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGTIA1)失活，而UGTIA1受启动子区DNA甲基化的负调控。2、药靶的改变耐药与药靶基因的突变、表达水平的变化有关。如TS酶抑制剂5FU，在抑制TS后，因为负反馈的调节，使TS酶表达升高。肿瘤是高度依赖于癌基因的激酶突变，对靶向药物的耐药常常是因为其IE点——看门基因的继发突变引起。3、DNA的损伤修复许多化疗药物能直接或间接诱导DNA的损伤，而细胞对DNA损伤的反应是修复或死亡。其中，DNA的损伤能诱导细胞周期阻滞，从而使细胞获得修复损伤的时间。一些肿瘤细胞会因为癌基因或抑癌基因的变异，影响细胞周期的阻滞。例如P53基因的突变，通过调控肿瘤细胞的checkpoint，干扰因DNA损伤引起的细胞周期的阻滞。错配修复(MMR)系统是维持基因组完整性的关键。其中的MLH1和MSH2突变会导致微卫星的不稳定性(MSI)，而MMR的缺失与多种化疗药物的耐药有关。如MLH1的髙甲基化导致顺铂(PDD)的耐药。化疗导致的DNA损伤修复需要高效的核酸剪切修复(NER)。NER通道中关键的成分是剪切修复交叉互补1基因（ERCC1)和人类着色性干皮病基因D(XPD/ERCC2)，这两个基因都存在单核苷酸多态性(SNPs)，SN可能改变DNA修复酶的活性，也是导致DNA修复能力差异的重要原因。在胃癌等多种肿瘤中，ERCC1过表达可增加细胞的DNA修复损伤能力，但同时又使停滞在G2/M期细胞的损伤DNA迅速修复，导致细胞对铂类药物耐药；ERCC2的多态性可以改变DNA修复能力，与铂类药物的敏感性也密切相关。基因组的不稳定性是肿瘤异质性和对化疗、分子靶向药物耐药的主要原因。其中，染色体不稳定性(CIN)包括其组成数目和结构的不稳定性，是最常见的基因组不稳定性。研究表明，CIN基因与紫杉类药物的原发和继发耐药相关。4、下游的耐药机制如果肿瘤细胞内积聚足量的药物，对药靶发挥作用后，治疗效果就取决于细胞对药物的反应。但是，无论是对化疗还是靶向药物，肿瘤细胞都存在一种逃避损伤的机制，就是适应性反应，促使肿瘤最终得以生存。适应性反应主要通过以下几个机制实现：促生存通道的激活；癌基因旁路和多余通道的激活；上皮到间质细胞转化(EMT)，这种转化增加了肿瘤的侵袭能力，同时也增加了耐药性。另外，作为变化过程的一部分，调控细胞凋亡的通道会失活。自吞噬作用是细胞为维持生物合成和生存，通过溶酶体降解通道，降解细胞内的细胞器和蛋白质的过程。这种作用其实是肿瘤的自相矛盾的过程。一方面是作为肿瘤的抑制通道，抑制肿瘤的发生，另一方面是在抗肿瘤药物的作用下，作为耐药机制，促进细胞生存的过程。5、肿瘤微环境实体肿瘤的微环境是由胞外基质(ECM)、癌症相关的成纤维细胞、免疫和炎性细胞以及血管组成。微环境为肿瘤细胞免受化疗药物的打击提供了避难所，同时也为肿瘤逃避凋亡，产生继发耐药提供了条件。整合素是细胞表面的黏附分子，起到连接细胞和ECM的作用。整合素表达升高能增加肿瘤细胞的存活和耐药。研究发现，整合素介导的ECM粘附能改变细胞对化疗药物的反应。整合素的调节包括W3K-AKT、ERK和WF-KB等许多通道，促进肿瘤细胞的生存和耐药，说明这种调节与靶向激酶抑制剂的耐药关系密切。例如β1-整合素的表达水平是曲妥珠单抗治疗HER-2阳性胃癌的疗效预测因素。由细胞因子和生长因子激活癌基因信号的自分泌、旁分泌和内分泌，对化疗和靶向药的耐药也具有重要的作用。已知白介素-6和金属蛋白酶-1的抑制剂能影响多柔比星的治疗效果。而肝细胞生长因子(HGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和神经调节蛋白1能通过对P13K-AKT和(或)MEK-ERK的再激活导致耐药。6、肿瘤干细胞近年来的研究表明，肿瘤干细胞是造成肿瘤耐药的重要因素，其机制主要是通过高表达ABC转运蛋白，将药物泵出细胞外；高表达抗凋亡的基因；异常的DNA复制和损伤修复能力；细胞多个信号通路异常激活，细胞的自我更新能力强；端粒酶活性增高；干细胞一般处于静止期，使作用于增殖周期的药物耐药等等。现有的抗肿瘤药物主要针对的是组织中的肿瘤细胞，而不是肿瘤干细胞，肿瘤干细胞分化成新的肿瘤细胞，导致肿瘤的复发，这些复发转移的肿瘤细胞恶性度更高、生长更快，对放化疗更耐药。