北京301医院耳鼻咽喉头颈外科科普号

咽鼓管位于鼻咽部及中耳之间，是中耳至鼻咽部的通气通道。其主要功能分为三个方面： 1 维持中耳压力与周围大气压力平衡； 2 通过咽鼓管关闭过程和粘液纤毛活动，清除中耳分泌物； 3 限制或阻止鼻咽分泌物回流到中耳，隔绝人体自身的呼吸音和发音传导至中耳。 咽鼓管功能障碍根据病因及发病机理，可分为： 1 咽鼓管开放障碍 2 气压型咽鼓管功能障碍 3 咽鼓管异常开放 其最常见的症状是耳闷，其次还可能伴有听力下降、耳鸣、鼓膜内陷、分泌性中耳炎等症状体征，初诊患者可根据相关症状体征进行初步诊断（如图）：

目前，解放军总医院第六医学中心（原海军总医院）特设了听觉植入病区，建立人工耳蜗植入绿色通道，床位充足。求诊戴朴教授手术的患者可携带已有检查结果，到解放军总医院第一医学中心门诊（每周二上午、周四下午）找戴朴教授开具住院单，尽快安排手术。

作者：李佳楠解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心引言 聋病是一个全球问题，根据世界卫生组织2014年最新报告，全世界人口的5%，也就是3.6亿人，患有残疾性听力损失，包括3.28亿成人和3200万儿童。中国残联第二次全国残疾人抽样调查显示，我国重度耳聋人群 有2780万，其中7岁以下的聋哑儿童高达80万，每年新增聋儿 3万余人。 在这个大背景下，本篇小文主要聚焦在临床工作中经常遇到儿童听力下降，也是家长们关心的一些问题进行科普。1. 出生听力筛查没有通过怎么办？（图 解放军总医院听力师进行新生儿听力筛查） 新生儿听力筛查对于儿童听力损失的早发现、早诊断、早干预具有非常重要的意义。一般新生儿在出生后48—72小时，分娩医院会进行第一次听力筛查，使用的筛查方法多是耳声发射或（和）自动听性脑干反应阈值，检查需要在新生儿自然睡眠或安静的状态下进行，较为方便快捷。如果初次听力筛查未通过，或者有其他耳聋高危因素的新生儿，建议在出生后42天进行复筛，筛查方法为耳声发射和自动听性脑干反应阈值的联合筛查。如果复筛仍未通过，建议在生后3月龄时进行全套客观听力学检查，测试阈值，确定听力损失的程度及性质。 新生儿耳聋高危因素有哪些呢，包括：在新生儿重症监护室48小时及以上者；早产儿，或出生体重低于1500克；高胆红素血症；有感音神经性和（ 或）传导性听力损失相关综合征的症状或体征者；有儿童期永久性感音神经性听力损失的家族史者；颅面部畸形，包括小耳症，外耳道畸形，腭裂等；孕母宫内感染，如巨细胞病毒、疱疹、毒浆体原虫病等。母亲孕期曾使用过耳毒性药物；出生时有缺氧窒息史，Apgar 0-4分/1min 或 0-6分/5min；机械通气5天以上；细菌性脑膜炎。 那么新生儿听力筛查未通过就一定有严重的听力问题吗？或者新生儿听力筛查通过了就一定没有问题吗？ 答案并不是这样的。外耳道内羊水、胎脂、胎性残积物滞留，羊水进入中耳引起中耳积液，以及其他原因引起的假阳性，新生儿均有可能无法通过听力筛查。而有些造成听力逐渐下降的疾病（如大前庭水管综合征等等），或者后天听力下降，出生时仍有可能通过听力筛查。这些问题均需要通过进一步检查确定。2. 儿童听觉和语言能力发育规律是怎样的？ 听力正常的婴幼儿通过听觉可以在周围环境里自然发育语言，言语，交流及相关能力, 从7-8 个月的咿呀学语到1 岁开始说单字，2-4 岁迅速学会双字词，短句乃至句子进行日常的交流，其认知能力也随之发展。如下图所示，反应了听觉和语言能力发育的5个阶段，各方面相互促进, 形成语言及言语链。3. 传导性耳聋还是感音神经性耳聋？ 耳聋按照性质可以分为：传导性耳聋、感音神经性耳聋、混合性耳聋。☆儿童传导性听力下降☆ 常见原因：耵聍栓塞、先天性小耳畸形、分泌性中耳炎、先天性听骨链畸形、先天性中耳胆脂瘤等等。 治疗方案：儿童传导性耳聋多可通过保守治疗、药物治疗、传统听力重建手术、或手术植入骨导助听装置（BAHA、VSB、 BB等等）解决。