刘敏医生的科普号

2020年初，一场突如其来的疫情笼罩整个中国，新型冠状病毒肺炎如同一个个隐形的恶魔，潜伏在人们的身边，让人们谈之色变。各省市的感染科、呼吸科、重症科同袍们都赶赴一线对抗病魔，全国亿万双眼睛都注视着新冠肺炎疫情的变化，为武汉加油，为中国鼓劲。而身处上海西区区域医疗中心的同仁医院，我们泌尿外科的医护人员也投入到了一场前所未有的抗疫阻击战中。常有人问起：内科医生奋战在抗疫第一线，那你们泌尿外科医护人员是不是没有用武之地了呢？虽然，泌尿外科医护人员不能像感染科、呼吸科、重症科的同袍那样奔赴前线，但自从1月31日起，我院泌尿外科的全体医生就主动放弃假期，回到工作岗位枕戈待旦，以实际行动告诉所有人：“不要惊慌，我们一起共克时艰！”疫情来临，我们在第一时间写了请战书，主动向组织申请备战，若组织召唤，必定勇往直前。“如果组织暂时没有让我们去一线，那么岗位就是我们的一线。”我们全员坚守，为急症患者手术，为广大市民做好解释疫情、咨询、检测、诊疗工作，为抗疫一线做好坚强后盾。坐不住的泌尿外科医护人员！疫情爆发后，医院的发热门诊就诊人数骤增，随之而来的是发热门诊医护人员的高负荷运作。人手捉襟见肘时，泌尿外科的护士鲁晨、王天朔，主动请战，对于发热门诊这样高风险的岗位、对于未知病毒的感染危险，她们没有丝毫犹豫，放弃休假前往发热门诊支援，缓解了发热门诊的压力。 疫情爆发后，医院的发热门诊就诊人数骤增，随之而来的是发热门诊医护人员的高负荷运作。人手捉襟见肘时，泌尿外科的护士鲁晨、王天朔，主动请战，对于发热门诊这样高风险的岗位、对于未知病毒的感染危险，她们没有丝毫犹豫，放弃休假前往发热门诊支援，缓解了发热门诊的压力。 “有些病人等不起啊……”泌尿外科的李东主任这样表示，“很多患者是确诊为恶性肿瘤需要限期手术的患者。他们不能等，也等不起。如果将手术延后数周，恶性肿瘤很可能扩散或者转移。”病人等不起，我们泌尿科医生自然慢不得！为了不给抗疫一线物资供应添压力，泌尿外科医护人员主动精简手术人员，减少物资消耗，手术室尽量由一组人员完成当日排班手术，减少口罩帽子手套等消耗。一周中共计成功完成恶性肿瘤手术6台，包括一位罹患膀胱恶性肿瘤的百岁老人。外科医生还能做些什么？我院泌尿外科医生主动开通了线上义诊通道或者微信病友交流咨询群。患者可以仅通过手机即可在家中享受到免费的医疗服务，减少了不必要的出行，由此也可降低病毒传播与被感染的风险。我们还主动参与到网络科普和辟谣的作战中来，为广大市民做好解释疫情、破除谣言的工作，稳民心、助防护，守护抗疫的大后方。疫情当前，泌尿外科的研究生李维远同学主动联系渠道捐赠n95防护口罩一万只（其中6000只捐赠武汉疫区，另4000只定向捐助我院发热门诊等一线科室），总价值约30000美元。 上海市同仁医院泌尿外科全体医护人员牢记初心使命，坚定信心、同舟共济，立足岗位、勇于担当，无私奉献、英勇奋战，坚决打赢疫情防控阻击战。最后广为告之的是：从2020-03-02日起，同仁医院已经宣布，回复正常的诊疗程序了，两号楼和三号楼的手术室全部正常开放，可以在防控疫情、保证安全的基础上，全面开展各项正常的泌尿外科常规疾病的诊疗和手术了。（供稿：泌尿外科 赵雪）

期刊来源：中华泌尿外科杂志, 2018,39(7) : 485-488作者：中国医师协会泌尿外科医师分会肿瘤专业委员会 中国医师协会泌尿外科医师分会上尿路尿路上皮癌(CUDA-UTUC)协作组上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma,UTUC)包括肾盂癌和输尿管癌,与膀胱癌同属尿路上皮癌根据对欧美人群的研究报道,UTUC占全部尿路上皮癌的5%~10%[1],而在中国这一比例可能更高(2018年全国32家中心住院患者的初步调查结果显示,UTUC占尿路上皮癌的比例为9.3%~29.9%,平均17.9%)UTUC的病因被认为与遗传(如Lynch综合征)镇痛药物使用(如非那西汀)职业接触(如接触芳香胺的行业)吸烟,以及巴尔干肾病和马兜铃酸肾病相关,其具体的起病机制还有待进一步的研究而在巴尔干肾病流行区域(塞尔维亚波黑保加利亚等国家)和中国(包括台湾地区)不仅报道较多,而且其患者具有一定特异性的临床表现[2-6]由于整体而言UTUC发病率相对较低,在疾病诊断和治疗策略中还有一些存在争议之处为提高泌尿外科医生对该病的诊疗水平,规范临床操作,中国医师协会泌尿外科医师分会肿瘤专业委员会中国医师协会泌尿外科医师分会上尿路尿路上皮癌(CUDA-UTUC)协作组组织相关专家,结合国外相关指南国内外近年的报道和我国临床诊疗现状,编制此共识一临床诊断与评估(一)症状和体征UTUC可能没有任何症状而单纯依靠检查发现,并且大多数患者在查体中常无明显异常发现,极少数病例可能会触诊到腰腹部肿块局部症状中最常见的为血尿及腰痛血尿多表现为间歇全程无痛肉眼血尿,腰痛可见于20%~40%的患者,多由于梗阻的不断加重导致肾盂积水牵张肾被膜,通常表现为钝痛此外,少数患者可出现腰部肿块或因下尿路症状就诊部分晚期患者可出现全身症状,如厌食体重减轻盗汗乏力和骨痛,以及呕吐食欲下降水肿高血压等肾功能不全表现[7]推荐针对有肉眼血尿腰痛反复泌尿系感染的患者在诊疗中考虑UTUC的可能(二)影像学检查1.超声:超声可以通过发现肾积水筛查UTUC,亦可对病灶进行初步评估,其单独应用的临床价值有限,因其对肿瘤的定性难以令人满意超声造影技术可能会进一步提高诊断的准确性由于超声检查无创简便易行且费用较低,因此已较多应用于各类体检项目中临床中有大量无症状性UTUC患者为常规体检时通过超声检查发现,有利于疾病的早期诊断考虑到我国现状,推荐可以采用超声进行患者筛查和初始评估2.CT:CT是目前临床价值及诊断准确性最高的检查增强CT的诊断敏感性可达67%~100%,特异性可达93%~99%[8]CT检查可以判断肿瘤位置浸润深度及与周围器官关系等,是目前首选的检查[1]推荐对于疑诊UTUC的患者均行CT检查对于因肾功能不全等原因无法耐受增强CT检查的患者,可考虑通过逆行插管造影或磁共振检查(MRI)辅助诊断3.泌尿系平片及造影检查:传统的腹部X线片(KUB)/静脉尿路造影(IVU)检查在UTUC诊断方面的价值有限,其虽可发现肾盂或输尿管内的充盈缺损,但受肠气局部梗阻等因素影响较大,诊断准确性欠佳,也难以提供与周围器官关系血管情况等信息,并且同样受到患者肾功能的限制目前已不作为常规推荐在膀胱镜下进行逆行插管造影可以很好地了解肿瘤的位置和形态,对于肾功能不全的患者同样适用,对于诊断不明确的患者也可以选择4.MRI:MRI是UTUC常用的检查方法,核磁水成像(MR urography,MRU)可以很好地辅助提示尿路内肿瘤及侵袭情况MRI检查的优点是软组织分辨率高,有助于发现肿瘤是否侵入周围软组织器官并判断淋巴结情况增强MRI检查可进一步提高诊断率(三)尿液检查1.