2020年初,一场突如其来的疫情笼罩整个中国,新型冠状病毒肺炎如同一个个隐形的恶魔,潜伏在人们的身边,让人们谈之色变。各省市的感染科、呼吸科、重症科同袍们都赶赴一线对抗病魔,全国亿万双眼睛都注视着新冠肺炎疫情的变化,为武汉加油,为中国鼓劲。而身处上海西区区域医疗中心的同仁医院,我们泌尿外科的医护人员也投入到了一场前所未有的抗疫阻击战中。常有人问起:内科医生奋战在抗疫第一线,那你们泌尿外科医护人员是不是没有用武之地了呢?虽然,泌尿外科医护人员不能像感染科、呼吸科、重症科的同袍那样奔赴前线,但自从1月31日起,我院泌尿外科的全体医生就主动放弃假期,回到工作岗位枕戈待旦,以实际行动告诉所有人:“不要惊慌,我们一起共克时艰!”疫情来临,我们在第一时间写了请战书,主动向组织申请备战,若组织召唤,必定勇往直前。“如果组织暂时没有让我们去一线,那么岗位就是我们的一线。”我们全员坚守,为急症患者手术,为广大市民做好解释疫情、咨询、检测、诊疗工作,为抗疫一线做好坚强后盾。坐不住的泌尿外科医护人员!疫情爆发后,医院的发热门诊就诊人数骤增,随之而来的是发热门诊医护人员的高负荷运作。人手捉襟见肘时,泌尿外科的护士鲁晨、王天朔,主动请战,对于发热门诊这样高风险的岗位、对于未知病毒的感染危险,她们没有丝毫犹豫,放弃休假前往发热门诊支援,缓解了发热门诊的压力。 疫情爆发后,医院的发热门诊就诊人数骤增,随之而来的是发热门诊医护人员的高负荷运作。人手捉襟见肘时,泌尿外科的护士鲁晨、王天朔,主动请战,对于发热门诊这样高风险的岗位、对于未知病毒的感染危险,她们没有丝毫犹豫,放弃休假前往发热门诊支援,缓解了发热门诊的压力。 “有些病人等不起啊……”泌尿外科的李东主任这样表示,“很多患者是确诊为恶性肿瘤需要限期手术的患者。他们不能等,也等不起。如果将手术延后数周,恶性肿瘤很可能扩散或者转移。”病人等不起,我们泌尿科医生自然慢不得!为了不给抗疫一线物资供应添压力,泌尿外科医护人员主动精简手术人员,减少物资消耗,手术室尽量由一组人员完成当日排班手术,减少口罩帽子手套等消耗。一周中共计成功完成恶性肿瘤手术6台,包括一位罹患膀胱恶性肿瘤的百岁老人。外科医生还能做些什么?我院泌尿外科医生主动开通了线上义诊通道或者微信病友交流咨询群。患者可以仅通过手机即可在家中享受到免费的医疗服务,减少了不必要的出行,由此也可降低病毒传播与被感染的风险。我们还主动参与到网络科普和辟谣的作战中来,为广大市民做好解释疫情、破除谣言的工作,稳民心、助防护,守护抗疫的大后方。疫情当前,泌尿外科的研究生李维远同学主动联系渠道捐赠n95防护口罩一万只(其中6000只捐赠武汉疫区,另4000只定向捐助我院发热门诊等一线科室),总价值约30000美元。 上海市同仁医院泌尿外科全体医护人员牢记初心使命,坚定信心、同舟共济,立足岗位、勇于担当,无私奉献、英勇奋战,坚决打赢疫情防控阻击战。最后广为告之的是:从2020-03-02日起,同仁医院已经宣布,回复正常的诊疗程序了,两号楼和三号楼的手术室全部正常开放,可以在防控疫情、保证安全的基础上,全面开展各项正常的泌尿外科常规疾病的诊疗和手术了。(供稿:泌尿外科 赵雪)
期刊来源:中华泌尿外科杂志, 2018,39(7) : 485-488作者:中国医师协会泌尿外科医师分会肿瘤专业委员会 中国医师协会泌尿外科医师分会上尿路尿路上皮癌(CUDA-UTUC)协作组上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma,UTUC)包括肾盂癌和输尿管癌,与膀胱癌同属尿路上皮癌根据对欧美人群的研究报道,UTUC占全部尿路上皮癌的5%~10%[1],而在中国这一比例可能更高(2018年全国32家中心住院患者的初步调查结果显示,UTUC占尿路上皮癌的比例为9.3%~29.9%,平均17.9%)UTUC的病因被认为与遗传(如Lynch综合征)镇痛药物使用(如非那西汀)职业接触(如接触芳香胺的行业)吸烟,以及巴尔干肾病和马兜铃酸肾病相关,其具体的起病机制还有待进一步的研究而在巴尔干肾病流行区域(塞尔维亚波黑保加利亚等国家)和中国(包括台湾地区)不仅报道较多,而且其患者具有一定特异性的临床表现[2-6]由于整体而言UTUC发病率相对较低,在疾病诊断和治疗策略中还有一些存在争议之处为提高泌尿外科医生对该病的诊疗水平,规范临床操作,中国医师协会泌尿外科医师分会肿瘤专业委员会中国医师协会泌尿外科医师分会上尿路尿路上皮癌(CUDA-UTUC)协作组组织相关专家,结合国外相关指南国内外近年的报道和我国临床诊疗现状,编制此共识一临床诊断与评估(一)症状和体征UTUC可能没有任何症状而单纯依靠检查发现,并且大多数患者在查体中常无明显异常发现,极少数病例可能会触诊到腰腹部肿块局部症状中最常见的为血尿及腰痛血尿多表现为间歇全程无痛肉眼血尿,腰痛可见于20%~40%的患者,多由于梗阻的不断加重导致肾盂积水牵张肾被膜,通常表现为钝痛此外,少数患者可出现腰部肿块或因下尿路症状就诊部分晚期患者可出现全身症状,如厌食体重减轻盗汗乏力和骨痛,以及呕吐食欲下降水肿高血压等肾功能不全表现[7]推荐针对有肉眼血尿腰痛反复泌尿系感染的患者在诊疗中考虑UTUC的可能(二)影像学检查1.超声:超声可以通过发现肾积水筛查UTUC,亦可对病灶进行初步评估,其单独应用的临床价值有限,因其对肿瘤的定性难以令人满意超声造影技术可能会进一步提高诊断的准确性由于超声检查无创简便易行且费用较低,因此已较多应用于各类体检项目中临床中有大量无症状性UTUC患者为常规体检时通过超声检查发现,有利于疾病的早期诊断考虑到我国现状,推荐可以采用超声进行患者筛查和初始评估2.CT:CT是目前临床价值及诊断准确性最高的检查增强CT的诊断敏感性可达67%~100%,特异性可达93%~99%[8]CT检查可以判断肿瘤位置浸润深度及与周围器官关系等,是目前首选的检查[1]推荐对于疑诊UTUC的患者均行CT检查对于因肾功能不全等原因无法耐受增强CT检查的患者,可考虑通过逆行插管造影或磁共振检查(MRI)辅助诊断3.泌尿系平片及造影检查:传统的腹部X线片(KUB)/静脉尿路造影(IVU)检查在UTUC诊断方面的价值有限,其虽可发现肾盂或输尿管内的充盈缺损,但受肠气局部梗阻等因素影响较大,诊断准确性欠佳,也难以提供与周围器官关系血管情况等信息,并且同样受到患者肾功能的限制目前已不作为常规推荐在膀胱镜下进行逆行插管造影可以很好地了解肿瘤的位置和形态,对于肾功能不全的患者同样适用,对于诊断不明确的患者也可以选择4.MRI:MRI是UTUC常用的检查方法,核磁水成像(MR urography,MRU)可以很好地辅助提示尿路内肿瘤及侵袭情况MRI检查的优点是软组织分辨率高,有助于发现肿瘤是否侵入周围软组织器官并判断淋巴结情况增强MRI检查可进一步提高诊断率(三)尿液检查1.尿细胞学:尿细胞学检查是一项相对简便而特异的技术,特别是对高级别肿瘤及原位癌的诊断但单纯尿细胞学的诊断敏感性较低,尿细胞学检查阴性不能除外尿路上皮癌的可能目前,尿细胞学仍是推荐的常规检查[1]推荐除患者自身排尿所收集的尿液外,有条件的单位可于膀胱镜下行逆行插管留取肾盂尿液2.荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH):采用FISH检查可以检测尿脱落细胞的染色体异常,与尿细胞学检查结合可以大大提高诊断敏感性目前已经证明其阳性率与UTUC的恶性度和预后有关[9]推荐在有条件的单位开展FISH检测3.其他肿瘤标志物:对于NMP22BTA等肿瘤标志物的检查,可视具体情况酌情开展(四)内镜检查1.