经常接到下述两种情况的病友咨询,但很多时候因为资料提供不全让我很难回复。为了能更了解您的情况,更好地提供意见给您,请在提交咨询材料时提供下述信息和材料:甲状腺癌术后内分泌治疗的咨询:1. 术前症状,怎样发现的甲状腺结节2. 术前化验的甲状腺功能、抗体3. 术前超声和其他影像学检查结果(报告单)4. 术前如果做过细针穿刺,提供穿刺结果5. 手术记录6. 术后病理报告7. 术后的用药情况8. 术后历次复查的结果,包括抽血结果和超声等影像学结果(报告单)9. 其他疾病的病史和用药情况上述资料都非常重要。请仔细收集齐全,标好日期,可以把化验检查和用药情况利用表格等提前总结好;如果没有某项资料又实在收集不到,也请告知。此外,请明确提出您想咨询的问题甲状腺结节处理意见的咨询:1. 有什么症状,是如何发现的甲状腺结节2. 能不能看出来脖子上有包块?如果能,附一张脖子的照片3. 有没有看过医生,医生有没有检查脖子,医生是否能摸得到结节4. 甲状腺超声报告单5. 甲状腺功能检测的结果(如果做过多次,提供最近一次的)6. 如果做过细针穿刺,提供穿刺结果7. 父母和兄弟姐妹是否有人得甲状腺癌8. 是否得过其他甲状腺疾病9. 其他疾病的病史和用药情况请注意:有些问题并不适合线上咨询,比方说,您在发现甲状腺结节的同时,还有明显的甲状腺功能异常,这种情况下我最多只能就甲状腺结节的管理给建议。这是因为线上咨询无法与您见面和查体,而甲状腺功能异常的诊断和处理比较复杂,必须结合面诊和查体的结果。因此,如果我给您退单并写了不适合线上就诊,请不要反复提交,建议尽快到医院找医生就诊。
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分化型甲状腺癌(DTC)TSH抑制治疗目标需要基于肿瘤特征(AJCC/TNM术后分期体系、初始复发风险分层和治疗反应风险分层)和患者特征(抑制治疗副作用风险分层)综合考虑。根据指南推荐,妊娠前确诊甲状腺癌并接受治疗者,妊娠期间需继续维持既定的TSH抑制治疗目标。问题1:DTC术后的TSH抑制治疗影响卵巢功能吗? 有研究表明:作为反映卵巢储备的良好指标,血清抗苗勒管激素水平在不同DTC术后抑制治疗后与同年龄健康女性无明显差异,提示TSH抑制治疗不影响育龄期女性的卵巢储备功能。 问题2:TSH抑制治疗的目标明显低于妊娠期正常参考范围吗?根据《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)》中提供的7家试剂公司的妊娠期特异性TSH参考范围,正常女性妊娠早期TSH参考范围的下限值绝大多数低于0.1mU/L,而中晚期的TSH参考范围下限值在0.2-0.5mU/L之间,因此,DTC术后,除了个别中高危复发人群TSH需要控制在0.1mU/L以下,其他患者TSH控制在0.1-0.5mU/L或0.5-2mU/L均是在妊娠特异性参考范围内,也就是说,目前指南推荐TSH抑制治疗目标没有明显低于妊娠期正常参考范围。 问题3:TSH抑制治疗影响围产期并发症吗?这主要取决于抑制治疗的程度。如果左甲状腺素(LT4)用量不足,出现临床甲减或亚临床甲减,对围产期并发症和后代生长发育有负面影响。如果LT4用量过度造成临床甲状腺毒症,也会带来流产率和围产期并发症风险增高以及后期影响胎儿自身甲状腺轴功能。抑制治疗形成的亚临床甲状腺毒症状态(即仅有TSH水平低于正常而T3和T4都在正常范围内)对妊娠结局和后代发育无明显影响。 问题4:LT4在妊娠期间的安全性? LT4与人体自身合成的甲状腺激素结构一致,妊娠的特定期间胎儿发育必须依靠母体完全提供或补充提供LT4,妊娠期可以使用LT4。 问题5:LT4哺乳期间的安全性?