烟台市奇山医院肝病科科普号

乙肝患者如何避免进展到肝硬化、肝癌？ 乙肝病毒慢性感染者可以根据有没有炎症活动分为两类；一是没有肝炎活动的乙肝病毒携带者，另一类则是慢性肝炎患者。 肝脏炎症所引起的肝细胞损伤和损伤后修复，是导致肝脏纤维化，继而发生肝硬化和肝癌的始动环节。因此及早发现肝脏炎症，并积极治疗，是延缓甚至避免肝硬化、肝癌发生的关键。 为了早期发现肝炎发作，乙肝病毒携带者应该定期检查肝功能、HBV DNA。为筛查肝癌，还应检查肝脏超声和甲胎蛋白。 由于肝癌的发生率在中年后增高，因此以30岁为界，低龄的乙肝病毒携带者（＜30岁）每年检查一次；而高龄者（≥30岁）每半年检查一次。 即使肝功能始终正常，也会有少数患者存在轻微肝脏炎症。为了及时发现这类患者，建议对30岁以上的全部HBV DNA阳性患者进行肝穿病理检查或肝脏瞬时弹性测定（又称肝硬度扫描，Fibroscan）。 一旦发现HBV DNA阳性患者有明确的肝炎或较严重的肝纤维化，就应该立即启动抗病毒治疗。只有这样才能最大限度地避免乙肝患者进展到肝硬化、肝癌。

《慢性乙型肝炎防治指南》（2015 年版） 慢性乙型肝炎的预防 本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。 中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005 年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版）， 并于2010 年第一次修订。近5 年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。 本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。 本指南中的证据等级分为A、B 和C 三个级别，推荐等级分为1 和2 级别（表1，根据GRADE 分级修订） 点击查看 一、术语 慢性HBV 感染(chronic HBV infection)—HBsAg 和（或）HBV DNA 阳性6 个月以上。 慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg *阳性慢性乙型肝炎和HBeAg* 阴性慢性乙型肝炎。HBeAg 阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)** —血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA 阳性，ALT 持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。HBeAg 阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg 阳性，HBeAg阴性，HBV DNA 阳性，ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。非活动性HBsAg 携带者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg 阳性，HBeAg 阴性，HBVDNA 低于检测下限，1 年内连续随访3 次以上，每次至少间隔3 个月，ALT 均在正常范围。 肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分< 4 或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 乙型肝炎康复(resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg 阴性，HBsAb 阳性或阴性，抗-HBc 阳性，HBV DNA 低于最低检测限，ALT 在正常范围。 慢性乙型肝炎急性发作(acute exacerbation or flare of hepatitis)—ALT升至正常上限10倍以上。 乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B)—常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA持续稳定的患者，HBV DNA升高≥2 log10 IU/mL，或者基线HBV DNA 阴性者由阴性转为阳性且≥100 IU/mL，或者缺乏基线HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往伴有肝脏炎症坏死再次出现，ALT升高。HBeAg阴转(HBeAg clearance)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗-HBe出现。HBeAg 逆转(HBeAg reversion)—既往HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性的患者再次出现HBeAg。 组织学应答(histological response)—肝脏组织学炎症坏死降低≥2 分，没有纤维化评分的增高；或者以Metavir 评分，纤维化评分降低≥1 分。 完全应答(Complete response)持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转。 临床治愈(Clinical cure)：持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转、ALT 正常、肝组织学轻微或无病变。 原发性无应答(Primary nonresponse)－核苷类药物治疗依从性良好的患者，治疗12 周时HBV DNA 较基线下降幅度＜1 log10IU/mL 或24 周时HBV DNA 较基线下降幅度＜2 log10IU/mL。 应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virological response)－依从性良好的患者，治疗24 周时HBV DNA 较基线下降幅度＞1 log10 IU/mL，但仍然可以检测到。 病毒学应答(virological response)—治疗过程中，血清HBV DNA 低于检测下限。病毒学突破(virological breakthrough)—核苷类药物治疗依从性良好的患者，在未更改治疗在1 个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT 升高。 病毒学复发(Viral relapse)－获得病毒学应答的患者停药后，间隔1 个月两次检测HBV DNA均大于2 000 IU/mL。 临床复发(Clinical relapse)－病毒学复发并且ALT＞2 x ULN，但应排除其他因素引起的ALT增高。 持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response)－停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限。 耐药(Drug resistance)—在抗病毒治疗过程中，检测到和HBV 耐药相关的基因突变，称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药(Phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药(Cross resistance)。至少对两种不同类别的核苷(酸)类似物耐药，称为多药耐药(multidrug resistance)。 二、流行病学和预防 流行病学HBV 感染呈世界性流行，但不同地区HBV 感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20 亿人曾感染HBV，其中2.4 亿人为慢性HBV 感染者，每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。全球肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分别为30%和45%。我国肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分别为60%和80%。由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV 感染明显减少，以及感染HBV 人口的老龄化，再加上抗病毒治疗的广泛应用，近年HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升。2006 年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1~59 岁一般人群HBsAg 携带率为7.18%。据此推算，我国现有慢性HBV 感染者约9300 万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。2014 年全国1~29 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1~4 岁、5~14 岁和15~29 岁人群HBsAg 流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%(中国CDC)。HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播。由于对献血员实施严格的HBsAg和HBV DNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) 的应用，母婴传播已大为减少10。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫(蚊、臭虫等) 传播。 预防 （一）乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV 感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，15 岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）。 乙型肝炎疫苗全程需接种3 针，按照0、1、6 个月程序，即接种第1 针疫苗后，间隔1个月及6 个月注射第2 及第3 针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h 内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%。对HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h 内尽早（最好在出生后12 h）注射HBIG，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，在1 个月和6 个月时分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳。HBV DNA 水平是影响HBV 母婴传播的最关键因素。HBV DNA 水平较高（>106 U/ml）母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示，对这部分母亲在妊娠中后期应用抗病毒药物，可使孕妇产前血清中HBV DNA 水平降低，提高新生儿的母婴阻断成功率。在充分告知风险、权衡利弊和患者签署知情同意书的情况下，可对HBV DNA 高水平孕妇给予抗病毒药物，以提高新生儿的HBV 母婴传播的阻断率，具体请参见“特殊人群抗病毒治疗－妊娠相关情况处理”。 对HBsAg 阴性母亲的新生儿可用10μg 重组酵母乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10μg 重组酵母乙型肝炎疫苗或20μg 仓鼠卵巢细胞（CHO）重组乙型肝炎疫苗；对成人建议接种3 针20μg 重组酵母乙型肝炎疫苗或20μgCHO 重组乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3 针免疫程序无应答者可再接种1 针60μg 或3 针20μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2 次接种乙型肝炎疫苗后1~2 个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1 针60μg 重组酵母乙型肝炎疫苗。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12 年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs 监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs 监测，如抗-HBs<10mIU/mL，可给予加强免疫。 （二）意外暴露后预防 当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV 感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理： 血清学检测：应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST），并在3 个月和6 个月内复查。 