膀胱尿道镜检查:由于超过10%的UTUC患者合并膀胱癌[10-11],因此在针对UTUC患者开展手术治疗前均需行膀胱尿道镜检查,以排除合并的膀胱肿瘤必要时还可以通过膀胱镜下进行输尿管逆行插管造影检查2.输尿管镜检查:严格来讲输尿管镜下活检术是唯一可以在手术切除前进行病理确诊的手段但其存在病理分级不准确容易漏诊原位癌的不足,以及造成局部粘连或创伤的风险;已有研究结果表明根治手术前行输尿管镜检查会增加术后膀胱复发的概率[12]对于诊断明确的UTUC患者可不进行输尿管镜检查二手术治疗(一)根治性肾输尿管切除术根治性肾输尿管切除术仍然是UTUC治疗的金标准,手术范围应包括肾输尿管全长及膀胱袖状切除术中应注意完成输尿管膀胱壁内部分和输尿管口的切除,并尽量保证尿路的完整性随着腹腔镜技术的广泛应用,目前多数研究结果显示开放手术与腹腔镜手术在肿瘤控制方面没有明显差异[13]经腹腔入路与经腹膜后入路对于肿瘤控制的效果亦无差异单孔腹腔镜3D腹腔镜机器人辅助腹腔镜等新术式也有较多报道,可以在技术可行的情况下开展已经有研究结果证实在肌层浸润性疾病中存在较高的淋巴结转移率,推荐可以考虑对局部进展期患者开展淋巴结清扫[14-15]淋巴结清扫的具体适应证和清扫范围仍有待于前瞻性随机对照研究来确定肾切除的方法相对较为成熟,而输尿管下段切除方式较多,有文献报道输尿管剥脱术经尿道内镜下切除术的复发率相对较高[16-18],其他手术方式目前尚未发现有明显差异近年来,完全腹腔镜下切除的创新手术方式较多[19-20],目前尚未发现在肿瘤控制方面的差异(二)保留肾脏手术由于根治性肾输尿管切除术后可能导致肾功能不全[21],对于孤立肾双侧UTUC及肾功能不全的患者,或有保留肾脏意愿的患者,在充分评估之后可以考虑开展保留肾脏手术保留肾脏手术指征:低分级(细胞学或活检病理)非肌层浸润性疾病(影像学)直径<2 cm及单发肿瘤等[1,22]肾盂肾盏肿瘤的局部切除技术要求高,复发率高,建议谨慎考虑采用保留肾脏手术肾移植术后及依赖透析的UTUC患者不推荐保留肾脏手术;并且已有研究结果建议该类患者施行预防性对侧肾输尿管切除术[23-25]不推荐肾部分切除术和开放肾盂肿瘤切除术常见的保留肾脏手术方式包括:1.输尿管节段切除再吻合输尿管末段切除膀胱再植:对于体积较小的单发输尿管肿瘤可以考虑行输尿管节段切除,视肿瘤位置行输尿管吻合或输尿管膀胱再植原则上术中应行冰冻病理检查,确保切缘阴性术后常规留置输尿管支架管所有患者需密切随访,并充分告知有行根治手术的可能现有研究多针对低危患者,因此对于高级别分期较高的患者需谨慎开展[26]2.内镜下治疗:输尿管镜治疗推荐采用激光技术处理病灶切除肿瘤时应避免穿孔若输尿管镜探查中发现肿瘤浸润较深无法完整切除,应考虑根治性肾输尿管切除术经皮肾镜可用于肾盂肾盏内和上段输尿管的较大肿瘤,对于尿流改道术后(如回肠膀胱术后)的上尿路肿瘤具有一定优势,但术后可能会有通道肿瘤种植的风险目前已有多项针对内镜下治疗(输尿管镜+经皮肾镜)与根治性手术的比较性研究,在总生存和肿瘤特异性生存方面两者无明显差异,但内镜下治疗的局部复发率相对较高,特别是对于高级别肿瘤患者[22,27]三非手术治疗1.膀胱灌注:已有文献结果证实,在根治性肾输尿管切除术后进行膀胱灌注化疗可有效降低膀胱复发率[28-31]如患者无禁忌证,推荐在根治性手术后行单次膀胱灌注化疗一般可在术后1周左右(尿管拔除之前)进行,药物用量和方法类似于原发性膀胱肿瘤的术后灌注目前支持多次灌注的证据很少2.全身化疗:UTUC患者中慢性肾脏病发病率较高,根治术后肾功能会进一步降低,研究结果证实20%~25%的患者难以耐受以铂类为基础的化疗[32-33]目前,针对辅助化疗和新辅助化疗开展的临床研究较少以铂类为基础的辅助化疗可以改善患者总生存率和无病生存率;非铂类的辅助化疗则无明显获益研究结果证实新辅助化疗有降低分期及改善疾病特异性生存的作用[34]近期一项Ⅲ期临床研究结果显示,≥T2期的UTUC患者术后接受吉西他滨联合顺铂辅助化疗的无复发生存时间显著优于密切观察对照组UTUC化疗优先推荐以铂类为基础的方案;对于晚期UTUC,目前的治疗与膀胱癌类似,以联合化疗为主一线治疗方案为吉西他滨+顺铂(GC)或氨甲喋呤+长春花碱+阿霉素+顺铂(MVAC),前者的耐受性更佳肾功能不全患者可以考虑采用紫杉醇或吉西他滨的方案化疗国内学者近期也在对晚期UTUC患者的治疗手段进行一系列的尝试,期待能有更多的证据[35-36]3.放疗:UTUC放疗多为小样本回顾性研究,主要指征为术后病理分期T3/T4期或存在残存病灶的患者,但现有证据显示放疗的获益有限4.其他治疗:近年来PD-1/PD-L1通路的免疫治疗在尿路上皮肿瘤领域中取得了很大的突破[37],有望改善晚期尿路上皮癌患者的总生存率目前已有基础研究的相关成果[38],期待进一步的临床研究进展执笔专家:方冬李学松参与讨论和审定专家:北京大学第一医院(组长单位,周利群李学松方冬),上海交通大学医学院附属仁济医院(副组长单位,薛蔚黄吉炜),四川大学华西医院(副组长单位,魏强鲍一歌),北京大学第三医院(马潞林),北京大学人民医院(徐涛),北京大学肿瘤医院(郭军盛锡楠),北京医院(万奔),重庆医科大学附属第一医院(苟欣),福建省立医院(叶烈夫),复旦大学附属中山医院(郭剑明),广东省人民医院(刘久敏),广西医科大学第一附属医院(程继文付伟金),河南省人民医院(丁德刚),吉林大学第一医院(王春喜),空军军医大学西京医院(袁建林),兰州大学第二医院(王志平尚攀峰),山东大学齐鲁医院(史本康),山西医科大学第一医院(王东文吕潇),上海长海医院(许传亮),首都医科大学附属北京友谊医院(田野),天津医科大学第二医院(张志宏),西安交通大学第一附属医院(贺大林),中国医学科学院肿瘤医院(李长岭),中南大学湘雅医院(齐琳),淄博市中心医院(聂清生)原创声明《中华泌尿外科杂志公众订阅号》本文为《中华泌尿外科杂志》原创文章,版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文,请联系本刊编辑部获得授权,并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华泌尿外科杂志》,年,卷(期):起止页码”。
前列腺腺癌(ProstaticAcinarAdenocarcinoma,PAA)约占前列腺癌(ProstateCancer,CaP)病例的95%,另外5%的前列腺癌,包括前列腺导管腺癌(ProstaticDuctalAdenocarcinoma,PDA)、前列腺导管内癌(IntraductalCarcinomaoftheProstate,IDC-P)和前列腺筛状癌(CribriformCarcinomaoftheProstate,CC-P)等,与PAA相比,预后普遍较差,因此准确识别它们的特征对临床决策至关重要。近日,兰州大学第二医院王志平教授和美国Brown大学ChengLiang教授团队的史一博博士在《UROLOGICONCOLOGY》上汇总比较与CC-P、PDA和IDC-P相关的分子病理学、遗传学、治疗方法和肿瘤学结。前列腺导管腺癌ProstaticDuctalAdenocarcinoma,PDAPDA的特征为乳头状结构和筛状腺,内衬高柱状假复层细胞和/或前列腺上皮内瘤变(PIN)样生长,基底细胞层不规则。由于PDA来自尿道周围导管或前列腺外周导管,因此通常与PAA同时存在。PDA普遍存在DNA修复基因、WNT通路(CTNNB1、APC)和MAPK通路(BRAF、KRAS、MAP2K1)的突变。对PDA和PAA病变的基因组和转录组差异的比较,发现在PDA中PTEN富集,Lotan和Morais等的研究显示PTEN缺失在PDA中并不常见。