通过哺乳转移给婴儿的甲状腺激素量仅为婴儿每日总需求量的1%,对婴儿甲状腺激素状态无明显影响;LT4是母乳中的正常成分之一,足量LT4是正常哺乳所必须的,无报道显示哺乳期外源性替代剂量的LT4对后代产生负面影响,因此如果母亲确需LT4治疗,无理由在哺乳期间停用。 问题6:甲状腺癌与妊娠的相互影响?Haymart和Pearce发表述评称鉴于绝大多数甲状腺癌患者预后较好,没有证据显示甲状腺癌女性患者妊娠期间有明显风险,而且妊娠仅是女性一生中的一个相对短暂时期,因此医患双方不应让甲状腺癌诊断过度影响妊娠计划。根据Stensheim等研究结果,无论男性或女性,妊娠对甲状腺癌患者复发风险或死亡风险无明显影响,Cho等报道了一项大宗病例回顾性研究,甲状腺癌病史不影响孕期并发症和后代生长。 问题7:育龄期女性DTC患者术后全程管理?育龄期女性DTC患者接受规范术后,应个体化地制定合理的放射性碘和TSH抑制治疗方案,定期随访,根据动态风险评估制定和调整TSH目标,不应该因为已接受规范治疗的甲状腺癌而影响妊娠计划,备孕和妊娠期间加强随访,监测TSH是否达标;孕前TSH达标但孕期内有LT4剂量增加的患者,分娩后将LT4用量恢复至孕前水平或减少30%-50%,调整剂量后4-6周复查甲状腺功能以调整用药;对于残留甲状腺、特别是TPOAb明显升高者,产后1年注意产后甲状腺炎,并知晓产后甲状腺炎期间甲功波动和调整用药剂量的可能性。 问题8:妊娠期间新诊断的DTC如何管理?最新指南中,基于专家意见,妊娠早期发现的甲状腺乳头状癌应该进行超声检测,每三个月复查B超,监测肿瘤增长速度,TSH抑制治疗目标是0.3-2.0mU/L。如果DTC在妊娠24-26周前持续增大,或发生淋巴结转移,推荐手术,手术治疗时机应选择在妊娠中期的后期,此时手术母亲和胎儿风险减小。
从经验到循证,理性设定分化型甲状腺癌TSH抑制治疗目标关海霞中国医科大学附属第一医院内分泌科、内分泌研究所、辽宁省内分泌疾病重点实验室,辽宁沈阳,110001中文提要TSH抑制治疗是分化型甲状腺癌术后管理的重要环节。从早期的病例报道,到之后精心设计的临床研究,人们对促甲状腺激素(TSH)抑制治疗目标的认识经历了从经验到循证的过程。依据双风险评估个体化设定抑制治疗目标的理念更是体现了疾病管理的理性化、精细化趋势。本文将对TSH抑制治疗的研究历程进行回顾和解读。关键词分化型甲状腺癌;促甲状腺激素;抑制治疗TSH抑制治疗是分化型甲状腺癌(DTC)术后管理的重要组成部分。最早关于促甲状腺激素(TSH)抑制治疗的记载应追溯到1937年。在当年的英国伦敦医学会讲座中,来自外科的Dunhill医生提及两个病例,他们均于儿童期被确诊DTC并接受手术治疗,分别在13岁和22岁肿瘤复发,给予他们大剂量干甲状腺片,其复发病灶逐渐消失[1]。不过,Dunhill医生并未给出治疗的理论依据。20世纪40年代,放射性碘(RAI)被应用于治疗DTC。医生们在临床实践中发现TSH可以刺激甲状腺组织摄取RAI,因此,围RAI治疗期的甲状腺功能减退(甲减)被视作为可以增加RAI疗效的“好帮手”;然而,有些医生报道在甲减期间,DTC患者的转移灶快速生长[2,3]。1954年,出现了第一篇应用甲状腺激素抑制甲状腺癌转移灶生长的正式报道,发表于著名的Lancet杂志[4]。这是1例37岁、甲状腺癌肺转移的患者,Balme医生给予其左旋甲状腺素(LT4)700 μg/d,患者对RAI的摄取由56%降至0%;停药4周后,RAI摄取回升至20%;再次给予LT4 500μg/d,RAI再次降至0%,肺功能明显改善。Balme医生在文中提出,LT4可能通过抑制TSH,从而抑制甲状腺癌肺转移的进展。最早在临床中倡导和推广TSH抑制治疗的是两位外科医生。1955年,美国克利夫兰诊所的Crile Jr.