主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 阳性者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10 IU/L 或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200~400 IU，并同时在不同部位接种1 针乙型肝炎疫苗(20ug)，于1 个月和6 个月后分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗(各20 ug)。 （三）对患者和携带者的管理 在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 检测，并对其中的易感者(该三种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和HBV 携带者的传染性高低主要取决于血液中HBV DNA 水平，而与血清ALT、AST 或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本指南“患者的随访”。 对慢性HBV 感染者及非活动性HBsAg 携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。 （四）切断传播途径 大力推广安全注射（包括针灸的针具），并严格遵循医院感染管理中的标准预防（standardprecaution）原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也应严格消毒。注意个人卫生，不与任何人共用剃须刀和牙具等用品。若性伴侣为HBsAg 阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套，以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg 阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。 推荐意见1：对HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h 内尽早（最好在出生后12 h）注射HBIG，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，在1 个月和6 个月时分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）； 推荐意见2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10μg 重组酵母或20μg 重组CHO 乙型肝炎疫苗（A1）； 推荐意见3：新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳（B1） 推荐意见4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3 针免疫程序无应答者可再接种1 针60μg 或3 针20μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2 个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1 针60μg 重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。 三、病原学HBV属嗜肝DNA 病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。其基因组编码HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx蛋白。HBV 的抵抗力较强，但65℃10 h、煮沸10分钟或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。 近来研究发现，肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(NTCP) 是HBV感染所需的细胞受体。当HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿(衰) 期较长，难以从体内彻底清除，对慢性感染起重要作用。HBV至少有9 个基因型（A~I），我国以B型和C型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素治疗应答有关，与C基因型感染者相比，B基因型感染者较少进展为慢性肝炎、肝硬化和HCC。HBeAg阳性患者对IFNα治疗的应答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。病毒准种可能在HBeAg血清学转换、免疫清除以及抗病毒治疗应答中具有重要的意义。 四、自然史及发病机制 自然史HBV 感染的自然史取决于病毒、宿主和环境之间的相互作用。HBV 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围产期和婴幼儿时期感染HBV 者中，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染，而5 岁以后感染者仅有5%～10%发展为慢性感染27。我国HBV 感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。 婴幼儿期HBV 感染的自然史一般可人为划分为4 个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非) 复制期和再活动期。 免疫耐受期：血清HBsAg 和HBeAg 阳性，HBV DNA 水平高（通常>200 000 IU/mL），ALT 正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化的进展。 免疫清除期：血清HBV DNA 载量>2 000 IU/mL，ALT 持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进展，部分可发展为肝硬化和肝衰竭。低(非) 复制期：血清HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性，HBV DNA 水平低或检测不到（<2 000IU/ml），ALT 正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的此期患者，发生肝硬化和HCC 的风险明显减少。 再活动期：大约5%~15%非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作，表现为HBeAg 阴性，抗-HBe 阳性，HBV DNA 中到高水平复制(>20 000 IU/mL)，ALT 持续或反复异常，成为HBeAg 阴性慢性乙型肝炎。也可再次出现HBeAg 阳转。 并非所有HBV 感染者都经过以上4 个期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，直接进入免疫清除期。 自发性HBeAg 血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%～15%。年龄小于40 岁、ALT 升高、HBV 基因A 型和B 型者发生率较高。HBeAg 血清学转换后，每年约有0.5%～1.0%发生HBsAg 清除32。有研究显示，HBsAg 消失10 年后，约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA33。HBsAg 消失时患者超过50 岁，或已经发展为肝硬化，或合并HCV 或HDV 感染，尽管发展为肝癌几率低，但仍可能发生。 慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率为2%～10%，危险因素包括宿主（年龄大、男性、发生HBeAg 血清学转换时大于40 岁、ALT 持续升高），病毒（HBV DNA >2 000 IU/mL）、HBeAg 持续阳性38、基因型C、合并HCV、HDV 或HIV 感染），以及环境（酒精和肥胖）。代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%～5%，失代偿期肝硬化5 年生存率为14%～35%。 非肝硬化HBV 感染者的HCC 年发生率为0.5%～1.0%。肝硬化患者HCC 年发生率为3%～6%。发生HCC、肝硬化的危险因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有肝癌病史、血清HBsAg 高水平，以及黄曲霉毒素均与肝癌发生相关。较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV 复制和感染具有较好的免疫控制。对于HBeAg 阴性、HBV DNA 低水平（?2000 IU/mL）、B 或C 基因型HBV 感染患者，高水平HBsAg（HBsAg ≥1000 IU/mL）增加肝癌的发生风险。 发病机制 慢性乙型肝炎的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。大量研究表明，HBV 不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。 固有免疫在HBV 感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答。慢性HBV 感染者的非特异免疫应答受到损伤。HBV 可通过自身HBeAg、HBx 等多种蛋白成分，通过干扰toll-样受体（toll-like receptors，TLRs)、维甲酸诱导基因(retinoic acid inducible gene-I ，RIG-I) 两种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异免疫应答的强度。慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞(mDc)、浆样树突状细胞(pDc)在外周血中频数低，mDC 存在成熟障碍，pDc 产生IFN-a 的能力明显降低，机体直接清除病毒和诱导HBV 特异性T 细胞功能产生的能力下降，不利于病毒清除。HBV 特异性免疫应答在HBV 清除中起主要作用50。MHC1 类分子限制性的CD8+细胞毒性T 淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡，也可分泌IFN-γ，以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV 基因表达和复制51。慢性感染时，HBV 特异性T 细胞易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，T 细胞功能耗竭，HBV 持续复制。 五、实验室检查 （一）HBV 血清学检测HBV 血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc-IgM。HBsAg 阳性表示HBV 感染；抗-HBs 为保护性抗体，其阳性表示对HBV 有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM 阳性多见于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG，只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。在HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者中，基线抗-HBc 抗体的定量对聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）治疗的疗效有一定的预测价值。血清HBsAg 定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后 。为了解有无HBV与HDV 同时或重叠感染，可进行HDV 感染标志物的检测。 （二）HBV DNA、基因型和变异检测HBV DNA 定量检测：主要用于判断慢性HBV 感染的病毒复制水平，可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。准确定量需采用实时定量聚合酶链反应(real-timequantitative PCR)法。HBV 基因分型和耐药突变株检测：常用的方法有： 基因型特异性引物聚合酶链反应（PCR）法； 基因序列测定法； 线性探针反向杂交法。 （三）生物化学检查 血清ALT 和AST：血清ALT 和AST 水平可部分反映肝细胞损伤程度，但特异性不强，应与心、脑、肌肉损害时的升高鉴别。 血清胆红素：血清胆红素水平与胆汁代谢、排泄程度有关，胆红素升高主要原因为肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升≥1 倍正常值上限(ULN)，且有出现胆红素升高与ALT 和AST 下降的分离现象。 血清白蛋白和球蛋白：反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。随着肝损害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐渐下降或倒置（<1）。凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA)：PT 是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，常用国际标准化比值(INR)表示，对判断疾病进展及预后有较大价值。γ-谷氨酰转肽酶（GGT）：正常人血清中GGT 主要来自肝脏。此酶在急性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬变失代偿时仅轻中度升高。各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可以显著升高。 血清碱性磷酸酶（ALP）经肝胆系统进行排泄。所以当ALP 产生过多或排泄受阻时，均可使血中ALP 发生变化。临床上常借助ALP 的动态观察来判断病情发展，预后和临床疗效。 总胆汁酸（TBA）：健康人的周围血液中血清胆汁酸含量极微，当肝细胞损害或肝内、外阻塞时，胆汁酸代谢就会出现异常，总胆汁酸就会升高。 胆碱酯酶：可反映肝脏合成功能，对了解肝脏应急功能和贮备功能有参考价值。 甲胎蛋白(AFP)：血清AFP 及其异质体是诊断原发性肝细胞癌的重要指标。应注意AFP 升高的幅度、动态变化及其与ALT 和AST 的消长关系，并结合临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。 维生素K 缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白（Protein induced by vitamin K absence orantagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ），又名脱γ羧基凝血酶原（Des-gamma-carboxyprothrombin, DCP），是诊断肝癌的另一个重要指标，可与AFP 互为补充。 六、肝纤维化非侵袭性诊断APRI 评分：天冬氨酸氨基转移酶（AST）和血小板（PLT）比率指数（aspartateaminotransferase-to-platelet ratio index, APRI）可用于肝硬化的评估。成人中APRI 评分>2，预示患者已经发生肝硬化。APRI 计算公式为[(AST/ULN) ×100/PLT (10^9/L) 。FIB-4 指数：基于ALT、AST、PLT 和患者年龄的FIB-4 指数可用于慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断和分期。FIB4=（年龄x AST）÷（血小板x ALT 的平方根）。 瞬时弹性成像：瞬时弹性成像（transient elastography，TE）作为一种较为成熟的无创伤性检查，其优势为操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化；但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等因素影响，其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响。鉴于胆红素异常对TE诊断效能的显著影响，应考虑胆红素正常情况下进行TE检查。TE结果判读需结合患者ALT水平等指标，将TE与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效能。 瞬时弹性成像的临床应用：胆红素正常没有进行过抗病毒治疗者肝硬度测定值（LSM）≥17.5kPa诊断肝硬化，LSM≥12.4kPa（ALT<2×正常值上限时为10.6 kPa）可诊断为进展性肝纤维化；LSM<10.6 kPa可排除肝硬化可能；LSM≥9.4kPa可诊断显著肝纤维化；LSM<7.4kPa可排除进展性肝纤维化；LSM 7.4～9.4 kPa患者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活组织检查。转氨酶及胆红素均正常者LSM≥12.0 kPa诊断肝硬化，LSM≥9.0 kPa诊断进展性肝纤维化，LSM<9.0 kPa排除肝硬化，LSM<6.0 kPa排除进展性肝纤维化，LSM 6.0～9.0kPa者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活组织检查。七、影像学诊断 影像学检查的主要目的是监测CHB的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质，尤其是监测和诊断HCC。可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声、CT和磁共振成像（MRI）等检查。 （一）腹部超声(US)检查： 因操作简便、直观、无创性和价廉，US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。该方法可以协助明确肝脏、脾脏的形态、肝内重要血管情况及肝内有无占位性病变，但容易受到仪器设备、解剖部位、操作者的技术和经验等因素的限制。 （二）电子计算机断层成像（CT）： 目前是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学检查方法，用于观察肝脏形态，了解有无肝硬化，及时发现占位性病变和鉴别其性质，动态增强多期扫描对于HCC的诊断具有高度敏感性和特异性。 （三）磁共振（MRI 或MR）： 无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT 和US。动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良、恶性肝内占位病变优于CT。 八、病理学诊断 肝组织活检的目的是评价慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。 慢性乙型肝炎的病理学特点是：不同程度的汇管区及其周围炎症，浸润的炎细胞以单个核细胞为主，主要包括淋巴细胞及少数浆细胞和巨噬细胞，炎细胞聚集常引起汇管区扩大，并可引起界板肝细胞凋亡和坏死形成界面炎（interface hepatitis），旧称碎屑样坏死（piecemeal necrosis）。小叶内肝细胞变性、坏死及凋亡，并可见毛玻璃样肝细胞（ground-glass hepatocyte），肝细胞坏死形式包括点灶状坏死、桥接坏死和融合性坏死等，凋亡肝细胞可形成凋亡小体（apoptotic body），随炎症病变活动而愈加显著。尽管少数慢质过度沉积，呈现不同程度的汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成，Masson 三色染色及网状纤维染色有助于肝纤维化程度的评价。明显的（significant fibrosis, METAVIR 分期≥ F2）和进展期肝纤维化（advanced fibrosis, METAVIR 分期≥ F3）进一步发展，可引起肝小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，形成假小叶结构，即肝硬化。病毒清除或抑制，炎症病变消退，组织学上肝纤维化及肝硬化可呈现不同程度的逆转。 免疫组化染色法可检测肝组织内HBsAg 和HBcAg 的表达。如临床需要，可采用核酸原位杂交法或PCR 法行肝组织内HBV DNA 或cccDNA 检测。 慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期，推荐采用国际上常用的METAVIR 评分系统。组织学上肝硬化评价可分为活动期和静止期，建议采用Laennec 肝硬化评分系统，即依据纤维间隔的宽窄、硬化结节的大小，将METAVIR 肝纤维化分期中的F4 细分为F4A、F4B 和F4C。此外，采用计算机辅助数字化图像分析测定肝组织胶原面积比例（collagen proportionate area，CPA）用于肝纤维化定量评价，在判断临床预后、与肝纤维化无创检测相关性等方面可能优于METAVIR 肝纤维化半定量分期 点击查看 点击查看 九、临床诊断 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为： （一） 慢性HBV携带者 多为年龄较轻的处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访2次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无病变或病变轻微。 （二） HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性，HBeAg阳性， HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变。 （三） HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性， HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学有肝炎病变。 （四）非活动性HBsAg 携带者（Inactive HBsAg carrier） 血清HBsAg 阳性、HBeAg阴性、抗-HBe 阳性或阴性，HBV DNA 低于检测下限，1 年内连续随访3 次以上，每次至少间隔3 个月，ALT 均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数（HAI）评分< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 （五）隐匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。诊断主要通过HBV DNA检测，有时需采用多区段套式PCR辅以测序确认，因常规荧光定量PCR检测灵敏度受限且受引物序列变异影响，可能会存在一定程度的漏检，尤其对抗-HBc持续阳性者。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。 （六）乙型肝炎肝硬化 建立HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件包括： 组织学或临床提示存在肝硬化的证据； 病因学明确的HBV 感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV 感染、酒精和药物等。 临床上常根据有无主要并发症将肝硬化分为代偿期及失代偿期。代偿期肝硬化影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等症状或严重并发症；失代偿期肝硬化患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等症状或等严重并发症。 为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风险，可按五期分类法评估肝硬化并发症情况，1期：无静脉曲张，无腹水；2期：有静脉曲张，无出血及腹水；3期：有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：脓毒血症。1、2期为代偿期肝硬化，3至5期为失代偿期肝硬化。1、2、3、4和5 期1年的病死率分别为<1%、3%~4%、20%、50%和>60%。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关。 十、治疗目标 治疗的目标：最大限度地长期抑制HBV 复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg 消失，并伴有ALT 复常和肝脏组织学的改善。 治疗终点： 理想的终点：HBeAg 阳性与HBeAg 阴性患者，停药后获得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清学转换。 满意的终点：HBeAg 阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT 复常，并伴有HBeAg 血清学转换；HBeAg 阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。 基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBV DNA 检测不到）。 十一、抗病毒治疗的适应症 抗病毒治疗的适应症主要根据血清HBV DNA 水平、血清ALT 和肝脏疾病严重程度来决定，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否需要启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对HBeAg阳性患者，发现ALT 水平升高后，建议观察3-6 个月，如未发生自发性HBeAg 血清学转换，才建议考虑抗病毒治疗。 推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件：HBV DNA 水平：HBeAg 阳性患者，HBV DNA ≥20 000 IU/mL（相当于105 拷贝/ml ）；HBeAg 阴性患者，HBV DNA ≥2000 IU/mL（相当于104 拷贝/m l ）；ALT 水平：一般要求ALT 持续升高≥2×ULN（超过3 个月）；如用干扰素治疗，一般情况下ALT 应≤10×ULN，血清总胆红素应＜2×ULN； 对持续HBV DNA 阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗： 存在明显的肝脏炎症（2 级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2 级以上（A1）。