除上述基因改变外,CTNNB1、FOXA1、TP53和SPOP突变也常出现在PDA中。PDA病例的常规免疫组化染色证实前列腺特异性抗原(PSA)、前列腺酸性磷酸酶(PAP)、雄激素受体(AR)和α-甲基乙酰辅酶A(CoA)-还原酶标记阳性。PDA的最佳治疗方案尚未确定,尽管如此,PDA仍有多种治疗方案可供选择。早期的研究仅限于一些病例队列,这些病例显示了多西他赛或顺铂和吉西他滨的合理反应。在有CaP和睾丸或阴茎转移的患者中,87.5%的肿瘤具有PDA特征,其中60%的患者对多柔比星与长春新碱和紫杉类药物交替治疗方案有反应,取得了满意的临床反应和姑息治疗效果。一名接受前列腺癌根治术(RP)的PDA患者在局部复发并伴有肺转移后,接受了每3周静脉注射75mg/m2多柔比星的治疗后,肺部结节消退,症状完全缓解。此外,CA19-9阳性的PDA可通过顺铂和吉西他滨进行有效治疗。PDA被认为是CaP的一个高度侵袭性亚型,在组织学诊断中经常被低估。转移性PDA的5年生存率为72%,中位生存期为77个月。在最初的穿刺活检中出现PDA,即使比例很小,也与RP后生化复发(BCR)风险较高以及早期进展为转移性疾病的风险增加有关。PDA的PSA水平总体上低于PAA,这使得情况更加复杂。经分级、分期和结节状态调整后,组织学上混合型和纯合型PDA患者的RP后无转移生存率低于单纯PAA患者。与高风险PAA相比,PDA在局部干预失败后对ADT的反应性更低。此外,CaP中肿瘤导管成分的比例是决定肿瘤结局的关键:与Gleason评分相匹配,发现导管成分较高的肿瘤在发病时局部浸润更大。前列腺导管内癌IntraductalCarcinomaoftheProstate,IDC-PIDC-P显示为肿瘤性上皮增殖,广泛占据导管腺泡结构,至少部分保留基底细胞层。它具有高级别前列腺上皮内瘤变(HGPIN)的共同特征,但可能表现出更高程度的结构和/或核不典型性、腺体过度拥挤(细胞度>50%)和坏死。IDC-P的发病机制可用两种学说解释。第一个描述了一种单克隆性疾病,高级别的PAA扩散到非肿瘤性导管和腺泡,类似于PDA的病因。第二种理论认为IDC-P是发生转移转化的前驱病变的结果,因此产生了不同于邻近前驱病变或低级别癌的克隆性增殖。在这两种情况下,PAA可能起源于相同的祖细胞,因此寻找可靠的基因组或分子标记来进展为IDC-P是具有挑战性的。75%的IDC-P病例发生了ERG重排,没有发现ETS基因家族的其他成员(如ETV1、ETV4或ETV5)重排。在这些ERG重排中,65%是ERG缺失,35%是ERG插入。除ERG基因融合外,IDC-P还发现PTEN和RB1缺失、MYC扩增以及FOXA1、TP53和SPOP突变。其中,PTEN缺陷被认为与IDC-P密切相关。在PAA中,PTEN突变与更晚期的疾病相关。具有同源DNA重组修复(HRR)基因(例如BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2和CHEK2)胚系突变的患者发生CaP的风险更高,预后更差。ADT治疗后IDC-P仍持续存在,表明IDC-P对CaP的常规系统治疗具有耐药性。接受新辅助ADT后再行RP的高危CaP患者,37%的患者(53/145)在ADT前的结节活检标本中出现IDC-P,45%的患者(65/145)在ADT后的RP标本中出现IDC-P迹象。新辅助ADT并未降低IDC-P的检出率,但这一结果可能部分受到结节活检取样方法的影响。在穿刺活检样本中,28%的IDC-P阳性病例在RP时IDC-P阴性,这些病例的无病生存率、癌症特异性生存率(CSS)和总生存率(OS)与穿刺活检时IDC-P阴性病例相当。在高危CaP病例的RP术后前列腺活检中出现IDC-P,与各种侵袭性病理特征呈正相关。IDC-P的存在本身就是一个不良的预后指标。IDC-P与较高的分级、较大的肿瘤体积、较高的睾丸外转移、精囊侵犯和盆腔淋巴结转移相关。此外,IDC-P始终与较高的BCR风险、较短的PFS和较低的RP后CSS关。无论Gleason分级如何,任何形式的IDC-P相关CaP患者的预后都明显差于无IDC-P患者。多变量分析表明,无论Gleason评分如何,IDC-P的存在都与较差的CSS显著相关(HR=2.6,95%CI=1.4-4.8,P=0.002)。前列腺筛状癌CribriformCarcinomaoftheProstate,CC-PCC-P显示小的圆形筛状腺,细胞连续增殖形成相互缠绕的管腔,以及更大的不规则筛状腺,并且总是缺乏基底细胞层。CC-P与常见肿瘤抑制基因的缺失有关,包括PTEN、TP53、NKX3-1、MAP3K7、RB1和CHD1。CC-P基因扩增的情况较少,仅有MYC和LY6的报道。在蛋白质表达方面,PTEN和CD44在CC-P中明显下调。同时,核受体相互作用蛋白(NRIP)、AR和表皮生长因子受体(EGFR)在CC-P中的表达水平较高,而DNA损伤结合蛋白2(DDB2)和p27的表达水平较低。CC-P的存在被认为是具有临床意义的预后不良的独立指标。重要的是,扩张型CC-P与BCR的更高风险和更多侵袭性组织病理学特征(如IDC-P、精囊侵犯和前列腺外扩展)相关。比较52例原发性前列腺切除术后有转移或癌症特定死因记录的患者和109例无转移或癌症特定死因记录的患者的Gleason4级模式组成时,多因素分析确定,CC-P的存在是3+4=7疾病中无远处转移生存率(DMFS)和CSS的不良独立预测因素,而它仅预测4+3=7疾病中的CSS。运用自动图像分析的人工智能算法发现,在819名接受RP的患者中,CC-P的数量与BCR之间存在正相关。原文转自:泌课https://mp.weixin.qq.com/s/hLNs_ADhxithBs6-BJyQig
瑞维鲁胺:又一种治疗转移性激素敏感性前列腺癌的雄激素受体通路抑制剂医学评论英文版原文:Aragon-ChingJB.Rezvilutamide:yetanotherandrogenreceptorpathwayinhibitorformetastatichormone-sensitiveprostatecancer?ChinClinOncol2023;12(2):12.JeannyB.Aragon-ChingGUMedicalOncology,InovaScharCancerInstitute,Fairfax,VA,USA过去数十年,尤其随着新型雄激素信号药物的不断问世,转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)的治疗发展迅速。目前的标准治疗包括以雄激素剥夺疗法(ADT)为基础,辅以阿比特龙、阿帕鲁胺或恩杂鲁胺等雄激素信号药物,或辅以多西他赛化疗。去年,PEACE-1和ARASENS两项临床试验数据显示,以ADT和多西他赛为基础、分别加用雄激素受体通路抑制剂(ARPI)阿比特龙或达洛鲁胺的三联疗法,均能改善患者总生存期(OS)。上述试验明确了两联疗法或三联疗法为所有mHSPC患者的主要治疗策略。瑞维鲁胺,原名SHR3680,是由江苏恒瑞医药有限公司开发的一种新型雄激素信号抑制剂,最初在I/II期临床试验中被研究用作治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)[1]。I期试验的主要终点是安全性,II期试验则评估疗效指标,尤其是前列腺特异性抗原(PSA)反应。68%的患者实现12周PSA反应,到第12周时88.3%的患者放射学检查提示骨病变无进展,34.4%的患者出现软组织反应。患者对该药物耐受好,有58.9%的患者发生治疗相关不良事件(TRAEs),其中蛋白尿最常见,占比13.7%。