尿细胞学:尿细胞学检查是一项相对简便而特异的技术,特别是对高级别肿瘤及原位癌的诊断但单纯尿细胞学的诊断敏感性较低,尿细胞学检查阴性不能除外尿路上皮癌的可能目前,尿细胞学仍是推荐的常规检查[1]推荐除患者自身排尿所收集的尿液外,有条件的单位可于膀胱镜下行逆行插管留取肾盂尿液2.荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH):采用FISH检查可以检测尿脱落细胞的染色体异常,与尿细胞学检查结合可以大大提高诊断敏感性目前已经证明其阳性率与UTUC的恶性度和预后有关[9]推荐在有条件的单位开展FISH检测3.其他肿瘤标志物:对于NMP22BTA等肿瘤标志物的检查,可视具体情况酌情开展(四)内镜检查1.膀胱尿道镜检查:由于超过10%的UTUC患者合并膀胱癌[10-11],因此在针对UTUC患者开展手术治疗前均需行膀胱尿道镜检查,以排除合并的膀胱肿瘤必要时还可以通过膀胱镜下进行输尿管逆行插管造影检查2.输尿管镜检查:严格来讲输尿管镜下活检术是唯一可以在手术切除前进行病理确诊的手段但其存在病理分级不准确容易漏诊原位癌的不足,以及造成局部粘连或创伤的风险;已有研究结果表明根治手术前行输尿管镜检查会增加术后膀胱复发的概率[12]对于诊断明确的UTUC患者可不进行输尿管镜检查二手术治疗(一)根治性肾输尿管切除术根治性肾输尿管切除术仍然是UTUC治疗的金标准,手术范围应包括肾输尿管全长及膀胱袖状切除术中应注意完成输尿管膀胱壁内部分和输尿管口的切除,并尽量保证尿路的完整性随着腹腔镜技术的广泛应用,目前多数研究结果显示开放手术与腹腔镜手术在肿瘤控制方面没有明显差异[13]经腹腔入路与经腹膜后入路对于肿瘤控制的效果亦无差异单孔腹腔镜3D腹腔镜机器人辅助腹腔镜等新术式也有较多报道,可以在技术可行的情况下开展已经有研究结果证实在肌层浸润性疾病中存在较高的淋巴结转移率,推荐可以考虑对局部进展期患者开展淋巴结清扫[14-15]淋巴结清扫的具体适应证和清扫范围仍有待于前瞻性随机对照研究来确定肾切除的方法相对较为成熟,而输尿管下段切除方式较多,有文献报道输尿管剥脱术经尿道内镜下切除术的复发率相对较高[16-18],其他手术方式目前尚未发现有明显差异近年来,完全腹腔镜下切除的创新手术方式较多[19-20],目前尚未发现在肿瘤控制方面的差异(二)保留肾脏手术由于根治性肾输尿管切除术后可能导致肾功能不全[21],对于孤立肾双侧UTUC及肾功能不全的患者,或有保留肾脏意愿的患者,在充分评估之后可以考虑开展保留肾脏手术保留肾脏手术指征:低分级(细胞学或活检病理)非肌层浸润性疾病(影像学)直径<2 cm及单发肿瘤等[1,22]肾盂肾盏肿瘤的局部切除技术要求高,复发率高,建议谨慎考虑采用保留肾脏手术肾移植术后及依赖透析的UTUC患者不推荐保留肾脏手术;并且已有研究结果建议该类患者施行预防性对侧肾输尿管切除术[23-25]不推荐肾部分切除术和开放肾盂肿瘤切除术常见的保留肾脏手术方式包括:1.输尿管节段切除再吻合输尿管末段切除膀胱再植:对于体积较小的单发输尿管肿瘤可以考虑行输尿管节段切除,视肿瘤位置行输尿管吻合或输尿管膀胱再植原则上术中应行冰冻病理检查,确保切缘阴性术后常规留置输尿管支架管所有患者需密切随访,并充分告知有行根治手术的可能现有研究多针对低危患者,因此对于高级别分期较高的患者需谨慎开展[26]2.内镜下治疗:输尿管镜治疗推荐采用激光技术处理病灶切除肿瘤时应避免穿孔若输尿管镜探查中发现肿瘤浸润较深无法完整切除,应考虑根治性肾输尿管切除术经皮肾镜可用于肾盂肾盏内和上段输尿管的较大肿瘤,对于尿流改道术后(如回肠膀胱术后)的上尿路肿瘤具有一定优势,但术后可能会有通道肿瘤种植的风险目前已有多项针对内镜下治疗(输尿管镜+经皮肾镜)与根治性手术的比较性研究,在总生存和肿瘤特异性生存方面两者无明显差异,但内镜下治疗的局部复发率相对较高,特别是对于高级别肿瘤患者[22,27]三非手术治疗1.膀胱灌注:已有文献结果证实,在根治性肾输尿管切除术后进行膀胱灌注化疗可有效降低膀胱复发率[28-31]如患者无禁忌证,推荐在根治性手术后行单次膀胱灌注化疗一般可在术后1周左右(尿管拔除之前)进行,药物用量和方法类似于原发性膀胱肿瘤的术后灌注目前支持多次灌注的证据很少2.全身化疗:UTUC患者中慢性肾脏病发病率较高,根治术后肾功能会进一步降低,研究结果证实20%~25%的患者难以耐受以铂类为基础的化疗[32-33]目前,针对辅助化疗和新辅助化疗开展的临床研究较少以铂类为基础的辅助化疗可以改善患者总生存率和无病生存率;非铂类的辅助化疗则无明显获益研究结果证实新辅助化疗有降低分期及改善疾病特异性生存的作用[34]近期一项Ⅲ期临床研究结果显示,≥T2期的UTUC患者术后接受吉西他滨联合顺铂辅助化疗的无复发生存时间显著优于密切观察对照组UTUC化疗优先推荐以铂类为基础的方案;对于晚期UTUC,目前的治疗与膀胱癌类似,以联合化疗为主一线治疗方案为吉西他滨+顺铂(GC)或氨甲喋呤+长春花碱+阿霉素+顺铂(MVAC),前者的耐受性更佳肾功能不全患者可以考虑采用紫杉醇或吉西他滨的方案化疗国内学者近期也在对晚期UTUC患者的治疗手段进行一系列的尝试,期待能有更多的证据[35-36]3.放疗:UTUC放疗多为小样本回顾性研究,主要指征为术后病理分期T3/T4期或存在残存病灶的患者,但现有证据显示放疗的获益有限4.其他治疗:近年来PD-1/PD-L1通路的免疫治疗在尿路上皮肿瘤领域中取得了很大的突破[37],有望改善晚期尿路上皮癌患者的总生存率目前已有基础研究的相关成果[38],期待进一步的临床研究进展执笔专家:方冬李学松参与讨论和审定专家:北京大学第一医院(组长单位,周利群李学松方冬),上海交通大学医学院附属仁济医院(副组长单位,薛蔚黄吉炜),四川大学华西医院(副组长单位,魏强鲍一歌),北京大学第三医院(马潞林),北京大学人民医院(徐涛),北京大学肿瘤医院(郭军盛锡楠),北京医院(万奔),重庆医科大学附属第一医院(苟欣),福建省立医院(叶烈夫),复旦大学附属中山医院(郭剑明),广东省人民医院(刘久敏),广西医科大学第一附属医院(程继文付伟金),河南省人民医院(丁德刚),吉林大学第一医院(王春喜),空军军医大学西京医院(袁建林),兰州大学第二医院(王志平尚攀峰),山东大学齐鲁医院(史本康),山西医科大学第一医院(王东文吕潇),上海长海医院(许传亮),首都医科大学附属北京友谊医院(田野),天津医科大学第二医院(张志宏),西安交通大学第一附属医院(贺大林),中国医学科学院肿瘤医院(李长岭),中南大学湘雅医院(齐琳),淄博市中心医院(聂清生)原创声明《中华泌尿外科杂志公众订阅号》本文为《中华泌尿外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑部获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华泌尿外科杂志》，年,卷（期）：起止页码”。