二、分子分型胃癌是异质性非常大的肿瘤，根据其基因组分型也就相当复杂。据统计,对已知的驱动基因的分析统计，胃癌中HER扩增占22%，FGFR扩增占6%，C-MET扩增占2%，EGFR扩增占2%，KRAS扩增占9%，PIK3CA突变占22%，HER2突变占5%，kRAS突变占4%，BRAFV600E突变占2%，等等。另外，还存在35%驱动基因不明的胃癌。尽管因为胃癌的基因存在很大的异质性，加上受微环境的影响，使得胃癌的耐药机制相当复杂，但是，无论是化疗药物还是靶向药物，单基因指导下的胃癌治疗还是取得了很大的进步。例如，在化疗的基础上，靶向HER-2的曲妥珠单抗使HER-2强阳性患者的生存期延长了4.2个月。体内、体外实验中，药物的联合，虽然在短时间内可以起到协同的作用，但研究者往往忽略了继发耐药出现时间的早晚。因为针对单一通道的一个药物、甚至多个药物的联合，可能使肿瘤逃逸打击的路线也相对简单如曲妥珠单抗的耐药机制有三个。一是HER结构膜环境的变化，其中HER-2与HER-1或HER-3形成异源二聚体的增加会诱导耐药；二是下游信号效应子的失调，如PIK3CA突变、PTEN失活；三是HER-2与其他膜受体如IGFIR或C-MET的相互作用。如何根据基因型将胃癌进行分类，选出对某个药物或治疗方案有效的患者？早在1965年，Lauren分型将胃癌分为肠型和弥漫型。其中，对于肠型胃癌，不但从病理形态上认为有腺体形态，并且从流行病学和肿瘤的发生学上进行了描述，认为高危地区肠型胃癌多见，其发生是从胃炎一化生一异常增生一胃癌；而弥漫型胃癌的发生无地区差别，肠型胃癌预后好于弥漫型。2010年美国学者根据环境、遗传和流行病学特点，将胃癌分为非贲门胃癌、弥漫型胃癌和非弥漫型近端胃癌。他们发现非贲门胃癌在高发地区多见，是由慢性胃炎逐步演变而成。受环境中高盐饮食、水果蔬菜少和吸烟影响，与HP感染和使用非留体类抗炎药物有关；弥漫型胃癌虽然无明显的流行区域，但与HP感染和CDH1突变相关；非弥漫型近端胃癌在发达国家和地区多见，受吸烟和饮酒影响，与肥胖和反流性食管炎有关。但是，这种分型并未对临床治疗作更深人的相关性分析，难以指导临床。2011年Tan等基于基因芯体技术将37个胃癌细胞株分为基因肠型和基因弥漫型，并对521例胃癌患者的临床情况进行分析，结果发现，基因肠型的预后明显好于基因弥漫型患者(P=0.001)。基因肠型患者接受5FU为基础的辅助化疗的生存期长于弥漫型患者(P=0.06)。2013年Lei等在此基础上，基于248例胃癌标本的基因分析，将胃癌分为间质型、弥漫型和代谢型。其中增殖型胃癌细胞存在高度的遗传不稳定性、TP53突变和DNA的低甲基化。代谢型胃癌对5FU敏感，患者术后是否接受5-FU辅助治疗的生存差异明显；而间充质型胃癌具有肿瘤干细胞的特性，对PI3K-AKT和mTOR抑制剂敏感，提示多个基因检测的分子分型有助于指导胃癌的个体化治疗。总之，胃癌基因组个体差异很大，根据基因组进行分子分型已经迈出了一大步，但要实现真正意义上的个体化治疗，其实还有很长的路。最近，有人提出从药物的作用机制上考虑，临床方案的设计实行正交治疗(orthogonaltherapy)。所谓正交治疗是指靶向完全不相干的两条或几条道路，这种设计对耐药的产生可能有一定的限制作用。当然，更重要的是希望在治疗前，找到对某个药物有效的患者，或者找到对某几个药物均有效的患者进行药物联合。现在，高通量的基因芯片和新一代的测序技术使我们有条件探索胃癌的分子分型，寻找有疗效预测作用的生物标志，开展临床胃癌个体化治疗的研究。

鼻中隔偏曲怎么治疗如果确诊为鼻中隔偏曲，那么鼻内镜下手术治疗是其唯一的治疗方式。那么什么样的鼻中隔偏曲需要手术呢？人群中如果正常的检查，我们发现很多人的鼻中隔都存在不同程度的偏曲，是不是外观上的偏曲都需要手术呢？有许多鼻中隔轻度偏曲的人，除了两鼻孔通气稍有差别，许多年都无反复鼻塞、流鼻涕、甚至鼻出血等症状，这种就可以不手术治疗。但是患者平时需要预防感冒，感冒了积极干预，这样可以减轻鼻部症状，减少可能出现的鼻窦炎等并发症。如果鼻中隔偏曲，出现反复受凉后即鼻塞、流鼻涕，严重时头痛、出血，合并鼻息肉、鼻窦炎等应该尽早行鼻内镜下手术治疗。