ALT 持续处于1×ULN 至2 ×ULN 之间，特别是年龄大于40 岁者，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)；ALT 持续正常（每3 个月检查一次，持续12 个月），年龄大于30 岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。 存在肝硬化的客观依据时，无论ALT 和HBeAg 情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。 特别需要提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT 升高，也应排除应用降酶药物后ALT 暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST 水平可高于ALT，此时可将AST 水平作为主要指标。 十二、干扰素α治疗 我国已批准普通干扰素(IFN-α)和聚乙二醇化干扰素(PegIFN-α)用于治疗慢性乙型肝炎。 （一）干扰素α治疗的方案及疗效 普通IFN-α治疗慢性乙型肝炎患者具有一定的疗效，PegIFN-α相较于普通IFN-α能取得更高的HBeAg 血清学转换率、HBV DNA 抑制及生化学应答率86。多项国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者，采用PegIFN-α-2a 180ug/周治疗48 周，停药随访24 周时HBeAg 血清学转换率为32%-36%，其中基线ALT> 2-5 倍ULN 患者停药24 周HBeAg 血清学转换率为44.8%，ALT> 5-10ULN 患者为61.1%；停药24 周时HBsAg转换率为2.3-3%。国外研究显示，对于HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎，应用PegIFN-α-2b也可取得类似的HBV DNA 抑制、HBeAg 血清学转换、HBsAg 清除率，停药3 年HBsAg清除率为11%。 对HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者(60%为亚洲人) 用PegIFN-α-2a 治疗48 周，停药随访24 周时HBV DNA<2000 IU/mL 的患者为43%，停药后随访48 周时为42%；HBsAg 消失率在停药随访24 周时为3%，停药随访至3 年时增加至8.7%，停药5 年增加至12%。有研究显示延长PegIFN-α疗程至2 年可提高治疗应答率，但考虑延长治疗带来的更多副作用和经济负担，从药物经济学角度考虑，现阶段并不推荐延长治疗。PegIFN-α与NAs 联合或序贯治疗 同步联合PegIFN-α与NAs 的治疗方案是否能提高疗效仍不确切。同步联合方案较PegIFN-α单药在治疗结束时HBeAg 转换、HBsAg 清除、病毒学应答、生化学应答等方面存在一定优势，但未显著改善停药后的持久应答率。另有研究显示在PegIFN-α基础上加用ETV，并未提高HBeAg 血清学转换率以及HBsAg 清除率。 使用NAs 降低病毒载量后联合或序贯PegIFN-α的方案，较NAs 单药在HBeAg 血清学转换及HBsAg 下降方面有一定的优势。一项多中心随机开放研究显示，HBeAg 阳性慢乙肝患者使用ETV 单药治疗9~36 个月并达到HBV DNA<1000 copies/ml 以及HBeAg<100 PEIU/ml 的患者，序贯Peg-IFN-α-2a 治疗48 周的患者相较继续使用ETV 单药治疗患者有较高的HBeAg 血清学转换率（14.9% vs. 6.1%）和HBsAg 清除率（8.5% vs. 0%)；另一项研究显示HBeAg 阳性患者接受NAs（拉米夫定、恩替卡韦或阿德福韦酯）治疗1~3年后达到HBV DNA < 200 IU/mL 及HBeAg 转阴者，再接受PegIFN-α-2a 序贯治疗48 周的HBsAg 清除率及转换率分别为16.2%和12.5%。 （二）IFN-α抗病毒疗效的预测因素 治疗前的预测因素HBeAg 阳性慢乙肝患者具有以下因素者接受PegIFN-α治疗HBeAg 血清学转换率更高：HBV DNA<2x108 IU/ml;高ALT 水平； 基因型为A 或B 型； 基线低HBsAg水平； 肝组织炎症坏死G2 以上； 而HBeAg 阴性慢乙肝患者还无有效的治疗前预测病毒学应答的因素。在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑Peg IFN-α治疗。 治疗过程中的预测因素HBeAg 阳性慢乙肝患者治疗24 周HbsAg 和HBV DNA 的定量水平是治疗应答的预测因素。接受PegIFN-α治疗，如果24 周HBsAg<1500 IU/ml，继续单药治疗至48 周可获得较高的HBeAg 血清学转换率。对于基因型A 型和D 型患者，若经过12 周PegIFN-α治疗未发生HBsAg 定量的下降，建议停止治疗（阴性预测值97%-100%）。对于基因型B型和C 型患者，若经过12 周PegIFN-α治疗，HBsAg 定量仍大于20,000 IU/mL，建议停止治疗（阴性预测值92%-98%）。无论哪种基因型，若经过24 周治疗HBsAg 定量仍大于20,000IU/mL，建议停止PegIFN-α治疗。HBeAg 阴性慢乙肝患者治疗过程中HBsAg 的下降、HBV DNA 水平是停药后持续病毒学应答的预测因素。如果经过12 周治疗后HBsAg 未下降且HBV DNA 较基线下降<2Log10 IU/ml，应考虑停止PegIFN-α治疗具体请参见“抗病毒治疗推荐意见”。 （三）干扰素的不良反应及其处理 流感样症候群表现为发热、头痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射的同时服用解热镇痛药。 一过性外周血细胞减少中性粒细胞绝对计数≤ 0.75×109/L 和（或）血小板< 50×109/L，应降低IFN-α剂量；1~2 周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L 和（或）血小板<25×109/L，则应暂停使用IFN。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 或细胞粒巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 治疗。精神异常可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN，必要时会同精神心理方面的专科医师进一步诊治。 自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。 其他少见的不良反应包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。 （四）IFN-α治疗的禁忌证IFN-α治疗的绝对禁忌证包括：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史(具有精神分裂症或严重抑郁症等病史)、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染，视网膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基础疾病。IFN-α治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病，既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L 和（或）血小板计数<50×109/L。 十三、NAs 治疗和监测 （一）五种NAs 药物疗效 恩替卡韦(entecavir, ETV) III 期随机对照双盲临床试验表明，在HBeAg 阳性慢性乙肝患者中，ETV 治疗48 周时的HBV DNA 转阴（< 300 拷贝/mL）率为67%、HBeAg 血清学转换率为21%、ALT 复常率为68%、肝组织学改善率为72%。在HBeAg 阴性慢性乙肝患者中，ETV 治疗48 周时的HBV DNA 转阴（< 300 拷贝/mL）率为90%、ALT 复常率为78%、肝组织学改善率为70%。ETV 长期治疗随访的研究表明， HBeAg 阳性慢性乙肝患者接受ETV 治疗5 年，HBVDNA 转阴（< 300 拷贝/mL）率可达94%，ALT 复常率为80%。在NAs 初治乙肝患者中（HBeAg 阳性或阴性），ETV 治疗5 年的累积耐药发生率为1.2%，然而，在已发生拉米夫定(LAM)耐药的患者中，ETV 治疗5 年的累积耐药发生率升高至51%108。应用ETV 治疗5 年的肝脏组织学研究显示，55/57（88%）获得肝纤维化改善，4/10(40%)肝硬化逆转。严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告，应引起关注。 富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）III 期随机对照双盲临床试验表明，在HBeAg 阳性慢性乙肝患者中，TDF 治疗48 周的HBV DNA 转阴（< 400 拷贝/mL）率为76%、HBeAg 血清学转换率为21%、ALT 复常率为68%。在HBeAg 阴性慢性乙肝患者中，TDF 治疗48 周的HBV DNA 转阴（< 400 拷贝/mL）率为93%、ALT 复常率为76%。 肝组织学研究表明，TDF 治疗5 年的组织学改善率为87%，纤维化逆转率为51%；在治疗前被诊断为肝硬化的患者中（Ishak 评分为5 或6），经5 年治疗后，71%患者的Ishak评分下降至少1 分。 近期完成的TDF 长期随访研究表明，经过8 年TDF 治疗，HBeAg 阳性患者的HBV DNA转阴（< 400 拷贝/mL）率为98%，HBeAg 血清学转换率为31%，HBsAg 消失率为13%。HBeAg 阴性患者的HBV DNA 转阴（< 400 拷贝/mL）率为99.6%。未检测到TDF 相关耐药。在长期治疗过程中，2.2%的患者发生血肌酐升高≥0.5 mg/dL，1%的患者发生肌酐清除率低于50 mL/min，长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。TDF 治疗NAs 经治患者48 周至168 周的研究显示，无论是LAM 耐药、ADV 耐药、ETV 耐药，还是ADV 应答不佳、LAM 和ADV 联合耐药等情况，TDF 都表现出较高的病毒学应答，且耐受性良好。 替比夫定（telbivudine，LdT） 国内随机、双盲、多中心III 期临床试验的52 周结果，以及全球多中心研究104 周结果均表明，LDT 抗病毒活性优于LAM，且耐药发生率低于LAM，但总体耐药率仍然偏高。国内外临床研究提示，基线HBV DNA<109 拷贝/mL 及ALT?2ULN 的HBeAg 阳性患者，或HBV DNA<107 拷贝/mL 的HBeAg 阴性患者，经LDT 治疗24 周时如达到HBVDNA﹤300 拷贝/mL，治疗到1 年、2 年时有更好的疗效和较低的耐药发生率LDT 的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52 周和104 周时发生3-4 级肌酸激酶（CK）升高者为分别7.5% 和12.9%，而LAM 组分别为3.1%和4.1%116, 117。有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒等的报告，应引起关注。 阿德福韦酯(adefovir dipivoxil, ADV)国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服ADV可明显抑制HBV DNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3和5年时，HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%、56%和58%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%、43%和48%；耐药率分别为0%、1.6%、3.1%和20%。对HBeAg阴性患者治疗5年，HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%；治疗5年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%；治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%；轻度肌酐升高者为3%。ADV联合LAM，对于LAM耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对ADV的耐药发生率更低。ADV 长期治疗5 年时，血清肌酐升高超0.5 mg/dL 者达3%，但血清肌酐的升高为可逆性。长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。 