上述试验的可喜结果推动了随后开展的III期CHART试验。CHART是一项研究瑞维鲁胺的III期试验,招募的患者主要来自中国(表1),也纳入来自波兰、捷克共和国和保加利亚等其他几个国家的63例患者[2]。这项试验从792例患者中筛选出654例患者随机分入使用标准剂量的瑞维鲁胺组(n=326)和比卡鲁胺组(n=328)。该试验主要招募亚洲患者群体(90%),试验在中国进行(90%),其他地区的患者比例为10%。患者入组标准包括依据CHARTED标准判定的高负荷前列腺癌,即利用计算机断层扫描(CT)和骨扫描的常规成像明确,存在4个或更多骨转移灶,且其中至少一个超出中轴和骨盆骨骼,或者存在内脏转移。常规入组标准包括东部肿瘤合作组(ECOG)0或1的良好体能状态(74%的人群ECOG体能状态为1)、足够的器官功能,允许预先进行不超过3个月的ADT,且满足在研究开始之前的近期无疾病进展。患者入组前未接受化疗,虽然大多数患者有新发转移性前列腺癌,仅10%入组前接受过手术。多数患者无疼痛(62%),多数患者为Gleason8分或以上的高风险前列腺癌(瑞维鲁胺组为85%,比卡鲁胺组为78%),极少数患者之前接受过放疗(1%),9%~10%之前接受过手术治疗。这项研究共同主要终点包括研究者评估和独立审查委员会(IRC)评估意向治疗(ITT)人群的影像学无进展生存(rPFS)和OS,这将提供95%的双侧显著性和5%的I型错误(假阳性错误),以检测282个影像学进展或死亡事件,风险比(HR)为0.65。检测HR为0.7所需的OS事件将产生325个事件,效力为89%,相应的双侧显著性为0.05。原计划对195个事件后的OS进行中期分析,但考虑到使用额外的雄激素信号药物改变了标准治疗,一项协议修正案允许对170个事件后的rPFS进行另一项中期分析,这些事件包括影像学进展或使用Lan-DeMetsO'BrienFleming进行中期和最终分析。对ITT人群进行额外的疗效分析,使用Kaplan-Meier方法估计主要终点,并使用Brookmeyer-Crowley方法计算相应的95%置信区间(CI),HRs和95%CI采用分层Cox比例风险模型计算。其他次要终点包括客观反应率、PSA反应率、未检测到的PSA率,通过Clopper-Pearson方法计算95%CI。进一步的亚组分析也使用非分层Cox比例风险模型进行评估。患者使用前列腺治疗功能评估(FACT-P)调查获取患者临床疗效数据。在特定时间线使用CT和骨扫描等进行常规再分期扫描,包括基线、第5周期和之后每4个周期。到2022年2月28日数据截止时,独立数据监测委员会认为rPFS跨越了预先指定的0.018界限,因此研究按计划继续进行第二次中期分析以进行OS分析。中位随访时间为29.3个月,瑞维鲁胺组中有25%的患者死亡,而比卡鲁胺组这一数据为38%,瑞维鲁胺组的OS更长,HR为0.58(95%CI:0.44~0.77),P =0.0001,瑞鲁胺组的2年OS为81.6%,而比卡鲁胺组为70.3%。瑞维鲁胺的中位rPFS也更好,与比卡鲁胺组相比,瑞维鲁胺组在23.5个月未达到该值(HR为0.46;95%CI:0.36~0.6)而接近研究者评估的rPFS,与比卡鲁胺组相比,瑞维鲁胺组在18.5个月时未达到该值(14.8~25.7个月;HR:0.39,95%CI:0.3~0.5)。此外,除内脏转移患者和非中国患者外,瑞维鲁胺组在所有亚组中的rPFS均较好,尽管这些数字相对较小。其他几个次要终点,包括PSA进展的中位时间和发生下一次骨骼相关事件的时间,均支持瑞维鲁胺组,与比卡鲁胺组相比,这两个参数均未达到,比卡鲁胺组为11个月和38.7个月,HR分别为0.21(95%CI:0.16~0.27)和HR0.65(95%CI:0.5·0.84)。瑞维鲁胺组的治疗暴露时间为28.9个月,比卡鲁胺组的治疗暴露时间为12.9个月,前者是后者两倍,停止治疗的最常见原因是影像学进展,瑞维鲁胺组中有52%的患者出现影像学进展,而比卡鲁胺组的这一比例为44%。最常见的治疗副作用是高血压,瑞维鲁胺组中的发生率为8%,比卡鲁胺组中为7%;高甘油三酯血症在瑞维鲁胺组中为7%,比卡鲁胺组中为2%;体重增加在瑞维鲁胺组中为6%,比卡鲁胺组中为4%;高钾血症在瑞维鲁胺组为3%,比卡鲁胺组为1%;贫血在瑞兹维鲁胺组中为4%,比卡鲁胺组为5%。接受瑞兹维鲁胺治疗的患者中有28%发生了严重不良事件,而接受比卡鲁胺治疗的患者中有21%发生了严重不良事件,其中转氨酶升高最常见,在瑞维鲁胺组中发生率为1%。瑞维鲁胺的剂量中断发生率为12%,而比卡鲁胺的发生率为5%。瑞维鲁胺在患者群体中的应用前景广阔。其他多种ARPI已与ADT相结合,改变了治疗格局,并已成为转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)或mHSPC的标准治疗。然而,越来越明确的是,并非所有被认为有资格接受强化治疗的患者实际上都接受了治疗。例如,一项真实世界数据库研究着眼于2014年1月至2019年7月ADT和强化使用趋势,来自两个大型美国数据库系统(一个来自商业和医疗保险优势计划,另一个来自医疗保险和医疗补助服务中心来源医疗保险按服务收费/FFS计划)得出的结论是,约45%符合全身强化治疗资格的患者仅接受ADT单药治疗,只有约13%的患者接受阿比特龙治疗,1%的患者接受多西他赛治疗[3]。同样,退伍军人健康管理局的2013年至2018年索赔数据库显示,大多数患有mHSPC的男性(67%)接受了ADT单药治疗,约24%的人接受了新型ARPI的ADT,但只有8%的人接受了多西他赛的ADT,其中5%的人接受了ADT和阿比特龙[4]。虽然其基本原理尚不清楚,但可以想象的是,这些决定中考虑的是毒性,而不是缺乏对研究结果的认识,特别是当强化治疗需要使用长时间进行的药物治疗时。CHART与LATITUDE[5]非常相似,尽管LATITUDE中的高风险定义至少包括以下三个高风险因素中的两个,但后者招募了一小部分主要是高危人群的患者:格里森评分≥8,至少3个骨转移灶并且存在可检测的内脏转移。另一方面,根据CHARTED[6]标准,CHART的资格定义仅限于高负荷疾病,其中包括存在4个或更多骨转移灶,且至少一个超出中轴和骨盆骨骼,或者存在内脏转移,常规成像包括CT和骨扫描。这使其与大多数其他ADT与ARPI试验区分开来,包括STAMPEDE中针对所有新发转移性HSPC的阿比特龙试验[7]、ARCHES中的恩杂鲁胺[8]和ENZAMET[9]以及TITAN中的阿帕鲁胺试验[10],因为上述试验包括所有患者,无论肿瘤负荷状态如何。此外,CHART的比较组是ADT联合比卡鲁胺,而不是单独的ADT。无论如何,比卡鲁胺的潜在益处值得进一步分析。然而,最终的问题是瑞维鲁胺与目前现有的和可用的ARPIs相比有何不同(或相似)。虽然不应在不同试验之间进行交叉比较,但mOS和mOS率的HRs似乎与大多数使用ARPI的ADT研究相当[11]。CHART中没有患者提前接受过多西他赛化疗,因此这是一个相当同质的患者群体。虽然本试验没有充分报告药物相互作用,但据作者介绍,细胞色素P450酶诱导剂或抑制剂的相互作用将单独报告。此外,考虑到血脑屏障渗透性和脱靶效应以及对γ-氨基丁酸(GABAa)受体的抑制可能较少,与恩杂鲁胺[1]等其他ARPI相比,瑞维鲁胺中枢神经效应可能较小,这与同样不能很好穿透血脑屏障的达洛鲁胺[12]比较类似,但相似程度不得而知。就分子结构而言,不同抗雄激素之间也有相似之处[13]。综上所述,这些数据支持瑞维鲁胺加入ARPIs战队。最终的问题和限制仍然是这种新药在全球范围内更广泛使用的可及性和市场化机会如何,不可否认当前市场由现有ARPIs主导,但部分品种成本高昂,最终会影响部分现有ARPIs的合规使用,同时产生经济负担[14]。