无法通过传统手术方式解决，或年龄因素、颅骨厚度达不到骨导助听装置植入条件的患儿，需要有经验的耳科医生和听力师根据其耳部发育情况和听力情况帮助其选择合适的助听设备（助听器、ADHERE、软带骨导助听器等）。☆儿童感音神经性听力下降☆ 常见原因：遗传性耳聋、出生时有耳聋高危因素、病毒感染（腮腺炎病区、巨细胞病毒等等）、脑膜炎后遗症、突发性耳聋、其他环境原因和理化因素、原因不明。 治疗方案：除了突发性耳聋以外，儿童感音神经性耳聋大都无法通过药物保守治疗或者传统听力重建手术得到解决。对于中度和中重度听力下降，可以选配合适的助听器，而对于重度以上的耳聋，建议在完善相关检查和适应征评估后，植入人工耳蜗。4、人工耳蜗在儿童的应用人工耳蜗是目前临床上最成功的听觉植入假体，可以帮助耳聋患者获得听觉，回归有声世界。根据2013年新版人工耳蜗工作指南，儿童人工耳蜗的适应征为：1) 植入年龄通常为12个月～6岁；2) 双耳重度或极重度感音神经性聋；3) 无手术禁忌证；4) 监护人和/或植入者本人对人工耳蜗有正确认识和适当的期望值；5) 有听力言语康复教育的条件。目前对于手术年纪的共识：植入年龄越小效果越佳，但要特别预防麻醉意外、失血过多、颞骨内外面神经损伤等并发症。目前不建议为6个月以下的患儿植人人工耳蜗，但脑膜炎导致的耳聋因面临耳蜗骨化的风险，建议在手术条件完备的情况下尽早手术。6岁以上的儿童或青少年需要有一定的听力言语基础，自幼有助听器配戴史和听觉言语康复训练史。专业的人，做专业的事 单位基础科室自1996年在国内率先开展成人及儿童的多导人工耳蜗植入手术，并于2010年成立了听觉植入中心。目前中心已形成包括术前评估、聋病咨询、微创耳蜗植入，以及术后调试、言语康复指导系统诊疗模式并拥有专业的技术团队。至今团队已成功完成近5000例人工耳蜗植入手术，近年来年平均开展听觉植入手术400~500台，而且很多是非常规的复杂病例，比如说各种内耳畸形、各种罕见的综合征型耳聋、听神经病、NF2、耳蜗骨化，二次手术等等，疑难复杂病例目前占常规手术的20%。植入患者年龄跨度从5个月大的婴幼儿到91岁老人，对幼龄和大龄耳聋患者人工耳蜗植入的尝试，为推动人工耳蜗植入技术的新理念起到了重要作用。编辑：康烁烁

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人工耳蜗是目前解决重度感音神经性耳聋最有效的生物医学工程装置，但仍有患者耳蜗植入后效果不理想。造成不同个体其术后效果差异的影响因素除了植入年龄是主要因素外，不同基因突变导致从耳蜗到听神经范围内不同的损伤部位可能是其另外的关键因素。随着耳聋基因检测技术的不断进步，基因诊断已经成为人工耳蜗植入手术患者术前评估、术后效果预测的重要工具。以遗传性耳聋患者基因组信息为基础，对耳聋做出精准分类和诊断，可为病人设计出个体化的预防和治疗方案，实现遗传性耳聋的精准医疗。1. 不同耳聋基因突变所致内耳病变的差异与CI效果相关1.1GJB2耳聋基因突变所致耳聋GJB2基因是中国人最常见的致聋基因，常染色体隐性遗传，20%耳聋患者因此基因突变致聋，人群携带率高达11.71%（包括c.109G>A, 8.41% ）。该基因编码膜缝隙连接蛋白，该通道对信号转导和物质交换起着重要作用，也是电解质、第二信使等物质在细胞间传递的重要通道，缝隙连接蛋白通道的异常可以导致耳蜗毛细胞损伤，影响听力，但由于该基因缺陷所导致病变部位仅涉及内耳毛细胞突触前结构，因而预测人工耳蜗植入效果良好，大量文献对这类人工耳蜗植入人群术后言语康复效果的研究结果很好地证明了这一推测。1.2线粒体基因突变所致的耳聋线粒体12SrRNA基因是药物性聋直接相关的责任基因，约有20%-30%的药物性聋与其相关，中国人最常见的突变位点包括A1555G、C1494T等。A1555G和C1494T的致聋机理已得到确定:A1555G或C1494T突变在12S rRNA的A区形成一个新的结合碱基对,使12SrRNA的二级结构与细菌的16SrRNA更为相似,促进了氨基糖苷类抗生素与之结合,使得带该类突变的个体在使用氨基糖苷类抗生素后会发生听力缺失。