第十四届上海泌尿肿瘤学术大会暨中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会（CACA-GO）年会2024年12月在上海召开，大会邀请了多位泌尿肿瘤领域的国际知名专家进行学术演讲或手术演示。来自澳大利亚PeterMacCallum癌症中心的DeclanMurphy教授带来了题为“Ispelviclymphnodedissectionforprostatecancernowdead?”的精彩报告，并在接受采访中进一步分享了他对于前列腺癌盆腔淋巴结清扫手术的看法和经验。1、现在前列腺癌淋巴结分期可以用PET-CT，生化复发也可以用放疗或者新型内分泌治疗。那么，您认为前列腺癌患者有必要做盆腔淋巴结清扫（PLND）吗？毕竟淋巴结清扫手术也有相应的并发症风险。DeclanMurphy教授：今年，欧洲泌尿外科学会（EAU）关于前列腺癌盆腔淋巴结清扫术的指南发生了重大变化。此前，指南强烈建议，如果患者基于病理标准而怀疑有淋巴结转移，就应该进行盆腔淋巴结清扫术。然而，在2024年的指南中，盆腔淋巴结清扫术的重要性显著降低了。我的看法是，尤其是经过PSMAPET-CT检查的患者，很少有患者能从盆腔淋巴结清扫术中获益。如果PSMAPET-CT未显示淋巴结转移的证据，那么淋巴结受累的可能性非常低，这类患者从盆腔淋巴结清扫术中获益的可能性微乎其微。这一变化是过去十年中前列腺癌指南中最重大的改变之一。OncologyFrontier-UrologyFrontier:Nowadays,PET-CTisusedforlymphnodestaginginprostatecancer,andradiotherapyorandrogendeprivationtherapyareoptionsforbiochemicalrecurrence.Giventhatlymphnodedissectionsurgerycarriescertainrisksofcomplications,doyoubelieveitisnecessaryforprostatecancerpatientstoundergopelviclymphnodedissection(PLND)?Dr.DeclanMurphy:ThisyearhasseenaverybigchangeintheEuropeanAssociationofUrology(EAU)guidelinesonpelviclymphnodedissectionforprostatecancer.Previously,therewasastrongrecommendationthatifwesuspectedpatientshadlymphnodemetastasesbasedonpathologicalcriteria,weshouldofferalymphnodedissection.However,in2024,therehasbeenasignificantde-emphasisonpelviclymphnodedissection.Myviewisthatveryfewpatientsnowadaysbenefitfrompelviclymphnodedissection,especiallyiftheyhaveundergonePSMAPET-CT.IfaPSMAPET-CTshowsnoevidenceoflymphnodemetastases,thepredictedlikelihoodoflymphnodeinvolvementismuchlower,andthosepatientsareveryunlikelytobenefitfrompelviclymphnodedissection.Thisshiftrepresentsoneofthemostsubstantialchangeswe'veseeninprostatecancerguidelinesoverthepastdecade.2、在临床实践中，您会如何决定患者是否需要进行PLND？PSMA-PET检查是否成为您决定PLND的重要因素？DeclanMurphy教授：PSMAPET-CT在为新诊断的前列腺癌患者进行分期时，最大的优势之一就是能够帮助我们决定患者是否适合进行骨盆淋巴结清扫术。在2023年，《EuropeanUrologyOncology》发表了一项新的预测模型研究，首次将PSMAPET-CT的数据纳入其中。研究表明，如果前列腺癌患者的PSMAPET-CT扫描未显示淋巴结转移的证据，那么盆腔淋巴结清扫术后发现淋巴结受累以及PSA持续的可能性显著降低。这在临床实践中意味着什么？在澳大利亚，我们广泛使用PSMAPET-CT。如果扫描未显示淋巴结受累，我们通常不推荐进行盆腔淋巴结清扫术。过去十年，我为患者进行盆腔淋巴结清扫术的比例从超过一半减少到了不到5%。在PSMAPET-CT时代，清扫术几乎已经从我们的实践中消失。