拉米夫定（lamivudine, LAM） 国内外随机对照临床试验结果表明，每日1 次口服100 mgLAM 可明显抑制HBV DNA水平；HBeAg 血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4 和5 年时分别为16%、17%、23%、28%和35% 。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3 年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期。 随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高(第1、2、3、4 年分别为14%、38%、49%和66%)。 点击查看 （二）NAs 治疗中预测疗效和优化治疗 应用NAs 治疗慢性乙型肝炎，强调首选高基因耐药屏障的药物；如果应用低基因耐药屏障的药物，应该进行优化治疗或联合治疗。有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。据此提出了NAs 治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA 监测结果给予优化治疗。在国家科技重大专项支持下开展的一项采用路线图概念的前瞻性多中心临床试验EFFORT 研究，其2 年结果表明，对于LDT 治疗早期应答良好的患者（24 周HBV DNA＜300 拷贝/ml）继续单药治疗，治疗2 年88.6%的患者实现HBV DNA＜300 拷贝/ml，HBeAg 血清学转换率为41.3%，耐药率为5.5%；对于LDT 治疗早期应答不佳的患者（24 周HBV DNA≥300拷贝/ml），加用ADV 优化治疗，2 年HBV DNA＜300 拷贝/ml 者为71.1%，耐药发生率为0.5%。应用优化治疗方案治疗，整体试验人群2 年HBV DNA＜300 拷贝/ml 者为76.7%，耐药率为2.7%。从国内外研究数据来看，优化治疗可以提高疗效减少耐药的产生，但总体耐药发生率仍高于ETV 和TDF（非头对头比较）。 （三）NAs 治疗的监测 治疗前相关指标基线检测:生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等； 病毒学标志，主要有HBV DNA 和HBeAg、抗-HBe； 根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等； 肝脏无创性肝纤维化检测，如肝脏弹性检测； 如条件允许，治疗前后可考虑肝穿刺检查。 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。 少见、罕见不良反应的预防和处理：NAs 总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全（主要见于阿德福韦酯治疗）、低磷性骨病（主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗）、肌炎（主要见于替比夫定治疗）、横纹肌溶解（主要见于替比夫定）、乳酸酸中毒等（可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定），应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK 或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。 耐药监测：耐药是NAs 长期治疗CHB 所面临的主要问题之一。耐药可引发病毒学突破、生化学突破、病毒学反弹及肝炎发作，少数患者可出现肝脏失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡。 （四）NAs耐药的预防和处理 严格评估患者是否需要抗病毒治疗：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT 正常、HBeAg 阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者<30 岁时，不宜开始抗病毒治疗。NAs 的选择：开始治疗时优先推荐ETV 和TDF（ⅠA）。 治疗中定期检测HBV DNA 以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发生病毒学突破，应进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗（详见下表）。对于核苷（酸）类药物发生耐药者，改用IFN 类联合治疗的应答率较低（ⅡA）。 点击查看 十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理 抗病毒治疗推荐意见 （一）HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者 在HBV 感染自然史中，部分ALT 升高的HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者在随访过程中随着肝内炎症活动的减轻，可出现自发的HBeAg 血清学转换，ALT 恢复正常。因此，对于ALT 升高的HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者建议先观察3-6 个月，如未发生自发性的HBeAg 血清学转换且ALT 持续升高，再考虑开始抗病毒治疗。 药物选择： 推荐意见5：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN（A1）。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生 （A1）。 推荐疗程： 推荐意见6：核苷（酸）类药物：建议总疗程至少4 年，在达到HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固治疗至少3 年（每隔6 个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。 推荐意见7：普通干扰素和聚乙二醇干扰素：推荐疗程为1 年，但治疗早期应答可帮助预测疗效。对于基因型A 型和D 型患者，若经过12 周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg定量的下降，建议停止治疗（阴性预测值97%-100%）。对于基因型B 型和C 型患者，若经过12 周聚乙二醇干扰素治疗，HBsAg 定量仍大于20,000 IU/mL，建议停止治疗（阴性预测值92%-98%）。无论哪种基因型，若经过24 周治疗HBsAg 定量仍大于20,000 IU/mL，建议停止治疗。（B1）。 （二）HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者HBeAg 阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确，且停药后肝炎复发率高，因此治疗疗程宜长。 药物选择： 推荐意见8：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN（A1）。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生（A1）。 推荐疗程： 推荐意见9：核苷（酸）类似物：建议治疗达到HBsAg 消失且HBV DNA 检测不到，再巩固治疗1 年半（经过至少3 次复查，每次间隔6 个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。 推荐意见10：干扰素类：推荐疗程1 年，但治疗早期应答可帮助预测应答。若经过12周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg 定量的下降，且HBV DNA 较基线下降< 2 Log，建议停止治疗(阴性预测值97%-100%)（B1）。 （三）代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。 药物选择： 推荐意见11：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN（A1）。IFN有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用（A1）。 患者的随访管理 慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者的随访 慢性HBV 携带者因处于免疫耐受期，一般情况下患者肝内无炎症活动或仅有轻微炎症，且此期患者抗病毒治疗效果欠佳，所以目前不推荐抗病毒治疗。但相当一部分免疫耐受期患者在成年后随着免疫耐受的打破会出现肝炎活动。因此，对于HBV 携带者应每3-6个月进行血常规、生物化学、病毒学、AFP、B 超和无创肝纤维化检查等检查，必要时行肝活检，若符合抗病毒治疗指征，应及时启动治疗。 非活动性HBsAg 携带者也不推荐抗病毒治疗，但此类患者有发展成HBeAg 阴性慢性乙型肝炎的可能，且长期随访仍有发生HCC 的风险，因此建议每6 个月进行血常规、生物化学、病毒学，AFP、B 超和无创肝纤维化检查等检查。若符合抗病毒治疗指征，也应及时启动治疗。 点击查看 抗病毒治疗过程中的患者随访 抗病毒治疗过程中定期随访的目的是为了监测抗病毒治疗的疗效、用药依从性，以及耐药和副作用。 点击查看 治疗结束后的患者随访 治疗结束后对停药患者进行密切随访的目的在于能够评估抗病毒治疗的长期疗效，监测疾病的进展以及HCC 的发生。因此，不论患者在抗病毒治疗过程中是否获得应答，在停药后三个月内应每月检测1 次肝功能，HBV 血清学标志物及HBV DNA；之后每3 个月检测1次肝功能，HBV 血清学标志物及HBV DNA，至少随访1 年时间，以便及时发现肝炎复发及肝脏功能恶化。此后，对于持续ALT 正常且HBV DNA 低于检测下限者，建议至少每年进行一次HBV DNA、肝功能、AFP 和超声影像检查。对于ALT 正常但HBV DNA 阳性者，建议每6 个月检测1 次HBV DNA 和ALT，AFP 和超声影像检查。对于肝硬化患者，应每3个月检测AFP 和腹部超声显像，必要时做CT 或MRI 以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每l~2 年进行胃镜检查，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。 十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见 无应答及应答不佳患者 经过规范的普通IFN-?或PegIFN-?治疗无应答的患者，可以选用NAs再治疗（A1）。在依从性良好的情况下，使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗118, 142（A1）。对于使用ETV或TDF治疗后出现原发无应答或应答不佳的患者，是否需要调整治疗方案目前仍未阐明。 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗，尤其是接受大剂量类固醇治疗过程中，大约有20%~50%的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动，重者出现急性肝衰竭甚至死亡。高病毒载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素。预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再活动。并建议选用强效低耐药的ETV或TDF治疗。 免疫抑制药物分为高、中、低风险三类，高风险免疫抑制剂是指引起HBV再激活的可能性超过10%，如B淋巴细胞活性抑制剂( 如利妥昔单抗或奥法木单抗)、蒽环霉素衍生物( 如阿霉素、表阿霉素等)、或类固醇激素如强的松10～20mg/天持续4周以上或甚至更高剂量者。中风险免疫抑制剂是指引起HBV再激活的可能性在1%～10%之间，如TNF抑制剂（如依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗等）、其它细胞因子或整合素抑制剂（阿巴西普等）、酪氨酸蛋白酶抑制剂（伊马替尼等）、类固醇激素<10mg/天但持续4周以上者。低风险类免疫抑制剂是指可能引起HBV再激活的可能性在1%以下，如咪唑硫嘌呤、氨甲蝶呤等，或口服类固醇激素少于一周。 对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度。若HBsAg阳性或HBsAg阴性、抗HBc 阳性患者使用高/中风险免疫抑制剂，须给予核苷(酸)类似物预防性抗病毒以预防HBV 再激活，抗病毒治疗需至少维持至结束免疫抑制剂治疗后6个月( 对使用B 淋巴细胞活性抑制剂患者至少为12 个月)。对HBsAg 阳性/抗-HBc 阳性，或HBsAg 阴性/抗- HBc阳性患者使用低风险免疫抑制剂，不建议常规使用预防性抗病毒治疗。对于抗HBs抗体和抗HBc双阳性者在接受一些高、中危类免疫抑制剂尤其是高危类药物时仍有部分患者出现HBV再激活导致肝炎复发，因此仍建议对于这些患者除了应密切监测HBV血清学标志物和HBVDNA外，还应兼顾使用的免疫抑制剂药物的特性和HBV感染后的肝脏疾病状态等，综合评估给予患者制定安全有效的治疗措施（A1）。