在中国各个地区统计的数据中，在非综合征性耳聋中，线粒体A1555G位点突变率为1.76%，C1494T位点突变率为0.16%。线粒体基因突变引起的药物性耳聋患者进行人工耳蜗植入的效果较理想[5, 6]。1.3内耳畸形相关耳聋内耳畸形的产生与多种因素相关。前庭水管扩大（伴或不伴IP-Ⅱ（Mondini））最为多见，约占内耳畸形患者78.2%； POU3F4基因突变所致的IP-Ⅲ内耳畸形占1.1%，其余畸形尚未明确致病基因。SLC26A4基因是常染色体隐性遗传DNFB4及Pendred综合征的责任基因，是中国第二大致聋基因，与大前庭水管综合征（Enlarged Vestibular Aqueduct Syndrome，EVAS）密切相关，23 %耳聋患者因此基因突变致病，正常人携带率为5%。大部分表现为先天性重度耳聋，一部分表现为新生儿听力筛查通过，逐渐出现程度不等迟发性或进行性耳聋；轻度的头部外伤、发热可诱发及加重耳聋。早期行基因检测发现EVAS，对一些该基因突变导致的迟发性听力损失，通过早期干预，可减缓耳聋发生。多篇文献报道SLC26A4基因突变所致大前庭水管综合征患者人工耳蜗植入，术后SIR、CAP和MAIS显著高于无突变组[3, 8]。POU3F4基因X连锁隐性遗传耳聋DFNX2的责任基因，主要临床特点为女性携带，男性发病，混合性、或进行性听力损失。CT影像表现为特征性内耳畸形：镫骨固定、内听道底异常扩大，蜗轴缺如、耳蜗底转骨质缺如，耳蜗与内听道相通。对于重度极重度感音神经性耳聋的DFNX2患者，人工耳蜗植入是唯一选择。但由于耳蜗结构异常，可能导致术中电极误入内听道、术中井喷和术后脑脊液漏等风险，因而手术具有一定难度[9]。对POU3F4基因所致的DFNX2耳聋患者进行人工耳蜗植入,多数术后听力康复效果显示患者听力恢复情况良好，但整体言语识别率、听力和言语能力低于耳蜗结构正常儿童人工耳蜗植入的平均水平[11]，也有文章报道康复效果可能与基因突变的类型相关。1.4听神经病所致耳聋听神经病谱系障碍(Auditory neuropathy spectrum disorder，ANSD )又称听神经病 (Auditory neuropathy，AN )。听神经病的诊断标准为毛细胞的功能正常——耳声发射（OAE）和/或耳蜗微音器电位（CM）可引出，而听神经功能异常——听性脑干反应(ABR)异常或全部消失，同时多可伴有中枢或周围神经病变。40%的听神经病与遗传因素相关。目前已发现20个与听神经病发病相关的基因，包括与非综合征型听神经病相关的OTOF、PJVK、DIAPH3、SLC19A2、SLC17A8、12SrRNA，与综合征型听神经病相关的PMP22、NF-L、MPZ、NDRG1、GJB1、GJB3、OPA1、TMEM126A、FXN、TIMM8A、WFS1、AIFM1[13]基因。有报道线粒体突变12rRNA(T1095C)[14]和MTND4 (11778mtDNA)[15]与听神经病相关，但仍需更多的病例数及功能学验证来证实。不同的基因突变导致的听损部位不同，根据听损部位可分为听神经病变型（突触后型）（PJVK、MPZ），听突触病变型（突触及突触前型）（OTOF、DIAPH3、SLC19A2、SLC17A8）和非特异性（线粒体相关）三类。基于不同基因突变，引发不同部位听损病理改变及人工耳蜗作用原理，不同在人工耳蜗植入术后预后不同。OTOF基因，又称DFNB9。根据已有数据听神经病谱障碍中的OTOF基因突变患者，无一例外地从人工耳蜗植入中获益，这是因为Otoferlin 蛋白表达异常的患者病变处于内毛细胞或内毛细胞与听神经形成的传入突触，而听神经纤维正常，因此这类患者进行人工耳蜗植入后效果比病变位于听神经Ⅰ型听神经病患者的效果更好。有报道听神经病谱障碍基因中的4个基因OPA1、DIAPH3、AIFM1、DFNB59突变，由于其直接对螺旋神经节细胞造成的损害，接受人工耳蜗植入的患者术后言语感知能力明显比其他患者要差。