医生因一例甲状腺Hurthle癌患者的病情变化(该患在伴随甲亢的2年中肺转移稳定,经RAI治疗后甲减,转移灶迅速进展后死亡)产生思考,提出甲状腺癌和乳腺癌类似,是一种激素依赖性肿瘤,即TSH升高可以促进甲状腺癌进展。他给予7例已有远处转移的甲状腺癌患者干甲状腺片(3-4粒/d)治疗,5例肺转移改善,2例骨转移稳定[5]。据此,TSH抑制治疗在克利夫兰诊所推广开来。另一位外科医生Thomas Jr.于1957报道,术后发生远处转移的DTC患者经120-300μg/d甲状腺素治疗后,2例病情缓解、2例转移灶消失;他也提出甲状腺癌的内分泌依赖性,反对甲状腺癌患者长期TSH升高,提倡开展TSH抑制治疗[6]。1980年,Carayon等的研究发现,DTC细胞保留了一部分正常甲状腺细胞的功能,可表达TSH受体(TSHR),TSH与其结合后,可刺激癌细胞的生长。这为TSH抑制治疗的合理性提供了理论依据[7]。同期,Crile Jr.医生对克利夫兰诊所的TSH抑制治疗经验进行了多次总结:术后常规给予干甲片(2-3粒/d)抑制TSH可将DTC复发率降低50%;对TSH抑制治疗反应最好的是乳头状甲状腺癌(PTC)、年轻、肺转移的患者,而未分化癌对此治疗无效;甲状腺癌的摄碘能力与抑制治疗疗效密切相关[8-10]。1991年,Thomas Jr.医生发表了首篇TSH抑制治疗的综述[11]。回顾20世纪90年代之前TSH抑制治疗的研究历程,有这样几个特点——外科医生是TSH抑制治疗的创始者和倡导者;以病例报道和小规模临床观察为主;治疗对象主要是有远处转移的甲状腺癌患者;用于抑制治疗的干甲片或LT4剂量为超生理剂量;受TSH检测手段所限,TSH抑制的具体程度没有详细量化;对疗效的关注超过对副作用的关注。这一时期尚处于“TSH抑制治疗的经验医学阶段”。1994年,两名美国内分泌科医生Mazzaferri和Jhiang在美国医学会杂志上发表了1355例DTC患者的30年随访结果[12],这些患者的10年、20年和30年生存率分别为91%、83%和76%,有289例出现肿瘤复发;术后应用甲状腺激素治疗显著降低了DTC的复发和转移率。这项大样本研究具有里程碑意义,因为它的结果提示,术后TSH抑制治疗不仅仅可以用于已经发生远处转移的患者,还可使DTC患者在减少肿瘤进展事件发生方面普遍获益。这一研究成为日后在DTC中广泛实施TSH抑制治疗的最重要的循证医学证据之一。TSH抑制治疗的有效性此时已有了依据,接下来的问题是应当抑制到多少——是抑制到正常范围?还是某一数值以下?还是抑制到检测不出的水平?随着敏感TSH检测试剂的发展和普及,90年代后期开始出现TSH抑制目标的循证研究。1996年,Pujol等总结了141例DTC患者1970-1993年(平均95 m)的随访资料,对其中TSH持续稳定于某一水平的33例患者进行了分析,发现持续TSH≤0.05 mU/L(n = 18)者无复发生存率显著高于TSH≥1 mU/L(n = 15),于是提出TSH抑制到0.05 mU/L更利于减少复发[13]。这虽然只是一个小样本的分析,但这是DTC术后管理精细化的趋势体现。2年后,Cooper等报告了美国国家甲状腺癌治疗合作登记(National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Registry)收集的数据结果。这是一组617例、平均随访4.5年(1-8.6 yr)的DTC患者,根据TSH水平分为“测不到<0.1mU/L”、“0.1 mU/L -正常下限”、“正常范围内”和“>正常上限”四组,分析显示:从控制疾病进展角度而言,高危DTC患者需要将TSH抑制到<0.1 mU/L,而低危患者无需如此[14]。