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应当继续治疗6个月以上。核苷(酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应注意随访和监测（A1）。HBV 和HCV 合并感染患者的治疗HBV 合并HCV 感染要综合患者HBV DNA 载量、HCV RNA 载量以及ALT 情况，采取不同治疗方案。对HBV DNA 低于检测下限，HCV RNA 可检出者参照抗HCV 治疗方案（A1）。HBV DNA 和HCV RNA 均可检出，应先用标准剂量PegIFN-?和利巴韦林治疗3 个月，如HBV DNA 下降小于2log10 IU/mL 或升高，建议加用ETV 或TDF 治疗；或换用抗HCV 直接作用抗病毒药物并加用ETV 或TDF 治疗（A1）。HBV 和HIV 合并感染患者的治疗 对于近期不需要进行抗逆转录病毒治疗（ART）（CD4+T 淋巴细胞＞500/μl），如符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者，建议使用PegIFN-?或ADV 抗乙肝病毒治疗（C1）。对一过性或轻微ALT 升高（1～2×ULN）的患者，建议肝组织学活检或无创肝纤维化评估（B2）。 CD4+T 淋巴细胞≤500/μl 时，无论慢性乙型肝炎处于何种阶段，均应开始ART，优先选用TDF 加LAM，或TDF 加FTC（A1）。对于正在接受ART 且治疗有效的患者，若ART 方案中无抗HBV 药物，则可加用核苷（酸）类似物或PegIFN-?治疗（C2）。当需要改变ART 方案时，除非患者已经获得HBeAg 血清学转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前中断抗HBV 的有效药物（B1）。 乙型肝炎导致的肝衰竭 对HBsAg 阳性或HBV DNA 阳性的急性、亚急性肝衰竭患者应尽早应用NAs 抗病毒治疗，建议选择ETV 或TDF。抗病毒治疗应持续至发生HBsAg 血清学转换(C1)。对于慢加急/亚急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要HBV DNA 阳性就应抗病毒治疗；肝脏移植患者只要HBsAg 或/和HBV DNA 阳性都应进行抗病毒治疗，首选ETV 或TDF (A1)。肝衰竭患者抗病毒治疗中应注意监测血浆乳酸水平(C1)。 乙型肝炎导致的HCC HBV 感染在中国HCC 患者发生中起到重要作用，且多存在肝硬化基础。对于合并HBV感染的肝细胞癌患者，外科手术切除、肝动脉化疗栓塞、放射治疗或消融等治疗可导致HBV复制活跃。较多的研究显示，HCC 肝切除术时HBV DNA 水平是预测术后复发的独立危险因素之一，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的无复发生存期及提高总体生存率。因此，对HBV DNA 阳性的HCC 患者建议应用NAs 抗病毒治疗，并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗(A1)。 肝移植患者 对于HBV 相关疾病接受肝移植的患者，推荐尽早使用抑制HBV 作用强且耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗，以获得尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感染。对于移植肝HBV 再感染低风险患者，即移植前患者HBVDNA 不可测，可在移植前直接予恩替卡韦或替诺福韦治疗，术后无需使用HBIG（B1）。对于移植肝HBV 再感染高风险患者，术中无肝期给予HBIG，移植后主要抗病毒方案为NAs 联合低剂量HBIG，其中选择ETV 或TDF联合低剂量HBIG 能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发(A1)。对于已经使用其他NAs药物的患者需密切监测耐药发生，及时调整治疗方案。HBV 相关肝移植患者需要终身应用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发（A1）。 妊娠相关情况处理 有生育要求的慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，应尽量在孕前应用干扰素或NAs治疗，以期在孕前6 个月完成治疗。在治疗期间应采取可靠避孕措施(A1)。 对于妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT 轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF 或LDT 抗病毒治疗(B1)。 对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用干扰素治疗，建议终止妊娠（B2）。如应用口服NAs 药物：若应用的是妊娠B 级药物(LDT 或TDF)或LAM，在充分沟通、权衡利弊的情况下，治疗可继续；若应用的是ETV、ADV，在充分沟通、权衡利弊的情况下，需换用TDF 或LDT 继续治疗，不建议终止妊娠（A1）。 妊娠患者血清HBV DNA 高载量是母婴传播的高危因素之一，新生儿标准乙肝免疫预防及母亲有效的抗病毒治疗可显著降低HBV 母婴传播的发生率。妊娠中后期如果检测HBVDNA 载量大于2×106 IU/ml，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可于妊娠第24～28 周开始给予TDF、LDT 或LAM（A1）。建议于产后1～3 个月停药，停药后可以母乳喂养（C2）。 男性抗病毒治疗患者的生育问题：应用干扰素治疗的男性患者，应在停药后6 个月方可考虑生育；应用NAs 抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs 治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。（C2） 儿童患者 儿童HBV 感染者常处于免疫耐受期，通常不考虑抗病毒治疗。对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。目前美国食品药品监督管理局批准用于儿童患者治疗的药物包括普通IFN -?（2~17 岁）、LAM（2~17 岁）、ADV（12~17 岁）、ETV（2~17 岁）、TDF（12~17 岁）。临床试验表明普通IFN-?治疗儿童患者的疗效与成人患者相当。IFN -?用于儿童患者的推荐剂量为每周3 次，每次3~6 MU/m2 体表面积，最大剂量不超过10 MU/m2。但IFN-?不能用于1 岁以下儿童治疗。在充分知情同意的基础上，2~11 岁也可选用ETV 治疗，12~17 岁可选用ETV 或ＴＤＦ治疗(A1)。剂量参照美国FDA 和WHO 推荐意见。 点击查看 点击查看 肾损害患者 核苷（酸）类似物抗病毒治疗是HBV 相关肾小球肾炎治疗的关键，推荐使用强效、低耐药的药物。ＮＡｓ多数以药物原型通过肾脏清除，因此，用药时需根据患者的肾功能受损程度进行给药间隔和/或剂量调整，具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB 患者，应尽可能避免应用ＡＤＶ或ＴＤＦ。有研究提示ＬＤＴ可能具有改善eGFR 的作用，但其机制不明。对于存在肾损害风险的CHB 患者，推荐使用ＬＤＴ或ＥＴＶ治疗(B1)推荐意见： 推荐意见12：经过规范的普通IFN-?或PegIFN-?治疗无应答的患者，可以选用核苷（酸）类药物再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的核苷（酸）类药物治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。（A1） 推荐意见13：对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc 和HBV DNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度给予相应的处理，包括预防性抗病毒治疗和临床监测。（A1） 推荐意见14：对于HBV 合并HIV 感染者，若CD4+T 淋巴细胞≤500/μl 时，无论慢性乙型肝炎处于何种阶段，均应开始ART，优先选用TDF 加LAM，或TDF 加FTC（A1）。 推荐意见15：对HBsAg 阳性或HBV DNA 阳性的急性、亚急性、慢加急性肝衰竭患者应尽早应用NAs 抗病毒治疗，建议选择ETV 或TDF（A1）。 推荐意见16：对HBV DNA 阳性的HCC 患者建议应用ＮＡｓ病毒治疗，并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗（A1）。 推荐意见17：对于移植前患者HBV DNA 不可测的HBV 再感染低风险患者，可在移植前予恩替卡韦或替诺福韦治疗，术后无需使用HBIG（B1）。对于移植肝HBV 再感染高风险患者，肝移植后主要抗病毒方案为核苷（酸）类似物联合低剂量HBIG，其中选择恩替卡韦或替诺福韦联合低剂量HBIG 能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发（A1）。 推荐意见18：妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT 轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用替诺福韦或替比夫定抗病毒治疗（A1）。 推荐意见19：对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用干扰素治疗，建议终止妊娠（B2）。若应用的是妊娠B 级药物(替比夫定或替诺福韦)或拉米夫定，治疗可继续；若应用的是恩替卡韦和阿德福韦酯，需换用替诺福韦或替比夫定继续治疗，不建议终止妊娠（A1）。 推荐意见20：为进一步减少HBV 母婴传播，妊娠中后期HBV DNA 载量大于2×106IU/ml，在充分沟通、权衡利弊的情况下，可于妊娠第28 周开始给予替诺福韦、替比夫定或拉米夫定，建议于产后1～3 个月停药，停药后可以母乳喂养（B1）。 推荐意见21：对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1 岁以上儿童可考虑IFN-?治疗。2 岁以上可选用恩替卡韦治疗，12 岁以上可选用替诺福韦治疗(A1)推荐意见22：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB 患者，应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯。对于存在肾损害风险的CHB 患者，推荐使用恩替卡韦或替比夫定治疗（B1）。

感染HBV的女性，主要包括三类人群。一是免疫耐受期，这部分人群的特点是肝功能指标正常，HBVDNA阳性，影像学结果提示肝脏无明显病情进展，在准备妊娠前需要全面评价肝脏代偿功能情况，由妇产科及肝病科医生共同做出建议；二是慢性乙型肝炎人群，这部分人群已接受抗病毒治疗，在准备妊娠前需要像免疫耐受期人群一样进行全面肝脏功能评价，并需要将抗HBV药物换为妊娠B级药物，并由妇产科及肝病科医生共同做出建议；三是非活动性HBsAg携带者，这部分人群的特点是肝功能指标正常，HBVDNA低于检测下限，影像学结果提示肝脏无明显病情进展，在准备妊娠前也需要像前两类人群一样进行全面肝脏功能评价，由妇产科及肝病科医生共同做出建议。怀孕后，在妊娠早期、中期、晚期监测肝功能指标，如有异常，医生会根据孕期情况谨慎考虑治疗。对免疫耐受期妊娠女性在妊娠晚期也可考虑应用抗HBV药物，但必须在医师指导下应用。在妊娠期间如果出现肝脏炎症，可在密切观察下继续妊娠，肝脏炎症明显则需要进行药物干预治疗。孩子出生后24小时内（最好12小时）注射乙肝高效免疫球蛋白，剂量应大于等于100 IU，同时在不同部位接种10ug重组酵母乙型肝炎疫苗，1个月和6个月时分别接种第二针和第三针乙肝疫苗，可显著提高阻断乙肝的母婴传播的效果，实行母婴阻断措施后是可以接受母亲哺乳的。本文系刘祥忠医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

目前慢乙肝抗病毒药有两类：需要注射的长效干扰素和口服的核苷类药物。前者实现e抗原血清学转换和表面抗原清除的机会较大，如治疗有效48周后可长期停药，不过干扰素需要注射治疗，很多病友对治疗期间的局部或全身不良反应有很大顾虑。核苷类药物与干扰素不同，这类药物仅需要口服，比较方便，而且总体而言不良反应较少，因此更容易被病友接受。不过，核苷类药物治疗也有它的局限：需要长期治疗，而且，随着核苷类使用时间的延长，各种各样的问题也会出现，病友们应该有所了解，不能觉得只要每天服药就高枕无忧。长期核苷类药物治疗面临的问题有两个主要方面，一是耐药，二是不良反应。核苷类的作用机制是直接抑制乙肝病毒复制，具体的机制比较复杂，简而言之，乙肝病毒是一条很长的脱氧核苷酸链，它会在聚合酶的帮助下不断复制，核苷类药物可以阻断这个酶的作用，从而抑制病毒复制。刚开始服药后，这种作用可以很好的发挥，但在药物的压力下，乙肝病毒会逐渐发生变异，逃避药物对聚合酶的影响，也就是发生耐药变异。显然，由于这种机制，耐药难以避免，不过不同的核苷类药物耐药发生率存在差异，其中目前应用最大的拉米夫定的耐药的可能性最高。一旦发生耐药变异，原本有效的核苷治疗失效，转氨酶和病毒水平都会重新升高，有可能造成疾病的加速进展。为了避免耐药变异后疾病进展，服口服药以后要坚持随访，及早发现问题，采用联合治疗或者换药的方案，而且在变更治疗方案时，应注意避免交叉耐药、多重耐药等更复杂的问题出现。对于核苷类长期治疗的安全性问题，也切不可大意。虽然口服核苷类药物总体而言安全性良好，但随着治疗时间的延长安全性也会成为问题。核苷类主要从肾脏排泄，因此，在核苷治疗后应监测血清肌酐水平、肾功能等指标。有研究显示，阿德福韦连续使用4-5年，一部分人会出现肾毒性。另外，阿德福韦和替诺福韦还有可能引起患者骨密度下降，替比夫定会引起横纹肌疾病等。总之，核苷类药物需要长期治疗，选择这一治疗方案后，要有耐心，一方面坚持用药，另外一方面要做好定期复查，及早发现问题，尽早处理，保障疗效。