OncologyFrontier-UrologyFrontier:Inclinicalpractice,howwouldyoudeterminewhetheraPLNDisnecessary?DoesPSMAPET-CTplayasignificantroleinyourdecision-makingprocessregardingPLND?Dr.DeclanMurphy:Absolutely.OneofthemostimportantadvantagesofPSMAPET-CTinstagingpatientswithnewlydiagnosedprostatecancerisitsabilitytoinformdecisionsaboutpelviclymphnodedissection.In2023,anewnomogramwaspublishedinEuropeanUrologyOncologythat,forthefirsttime,incorporateddatafromPSMAPET-CT.ThisresearchdemonstratedthatifthesepatienthasaPSMAPET-CTscanshowingnoevidenceoflymphnodemetastases,thelikelihoodoflymphnodeinvolvementfollowingPLNDissignificantlyreduced.Whatdoesthismeaninclinicalpractice?InAustralia,wherePSMAPET-CTiswidelyutilized,ifascanrevealsnolymphnodeinvolvement,wedonotrecommendpelviclymphnodedissection.Overthepastdecade,theproportionofpatientsinwhomIperformpelviclymphnodedissectionhasdroppeddramatically—fromover50%tonowonlyabout5%.PLNDhasnearlydisappearedfromourpracticeinthePSMAPET-CTera.3、现在对应该选择标准PLND还是扩大PLND（ePLND）的问题也有争议。您如何看待这个问题？DeclanMurphy教授：2024年末，纪念斯隆-凯特琳癌症中心在《EuropeanUrology》上发表了一篇值得注意的论文，该论文介绍了一项随机试验，对比了标准（有限）PLND与扩大PLND的疗效。标准组仅清扫了外髂淋巴结，而在扩大组还清扫了髂内淋巴结、闭孔淋巴结和下腹淋巴结。该试验得出的结论是，在改善生化无复发生存率方面，扩大PLND相较于有限PLND并无获益（HR1.05，P=0.03）。然而，该研究还包括了一项回顾性分析，提示扩大PLND可能会降低转移风险（任何转移：HR0.82；远处转移：HR0.75）。但这并非预先规定的终点，且所使用的影像学评估方法也未标准化，因此这一结论的可靠性较低。在我看来，目前尚无明确证据表明标准PLND或扩大PLND具有明显优势。最关键的是，任何形式的盆腔淋巴结清扫术是否能带来切实的好处。如果PSMAPET-CT结果为阴性，则很少有患者可能从中受益，这也是2024年更新后的指南大幅减少对PLND重视的原因。OncologyFrontier-UrologyFrontier:ThereisongoingdebateregardingthechoicebetweenstandardPLNDandextendedPLND.Whatisyourviewonthis?Dr.DeclanMurphy:AnoteworthypaperwaspublishedinEuropeanUrologyinlate2024byMemorialSloanKetteringCancerCenter,presentingarandomizedtrialcomparingstandard(limited)PLNDwithextendedPLND.Inthestandardgroup,onlytheexternaliliaclymphnodeswereremoved,whereasintheextendedgroup,theinternaliliac,obturatorandhypogastricnodeswerealsoremoved.ThistrialconcludedthatthereisnobenefitofextendedPLNDoverlimitedPLNDintermsofimprovingbiochemicalrecurrence-freesurvival(HR1.05,P=0.03).However,thestudyalsoincludedaretrospectiveanalysissuggestingapotentialreductionin metastases(anymetastasis:HR0.82;distantmetastasis:HR0.75)withextendedPLND.However,thiswasnotapre-specifiedendpoint,andtheimagingmethodsusedwerenotstandardized,makingthisconclusionlessreliable.Frommyperspective,thereisnoclearevidencesupportingthebenefitofeitherstandardorextendedpelviclymphnodedissection.Themostcriticalconsiderationiswhetheranyformofpelviclymphnodedissectionoffersatangiblebenefit.IfthePSMAPET-CTisnegative,veryfewpatientsarelikelytobenefit,whichiswhytheupdatedguidelinesin2024significantlyde-emphasizePLND.DeclanMurphy教授澳大利亚PeterMacCallum癌症中心澳大利亚墨尔本PeterMacCallum癌症中心的泌尿科顾问、泌尿生殖系统肿瘤科主任和机器人手术主任，也是墨尔本大学PeterMacCallum肿瘤科的教授级研究员。他曾担任伦敦盖伊和圣托马斯NHS基金会的泌尿科顾问。Declan专攻泌尿生殖系统肿瘤科，尤其是前列腺癌。原文转自：肿瘤瞭望 泌尿时讯 https://mp.weixin.qq.com/s/gQ2dkEd3ksVwjcUTeA6-WQ