2006年,美国和加拿大13所医疗机构参与的多中心研究(National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study Group)纳入1987年以来的4,047例甲状腺癌患者,其中术后TSH抑制治疗亚组1,548例,结果给了我们两个信息:首先,即使将TSH抑制治疗目标定于“检测不出到正常低值”,实际上真正达标的患者数量有限——在这项多中心研究中,死亡风险相对高危的III/IV期患者实际平均TSH为1-2 mU/L,相对低危的I/II期患者实际平均TSH为1-3 mU/L;第二,即便未达到既定TSH抑制目标,但如果能维持高危患者TSH<2 mU/L、低危患者TSH<3 mU/L,仍可较TSH高于此阈值者显著提高无病生存率[15]。2007年,Hovens等的研究(n = 366)评估了改善DTC相关死亡和复发的TSH切点值,结果显示TSH <2 mU/L的病例亚组较TSH≥2 mU/L者死亡率和复发率明显降低,抑制到<0.4 mU/L并不带来更多获益[16]。2010年,Sugitani等报道了在日本开展的随机对照研究结果。441例无远处转移的DTC患者被随机分至TSH抑制到<0.01 mIU/L组或TSH抑制到0.4-5.0 mU/L组,在长期随访中,两组患者无论高危、低危,组间比较无病生存率均无统计学差异;但遗憾的是,这个高循证证据级别的研究中,没有设立TSH轻度抑制(0.1-0.4 mU/L)组[17]。2年后,Diessl等的研究(n = 157)揭示,高危DTC患者可从术后TSH抑制<0.1 mU/L中明显获益,表现为无病生存率显著提高,但进一步抑制到<0.03 mU/L获益不再增加[18]。在探讨TSH抑制治疗获益切点值的同期,学者们也开始关注TSH抑制治疗的副作用,因为TSH抑制是相对长期的治疗手段,如果将抑制目标设定在正常范围以下,势必导致患者处于亚临床甲亢状态。多项大规模临床回顾性或前瞻性研究显示,亚临床甲亢显著增加60岁以上(尤其是65岁以上)人群心房颤动的发生率,显著增加绝经后女性椎骨和髋部骨折的发生率[19]。不过,Rebert等的研究显示,TSH抑制治疗的副作用发生与抑制程度有关[20]。这项研究长期随访了17,000例长期接受LT4治疗的患者(女性占86%,平均年龄62岁,平均随访4.5年),其中11,000例TSH正常、1,000例TSH明显抑制(<0.03 mU/L)、3,700例TSH轻度抑制(0.03-0.39 mU/L)、2,000例TSH高于正常,结果在TSH轻度抑制组中,心血管事件和骨折事件的发生率与TSH正常组无明显差异,而TSH明显抑制组上述两类事件的发生率明显增加。最近的一项研究也显示,DTC患者的TSH几何均数每下降10倍,心血管疾病死亡风险增加3.08倍[21]。基于对TSH抑制治疗获益和副作用的认识逐渐深入,2010年Biondi和Copper首次提出:对DTC患者,应综合考虑肿瘤的复发风险和LT4治疗的副作用风险,制定个体化的TSH抑制目标[22]。如果患者复发风险低而LT4治疗的副作用风险较高,则可放宽抑制治疗的TSH靶目标(术后1年内0.5-1 mU/L,1年后1-2 mU/L)。总结20世纪90年代之后TSH抑制治疗的临床历程,人们在循证医学的基础上,对TSH抑制目标有了更多的认识,从过去的超大剂量LT4完全抑制TSH,到提出低危DTC患者无需将TSH抑制太低,再到倡导根据双风险评估制定个体化抑制目标,这种治疗理念的变化不盲目、不极端,堪称临床医学进步的一个缩影。