接受口服抗病毒药治疗的慢性乙型肝炎患者总是在担心耐药问题。这种担心的确不无道理，在核苷类药物治疗慢性乙型肝炎的过程中，耐药是一个极为重要的问题。与未发生耐药的患者比较，耐药不仅可导致疾病进一步进展，并可增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌的风险；还会加大后续治疗的难度，增加长期治疗的医疗成本。从机制角度看，核苷类耐药几乎是无可避免的，因为这是病毒为逃逸药物压力而发生的一系列适应性突变。我国用于治疗慢性乙型肝炎的最常用核苷类药物有4种：拉米夫定、阿德福韦、替比夫定和恩替卡韦。这些药物有不同程度的耐药。根据现有临床试验数据，对于初治慢性乙型肝炎，拉米夫定治疗1年的耐药率为24%，治疗5年的耐药率高达70%。替比夫定治疗2年，HBeAg阳性和阴性患者的耐药率分别为25%和11%。阿德福韦治疗5年HBeAg阳性和阴性患者的累积耐药率分别为42%和29%。恩替卡韦的耐药率较低，3年耐药率约为1.5%。在我国，耐药问题更为严重，这主要是由不规范治疗，包括随意换药、频繁加药等造成的。通常，耐药的第一个表现为病毒学突破，接着是生化学突破，也就是本来已经转阴的HBV DNA重新上升，已复常的转氨酶又重新升高。但是，要注意的是，不是所有的病毒学突破都是耐药有引起的，所以还要做耐药检测，如果检出耐药就可以确诊。病毒基因型突变的发生早于生化学突破几个月，因此，早期发现耐药并及时处理可避免肝炎发作。在依从性良好的患者中，一旦发现病毒升高，应立即患者的依从性是否存在问题，并在1个月后复查病毒，有条件的可进行基因型耐药检测。当检出耐药或证实出现病毒学突破时，应立即给予挽救治疗。耐药的治疗方案是加用无交叉耐药的抗病毒药（具体方案见下表），将多药耐药的风险降至最低。另外，耐药患者还可以考虑聚乙二醇干扰素治疗。抗病毒耐药挽救治疗病友需要注意，虽然挽救治疗可以较好的抑制耐药株的复制，但同时也有增加多药耐药的风险。因此，要解决耐药问题，更重要的是在初始治疗时慎重选择，可优先考虑有限疗程的聚乙二醇干扰素治疗，如果选择核苷类治疗，应尽量选择高效、低耐药的核苷类药物。

转氨酶正常的“小三阳”肝炎，如果漏诊了，可能耽误成肝硬化；如果误诊了，错误服用核苷类药，病毒也可能转阴，就难以发现纠正错误，但长期服药，最终无效，容易耐药。所以对转氨酶正常的“小三阳”肝炎的诊断必须谨

慢性肾小球肾炎(慢性肾炎)是由多种病因、多种病理类型的一组原发性肾小球疾病，临床特点是病程长，可以有一段时间的无症状期，呈缓慢进行性病程，基本表现是水肿、高血压、蛋白尿、血尿和不同程度的肾功能损害。一、病因和发病机制 慢性肾炎的病因大多不明。极少部分为急性链球菌后迁延一年以上所致，大部分则与急性肾炎无关，而是由其他病理类型决定病情的迁延发展，起病即属慢性肾炎。发病机制：大部分是免疫复合物激活补体，引起组织损伤也可通过“旁路系统”激活补体；从而引起一系列的炎症反应导致肾小球肾炎。非免疫介导的肾脏损害在慢性肾炎的发生发展中亦起很重要的作用，包括：肾内动脉硬化、肾血流动力学代偿性改变、高血压对肾小球结构与功能的影响以及肾小球系膜的超负荷状态引起的系膜区增殖和硬化。二、病理 慢性病变是两肾一致的肾小球病变，肾小管和肾间质出现继发病变，久之肾皮质变薄，肾脏的体积逐渐变小。慢性肾炎根据大部分肾小球的主要病变，可分为如下几型： 1．系膜增生性肾炎(包括IgA肾病及非IgA肾病) 2．系膜毛细血管性肾炎。 3．膜型肾病。 4．局灶性节段性肾小球硬化。5．增生硬化性肾小球肾炎。[临床表现] 1．水肿 多为眼睑水肿和(或)下肢凹陷性水肿，一般无体腔积液。 2．高血压 多为持续中等度血压增高，尤其以舒张压增高明显，常伴有眼底视网膜动脉变细、迂曲和动、静脉交叉压迫现象，少数可见絮状渗出物和(或)出血。 3．蛋白尿 尿蛋白定量常在1—3g／24ho 4．血尿 为肾单位性血尿，尚可出现肉眼血尿。多见于增生性或局灶硬化性为主要病理改变者。 5．肾功能损害 慢性进行性损害，进展速度与病理类型相关。也与治疗情况和有无加速病情发展的许多因素(如感染、劳累、血压升高)存在有关。 ’三、实验室检查 1．血常规 变化不明显，肾功能不全者可见正色素正细胞性贫血。 2．尿液异常尤为突出，尿量多在1000ml／d以下，尿比重低于1.020。尿蛋白增加可达每日1-2g，为选择性或非选择性。尿沉渣可见颗粒管型与透明管型。血尿一般较轻。 3．肾功能 病变早期尿素氮和血肌酐可在正常范围内、随着病情发展可有不同程度的增高，Ccr下降，浓缩稀释功能减退，尿渗透压低于400-600mOsm／kg。 4．血清补体 C3始终正常，或持续降低8周以上不能恢复。B超 在早期双肾体积正常，晚期缩小，肾皮质变薄或肾内结构紊乱。 5.肾活检可明确其病理分型。四、诊断和鉴别诊断诊断标准：一般为青年男性多见，起病缓慢，病情迁延。1．有蛋白尿、水肿，间或有血尿、高血压和肾功能损害。2．病程持续达一年以上。3．除外继发性和遗传性肾炎。鉴别诊断1．原发性高血压肾损害： (1)损害发生较晚，多见于中老年。(2)先有长期持续性高血压，然后出现肾损害。 (3)临床上肾小管功能损害(尿浓缩功能减退)较肾小球功能损害早。 (4)尿改变轻微，尿蛋白微量至少量，可见少量红细胞及管型。(5)常伴有高血压的心、脑并发症。2．慢性肾盂肾炎：（1）女性多见。(2)常有反复尿路感染的病史。(3)肾功能损害以肾小管损害为主，氮质血症进展慢。(4)影像学检查可见双肾非对称性损害，呈肾间质性损害影像学征象。 3．遗传性肾炎(A1port综合征)： (1)有肾(血尿、轻至中度蛋白尿及进行性肾功能损害)、眼(球形晶体等)、耳(神经性耳聋)异常。 (2)家族遗传史。4．狼疮性肾炎 (1)女性多见。 (2)为系统性疾病可伴有发热、皮疹、关节炎等多系统受损表现。 (3)血细胞下降，免疫球蛋白增加，可查到狼疮细胞，抗核抗体阳性，血清补体水平下降。 (4)肾活检可见免疫复合物广泛沉着于肾小球各部位，免疫荧光检查呈“满堂亮”表现。5．其它 过敏性紫瘫性肾炎、糖尿病肾小球硬化症、痛风肾、多发性骨髓瘤肾损害、肾淀粉样变等，各有其特点，在诊断慢性肾炎时，均应予以排除。五、治疗 慢性肾炎的治疗应以防止和延缓肾功能进行性恶化；改善和缓解临床症状及防治严重合并症为主要目的，争取解除可逆性损害肾脏的因素。 1．饮食蛋白韵限制 限制蛋白摄人可使肾功能受损的进程延缓。对无肾功能减退者蛋白质的摄人量以0．8g／(kg·d)为宜。肾功不全者一般每日蛋白质摄人量应限制在0．5 ~0．8e／(kg·d)，其中高生物效价的动物蛋白应占1／3或更多，如鸡蛋、牛奶、瘦肉等。在低蛋白饮食时，可适当增加碳水化合物含量，同时适当辅以必需氨基酸，·以补充体内必需氨基酸的不足，满足机体基本能量的需要，防止负氮平衡。 2．积极控制高血压 慢性肾炎时，剩余的和有病变的肾单位处于代偿性高血流动力学状况，全身性高血压无疑会加重这种病变j，导致肾小球进行性损害，故应积极控制高血压。 (1)血管紧张素转化酶抑制剂(ACEl)在降低全身性高血压的同时，可降低肾小球内压，减少蛋白尿，抑制系膜细魔增生和细胞外基质的堆积，以减轻肾小球硬化，延缓肾功能衰竭。 常用的ACEI的口服制剂有：开搏通依那普利洛丁新雅士达 应用中应注意防止高钾血症，有肾功能不全者如Scr>178-356umol／L(2~4mg／d1)应慎用或不用此类药物。 (2)钙离子拮抗剂：具有与ACEI十分相似的延缓肾功能衰竭的作用，但无明显减少蛋白尿的作用。此外钙离子拮抗剂能减少氧消耗，抗血小板聚集，通过细胞膜效应减少钙离子在间质沉积和细胞膜过度氧化，以达到减轻肾脏损害及稳定肾功能作用。常选用长效钙离子拮抗剂 络和喜；拜心通佩尔地平；’尼群地平 (3)—受体阻滞剂：对肾素依赖性高血压有较好的疗效。某些—受体阻滞剂，如氨酰心匆和奈羟心安，脂溶性低，自肾脏排泄，故肾功能不全时应调整剂量和延长用药时间。常用倍他乐克：12．5-25mg，2-3次／d。 (4)α—受体阻滞剂：对小动脉和小静脉均有扩张作用。哌唑嗪0.5~2.0mg，2—3次／d，因其主要不良反应为直立性低血压和过敏，故应小剂量开始逐步增至治疗剂量。 (5)利尿剂：对有明显水钠潴留或使用ACEI者可加用利尿剂，以加强降压效果。但应注意电解质紊乱、高凝状态的出现和加重高脂血症。根据患者具体情况，上述各类降压药可单用，也可2种以上联合应用。传统的观点要求将血压降到18.7／12.0kPa（140／90mmHg），目前认为：对于尿蛋白超过1g／24h的肾脏病病人，血压必须严格控制至平均动脉压(MAP)92mmHg才能有效延缓肾损害进展。尿蛋白量也是影响肾病预后的一个因素。肾实质性高血压且肾功尚可者应首选ACEI治疗。3．抗凝和血小板解聚药物 抗凝和血小板解聚药物对某些类型的肾炎(如IgA肾病)有良好的稳定肾功能、减轻肾脏病理损害的作用。对有明确高凝状态和易发生高凝状态的病理类型如膜型肾病、系膜毛细血管增生性肾炎可长时间应用。4．其它 (1)避免感染、劳累等加重病情的因素。 (2)慎用或免用肾毒性和诱发肾捐伤的药物，如氨基糖甙类抗生素、磺胺药及非类固醇消炎药等。 (3)对伴有高脂血症、高血糖、高尿酸血症等应予以相应处理。 (4)一般不主张应用激素和细胞毒药物。六、预后]慢性肾炎病情迁延，临床表现时轻时重，病理改变缓慢进展，最终将发展至慢性肾功能衰竭。病变进展速度主要取决于其病理类型，也与保健和治疗效果有关。

1. 最重要 给宝宝注射乙肝免疫球蛋白100单位：出生24小时内一次；2个月时一次。解释：乙肝疫苗0--1--6个月注射3针后产生表面抗体才充分，宝宝注射球蛋白后体内立即有了表面抗体，就有了防止乙肝病毒的“铜墙铁壁”。球蛋白在体内只能保留3个月，所以宝宝2个月时再注射一次，以后乙肝疫苗产生的表面抗体就接上了。2. 其次 在出生24小时、1个月和6个月各注射免费提供的乙肝疫苗10微克。如果可能，用买到的（安在时）乙肝疫苗20微克更好。

肝纤维化的治疗肝纤维化为诸多慢性肝病发展至肝硬化过程中所共有的病理组织学变化,是影响慢性肝病预后的重要环节。在对其原发疾病(如我国最常见的慢性乙型肝炎)尚无有效病因治疗方法的情况下,减缓或阻止肝纤维化进程是一相当重要的治疗对策,但迄今为止,国外尚无实质意义上抗肝纤维化的药物或方法投入临床应用。今后一段时期内,国外研究的重点仍集中在基础研究(细胞信号传导),以期从阐明肝纤维化形成机制方面寻找突破口。目前现代生物医学抗肝纤维化治疗研究是着眼于发病机制的某个关键环节,这种寻求单环节阻断的治疗方法难与肝纤维化的复杂病理机制相适应；而相关细胞因子的双刃剑样作用及结缔组织的全身分布与脏器特异性之间也存在着尚难以克服的矛盾。因而抗肝纤维化治疗研究着眼于发病环节的某一关键点的思路值得深思。肝脏慢性损伤过程中细胞外基质(ECM)累积所形成的肝纤维化通过有效的治疗是可以逆转的,一旦形成肝硬化便难以逆转。肝纤维化的有效治疗主要包括针对原发病的病因治疗,抗炎症治疗及抑制肝内ECM生成、促进ECM降解等。1、针对原发病的病因治疗是抗肝纤维化治疗的最主要有效手段。α干扰素治疗慢性丙型肝炎三年随访结果表明,治疗后临床显效(血清HCV-RNA转阴,肝功能恢复正常)、有效(HCV-RNA未转阴但肝功能恢复正常)及无效病例与其血清Ⅲ型前胶原端肽(P-Ⅲ-P)、7S胶原含量下降成正比；显效病例的肝纤维化改善率达70％,有效及无效病例基本无变化,对照组病例的肝组织纤维化不但未见改善,且有40％的病例进一步恶化。慢性乙型病毒性肝炎在经贺普丁长期治疗后显示有效的病例,肝组织纤维化亦有一定程度的减轻。血色病、空－结肠吻合术引起的肝硬化以及家族性肝内胆汁淤积、继发性胆汁性肝硬化在去除病因或手术纠正后可使肝硬化逆转；酒精性肝硬化在长达十年之久的戒酒后,肝脏可恢复到接近正常 。连续服用抗癌剂UFT四年而出现腹水、食道静脉曲张的肝纤维化患者在终止给药后腹水迅速消失,血清P-Ⅲ-P、7S胶原与透明质酸含量显著下降,ICG排泄试验及食道静脉曲张均显著改善。表明有效的病因治疗可抑制肝纤维化进展,促使肝纤维化逆转；即肝纤维化的有效防治首先是针对原发病的治疗,目前在我国需急解决乙肝病毒的持续感染问题。2、抗炎症治疗。纤维化是机体对炎症所致组织损伤的自我修复反应,长期、反复的肝脏炎症反应是肝纤维化形成的前提。炎症因子及炎症过程中细胞因子生成失常是导致ECM生成增加、降解减少的主要因素。近年来抗慢性乙型肝炎肝纤维化的研究结果已表明,肝纤维化的抑制或减轻往往是与肝组织炎症改善是同步的。糖皮质激素,前列腺素及中药小柴胡汤均是通过抑制炎症而达到抗肝纤维化目的的。持续有效的抗炎症治疗、抑制炎症反应是抑制纤维化进展的治疗手段之一。3、干扰肝内ECM代谢,抑制ECM生成、促进ECM降解。此是狭义上抗肝纤维化治疗研究的焦点。当前,随着肝纤维化病理生物学研究的深入,在治疗学上针对某些重要环节也提出了种种设想。如：抑制HSC活化的途径有抗氧化,阻断MAPK磷酸化(MAPK的磷酸化机制介导了HSC的活化),对抗或抗体中和活化因子PDGF,纤维化刺激因子TGFβ1的作用等；针对基质合成某些关键酶的拮抗剂；或着眼于胶原降解,企图提高胶原酶活性(于HSC内插入MMP1基因)。