文章来源：麦海星,乔庐东,吴文起,等.上尿路感染性结石诊断与治疗中国专家共识（2024版）[J].微创泌尿外科杂志,2024,13(04):217-223.上尿路感染性结石发病机制明确，治疗的核心目标是消除结石和病原微生物、保护肾功能和减少复发，临床需要内科、外科综合治疗以及严密的随访观察才能达到最佳的治疗效果。但目前临床医生对该疾病存在认识不清、手术方式不规范、药物治疗欠缺和随访环节缺失等问题，导致患者术后结石复发以及反复感染，甚至肾功能丧失。本共识从概念、发病机制、临床表现、诊断、手术治疗和药物治疗以及随访和预防等方面，对上尿路感染性结石的认识和处理进行阐述，以期达到规范其诊治的目的。上尿路感染性结石诊断与治疗发病机制感染性结石指因病原微生物感染引起的结石，其主要成分包括六水磷酸铵镁(鸟粪石)、碳酸磷灰石和尿酸铵。引起上尿路感染性结石的产脲酶病原微生物通常来自肠道，由下尿路感染迁延至上尿路，通过定植、产生脲酶引发一系列反应产生感染性结石(图1)。临床上单一成分的感染性结石比例很小，大部分为感染性结石与代谢性成分如磷酸钙、草酸钙等成分的混合结石。临床表现上尿路感染性结石并不总是表现为典型的肾绞痛发作，约70%的患者会出现侧腹或腹部疼痛，26%的患者出现发热，18%的患者出现肉眼血尿，8%的患者无症状，约1%的患者以脓毒症就诊，其余患者存在复发性尿路感染。诊断1.实验室检查尿液分析：可发现感染的证据(白细胞计数升高、白细胞酯酶、亚硝酸盐阳性)，可能显示碱性尿(pH＞7.0)，典型的可见棺材盖状磷酸铵镁晶体。尿培养：可发现产脲酶的病原菌。血常规及生化检查：可以了解感染及肾功能情况，还能为后期的手术做术前准备。术中肾盂尿和术后结石培养以辅助后续治疗。2.影像学检查：B超用于术前筛查和术后随访。上尿路感染性结石的尿路X线平片，即肾脏-输尿管-膀胱平片(KUB)特点为低透射性，体积通常比较大或为鹿角状结石。肾感染性结石与其他类型结石CT值重叠范围较大，故诊断特异性不足，双源CT预测感染性结石的准确率为50%。怀疑肾功能受损时应行肾图检查。3.结石分析：上尿路感染性结石确诊依靠结石成分分析。治疗1.手术治疗外科治疗的目的是尽可能完全清除结石。方法包括体外冲击波碎石术(SWL)、经皮肾镜碎石术(PCNL)、输尿管镜碎石术(URS)和腹腔镜取石术等。结石直径＜2cm首选SWL和URS；结石直径＞2cm首选PCNL，若患者无法耐受手术可选择SWL，若患者无法耐受PCNL而选择URS，则需要注意患者出现并发症的几率增加；在极少数情况下，由于解剖异常而无法进行PCNL者，可考虑行腹腔镜取石术。目前新型头端可弯曲负压吸引鞘应用于临床，可主动降低肾盂内压力，术中镜鞘可直达目标肾盏，有助于更彻底的清石。智能测压与控压设备可实现术中肾盂内压的可视化与智能控制，维持腔内安全正压也可降低减压性出血风险，提高负压吸引清石效率，减轻术后血尿与感染风险。超细一次性输尿管软镜配合不同型号的输尿管鞘可达到理想的镜鞘比，在保证术中低肾盂压力的同时，也能使碎石粉末及炎症感染物更容易被吸出。除常用的钬激光外，光纤铥激光的粉末化性能为输尿管软镜碎石提供了更理想的清石效果。头端可弯曲负压吸引软镜鞘智能测压与控压设备、超细一次性输尿管软镜新型的激光碎石设备这几项技术配合，提高了输尿管软镜碎石的即刻清石率，也能充分保证感染性结石患者手术安全性，扩大输尿管软镜碎石在上尿路感染性结石治疗中的应用。2.非手术治疗2.1饮食疗法：减少能增加尿磷和镁离子水平的食物和维生素补充剂。2.2酸化尿液：感染性结石的形成高度依赖于尿液的pH值，尿液pH值保持在6.2以下有利于溶解残石和预防新结石形成。2.3脲酶抑制剂治疗：脲酶抑制剂能够抑制尿素水解，降低尿液pH值和氨的水平，在减少结石形成的同时也能增强抗菌药物疗效。2.4抗菌药物治疗：上尿路感染性结石患者在进行外科干预前、中、后均应进行抗菌药物治疗。无明显感染症状者目标性抗菌治疗7d再行手术，合并梗阻性发热者建议引流配合合理的抗菌药物治疗，二期手术。即使在应用抗菌药物的情况下，感染性结石患者术后发热和尿源性脓毒症的发生率(33%)亦明显高于非感染性结石患者(12.1%)。术后患者仍需要长期应用抗菌药物治疗以消除病原菌，减少复发。主要通过口服抗菌药物治疗。残余结石的处理残余结石的存在直接关系到术后患者持续性尿路感染的存在和结石的复发。研究显示，术后有残石的患者持续存在尿路感染的比例为64%，结石复发率为40%至85%，完全清石者术后仍存在尿路感染者为38%，结石复发率为0至10%。对感染性结石术后有残留结石碎片者建议适当放宽二次手术取石的指征，同时行尿液酸化及脲酶抑制剂治疗，促进残石的溶解、排出，并预防感染性结石的复发。预防和随访随访时间根据治疗情况分为：近期随访：治疗结束后1周、1个月、3个月，此后改为每3个月随访1次，维持1年。远期随访：治疗结束1年后每6个月进行门诊随访。特殊情况：根据患者病情，随时调整随访计划。预防①合理量化液体摄入：肾功能正常者，建议每日液体摄入量的客观标准是将每天尿量保持在2000ml以上，至每次排尿时尿液清亮无色或微黄为宜。②科学选择液体摄入：磷酸铵镁结石易在碱性尿液(pH值＞7.2)环境中形成，因此，不宜饮用碱性饮料，以免造成尿液碱化。宜饮用青梅果汁、蔓越莓汁等酸性饮料，有助于尿液酸化，预防感染性结石复发。③维持健康膳食结构：膳食多样性是高质量膳食的关键要素，注意膳食平衡，适当增加水果、蔬菜的摄入，推荐合理的低糖高纤维饮食。原文转自：大家泌尿https://mp.weixin.qq.com/s/Ql_mKNOGKCWsjhBhyRMMJg

前列腺癌（prostatecancer，PC）是男性中最常见的癌症之一，它就像是一个无声无息杀手，大多数患者会出现缓慢增长的疾病症状，最终可能发展为危及生命的癌症。届时，前列腺癌会变得十分棘手，所有可用的治疗方案对其都不起作用。常言道，治病靠“三分药，七分养”，这个“养”大多数时候指的正是食补。前列腺癌作为一种长期的进行性疾病，如果能在疾病的早期采取合适的干预方式，例如合理的生活方式和饮食，或许可以有效延缓前列腺癌的疾病进展，改善患者的治疗预后。2024年10月25日，美国冷泉港实验室LloydTrotman教授团队在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Dietarypro-oxidanttherapybyavitaminKprecursortargetsPI3-kinaseVPS34function 的研究论文。该研究发现，一种促氧化剂补充剂——甲萘醌（维生素K3）可以减缓前列腺癌的进展。而甲萘醌是维生素K的水溶性前体，维生素K常见于绿叶蔬菜中，其生理功能主要是促进凝血和参与骨骼代谢。机制研究表明，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）VPS34是发挥作用的关键靶标，甲萘醌可以抑制VPS34的活性，降低PI3P的产生，提高氧化应激而导致前列腺癌细胞死亡。相比之下，正常细胞生长速度慢，因此有足够的能量储备来抵御这种损伤。