参考文献[1]QinX,JiD,GuW,etal.ActivityandsafetyofSHR3680,anovelantiandrogen,inpatientswithmetastaticcastration-resistantprostatecancer:aphaseI/IItrial.BMCMed2022;20:84. 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[13]MedChemExpress(MCE)ChemicalStructure:rezvilutamide,nilutamide,flutamide,bicalutamide,enzalutamide,darolutamide,apalutamide2023.Availableonline:https://www.medchemexpress.com/rezvilutamide.html[14]CorteseBD,ChangSS,TalwarR.UrologicalDrugPriceStewardship:PotentialCostSavingsBasedontheMarkCubanCostPlusDrugCompanyModel.JUrol2023;209:309-11.原文转自: AME科研时间https://mp.weixin.qq.com/s/wKTmScwbrnaqoe0xH-NhlA
肿瘤特异性T细胞在抗肿瘤免疫中起着至关重要的作用,是癌症免疫治疗的靶点。然而,这些细胞在肿瘤微环境(TME)中数量稀少且功能耗竭,导致大多数癌症患者的免疫治疗无效。相比之下,新出现的证据表明肿瘤无关的旁观者T细胞(TBYS)丰富,并在TME中保持功能记忆特性。2024年4月12日,陆军军医大学叶丽林、中国农业大学张国中、北京大学白凡及南京大学李颜共同通讯在NatureCancer 在线发表题为“Anoncolyticvirusdeliveringtumor-irrelevantbystanderTcellepitopesinducesanti-tumorimmunityandpotentiatescancerimmunotherapy”的研究论文,该研究设计了编码TBYS表位(OV-byte)的溶瘤病毒(OV),将肿瘤细胞的抗原特异性转移到预先存在的TBYS细胞上,从而在多个临床前模型中实现了有效的肿瘤抑制。在机制上,OV-BYTE诱导肿瘤抗原的表位扩散,以引发更多样化的肿瘤特异性T细胞反应。值得注意的是,针对人类严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)特异性T细胞记忆的OV-BYTE策略在人类肿瘤细胞来源的异种移植模型中有效抑制了肿瘤进展,为改善具有SARS-CoV-2感染史或冠状病毒病2019(COVID-19)疫苗接种史的大量人群的癌症免疫治疗提供了重要见解。性感染或接种疫苗后,记忆T(TMEM)细胞形成并提供长期保护以抵抗同源病原体。相比之下,T细胞的功能衰竭在许多慢性感染和癌症中已经得到了很好的表征。特异性识别肿瘤抗原的肿瘤浸润性CD8+ T细胞表现出典型的衰竭相关表型,包括效应功能、增殖能力和记忆潜力的逐渐丧失,同时具有一组抑制性免疫检查点受体(例如PD-1、CTLA-4和TIM-3)的升高和持续表达。针对这些抑制性免疫检查点受体的阻断抗体,称为免疫检查点阻断(ICB),可以使TME中耗尽的CD8+ T(TEX)细胞重新焕发活力,从而使TME中的CD8+ T(TEX)细胞恢复活力,为ICB临床疗效奠定基础。尽管针对PD-1程序性细胞死亡配体1(PD-L1)相互作用的ICB疗法在一部分癌症患者中有持久的缓解,但在某些癌症类型中,总体缓解率仍然适度,甚至是惰性的,这可能部分解释为ICB疗法并没有从根本上改变TEX细胞中耗尽遗传的表观遗传程序,也没有重新编程这些细胞分化为TMEM细胞。越来越多的证据表明,肿瘤衍生抗原的特异性识别仅限于一小部分肿瘤浸润T细胞,而绝大多数肿瘤浸润T细胞识别肿瘤无关抗原,特别是常见的病毒抗原,因此被定义为“TBYS细胞”。据报道,肿瘤浸润的TBYS细胞表现出tmem相关表型;然而,它们的详细分化状态并没有很好地表征。特别是,CD8+ TBYS细胞和CD4+细胞在TME中是否具有相似的记忆特征尚不清楚。此外,由于TME中TBYS细胞的数量和功能远远超过肿瘤特异性的TEX细胞,如果原位TBYS细胞能够被重新利用来消除肿瘤细胞,将具有很大的治疗价值。OV是一种高度通用的平台,可以将各种有效载荷送入肿瘤细胞。许多具有强致瘤性的DNA或RNA病毒已被提出作为OV免疫治疗的载体,如单纯疱疹病毒(HSV)、腺病毒和新城疫病毒(NDV)。到目前为止,OV免疫疗法已经在大约100个临床试验中进行了研究,其中编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(称为T-VEC)的改良HSV已被FDA批准,另一种三突变HSV(称为G47Δ)已被批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤。目前尚不清楚OV是否可以被利用来驱动肿瘤细胞呈递TBYS细胞特异性抗原,从而导致肿瘤细胞被TME中具有功能记忆特性的TBYS细胞根除。总之,该研究发现OV-BYTE疗法将功能性TBYS细胞的细胞毒性重定向到肿瘤细胞,以改善肿瘤控制,并与PD-L1ICB具有协同作用。因此,OV-BYTE与PD-1和/或PD-L1ICB的联合可能会扩大癌症免疫治疗的工具包。原文链接:https://www.nature.com/articles/s43018-024-00760-x转自: iNaturehttps://mp.weixin.qq.com/s/YWR_pu-FO3jrmr8BzitBhQ
急性细菌性前列腺炎(ABP)是前列腺的急性感染。美国国立卫生研究院(NIH)将前列腺炎分为以下4种类型:I型,急性细菌性前列腺炎(ABP);Ⅱ型,慢性细菌性前列腺炎(CBP);Ⅲ型,慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征(CP/CPPS);Ⅳ型,无症状炎症性前列腺炎(AIP)。ABP即NIH-I型前列腺炎,可引起男性下尿路症状和盆腔疼痛,如排尿困难、尿频和尿潴留等,并可能导致全身症状,如发热、寒战、恶心、呕吐等不适。ABP发病率在20-40岁和70岁以上的人群中达到高峰,在中青年男性和老年男性中呈双峰分布,约占所有前列腺炎病例的10%。大多数ABP感染是社区获得性的,但有些发生在经尿道操作(如导尿、膀胱镜检查、经直肠前列腺穿刺活检等)后,一般社区获得性感染是院内感染的3倍。ABP会增加前列腺增生症(BPH)的发生率,甚至可能增加患前列腺癌的风险。一、临床表现主要症状:患者可出现全身不适、寒战、高热、四肢及肌肉酸痛、恶心等全身中毒症状和急性发作性尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状和(或)排尿踌躇、排尿不尽、排尿困难、缓慢、尿潴留等梗阻症状,可伴耻骨上、直肠或会阴疼痛及射精痛、血精症等。腹部检查:有时可触及扩张的膀胱和肋椎角叩击痛。生殖器检查和直肠指检显示前列腺往往会增大或肿胀,触痛明显,局部温度增高,腺体部分或全部变硬。前列腺按摩前后的尿液检测在细菌性前列腺炎和前列腺痛的鉴别诊断方面是有用的,然而,这种检查不应在疑似急性细菌性前列腺炎患者中进行,因为剧烈的前列腺按摩给患者带来巨大痛苦的同时,还增加了菌血症、脓毒血症的风险。