但这些设想多停留在实验阶段,且面临着一些难以解决的问题,结缔组织遍布全身各脏器组织,如何解决其治疗措施的脏器组织特异性？单一阻断某些重要环节可能带来的难以预测的副作用等,在研究思路上值得我们高度重视。4、中医药在抗肝纤维化治疗中的优势。我国中医、中西医结合工作者经20余年的不懈努力,中医药在肝纤维化治疗中的优势地位已得到同行的认可,已成为当今我国肝病研究领域的热点课题。中药复方是中医治疗疾病的重要特点之一,其多成分可能是其多靶点、多途径、多层次药理作用的基础。迄今报道有代表性的复方有强肝软坚汤(由黄芪、白术、茯苓、生地、当归、白芍、丹参、郁金、丹皮、栀子、鳖甲、茵陈等组成,韩经寰等,1979年)。桃仁提取物合人工虫草菌丝；扶正化瘀319方（肝平胶囊）；复方861合剂（黄芪、丹参、鸡血藤等10味药物组成,北京,王宝恩,等）；复方鳖甲软肝片(由鳖甲、赤芍、三七及冬虫夏草等11味中药组成,解放军302医院)。传统中药大黄蛰虫丸等。慢性乙型肝炎肝纤维化患者治疗前后二次肝活检的结果表明,肝组织纤维化分期的逆转率(用药后较用药前减轻1期或1期以上)达52%～58.3%。中药有效成分的研究也有了显著进展,如汉防己碱、丹参酚酸B(SA-B)等。以γ-IFN为阳性对照药物,随机双盲对照和双模拟方法,观察治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者(每组各30例),疗程均6个月。以肝组织学观察为主要依据(全部病例皆有完整的治疗前后肝活检资料,并由3位病理学专家盲法判定)；SA-B组肝组织纤维化分期的逆转率为36.67％,炎症分级改善率40.0％,γ-IFN组分别为30.0％和36.67％；SA-B治疗后血清透明质酸(HA)、IV型胶原(C-IV)含量均数显著低于治疗前,且异常率也显著下降。以4项纤维化血清学指标的综合下降分析,SA-B显著优于γ-IFN；SA-B组发生纤维化逆转的病例,用药前血清ALT、AST及总胆红素基线值显著低于纤维化继续加重的病例；未发现SA-B有明显的不良反应。体外研究表明,SA-B可抑制转化生长因子(TGF)b1信号转导通路中肝星状细胞(HSC)胞内Smad2与Smad3蛋白表达,干扰TGFβ1的HSC胞内信号传导,从而抑制其效应基因（前胶原基因等）表达。肝纤维化的形成与发展是极其复杂的过程,其病理生物学改变主要表现为肝内细胞及其间质的生态平衡失调与介质及ECM的代谢异常。而多途径、多层次、多靶点的综合药理学作用可能是具有多成分特点的中药复方抗肝纤维化特色。我们近年来有关319方肝纤维化作用机理的研究可归纳如下：1)抑制纤维增生刺激因子,如脂质过氧化物、TGFβ1的生成；2)抑制肝内ECM主要生成细胞HSC的活化与增殖,拮抗血小板衍生生长因子(PDGF)-bb的促HSC增殖反应,抑制HSC的ECM生成,Ⅰ型胶原mRNA及蛋白的表达；3) 抑制肝库普弗(Kupffer)细胞旁分泌(PDGF、活性型TGFβ1的生成)和HSC自分泌激活HSC的途径；4)抗肝损伤、保护肝细胞,促进慢性损伤肝细胞功能向正常转化；5)抑制活化的Kupffer细胞及HSC的血管内皮生长因子(VEGF)生成,促进肝纤维化过程中肝窦毛细血管化的逆转。从一个侧面显示中药复方在调控细胞、间质的生态平衡及有关功能性基因方面的优势,对肝纤维化复杂的病理生物学改变具有一定的针对性。值得指出的是,由于原生药的稳定性、复方制剂多成分的复杂性等问题尚需作大量细致、深入的研究,使其成分明晰或质量可控；加强基础研究,明确作用多靶点究竟多少点？获得严格、规范的临床研究资料,为我国挤入在该研究领域的领先地位而不懈努力。另外,肝纤维化的有效防治首先是针对原发病的治疗,目前在我国需急解决乙肝病毒的持续感染问题。今后若进一步将有效抑制病毒药与中药制剂联合应用,在抗肝纤维化方面可望获得更为满意的临床效果。 我国的慢性肝病主要是慢性乙型肝炎及其导致的肝硬化,今后若进一步将有效抑制病毒药(如贺普丁)与中药制剂联合应用,在抗肝纤维化方面可望获得更为满意的临床效果。

婴儿胆汁淤积性黄疸是指结合胆红素升高引起的黄疸，它具有潜在的危险因素，意味着肝胆功能的异常。早期发现胆汁淤积性黄疸，及早、正确诊断黄疸的病因，对于疾病的治疗和预后有重要意义。一、病因胆汁淤积性黄疸需要及时诊断和治疗。区分患儿为胆汁淤积性黄疸还是非胆汁淤积黄疸具有重要意义。1月龄胆汁淤积性黄疸的最常见原因是胆道闭锁和婴儿肝炎，其它原因还有：a1抗胰蛋白酶缺乏症、肝外胆道阻塞，如胆总管结石、胆囊管囊肿；代谢异常，如酪氨酸血症、半乳糖血症、甲状腺功能低下；胆汁酸代谢的先天缺陷；Alagille综合症；Citrin缺陷、感染；以及其它少见疾病。其中由细菌性败血症、半乳糖血症、全垂体功能减退或结石引起的黄疸，为急性起病，容易引起医生和家长的警惕，从而得到早期诊断和治疗。值得注意的是，有一部分胆汁淤积性黄疸患儿因为表现良好，生长正常，往往被认为是生理性黄疸或母乳性黄疸。这些患儿如能及时就诊、得到及早治疗，可改善病情，避免并发症。尤其胆道闭锁患儿，如果在45-60天内实施手术，可以重建胆汁流、达到肝脏最长期存活。二．对黄疸患儿的初步评估1、黄疸，白色大便和/或深色尿液提示可能存在胆汁淤积性黄疸婴儿排出白色便提示可能存在胆汁淤积，尤其持续白便具有高度特异性。值得注意的是，有文献报道少数新生儿虽排出白色大便，但白便次数少于3次，经检查，这些新生儿并不存在肝脏疾病。由于疾病的动态性，部分患儿可能在疾病早期大便颜色无异常，如胆道闭锁患儿早期为不完全闭锁，可能大便颜色正常。而且由于导致黄疸的病因不同，大便颜色也不相同。深色尿液也是结合胆红素升高的一个非特异性表现。如果健康足月新生儿黄疸伴白便或黄疸持续存在超过3周龄时，应进一步检测结合胆红素是否升高。2、总胆红素和直接胆红素的测定结合或非结合胆红素升高均可导致婴儿黄疸，因此检测分析血清胆红素对于区分黄疸病因具有重要作用。2周龄婴儿发现黄疸，应该检测总胆红素（TB）和直接胆红素(DB)以进行临床评估。母乳喂养的患儿如果无其它病史（没有深色尿和浅色大便），体检正常，并能够确切监护，可以在3周龄时复诊。如黄疸持续存在，则进行总胆红素和直接胆红素的测定。TB<5mg/dL时， DB>1.0mg/dL；或TB>5mg/dL, DB占TB的比例>20%均为异常。三、对结合胆红素升高的婴儿的初步评估结合胆红素升高表明存在胆汁淤积,需要对病因进行完整的诊断性评估。评估的目标是：确定胆汁淤积的病因，至少要能排除胆道闭锁。1、病史和体格检查对于结合胆红素升高患儿的评估意义项目特殊问题意义病史父母或同胞之间是否出现同样情况如父母有类似情况，提示常染色体显性遗传疾病；如出现在兄弟姐妹之间提示遗传性疾病或非遗传性疾病如：α-1AT缺乏、进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）、Alagille综合征、囊性纤维化（CF）血缘关系是否存在常染色体隐性遗传疾病？宫内感染对婴儿的影响TORCH感染、HBV、其它妊娠胆汁淤积家族性进行性肝内胆汁淤积胎儿超声发现有否胆总管囊肿和肠道异常ABO血型或Rh血型不合溶血出生体重小于胎龄儿要着重考虑胆道闭锁新生儿感染（尿路感染、败血症、病毒感染）常有结合胆红素升高喂养史和体重增长情况婴肝可以导致生长发育迟缓（FTT）；代谢性疾病可导致厌食、FTT和黄疸肠道病史—呕吐和排便呕吐：代谢性疾病、幽门狭窄、肠梗阻；排便延迟：CF、甲低；腹泻：感染、代谢性疾病、PFIC1、CF白陶土样便：胆道闭锁营养来源母乳或配方乳品；配方奶粉：含半乳糖—半乳糖血症 含果糖或蔗糖—遗传性果糖不耐受情绪异常易激惹：可能与代谢性疾病有关嗜睡：甲低或全垂体功能减退尿色深色尿提示结合胆红素升高大便颜色白色或陶土样便提示胆汁淤积，注意排除胆道闭锁过量出血凝血异常、Vk缺乏体格检查生命体征；体重、身高、头围；健康状况整体评价；营养状况评价是否存在急性疾病五官检查有否Alagille综合征表现；有否巩膜黄染；眼底镜检查（有否宫内感染），裂隙灯检查是否有Alagille或白内障；是否婴儿鼻漏胸部和心脏检查肺炎：提示感染引起黄疸心衰：充血性肝病心脏杂音或其它先天性心脏疾病：胆道闭锁或Alagille综合征腹部检查腹胀、腹水、腹壁静脉曲张；肝脏大小、质地；脾脏大小、质地；有否肿块、脐疝观察尿布深黄色尿液提示结合胆红素升高白色或陶土样便：胆汁淤积，注意排除胆道闭锁皮肤神经系统有否外伤、瘀点、皮疹总体评估精力、发音语调、协调能力等2、半乳糖血症和甲状腺功能低下患儿，应评估或重复进行新生儿筛查，这些疾病需要尽快处理以避免后遗症。此外应该注意到，胆汁淤积症患儿尽管得到确诊，仍然有存在其它疾病的可能性。如果按照初步诊断经适当治疗后黄疸仍不缓解，应当考虑应用其它方法进一步评估。3、超声检查超声检查有助于鉴别解剖结构异常，如胆总管囊肿等。经超声检查发现胆囊较小或缺如提示肝外胆道阻塞，但是超声检查的敏感度只有73%，所以不能仅凭超声结果来排除肝外胆道阻塞。超声发现“三角征”(肝门部纤维块)有助于诊断肝外胆道闭锁。但是这项技术还依赖于操作者的技术水平和经验。对于不明病因导致的胆汁淤积症，推荐使用超声检查来进行评估和协助诊断。4、GGT(γ-谷氨酰转肽酶)GGT曾经被用于鉴别胆道闭锁和婴肝，特别是年长的胆汁淤积婴儿低GGT有助于帮助排除梗阻；低GGT伴AKP升高提示遗传性或代谢性疾病导致的肝内胆汁淤积。GGT升高的程度对于区别胆汁淤积的病因没有帮助。四、对胆汁淤积性黄疸患儿的进一步评估胆汁淤积性黄疸主要应区分肝细胞性胆汁淤积和梗阻性胆汁淤积；区分是生理性胆汁淤积还是解剖结构异常导致的胆汁淤积；需要用药物治疗还是手术处理。有价值的检测方法包括：经皮肝穿刺活检、核素扫描、十二指肠抽吸液分析等。1、经皮肝穿刺活检经皮肝穿活检安全快速，有利于提供特异性诊断。50%-99%的胆道闭锁患者通过肝穿活检得到正确诊断。肝活检诊断胆道闭锁（BA）的敏感度为99%，特异度为92%，诊断婴肝的特异性略低。需要注意的是，由于疾病的表现随时间而不同，肝活检在新生儿胆汁淤积的诊断中会受到疾病动态性的影响。在胆道闭锁病程的早期进行肝活检可能难以与婴肝相鉴别。肝活检可见肝内胆管的胆汁淤积和损伤，能够提供特异性的诊断依据。例如， a1抗胰蛋白酶缺乏症，PAS阳性；Alagille综合征可见胆管缺乏；硬化性胆管炎存在胆管坏死性损害；还可发现其它代谢和储积性疾病的特征性表现。对不能确定病因的胆汁淤积施行经皮肝穿刺活检，由具有专业儿科肝病经验的病理学家对病理结果进行描述。在病程早期进行（小于6周龄）肝穿，如果病理结果不够明确，需要重复肝穿。2、核素扫描静脉注入的放射性物质在预期的时间内排入肠道，如注入24小时后在肠道扫描区域没有显影，提示胆道阻塞或肝细胞性功能障碍。核素扫描诊断胆道闭锁的敏感性较高，完全胆道梗阻的患儿根本不排泄放射性物质。核素扫描诊断胆道闭锁或其它阻塞性疾病的特异度较低，一些解剖结构正常的患儿也有不排泄示踪剂的现象。尽管核素扫描有较高的敏感度，但是耗费时间、价格昂贵，存在假阳性和假阴性结果，所以胆汁淤积指南委员会认为，只有在其它方法不能排除胆道阻塞的情况下，核素扫描才有一定价值。3、十二指肠液抽吸分析通过置管或激发试验，收集十二指肠液，分析胆红素浓度，如果抽吸液的胆红素浓度低于血清胆红素浓度为阳性结果。少量文献认为十二指肠抽吸液分析胆红素浓度以诊断胆道阻塞。十二指肠抽吸液分析方法敏感度与核素扫描相似，且技术要求不高、价格便宜。但是因为该技术耗费时间、侵入性、不方便，所以应用不广泛。指南认为，如果其它方法不能发现胆道阻塞，可考虑进行十二指肠抽吸液分析。4、磁共振胰胆管显像 （MRCP） MRCP需要深度镇静或全麻以及先进的技术、丰富的临床经验来评价胆汁淤积症，委员会认为本方法不作为常规使用。5、内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）这项技术在分析较小婴儿胆汁淤积中得到越来越多的应用。ERCP是内镜插管到胆道以及肝胰壶腹，并注入对比造影剂，使胆管系统显影，病人需要全麻。小型儿科侧视十二指肠镜推进了这项技术在小婴儿中的推广。有较高的敏感性和特异性。由于设备费用问题以及操作需要专业技术两方面的限制，使得ERCP应用较少。在施行ERCP之前，应先进行肝穿活检。由于ERCP能够明确新生儿胆汁淤积的原因，避免腹部探查手术，所以在有专业人员和设备的情况下，可对小婴儿实施ERCP。五、总结识别大于2周龄患儿的黄疸、发现便/尿异常有助于及早发现病情，及时诊断。如果按照初步诊断经过适当治疗，病情未改善，应进一步完整评估。即使患儿外观表现较好，也应及时评估，因为这些患儿可能存在严重的、需紧急治疗的疾病，如肝外胆道阻塞等。如果能够早期诊断并进行手术治疗，患者肝脏可以获得较长期存活。胆汁淤积症的实验室检查应包括直接胆红素。如果TB<5mg/dl,而DB>1.0mg/dl,或者TB>5mg/dl,而DB>20%,应该考虑为异常。2周龄的婴儿发现黄疸，应该检测TB和DB以进行临床评估，对于母乳喂养的患儿，如果无其它病史（没有深色尿和浅色大便），体检正常，并能够确监护，可以在3周龄时复诊，如果黄疸持续存在，应检测TB和DB。肝穿刺活检诊断准确性最高。但是由于肝外胆道闭锁具有进展性和动态发展的特点，经皮肝穿刺活检也可能出现漏诊。核素扫描可排除肝外胆道阻塞。超声用来排除解剖学异常，随着影像学研究的进一步发展，如果“三角征”（肝门部纤维块）能够得到确证，超声可能会有更多的用途ERCP可以在设备状况良好以及拥有富有经验的儿童胃肠科医师的诊疗中心应用。MRCP的应用情况分析还较少。十二指肠抽吸液分析或激发试验应用于偏远地区的患儿或无其它检测条件时。总之，新生儿胆汁淤积症需要较快诊断，以达到较好的治疗效果，改善病人预后。指南有助于临床医师的诊断。在评估过程中，临床医师不应仅靠单一检测方法来确定导致胆汁淤积的病因；对病人保持警觉，及时发现黄疸，结合实际情况，选择合适的、节省时间的诊断方法；及时向上级医师汇报病情，及时转诊，以得到明确的诊断和及时的治疗。此外，本领域的科研工作也有待进一步深化和发展。参考美国儿科胆汁郁积指南