此外，研究团队还证明了甲萘醌在一种致命的遗传性疾病——X连锁肌管肌病（XLMTM）也有治疗作用。这些发现揭示了一种简单但有效的癌症干预方式，并且对其他因激酶活性失调引发的遗传性疾病的治疗有全新启发。前列腺癌是男性癌症死亡的第二大原因（仅次于肺癌）。更可怕的是，转移性前列腺癌是一种无法治愈的疾病，因为标准的抗雄激素治疗随着时间的推移会导致无法治愈的疾病复发。因此，人们对生活方式和饮食如何影响这种缓慢生长的癌症很感兴趣。SELECT试验（硒和维生素E癌症预防试验）在长达12年的时间里跟踪了大约35000名男性，以测试膳食抗氧化剂补充剂对前列腺癌诊断风险的益处。该试验明确地揭示了抗氧化剂对前列腺癌的促肿瘤作用，而不是抑制肿瘤。然而，目前尚不清楚的是，这一结论反过来是否同样成立，即促氧化剂补充剂可以抑制前列腺癌的疾病进展。在这项最新研究中，研究团队测试了促氧化治疗是否可以阻止前列腺癌的疾病进展。研究团队使用了前列腺癌的基因工程小鼠——RapidCaP模型，该模型能够确定前列腺癌是否进展为转移性癌症以及进展速度有多快。团队用促氧化剂补充剂——亚硫酸甲萘醌钠（MSB）治疗RapidCaP小鼠模型，该化合物是哺乳动物的维生素K的前体。他们发现，每天在饮用水中补充MSB可以抑制前列腺癌的进展，并产生持久的抑制效应。细胞死亡通路的系统分析表明，MSB通过一种独特的氧化细胞死亡机制杀死癌细胞，这与凋亡、程序性坏死及铁死亡都有所不同，研究团队将其称为——triaptosis。接下来，研究团队使用全基因组CRISPR筛选来了解这一现象背后的生物学原理，并发现MSB会消耗早期内体（EE）膜脂质磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P）。PI3P定义了EE隔室，允许将产生的囊泡分选回质膜或溶酶体降解系统。显微视频显示，triaptosis的显著特征是大量PI3P阴性的核内体的聚集，并伴有细胞囊泡形成和质膜破裂。研究团队还发现，MSB直接氧化PI3K激酶VPS34所必需的半胱氨酸，从而使产生PI3P的酶失活。与此相印证，补充额外的还原剂完全消除了MSB这一促氧化剂所诱导的细胞死亡。不仅如此，MSB抑制PI3P生成的能力促使研究团队进一步测试它是否可以抑制一种致命的遗传性疾病——X连锁肌管肌病（XLMTM）。这种不治之症是由MTM1基因突变引起的，而MTM1是直接拮抗VPS34的磷酸酶。因此，携带有这一基因突变的遗传病患者（多为男性）无法抑制VPS34的过度活性而导致肌肉发育失调。研究团队发现，在Mtm1基因敲除小鼠的饮用水中添加MSB，可以使得这些基因缺陷小鼠的寿命延长一倍，并且这种简单的治疗方式还显著改善了基因缺陷小鼠的体重增加和肌肉组织。总的来说，这项发表于Science的研究表明，在膳食中添加促氧化剂补充MSB可以有效延缓前列腺癌的疾病进程。这是因为MSB可以抑制PI3K激酶VPS34的活性，降低PI3P的产生，提高氧化应激而导致前列腺癌细胞死亡。此外，在X连锁肌管肌病（XLMTM）中，MSB可以抑制VPS34的激酶活性，使PI3P恢复到可以改善肌肉发育的水平。这些发现有助于对促氧化剂选择性的新兴理解，并表明如何定义它们所影响的通路可以产生意想不到的治疗机会。论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk9167原文转自：肿瘤医学https://mp.weixin.qq.com/s/wnXvriRJ-Lr4pi-FldvCMw

本期是由美国程亮教授（LiangCheng,M.D.,M.S.）选送，“BelzutifanversusEverolimusforAdvancedRenal-CellCarcinoma”节选自《新英格兰医学杂志》，发表于2024年8月 [1]。研究报告了III期多中心开放标签随机对照试验LITESPARK-005，旨在评估新型药物Belzutifan在晚期透明细胞肾细胞癌治疗中的效果，与目前标准疗法Everolimus相比，其疗效和安全性如何。Belzutifan已在2023年12月获FDA批准成为首个获批用于晚期RCC患者的HIF-2α抑制剂。Belzutifan的获批标志着自2015年以来，晚期RCC首次有新机制疗法获得批准。一研究背景肾细胞癌（renalcellcarcinoma，RCC，简称肾癌）是泌尿系统常见恶性肿瘤之一，2020年全球肾癌新增病例400,000，死亡人数180,000[2]。中、美两国2022年肾癌概况和趋势评估显示：我国肾癌死亡率是美国的2.4倍[3]，且我国肾癌的发病率与死亡率持续增高，年均增长率为7.89%[4]，早期肾癌可通过手术切除，但术后有复发，且两年复发率为20%[5]。部分患者在初诊时已发生转移（占25%），无手术机会，5年生存率约12%[6]。2019年，根据临床研究（编号：NCT02231749，NCT02420821，NCT02684006）试验结果，指南推荐免疫检查点阻断疗法（ImmuneCheckpointBlockade，ICB）联合靶向药物为术后复发及已经发生转移的中高危晚期肾癌患者的临床一线治疗方案，但仍有约60-70%患者无响应[7-9]。2024年8月，《新英格兰医学杂志》发表默沙东（MSD）旗下“first-in-class”缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂Welireg（Belzutifan）用于治疗晚期透明细胞肾细胞癌（RCC）患者的积极Ⅲ期试验结果。二研究方法试验是一项多中心、开放标签、活性对照的研究，研究对象为746名IV期透明细胞RCC患者，这些患者在之前接受了PD-1/PD-L1检查点抑制剂和VEGF-TKI治疗后，病情发生了进展。患者被随机分为两组，一组接受每日一次口服120毫克的Welireg治疗，另一组接受10毫克Everolimus治疗。主要终点是中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），关键次要终点是客观反应率（ORR）。三主要研究结果PFS：Belzutifan组和Everolimus组的中位无进展生存期（PFS）均为5.6个月，95%置信区间分别是3.9至7.0个月和4.8至5.8个月。OS：至18个月时，Belzutifan组的患者总体生存率（24.0%）高于Everolimus组（图1A，8.3%，HRfordeath0.88;95%CI,0.73to1.07;two-sidedP=0.20）。