同时也有报道携带OPA1基因患者术后言语识别和ABR均有提高，人工耳蜗植入效果显著。Wu CC等人对12个人工耳蜗植入效果差的患者进行了高通量测序发现有4例为PCDH15基因致病突变， 3 例患者是（PJVK）DFNB59基因突变致病。目前研究认为听突触病变型（突触OTOF及突触前型DIAPH3）及线粒体相关病变（OPA1）患者人工耳蜗预期植入效果较好。明确AN患者的遗传学病因结合听觉电生理检查，对于行人工耳蜗植入术前评估术后康复具有积极的指导意义。1.5其他耳聋基因突变所致耳聋人工耳蜗植入也被认为能为DFNA9 (COCH基因) 、MYO15A、MYO6、MYO7A、TECTA、TMPRSS3、TMC1、和ACTG1等基因突变患者提供比较好的疗效， 有报道发现TIMM8A基因植入效果差。TMPRSS3 基因编码II型跨膜丝氨酸蛋白酶，该基因突变可引起:语前聋ARNSHL(DFNB10)：先天性重度-极重度感音神经性耳聋；语后聋ARNSHL (DFNB8)：迟发性，中高频听力下降为主，进行性。TMPRSS3表达在内耳毛细胞、血管纹及螺旋神经节细胞，由于其在螺旋神经节细胞中明显表达，在最初鉴定该基因时不建议患者行人工耳蜗植入术，我们和国外的数个报道均显示TMPRSS3耳聋患者行人工耳蜗植入效果良好。另外，还有一些未知基因尚未发现，有待进一步探索。2. 基因检测有助综合征性耳聋的精准诊断、预测人工耳蜗植入效果目前已报道的综合征型耳聋(Syndromic hearing loss, SHL)有400 多种，大多数发病率低，有些仅见个别报道，临床上较常见的有Waardenburg 综合征（MITF、PAX3、SOX10、SNAI2、ENDRB 、EDN3）、Van der Hoeve综合征（COL1A1、COL1A2）、Usher综合征（MYO7A、 USH1C、CDH23、 PCDH15、SANS、 CIB2、 USH2A、VLGR1、WHRN、 CLRN1、PDZD7）、CHARGE综合征（SEMA3E、CHD7）、Alport综合征（COL4A3、COL4A4、COL4A5、COL4A6）等等。综合征型耳聋基因涉及多个系统，涉及的致病基因繁多，却可以导致很多共同的临床表型，它们之间可能存在着潜在的共同通路和相互作用网络。对SHL遗传基础及发病机制的系统研究变得十分困难。但随着医学科技进步和社会经济发展，一些严重的综合征患者的生存率越来越高，越来越多的SHL患者及家庭要求通过人工耳蜗植入的方式提高听力，但患者是否适合手术、能否耐受手术，并最终从CI植入获益，给耳外科医生提出了更高的要求。Waardenburg 综合征(WS)又称听力色素综合征，以感音神经性耳聋、皮肤低色素(白化病)、白额发或早白发、虹膜异色为主要临床症状。WS 是最常见的综合征型耳聋之一，人群发病率为1/42000，聋哑人群中发病率为0.9%-2.8%，占先天性耳聋的2%-5%。依据不同的伴随表型，可将WS 分为4 种亚型(WS1-4)，最常见的为WS1 和WS2。不同的致病基因与不同的WS 亚型相关联，PAX3 基因突变可导致WS1 和WS3，MITF 基因突变导致WS2A，SNAI2 基因突变导致WS2D，SOX10 突变导致WS2E。SOX10、EDN3 和EDNRB 基因突变可造成WS4。国内相关研究表明中国人群WS 主要致病基因为PAX3、MITF 和SOX10。WS 相关基因的突变会造成NC 发育异常，导致黑素细胞发育不良，引起黑色素合成减少，表现出皮肤、毛发、虹膜低色素等临床症状。血管纹是内耳耳蜗结构之一，在内淋巴生成过程中起重要作用。研究显示，黑素细胞发育不良会引起血管纹中黑素细胞源性的中间细胞缺乏进而造成柯蒂氏器(Corti)退化变性，最终导致感音神经性耳聋。根据目前报道最多的是Waardenburg综合征1型和2型合并极重度感音神经性聋患者人工耳蜗植入,术后听觉效果与一般的耳蜗植入患者无显著差异。