实验室检查:急性细菌性前列腺炎患者血清实验室检查通常显示炎症标志物升高,如白细胞、中性粒细胞、活性蛋白和红细胞沉降率。尿液分析和尿液培养是必不可少的,尿常规可见白细胞增高,白细胞酯酶增高,菌落计数增高。尿细菌培养可以发现有大量的病原菌生长。前列腺液检查:前列腺液中有多少白细胞才算异常,目前仍然存在争议。绝大多数的临床医师认为正常情况下每高倍视野白细胞应少于10个,在前列腺液中无论是出现大量的白细胞还是大量的巨噬细胞都是前列腺感染的确切证据。二、诊断急性细菌性前列腺类是由细菌引起的急性感染性疾病,常见的诱因包括疲劳、频繁的不规律的性生活、高危性行为、过度饮酒、会阴部损伤及内痔注射治疗后等。在青壮年人中,常有不洁性交史。老年人则主要是由前列腺操作,如经直肠前列腺穿刺活检和经尿道手术(导尿和膀胱经检查)后引发的。ABP多突然发病,出现泌尿系统及全身的症状。ABP有较典型的病史特点,结合体格检查,辅以实验室和辅助检查,通常比较容易临床诊断。三、治疗抗生素的使用是治疗ABP的主要手段,成功的治疗取决于症状的严重程度、细菌菌群、局部抗生素耐药模式以及前列腺液中的药物浓度。前列腺的结构特殊,存在血-前列腺屏障。抗生素的选择要求药物本身具有较高的脂溶性、较低的血清蛋白结合率等特点,以便能够有效地渗透到前列腺腺管上皮。符合以上特点的抗生素并不多,主要是喹诺酮类、磺胺类、大环内酯类和四环素类。但在急性感染期,大多数抗生素能穿透前列腺(除呋喃妥因外),氨基糖苷类、头孢菌素类也能渗入炎性前列腺组织,达到有效药物浓度。如果没有全身炎症反应或尿潴留的证据,口服抗生素2~4周通常就足够了。喹诺酮类药物的前列腺内浓度比β-内酰胺抗生素高3~4倍,氟-喹诺酮、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、广谱青霉素衍生物或第三代头孢菌素通常作为门诊经验性治疗的首选。在治疗期间重复尿液培养,以评估细菌是否根除是必要的。对临床表现为脓毒症或全身炎症反应综合征者(约6%的门诊ABP患者)需要住院治疗。其起始的经验性抗生素治疗应基于临床资料判断,选择合理的广谱抗生素静脉注射。典型的治疗包括经验性的广泛覆盖氟喹诺酮和氨基糖苷类,可与青霉素或头孢菌素(第二代/第三代)联合使用。当患者的临床状况稳定,无发热和尿潴留,可根据血、尿培养和药敏结果调整为口服抗生素治疗,继续用药2~4周。所有病例有必要在治疗期间和治疗后1周重复尿培养,以确保细菌根除。对35岁以下性行为活跃的男性和35岁以上从事高危性行为的男性应选择覆盖淋球菌和沙眼衣原体广谱抗生素。①单剂量头孢曲松肌内注射250mg,或单剂量头孢克肟口服400mg。②多西环素100mg口服,2/d,10d。环丙沙星500mg口服,2/d,10~14d。或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑160/800mg口服,2/d,10~14d。③左氧氟沙星每日口服500~750mg,10~14d。环丙沙星每12小时400mg静脉滴注。或者左氧氟沙星每24小时500~750mg静脉滴注。或者头孢曲松每24小时1~2g静脉滴注,加上左氧氟沙星500~750mg静脉滴注,每24小时1次。综上所述,对于轻度感染,抗生素治疗的持续时间通常为10~14d,如果患者仍有症状,则延长2周。对严重感染者延长至4周。发热患者一般应在开始抗生素治疗后36h体温转平,否则,需要经直肠超声、CT或者MRI排除前列腺脓肿。在严重感染改善和患者体温转平后抗生素应过渡到口服形式,并继续2~4周。抗生素停止1周后重复尿液培养,以确保细菌是否清除。支持治疗措施包括解热镇痛药、补液和疼痛控制。前列腺炎伴随的疼痛和不适被认为是由局部炎症引起的。使用非甾体类抗炎药物可以明显减轻前列腺炎相关疼痛。此外,使用α受体阻滞药能选择性阻断前列腺等部位兴奋性,松弛平滑肌,减轻尿道梗阻,从而缓解疼痛和前列腺炎相关的下尿路症状,达到治疗目的。但治疗往往需要几个月。5α还原酶抑制药可阻断雄激素,减轻前列腺的肿大,减少尿液反流,可适用于老年性前列腺炎伴前列腺增生患者。急性尿潴留发生约占ABP患者的10%。缓解尿路梗阻、耻骨上膀胱造瘘或清洁间歇性导尿是清除感染、减轻疼痛的重要治疗手段。其他治疗:包括卧床休息、清淡饮食、热水坐浴、会阴部热敷、退热、碱化尿液、解痉等对症处理。中医中药治疗主要以清热利湿通淋或以清热利湿、解毒为主。转载自:大家泌尿https://mp.weixin.qq.com/s/R98wb29jmkpWI2A4sL91wg
尿脱落细胞学检查,是临床上常用的一种检查脱落细胞的实验室手段。主要是用来判断是否有泌尿生殖道肿瘤的可能包括肾脏、输尿管、膀胱等的肿瘤。一旦有肿瘤发生,肿瘤细胞脱落会经过尿液排出体外,这个时候去进行尿脱落细胞学的检查,就有可能会发现肿瘤细胞。一旦尿脱落细胞学检查发现肿瘤细胞,那么高度怀疑有泌尿系统肿瘤的可能,再进行针对性的检查确诊。但尿脱落细胞学检查结果如为阴性,并不能完全排除泌尿系统肿瘤的可能。样本 尿液,自行排尿的尿液、留置导尿的尿液、膀胱冲洗液、上尿路冲洗液和洗刷液,以及肠代膀胱收集的尿液。正常排尿的尿液,收集上次排尿后3-4h的尿液,尿量25-100mL。晨尿不能用。女性为防止阴道细胞混入尿液,送检中段尿液,或清洁导尿。膀胱冲洗液,生理盐水50mL,注射器冲5-10次。正常值 未见异型细胞。临床意义 该检查适用于普查及初步诊断,用于尿路上皮癌(包括膀胱癌与上尿路上皮癌)的诊断。高级别尿路上皮癌和原位癌的阳性率较高。自行排尿的尿液获得的细胞量较少,细胞来源包括肾脏、输尿管、膀胱、尿道等。膀胱冲洗液获得的细胞量较多,细胞来自膀胱。对于上尿路肿瘤,可通过输尿管插管分侧采集上尿路尿液送检。对于不能明确诊断的,可进一步完善病理液基细胞学检查(如下图,供参考)。https://mp.weixin.qq.com/s/xY4l37IjS4WbhAV4NqBL0Q
尿液病原学检查是检查尿液中存在的病原体种类和数量,确定是否为尿路感染及其感染的性质。通过该检查,对尿液的性状、成分等进行综合分析,对于泌尿系统病变的诊治具有很重要的作用。 检查项目主要是尿液的pH值,尿液中的红细胞是否超标,白细胞是否处于正常范围内,蛋白质是否增多,监测胆红素尿胆原等是否正常等。样本 清洁中段尿。正常值 无细菌、真菌、抗酸杆菌生长。临床意义 一般用于明确泌尿系统感染的病原菌类型、感染部位及敏感抗生素。(1)尿液细菌检查: 鉴定由各种致病菌引起的尿路感染。 有致病菌或条件致病菌生长,革兰阳性球菌菌落计数≥104CFUmL,提示尿路感染。革兰阴性菌菌落计数≥105CFU/mL,即可认为有临床意义。104-105CFU/mL提示可疑,需随访或结合临床分析。 常见病原菌主要有大肠埃希菌、葡萄球菌、肠球菌等。对于反复发作的尿路感染及久治不愈的尿路感染,推荐进行尿液细菌培养。(2)尿液真菌检查: 泌尿道致病真菌包括新型隐球菌、曲霉菌种、组织胞浆菌、芽生菌等,多与长期留置导管、长期应用广谱抗生素、免疫抑制状态、糖尿病有关。涂片找到真菌菌丝和孢子时,提示真菌感染。建议与细菌培养同时进行。(3)尿液结核杆菌检查: 24h尿液浓缩做直接涂片抗酸染色后做抗酸杆菌检查,阳性率为50-70%。抗酸杆菌阳性不代表结核感染,需结合临床病史和体征参考。结核培养时间较长,需1-2个月才能得到结果,阳性率可达90%。(4)药物敏感性测试: 对于尿液培养建议常规做药物敏感性测试,为临床抗菌药物使用提供指导。https://mp.weixin.qq.com/s/lgKZTTuzrYiboJWEdgJljg