在2012年中国《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》中,充分吸纳了这些循证证据,对TSH抑制治疗的目标,做出了“基于DTC患者的肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗的副作用风险,设立DTC患者术后TSH抑制治疗的个体化目标”的推荐(见表1)[23],对复发风险低危的DTC患者不建议将TSH抑制过低(术后1年内正常范围下限;1年后、5-10年内<2.0 mU/L;5-10年后正常范围内),体现了对TSH抑制治疗的理性化、精细化管理。当然,这一推荐还需要在进一步的临床实践中去验证、去修订,以帮助DTC患者在抑制治疗的获益和风险上、在疾病控制和生存质量上达到最佳平衡。表1基于双风险评估的DTC患者术后TSH抑制治疗目标(mU/L)[23]*:TSH抑制治疗的副作用风险为高中危层次者,应个体化抑制TSH至接近达标的最大可耐受程度,予以动态评估,同时预防和治疗心血管和骨骼系统相应病变;**:对DTC的复发危险度为高危层次、同时TSH抑制治疗副作用危险度为低危层次的DTC患者,应定期评价心血管和骨骼系统情况;***:5-10年后如无病生存,可仅进行甲状腺激素替代治疗;#:表格中的0.5mU/L因各实验室的TSH正常参考范围下限不同而异参考文献:略
甲状腺微小乳头状癌的观察——慎思之,明辨之,笃行之关海霞中国医科大学附属第一医院内分泌科、内分泌研究所辽宁省沈阳市和平区南京北街155号,110001【提要】对于低危甲状腺微小乳头状癌(PTMC),日本学者首先提出可以定期监测下的观察取代立即手术。该策略的提出,给PTMC的管理带来了重大的理念更新,也引发了来自各方的争论。本文将全面介绍PTMC观察策略提出的依据、临床实践数据、现有指南和共识建议、需要澄清的误解、面临的挑战和对未来的展望等。【关键词】甲状腺;微小乳头状癌;积极监测;观察;风险分层甲状腺微小癌是指直径≤1.0cm的甲状腺恶性肿瘤。鉴于绝大多数甲状腺微小癌的病理分型为乳头状甲状腺癌(papillary thyroid cancer, PTC),所以谈及微小癌时,多指甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid micocarcinoma, PTMC)。近年来,PTMC的发病率在全球范围内呈现迅猛上升的趋势,成为甲状腺癌患者增多的主要源头。与此同时,PTC的死亡率并无明显增加。于是,一些问题浮出水面,促使人们思考——PTMC是否被“过度治疗”了?治疗PTC的传统方法(包括手术、放射性碘和TSH抑制治疗)是否可以直接套用于PTMC?有没有针对PTMC特性的其他临床管理策略?[1-3]在这样的背景下,一些学者倡导对部分PTMC,以定期监测下的观察(以下简称“观察”)策略取代既往普遍实施的诊断后立即手术[4]。一石激起千层浪,该策略给PTMC的管理带来了重大的理念更新,也引发了来自各方的争论。本文将介绍PTMC观察策略提出的依据、临床实践数据、现有指南和共识建议、需要澄清的误解、面临的挑战和对未来的展望等,旨在全面、客观地呈现“PTMC观察”这一尚存争议的话题。一、PTMC观察策略提出的依据支持对PTMC进行观察的学者主要基于下述理由:第一,尸检中PTMC的检出率高达2.3-5.2%;应用超声联合细针穿刺细胞学(FNAC)筛查30岁以上女性,PTMC检出率高达3.5%[5]。而实际上,临床显性PTC的发病率仅有1/10 000,这一数字与尸检和筛查得到的患病率相距甚远,提示可能存在大量的临床无害性PTMC。第二,近年来PTMC增长的主要原因之一来自于影像学检查手段的进步和普遍应用,这使得原本可能与患者相安无事的无害性PTMC被检出,对这部分PTMC一概采取传统PTC的治疗手段,可能是“过度治疗”[1-3]。