CHARGE综合征患者中80-100%病例伴有耳聋，其中50%为重度-极重度耳聋，常伴有内耳畸形、内听道狭窄、听神经缺如，亦可伴有中耳畸形、面神经畸形等。CHARGE 综合征患者行人工耳蜗植入术前需MRI评估听神经是否发育不良或缺如；术中需注意面神经走行异常，遮挡圆窗龛等畸形；人工耳蜗植入术后听力康复和言语发育的疗效存在较大个体差异。Annemarie等人报道了10例确诊为CHD7导致的CHARGE综合征患者人工耳蜗植入术后随访5年，其中2例获得满意言语康复效果，2例需配合手语进行一定程度的言语交流，余6例不能进行言语交流[28]。CHARGE综合征患儿的生长发育迟缓、脑白质发育不良、不同程度的自闭症等是影响术后言语康复效果的重要因素。目前已知的CHARGE综合征致病基因为CHD7和SEMA3E，尚无文献报道基因突变的类型、位置、大小与人工耳蜗术后康复效果相关。还有一些更为少见的SHL，如由我国袁永一教授首先发现并鉴定ATP6V1B2 基因为其发病的责任基因的耳聋甲发育不全综合征（DDOD），其主要临床表现为先天性耳聋、指/趾甲发育不全、指骨发育不良、锥形牙齿等。目前国际上有四例DDOD患者接受了人工耳蜗植入，其言语康复效果差于同龄植入的SNHL患者，可能与DDOD综合征患者存在学习记忆障碍相关。事实上，SHL极为复杂，有一些少见但全身情况更为复杂的SHL。如伴有心脏缺陷的SHL,包括与KCNQ1基因及KCNE1基因相关的聋心综合征（Jervell&Lange Nielsen 综合征）（心源性猝死）、与PTPN11基因突变相关的Noonan综合征（凝血功能异常）；与神经及神经肌肉系统关系密切的SHL，如与TWINKLE、CLPP、LARS2、C10ORF2、HSB17B4基因相关的Perrault综合征、与MERLIN基因相关的Ⅱ型神经纤维瘤病；还有大量伴有代谢性疾病、内分泌疾病、肾病、眼、口、皮肤的SHL等等，需在术前充分准备，并对预后有所预期。基因诊断可能实现综合征性耳聋的精准诊断，提示患者疾病可能包含的多器官异常，为CI候选者的全身状况和耐受能力的评估提供客观数据，实践多学科协作、确保围手术期安全，同时预测人工耳蜗的效果，决策人工耳蜗适应症范围。3. 耳聋基因诊断对CI手术时机、侧别选择及电极选择具有指导意义GJB2基因 和SLC26A4基因是中国人最为常见的耳聋基因，研究也较为透彻。这两种基因突变所致的耳聋，在人工耳蜗植入的侧别选择方面做听力差的一侧即可获得确定的疗效，而对一些原因不明的极重度感音神经性耳聋患者，做电生理能够引出反射的一侧，似乎更加保险。还有一些渐进性、迟发型听力损失的患者，如SLC26A4、DFNA5、TECTA等基因突变患者可根据听力损失进展情况，个体化选择听力干预手段及人工耳蜗植入时间。电极选择方面，对于有低频残余听力患者，理论上可以选择声电联合刺激模式，但是对于基因检测显示耳蜗及螺旋神经节上均有表达的基因，如：TMPRSS3 基因、 PCDH15基因突变，即使术后表现良好也可能会出现进行性听力减退，人工耳蜗植入后需根据残余听力进展情况对耳蜗刺激模式进行调整。对于内耳畸形患者，需根据内耳发育情况结合基因检测选择电极。如POU3F4、COL4A6基因突变所致的不全分隔 Ⅲ型内耳畸形，需选择短电极直电极，使电极贴耳蜗外侧壁。而耳蜗形态正常患者，除直电极外还可选择抱轴弯电极或中位电极。2002年起，解放军总医院聋病分子诊断中心采用全频谱覆盖耳聋基因筛查的策略开展了全国范围内的耳聋流行病学研究，目前已收集耳聋病例21000余例，进行了系统性耳聋基因致病性及流行病学分析，绘制了中国人耳聋基因突变的基因谱和突变谱。常规开展耳聋基因诊断及产前诊断，在耳聋的三级预防工作中发挥了重要作用，具有重要意义。目前解放军总医院耳蜗中心的人工耳蜗植入的例次已超过4300例。综上，耳聋基因不同类型突变导致了内耳病变的差异，同一基因不同突变模式，同样会影响人工耳蜗植入后的康复效果，耳聋基因诊断对于人工耳蜗植入效果的预测及评估的重要性不言而喻，它将是实现遗传性耳聋精准治疗的重要工具。（苏钰 戴朴 解放军总医院）