2024年4月4日,来自巴黎萨克雷大学医学院的 EricSolary教授在CancerDiscovery 杂志发表题为“TargetingSenescenceforNext-GenerationCancerTreatments”的文章,该文章指出衰老与癌症相互作用中的四种矛盾,并强调靶向衰老细胞的疗法在防治癌症中的四个瓶颈。年龄是导致多种癌症发生最重要的危险因素,也是癌症治疗安全性和有效性的关键调节因素。在过去的几十年里,衰老和癌症已经被证明是密切相关的生物过程。随着年龄的增加,机体的肿瘤抑制能力逐渐降低,这也是导致癌症发病率年龄依赖性增加的主要原因。此外,基质细胞和全身环境的衰老相关变化也参与到肿瘤发生过程。衰老生物学强调了在各种模式生物中实验性调节改变其衰老方式的特征。它们包括几种基本类型的细胞功能障碍,如基因组不稳定、端粒功能障碍、表观遗传和代谢变化以及蛋白质平衡失调。这些衰老特征可导致细胞衰老,包括产生促炎微环境的衰老相关分泌表型(SASP)。小鼠实验也观察到,衰老细胞在组织中的积累推动了正常和病理衰老。在时间和空间上协调衰老细胞积累的主要调节因子的存在仍然是一个争论的主题。因此,人们特别关注细胞衰老作为驱动正常和病理性衰老的一般机制。就癌症而言,虽然致癌基因或端粒缩短引起的衰老具有抑癌作用,但衰老组织中衰老细胞的积累可能导致与年龄相关的癌症发病率增加。根据尚未完全阐明的背景因素,抗癌疗法也可能引发细胞衰老,这种疗法具有有利或不利的影响。揭开癌症和衰老之间的复杂关系是一个活跃的研究领域,其目标是专门针对这些过程的促癌作用,使衰老成为下一代癌症治疗的一个可改变的致癌因素,同时减少有害的促癌作用(图1)。细胞衰老的四个矛盾在近几十年来研究细胞衰老和癌症之间的复杂关系过程中,研究人员发现存在以下四个矛盾点。衰老的抑癌作用癌基因诱导衰老的发现证明衰老生物学和癌症是相互对立的,细胞衰老的激活是一种抑癌机制。端粒缩短是引发衰老的机制之一,通过充当无限制增殖的屏障来阻止肿瘤的进展。因此,癌细胞的一个几乎普遍的特征是通过转录抑制TERT来激活端粒维持,TERT是核糖核蛋白复合物的逆转录酶催化亚基,被称为端粒酶,并维持足够的端粒长度来支持无限增殖。这些结果表明,通过抑制端粒酶迫使癌前细胞和癌细胞衰老可以预防或治疗癌症。然而,这种策略与端粒酶抑制的促衰老作用(可能影响干细胞生物学)和癌细胞通过激活端粒维持的替代途径逃避端粒酶抑制的能力相冲突。细胞衰老的促癌作用端粒酶抑制方法的另一个潜在障碍是细胞衰老促进癌症进展的矛盾能力。现在有明确的证据表明,肿瘤微环境内和驻留肿瘤细胞中的衰老细胞起着致瘤作用,并有助于癌症复发、侵袭和转移。这种效应涉及SASP,它创造了一个促炎环境,这种效应有时被称为“组织炎症”。随着免疫功能的重塑,衰老和破坏的组织微环境对衰老细胞的清除减少,这可能有助于癌症的发生、发展和治疗耐药性。癌症和衰老细胞之间的共同特征这些特征包括端粒长度和端粒保护因子组成的变化、突变负荷增加和DNA损伤反应。衰老和癌细胞在表观遗传程序(包括甲基化重塑和组成性异染色质丢失)和代谢程序(包括线粒体和氧化还原功能障碍以及非氧化性糖酵解的增加)中也表现出类似的变化,这被称为Warburg效应。衰老细胞相反的免疫调节特性衰老与免疫能力下降有关。这种所谓的免疫衰老被认为会导致癌症免疫监测不理想,免疫治疗效果下降,老年癌症患者不良后果的风险增加。此外,衰老细胞,无论其来源如何,都表现出免疫调节特性。某些衰老细胞表现出免疫抑制作用,为肿瘤进展和免疫治疗失败铺平了道路,而其他细胞具有免疫原性,并刺激抗肿瘤免疫反应。利用衰老细胞的这些免疫调节特性来对抗癌症的策略是有希望的,尽管看起来是对立的,因为它们包括使用抗衰老药物来消除免疫抑制的衰老细胞,包括由一线治疗产生的衰老癌细胞,以及将衰老癌细胞作为治疗性靶点。系统性因素和SASP的异质性可能是决定采用何种治疗策略的关键因素。靶向衰老以改善癌症治疗的四大瓶颈从癌症和衰老之间的复杂关系中,研究人员确定了四个需要解决的瓶颈,以便有效的将最新的衰老生物学知识转化为癌症患者的下一代治疗策略。区分衰老标志的促癌和抗癌作用为了从衰老和癌症之间矛盾的相互作用中产生创新的治疗方法,需要仔细识别衰老因子的促癌和抗癌作用。例如,我们研究了是否有可能在不促进衰老的情况下抑制端粒酶激活的致癌特性。虽然通过端粒磨损来防止复制性衰老是端粒酶公认的主要功能,但该酶可以直接或间接影响转化所需的其他生物过程,而不依赖于其对端粒长度的作用。例如,在MYC转化的细胞中发现了TERT的端粒独立作用,这是MYC稳定和与靶基因启动子结合所必需的,表明TERT通过端粒外功能具有致癌作用。另一个例子是保护蛋白TRF2(端粒重复结合因子2),它有助于端粒DNA折叠和保护。在人类恶性肿瘤中经常观察到TRF2剂量的增加,并可能有助于癌细胞的端粒维持,但其抑制会触发促进NK细胞活化的细胞外源性程序,这表明解除这种端粒维持成分的管制可能有助于绕过先天免疫监视。比如DNA损伤反应的中心调节器p53,它既介导肿瘤抑制又影响寿命,这当然是一个有趣的研究方向。解读衰老在基因嵌合体向癌症转变中的作用基因组生物学的进步揭示了体细胞突变克隆在几乎每一个更新组织中的时间依赖性积累。这些体细胞突变通常影响肿瘤的驱动因子,如NOTCH1、TP53、FGFR3和PPM1D。产生的克隆的大小也随着年龄的增长而增加。癌症可能从其中一个克隆体的转化中产生。另一种选择是,这些克隆的积累可能会通过一条独特的进化轨迹为癌症的出现奠定基础。相反,突变克隆可能具有抗肿瘤作用,并通过细胞竞争保持组织完整性,因为一些遗传变异,如食道上皮中发现的NOTCH1突变,赋予非恶性细胞相对于恶性细胞更好的适应性。幸运的是,当报道衰老组织中突变谱系的积累和扩大时,恶性肿瘤的出现仍然是罕见的事件。限制这种出现的细胞和分子机制目前尚不清楚。细胞衰老在非恶性克隆结果中的作用仍有待破译。这些克隆细胞是否经历了阻止其转化的衰老,或者它们是否会绕过衰老而在衰老组织中持续存在并扩增?破译衰老在基因嵌合过渡中的作用,可能是推动衰老药物在预防衰老个体癌症发生中的应用所必需的。靶向肿瘤的生物学年龄流行病学研究表明,某些癌症亚型的发病率和转移性扩散存在明显的年龄依赖性差异。随着年龄的增长,这些变异和衰老细胞的积累之间的联系仍然难以捉摸。例如,乳腺肿瘤的一个亚组表现出加速衰老和过早衰老的特征。应用于肿瘤和肿瘤周围组织的衰老的多种细胞学和分子标记将根据它们的“生物年龄”更好的对癌症进行分类,这一分类预计对癌症患者的衰老生物学靶向具有很高的价值。例如,目前用来反映个体之间不同衰老轨迹的衰老时钟方法也可以应用于肿瘤。将肿瘤生物学年龄与患者的年代学和生物学年龄相匹配,可能为针对衰老特征的个性化治疗提供有见地的信息。值得注意的是,尽管这些时钟为测定生物年龄提供了有趣的潜在工具,但科学家仍然陷入了“原因或结果”的难题。治疗性衰老的短期和长期影响许多癌症干预措施诱导肿瘤细胞衰老。治疗性衰老的第一个效应是免疫调节效应。衰老肿瘤细胞在特定的肿瘤环境中表现出良好的免疫原性作用,通过促进先天和适应性免疫细胞的募集,进一步有助于控制肿瘤生长。然而,在其他肿瘤模型中,癌症治疗产生的SASP可以抑制宿主免疫,这表明在治疗诱导的衰老中调节SASP因子的释放可能需要促进有效的癌症免疫监测。治疗后产生的癌细胞衰老的另一个方面是,它可能并不总是不可逆转的。衰老细胞的功能变化包括维持持续衰老支持转录的必要性,这将细胞周期停滞的稳定性置于危险之中,偶尔会导致增殖特性的恢复。越来越多的证据表明,即使是完全衰老的细胞也可以重新获得增殖能力,这表明一种生物学进展可能解释了一些临床复发,因为衰老相关的干细胞样癌细胞重编程。尽管这种全功能衰老的可逆性尚待体内验证,其机制也尚不清楚,但肿瘤细胞从部分和短暂的衰老表型中逃逸已经得到了更好的识别,从而导致了侵袭性的临床复发。