ORR：Belzutifan组确认的客观反应率（ORR）为21.9%，显著高于Everolimus组的3.5%（95%CI,1.9to5.9;P<0.001）。安全性分析：在试验中，Belzutifan组和Everolimus组中均观察到3级或以上不良事件的发生率较高，但Belzutifan组中没有新的安全信号。任何原因导致的3级或以上不良事件在Belzutifan组发生率为61.8%，Everolimus组为62.5%。严重不良事件导致治疗终止的比例Belzutifan组为5.9%，Everolimus组为14.7%。四研究结论Belzutifan显示出对先前接受过免疫检查点抑制剂和抗血管生成治疗的晚期透明细胞肾细胞癌患者，在无进展生存期和客观响应率方面有显著益处，且未出现新的安全信号。总结这项研究显示，对于已经接受过免疫检查点抑制剂和抗血管生成治疗的晚期透明细胞肾细胞癌患者，Belzutifan相较于目前的标准疗法Everolimus，能显著提高无进展生存期和客观响应率，而且安全性相似。根据此试验结果，美国FDA批准Belzutifan用于治疗晚期RCC成人患者，这些患者接受免疫检查点和抗血管生成疗法后发生疾病进展。Belzutifan是FDA加速批准的首个HIF-2α抑制剂，目前已在美国、英国、加拿大和其他几个国家和地区获批，用于需要治疗的成人vonHippel-Lindau（VHL）疾病患者，特别是那些伴有相关RCC、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤且不需要立即手术的情况。参考文献[1]T.K.Choueiri,T.Powles,K.Peltola,G.deVelasco,M.Burotto,C.Suarez,P.Ghatalia,R.Iacovelli,E.T.Lam,E.Verzoni,M.Gümüş,W.M.Stadler,C.Kollmannsberger,B.Melichar,B.Venugopal,M.Gross-Goupil,A.Poprach,M.DeSantis,F.A.Schutz,S.H.Park,D.A.Nosov,C.Porta,J.L.Lee,X.Garcia-Del-Muro,E.Biscaldi,R.MannehKopp,M.Oya,L.He,A.Wang,R.F.Perini,D.Vickery,L.Albiges,B.Rini,Belzutifanversuseverolimusforadvancedrenal-cellcarcinoma,TheNewEnglandjournalofmedicine391(8)(2024)710-721.https://doi.org/10.1056/NEJMoa2313906.作者：程亮(LiangCheng)医学博士外科学博士(M.D.,M.S.)病理学和外科学/泌尿外科学教授ProfessorofPathologyandSurgery/Urology布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院病理学和检验医学系转化研究副主席、解剖病理学主任、分子病理学主任ViceChairforTranslationalResearchDirectorofAnatomicPathologyDirectorofMolecularPathologyDepartmentofPathologyandLaboratoryMedicineWarrenAlpertMedicalSchoolofBrownUniversity学术兼职：国际泌尿系统病理学学会（ISUP）当选主席；《美国翻译研究杂志》主编；《精准医疗与药物开发专家评论》主编；美国临床肿瘤学会（ASCO）“人工智能在前列腺癌护理中的应用”教育项目的主席。研究方向：主要研究方向为是泌尿生殖系统癌症的转化研究和实体肿瘤的分子诊断。学术成果：曾在SCI收录高影响力杂志上发表论文超1200篇(累计引用70425次、H指数131，i10指数943)，涉及杂志有BMJ(IF107),NatureReviewsDiseasePrimers(IF81),NatureBiotechnology(IF68),CancerCell(IF50),JournalofClinicalOncology(IF50),JAMAOncology(IF32),AnnalsofOncology(IF51),MolecularCancer(IF41),CellMetabolism(IF31),Gut(IF31),ScienceImmunology(IF30)等。为150余部书籍、教材编委，包括泌尿外科病理学、肾脏肿瘤、膀胱肿瘤及相关尿结构（AFIP丛书，第5系列）、分子遗传学病理学、分子外科病理学、解剖病理学要点、膀胱病理学等。原文转自：大家泌尿https://mp.weixin.qq.com/s/scWw3CjZ3BHObbKhwTjfcw

近年来，靶向于前列腺特异性膜抗原（PSMA）的分子显像技术或放射性配体疗法，已经广泛应用于前列腺癌的诊断和治疗，开启了新的精准治疗模式；而抗体偶联药物（ADC）则为尿路上皮癌提供了有效的后线治疗选择。肾癌分子显像技术的临床应用尚处于空白。在2023年ASCO-GU大会上报道的3期ZIRCON研究，将靶向于CAIX的放射性核素偶联物（RDC）89Zr-DFO-girentuximab作为PET/CT显像剂，用于诊断透明细胞肾癌（ccRCC）具有良好的特异性和敏感性。传统的解剖成像技术对良恶性肾肿瘤的鉴别并不稳定，例如，CT诊断透明细胞肾癌（ccRCC）的特异性仅为50%，阳性预测值（PPV）仅为79%。临床上，肾肿块穿刺活检的应用并不多（~15%），而且仍有20%的疾病无法诊断。尤其是对于体积较小的肿瘤（如cT1a），良恶性鉴别困难且难以穿刺，临床上此类小体积肿瘤切除术后病理显示有20%~30%为良性疾病。因此，亟需开发更加准确的肾癌诊断技术。什么是CAIX和89Zr-DFO-girentuximab碳酸酐酶IX（CAIX）是一种由低氧诱导而表达于细胞表面的跨膜蛋白；而在ccRCC中，有高达90%的肿瘤细胞存在低氧或VHL缺失，从而使CAIX表达上调，进而导致胞外PH的酸化、细胞黏附性缺失，促进肿瘤细胞的转移。89Zr-DFO-girentuximab（TLX250-CDx）是一种抗体偶联药物（ADC），也是一种放射性抗体偶联物（RDC）。