第三,根据对美国监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库1998-2010年术后PTMC患者数据的分析显示,其生存率甚至略高于普通人群[6];日本学者对2070例PTMC患者术后随访35年,仅3.5%的患者复发,原发灶无外侵、无临床淋巴结转移者,术后复发的几率甚微[7],提示对这部分PTMC而言,手术治疗进一步改善预后的空间不大。第四,研究显示延迟诊断的PTMC(延迟中位数52个月),5年无进展率高达96%[8],这也凸显出PTMC的惰性进展特点,因此手术可能并非急迫所需,有给予观察的余地。二、PTMC观察策略的临床实践数据1993年,日本库马医院(Kuma Hospital)的宫内昭教授等注意到部分PTMC的临床惰性,首先提出用随访观察策略替代立即手术。10年后,他们发表了国际上第一篇PTMC患者随访观察结果的论文[9],文中报道:1993年至2001年的8年间,732例经FNA确诊的PTMC患者中,有162例“低危”(定义为:病灶不贴近气管和喉返神经、无甲状腺外侵袭、FNA病理学未提示高危病理亚型,并且超声检查未见侧颈区内存在高度可疑或经FNA确诊的转移淋巴结)PTMC患者选择接受每隔6-12个月的超声随访观察。在平均46.5+/-21.5个月的随访期内,>70%的患者病灶未增长(≥2mm),10.2%病灶增大至1cm以上,1.2%出现双侧淋巴结转移。56例患者在随访过程中转换为手术方案,其中47例转换治疗方案的原因为患者意愿改变或伴发的良性甲状腺结节增大。对立即手术的570例患者和随访期间手术的56例患者进行临床病理特征的汇总分析,术后病理证实的多病灶占42.8%(术前发现率仅为47%)、淋巴结转移率为50.5%、侧颈区淋巴结转移率44.5%(术前超声仅发现141例中的55例)。手术患者术后5年和8年的复发率分别为2.7%和5.0%,均为局部或颈部淋巴结转移,未发生远处转移和死亡。这项开创性研究提供了低危PTMC的自然病程特点,即它们较少进展为临床显性疾病;尽管术后病理提示较高比例的PTMC为多病灶或伴淋巴结转移(pN1),但观察策略对于未表现出临床进展的低危PTMC而言,仍是不影响预后的合理选择。受到上述结果的鼓舞,在库马医院内,医生向低危PTMC患者同时介绍随访观察和立即手术两种策略供患者选择。至2015年,已有1519例患者选择接受观察,最长随访时间已达22年。经验总结发现[4,10,11]:观察期内,仅8%的患者出现肿瘤增大(定义为生长≥3mm)、4%表现出临床淋巴结转移(cN1)的证据;对观察期间出现新发侧颈区cN1者,行全切加中央区和侧颈区淋巴结清扫;出现临床进展迹象(如肿瘤增大和/或出现cN1)时再行手术,术后复发、转移发生率与立即手术组无明显差异;<40岁患者观察期间肿瘤增大的风险较高,但待到观察过程中出现肿瘤临床进展时再行手术治疗也为时不晚;>60岁的老年低危PTMC患者是最佳的随访观察对象;家族史和多病灶并非肿瘤进展的危险因素;妊娠对低危PTMC的进展没有明显促进作用[12]。此外,在51例接受观察的低危PTMC患者中,施行了观察期间的TSH抑制治疗,结果提示其似有对肿瘤进展的抑制作用趋势,但未达统计学意义。而且,观察策略避免了发生手术并发症的风险[13]。随着PTMC观察经验的累积,1993-2001年、2002-2004年和2005-2013年三个时间段内,在库马医院立即手术(包括非低危PTMC和选择手术策略的低危PTMC)的患者和监测观察的低危PTMC患者的数量比分别为408:162、307:178和974:1179,提示越来越多的日本患者接受了这种新理念[4]。日本癌症研究院医院是另一个较早开展低危PTMC观察的医疗中心,起始于1995年,至2013年共计384例患者的480个病灶接受了观察。