这些观察结果表明,目前的抗癌治疗方法可以通过药理学调节诱导衰老,以提高其疗效并降低其毒性。首先,如果癌症治疗与一种基于在此背景下确定的特定脆弱性选择性地消除治疗诱导的衰老癌细胞的药物相结合,肿瘤细胞根除可能会得到改善。作为概念的证明,靶向尿激酶型纤溶酶原激活物受体(一种在衰老过程中广泛诱导的细胞表面蛋白)的嵌合抗原受体T细胞被证明可以延长用诱导衰老药物联合治疗的肺腺癌小鼠的存活时间。另外,调节信号通路的药物可以通过微调SASP因子的释放来测试其促进或增强抗肿瘤免疫反应的能力。衰老不仅是癌症和癌症治疗毒性作用的重要危险因素,而且癌症及其治疗也通过诱导衰老和SASP显著促进衰老。与癌症治疗相关的风险之一是促进第二种癌症的发生。例如,治疗相关的髓系肿瘤可以在先前存在的遗传嵌合体的背景下通过克隆选择发展。通常,当使用一些细胞毒性药物治疗原发性癌症时,DNA损伤反应基因TP53、PPM1D和CHEK2的克隆突变暴露于治疗相关的髓系肿瘤中。这种效应可能是由治疗诱导的衰老细胞释放的促炎细胞因子驱动的,以牺牲野生型细胞为代价,促进了先前存在的克隆细胞的扩增,这表明减少SASP因子的产生和分泌的同源药物可能有助于防止克隆扩增和恶性转化。结论细胞衰老是衰老的标志,它是一把双刃剑,越来越多的研究发现它既是肿瘤发生的天然屏障,又可以通过多种机制促进肿瘤发生。细胞衰老也是多种癌症治疗的结果,可以促进肿瘤细胞根除或促进复发,并在非恶性组织中产生不良事件。随着靶向细胞衰老的药理学策略进入临床试验,识别肿瘤和周围组织的细胞衰老,并破译其在肿瘤发生、进展和治疗反应中的复杂作用变得越来越重要。这些治疗方法有可能极大地改善癌症治疗,同时减少抗癌经典疗法的促发事件。由于衰老在癌症中有时扮演着相反的角色,未来的治疗必须结合使用替代标记物来衡量衰老的类型,并根据个体和肿瘤的生物年龄进行选择性衰老治疗。提供可以分别针对癌症前效应和衰老前效应的原理证据是肿瘤治疗新兴领域的一个主要挑战。值得一提的是,2023年1月,来自西班牙奥维耶多大学肿瘤研究所和法国巴黎大学的科学家在Cell Metabolism 杂志发表题为“Meta-hallmarksofagingandcancer”的综述,该综述全面总结了衰老和癌症的特征之间的趋同、对抗或矛盾的关系。参考文献:https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/14/4/635/741981/Targeting-Senescence-for-Next-Generation-Cancerhttps://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00492-2原文转自:Aginghttps://mp.weixin.qq.com/s/onIgkMWKKsnc1M2fsZpnPg
胃癌(Gastriccancer,GC)是全球癌症相关死亡的第四大原因,其以腺癌为主。虽然手术切除联合化疗可以诱导大多数原发性胃癌的消退,但这些初始反应通常会在之后复发。手术后2年内复发占复发性胃癌的70%,并与生存率较差相关。然而,胃癌复发的分子机制尚未被阐明。牛磺酸(Taurine),是一种由含硫氨基酸转化而来的氨基酸,广泛分布于体内各个组织和器官,主要以游离状态存在于组织间液和细胞内液中,因最先于牛胆汁中发现而得名。常见的功能饮料中就添加有牛磺酸,以补充能量,改善疲劳。牛磺酸还被用于增强免疫力,但其对抗肿瘤免疫的作用尚不清楚。2024年4月1日,第四军医大学西京医院的赵晓迪教授、卢瑗瑗副教授、聂勇战教授、王新教授等在国际顶尖学术期刊 Cell 期刊发表了题为:CancerSLC6A6-mediatedtaurineuptaketransactivatesimmunecheckpointgenesandinducesexhaustioninCD8+ Tcells 的研究论文。该研究发现,肿瘤细胞通过过表达牛磺酸转运体SLC6A6来与CD8+T细胞竞争牛磺酸,这诱导了T细胞死亡和耗竭,导致肿瘤免疫逃逸,从而促进了肿瘤进展和复发,而补充牛磺酸可以重新激活耗竭的CD8+T细胞,并提高癌症治疗效果。最近的研究表明,肿瘤的代谢状态在疾病进展过程中不断变化。确定代谢重编程如何支持肿瘤进展并识别相关的重编程活动,可能有助于开发有效的治疗肿瘤复发的疗法。癌症代谢的一个关键特征是增强从营养有限的环境中获取营养的能力。膜转运蛋白在营养物质的运输中发挥着关键作用。溶质载体(SoluteCarriers,SLC)是最大的转运蛋白家族,它们在癌症中经常上调以满足高营养和能量需求。越来越多的研究证据表明,肿瘤内免疫细胞依赖于溶质载体(SLC)来控制抗肿瘤免疫反应。考虑到溶质载体在胃中全局表达以维持营养吸收,目前尚不清楚溶质载体是否有助于胃癌复发。在这项最新研究中,研究团队确定了牛磺酸转运体SLC6A6(溶质载体家族成员)作为参与胃癌进展和复发的分子决定因素,并研究了SLC6A6如何改变肿瘤微环境(TME)中的牛磺酸代谢,并通过诱导T细胞耗竭来促进免疫逃逸。具体来说,研究团队报告了与癌症相关的牛磺酸消耗导致T细胞衰竭和肿瘤进展。牛磺酸转运体SLC6A6与多种癌症的侵袭性和不良预后相关。SLC6A6介导的牛磺酸摄取促进了肿瘤细胞的恶性行为,但也增加了CD8+T细胞的生存和效应器功能。肿瘤细胞通过过表达SLC6A6来与CD8+T细胞竞争牛磺酸,这诱导了T细胞死亡和功能失调,从而促进了肿瘤进展。从机制上讲,CD8+T细胞中的牛磺酸缺乏增加了内质网应激,以PERK-JAK1-STAT3信号依赖的方式促进ATF4转录。增加的ATF4转录激活了多个免疫检查点基因表达,并诱导了T细胞耗竭。在胃癌中,研究团队发现了化疗诱导的SP1-SLC6A6调节轴。总的来说,这项研究结果表明,肿瘤-SLC6A6介导的牛磺酸缺乏促进了肿瘤免疫逃逸,而牛磺酸补充可以重新激活耗竭的CD8+T细胞,并提高癌症治疗的效果。相关阅读:2023年6月9日,印度国家免疫学研究所、美国哥伦比亚大学等机构的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为:Taurinedeficiencyasadriverofaging 的研究论文【2】。相关阅读:2023年6月9日,印度国家免疫学研究所、美国哥伦比亚大学等机构的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为:Taurinedeficiencyasadriverofaging 的研究论文【2】。该研究表明,牛磺酸缺乏是衰老的驱动因素。而补充牛磺酸,可以减缓线虫、小鼠和猴子的衰老,甚至可以将中年小鼠的健康寿命延长12%。该研究还显示,无论一个人本身情况如何,只要运动后他们的牛磺酸水平就会增加,这表明了运动对健康的好处可能一部分来自于牛磺酸水平的增加。论文通讯作者 VijayYadav 教授表示,一直以来,科学家们一直在努力寻找既能延长寿命,又能延长健康寿命的决定因素,从而让我们在老年时能保持更长的健康时间。而这项最新研究表明,牛磺酸可能是我们体内的一种“灵药”,帮助我们活得更长、更健康。论文链接:1.https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00303-92.https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn9257原文转自: 生物世界https://mp.weixin.qq.com/s/m8sBTqiTX_cUaPPcKNLUoQ