结果显示:低危PTMC观察5年和10年时病灶增大超过3mm的发生率分别为6.3%和7.3%,发现cN1者不到1%;基线TSH水平与观察随访期中病灶大小改变无明显关系;50岁以下者病灶增大的风险有增加趋势;粗大钙化或边缘钙化的病灶,观察期间增大的风险低于无钙化和微小钙化者[14-16]。他们得到了与库马医院相似的结论,即对低危PTMC可行动态观察,观察过程中出现病灶增大或新发cN1时再行手术治疗不影响患者预后。继日本之后,美国学者Tuttle和Brito等也开展了随访观察PTMC的尝试。今年9月,美国甲状腺年会上,他们报道了296例低危PTC患者(其中78%为低危PTMC)中位随访20个月的结果:96%的患者病情无进展,仍处于观察中;2.6%的患者肿瘤增大超过3cm,尚无人新发临床淋巴结转移;接受手术者,术中未发现淋巴结转移(但需注意:该院甲状腺癌手术不常规进行中央区淋巴结清扫,一定程度上可能漏诊淋巴结转移!)[17]。而且,美国患者中有意愿选择观察策略的患者比例远低于库马医院。三、现有的指南和共识对PTMC观察策略的建议基于日本国内得到的研究结果,2010年日本内分泌外科医师协会和日本甲状腺外科学会出版的日本甲状腺肿瘤诊治指南中,认可“观察是低危PTMC的处理方案之一”[18]。在美国甲状腺学会2015版《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治诊治指南中》,将需要FNAC检查的结节最大径线的最低值由0.5cm提高至1cm;而1cm以下的超声可疑结节,如无甲状腺外侵犯或超声可疑淋巴结,不推荐FNAC,可行密切的超声随访;对于极低危癌(如无临床显性转移或局部侵袭且细胞学未提示高危亚型的PTMC),可考虑以监测策略作为立即手术之外的另一选择[19]。2016年,中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会发布了《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识》,这也是国际上首个专门针对PTMC的专家共识。其中推荐“对于低危因素的PTMC患者,严格选择指征并充分结合患者意愿,可考虑密切观察随访——1.非病理学高危亚型;2.肿瘤直径≤5mm;3.肿瘤不靠近甲状腺被膜且无周围组织侵犯;4.无淋巴结或远处转移证据;5.无甲状腺癌家族史;6.无青少年或童年时期颈部放射暴露史;7.患者心理压力不大能积极配合。满足以上全部条件的患者可建议密切观察(同时具备1~6属于低危PTMC)。”[20]四、对PTMC观察策略的误解对于上述的“微小癌观察”策略,目前有三个常见的误解。第一,认为观察策略适用于所有PTMC患者。尽管相当比例的PTMC具有惰性进展的自然病程,但微小癌和低危癌并不能完全等同,尸检或病理意外发现的微小癌与临床发现的微小癌存在生物学特征和预后差异[21,22],PTMC也可能是具较强恶性侵袭潜能的癌的早期阶段。从上述的临床实践证据和指南共识推荐可以看出,仅有符合一系列限定条件的临床低危PTMC才可被考虑观察。第二,认为观察策略是无任何干预的观望。观察PTMC不是被动地等待,而应对符合条件的低危患者进行以颈部超声检查为主的定期监测,必要时对可疑颈部淋巴结进行FNAC和FNA穿刺针洗脱液甲状腺球蛋白测定[23],以便评估PTMC是否发生有意义的临床进展。因此,将“观察”称为“积极监测(active surveillance)”更为恰当。第三,认为观察策略和手术策略是完全对立的。接受观察的PTMC患者并非不再需要手术,当出现疾病临床进展时、或是患者改变意愿时,应及时转换治疗方案。五、PTMC观察策略面临的挑战首先,PTMC,即便是所谓“过度诊断”的PTMC,并非“误诊”,本质上仍然是甲状腺癌。在目前缺乏准确的手段区分可能永生惰性的“静息癌”和具有侵袭潜能的“早期癌”的情况下,观察策略难以被一线临床医生很快信服和接受。第二,目前甲状腺癌“预后良好”主要是指死亡率低,且结论绝大多数来自于传统治疗方案,即手术、RAI和TSH抑制治疗的组合。但如果从淋巴结转移率、复发或腺外侵袭等角度考虑,PTMC的预后并非一概乐观;而且纵然经过手术,数据显示美国1988-2007年间2cm以下的PTC仍导致了12.3%的甲状腺癌相关死亡[24]。如果仅对PTMC施行观察策略,目前难以预测它能否经得起时间的考验而重复出传统方案带来的良好结局。第三,如何解决伦理学的进退两难是施行观察策略的障碍之一,包括:如何贯彻“患者为中心”的职业理念?群体中得到的结果如何应用到每个独立的患者?风险分层解决前,如何向患者解释将其暴露在可能的肿瘤进展风险中,特别是如何使患者接受即使发生淋巴结转移(pN1)也无碍于预后?如何看待与恶性肿瘤早诊早治原则的冲突(中国甲状腺癌5年生存率远低于美国,不能排除治疗起始较晚和治疗不彻底是其原因之一[25])?第四,PTMC观察期间,随访间隔如何确定、随访指标应包括哪些,仍无统一意见。仅凭超声检查是否能够准确发现淋巴结转移,在分析肿瘤大小改变时如何对不同超声检查者间的差异进行校正,都是临床医生困惑所在。第五,研究显示在欧美国家,与立即手术相比,观察策略一段时间内带来卫生经济学效益[26],但并非总是成本效益更佳的策略[27]。众所周知,我国的医疗体制与欧美国家存在很大差异,各种诊疗策略在我国的卫生经济学究竟孰优孰劣缺乏数据。第六,日本推出的观察策略有着高水平医疗团队、高质量术前评估、良好患者素质和和谐医疗环境等人文、伦理、社会背景的支持和保障。而在我国,目前有着特殊的国情,例如患者普遍缺乏医学常识、就诊的随意性和自由度大,近年来患者对医生信任度的缺失,各医疗机构水平参差不齐,欠缺甲状腺癌多学科管理经验,医生对医疗纠纷顾忌重重等。因此,PTMC观察策略施行与否必须兼顾这样的国情背景。最后,临床医生面临的是患者,而非单纯的疾病,患者面临PTMC时的心理变化和承受能力,也是能否施行观察策略的重要决定因素之一;而且,PTMC观察期间,如果缺乏对患者必要的心理支持和辅导,也将影响患者的生活质量,进而影响该策略的持续和效果。六、本领域的展望面对着“爆发”的PTMC和PTMC不同于其他恶性肿瘤的生物学特性,在决定到底如何诊治时,我们应当秉承医学的伦理学基础,即患者利益至上,不断优化诊治策略。应该肯定,PTMC观察策略的提出,是一种积极的努力和尝试,为医患双方提供了PTMC诊治的新思路。不过,鉴于目前本领域尚存许多未知及疑惑,我们仍需审慎思考这一策略的推广方式。我们需要认识到,准确、动态的风险分层是真正实现PTMC合理诊治的关键。因此,要继续设计科学、严谨的研究,探讨术前危险分层和预后评估的分子标记物和其他客观指标,以利于明辨那些可能适合观察策略的PTMC患者。结合已获得的临床数据,与低危PTMC患者共同讨论可供选择的治疗方案,尊重患者的选择[27-29];对于有意愿接受观察的PTMC患者,笃行规范化的临床实践模式,按照伦理学要求设定知情同意、随访方案,建立多学科合作的随访团队,积累适合于中国国情的随访观察经验和路径,并重视给予患者提供心理辅导和支持。参考文献:略
疫情当前,建议大家: 1. 情况比较稳定的、控制目标基本达到的,可以暂时不用来。延迟2-3个月的复查不会影响很大,不要担心 2. 节前治疗方案有大调整的,防护好前提下,就近医院抽血复查就诊 3. 就近医院开药,但不要囤积太多 4. 关注拟就诊医院的门诊信息,不要贸然前来,否则白跑一趟还徒增风险 5. 放松心态,切勿急躁 6. 可以尝试在线平台寻找你的医生 冬天终会过去,祝大家平安度过!