其中，girentuximab是靶向于CAIX的特异性抗体，89Zr则是具有放射性标记的载荷，二者由DFO偶联而成。既往研究显示，89Zr-DFO-girentuximab可靶向标记于CAIX阳性肿瘤（SPECT和PET），呈现出稳定的成像特征，并确定了37MBq（1mCi）/10mg的89Zr-DFO-girentuximab用于PET/CT成像（注射用药后4-7天）是安全的。这项3期ZIRCON研究旨在进一步扩大样本，评价该RDC用于ccRCC的诊断效能和安全性。3期ZIRCON研究ZIRCON是一项全球多中心、开放标签的临床试验，入组cT1（≤7cm）、拟行肾部分切除术的肾肿瘤患者，在术前7天内（D0）接受89Zr-DFO-girentuximab注射用药，5±2天后进行PET/CT检查，在89Zr-DFO-girentuximab给药后90天内，根据中心组织病理回顾而接受肾部分切除或根治性肾切除。主要终点是整体人群中89Zr-DFO-girentuximabPET/CT诊断的敏感性和特异性（3次独立阅片）；次要终点是cT1a（≤4cm）亚组患者的敏感性和特异性。该研究从欧洲、澳大利亚、北美的36个中心入组了332例患者，共有300例患者纳入安全性分析，284例患者可用于诊断效能的分析。患者基线特征如下图，中位肿瘤大小为3.7cm，分别有62%、38%的肿瘤分期为cT1a、cT1b；其中有39例（13.5%）的肿瘤≤2cm。共有193例（67%）患者的肿瘤经手术病例确认为ccRCC。研究结果显示达到了主要终点，在284例全分析人群中，89Zr-DFO-girentuximab诊断ccRCC的敏感性为85.5%（95%CI：79.8%~90%），特异性为87%（78.8%~92.3%），达到了预设的显著性界限（敏感性和特异性的95%CI下限分别为＞70%和＞68%）；阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）分别为93%和75%；准确性为86%。关键次要终点方面，在179例cT1a患者中，89Zr-DFO-girentuximab诊断ccRCC的敏感性为85.5%（77%~91.2%），特异性为89.5%（78.6%~95.2%）；PPV和NPV分别为93.4%和78%；准确性为87%。在安全性方面，与89Zr-DFO-girentuximab相关的不良事件（AEs）较为少见，且大多数为轻度AEs，仅有18例（6%）患者发生≥3级的治疗期间不良事件（TEAEs）。不良事件谱与肾切除术后并发症一致，没有预期外的安全信号。个案分享文章分享了一例72岁老年男性：MRI显示为3.5cm（cT1a）左肾内生型囊性占位，这种囊性占位在体积较小时很难通过CT或MRI进行鉴别诊断，也难以通过穿刺活检明确诊断。89Zr-DFO-girentuximabPET显示为阳性病灶，即有可能为ccRCC。患者在接受根治性肾切除术后，病例确认为ccRCC，免疫组化（IHC）显示为低/局灶CAIX表达。另外，以下是一例57岁男性，MRI显示为右肾1cm占位，这种体积极小的肿瘤也难以鉴别良恶性，患者应该接受主动监测还是手术治疗？89Zr-DFO-girentuximabPET同样显示为阳性病灶，ccRCC可能性大，患者接受肾部分切除术，术后病理确诊为ccRCC。总结该研究结果表明，89Zr-DFO-girentuximab这种放射性核素偶联物用于ccRCC诊断，具有较高的特异性和敏感性，达到了研究的预设终点，而且对于cT1a等体积较小的肿瘤仍能保持良好的特异性和敏感性；该显像剂的安全性良好，≥3级TEAE仅为6%。这种诊断效能高、耐受性良好的分子显像技术值得应用于临床，或将开启肾癌精准治疗的新时代。参考资料：BrianM.Shuch,etal.Resultsfromphase3studyof89Zr-DFO-girentuximabforPET/CTimagingofclearcellrenalcellcarcinoma(ZIRCON).JClinOncol41,2023(suppl6;abstrLBA602).https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216521原文转自： 肿瘤瞭望https://mp.weixin.qq.com/s/1BbK2TilO1yeL87aPvG-fw

肿瘤微环境（TME）最初被看作是肿瘤发生发展的旁观者。然而，随着单细胞测序和空间转录组学技术的进步，TME被发现在调节肿瘤进展和标准治疗疗效中发挥关键作用。因此，迫切需要阐明膀胱癌瘤内异质性（ITH）以及TME中各细胞之间的相互作用，从而开发新的治疗靶点来提高膀胱癌疗效。导读目前，膀胱癌研究主要聚焦于尿路上皮细胞内积累的基因突变和紊乱的表观调控。然而，关于膀胱癌的发生和发展与肿瘤微环境（TME）之间的相互作用研究仍不完善，膀胱癌瘤内异质性（ITH）在癌变过程中发挥的作用尚未得到充分研究。因此，迫切需要阐明ITH和TME各细胞之间的相互作用，为开发新的治疗靶点和提高膀胱癌疗效提供理论和实践指导。膀胱癌肿瘤微环境（TME）的细胞成分和细胞外基质一直被认为是包围邻近肿瘤细胞的被动支架，作为屏障阻止肿瘤侵袭和转移。然而，随着单细胞测序和空间转录组学分析技术的进步，TME被发现在调节肿瘤进展和标准治疗疗效中发挥关键作用。因此迫切需要阐明膀胱癌瘤内异质性（ITH）以及TME中各细胞之间的相互作用，从而开发新的治疗靶点和治疗方案来提高膀胱癌疗效。肿瘤细胞中的转录异质性是肿瘤发展和转移的驱动因素，与治愈率/肿瘤疗效密切相关。转录因子ETV4能够增强膀胱癌细胞分泌CXCL1/8以招募肿瘤相关中性粒细胞（TANs），促使TANs释放更多的VEGFA和MMP9，进而促进淋巴管生成和淋巴转移。MicroRNA(miRNA)是一类小非编码RNA（ncRNA），通过与mRNA的3’非翻译区域（3’UTR）相互作用来抑制基因表达。膀胱癌中miR-93-5p通过抑制PTEN表达促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，与此同时肿瘤细胞产生的外泌体miR-93-5p还能够作用于血管内皮细胞促进血管生成（图2）。LncRNA被定义为长度超过200个核苷酸的非编码RNA，其介导的基因调控涉及多种机制。在这之中BCYRN1通过上调WNT5A的表达，激活WNT/β-catenin信号通路，促进膀胱癌细胞分泌VEGF-C，后者通过与淋巴内皮细胞（LECs）膜上的VEGFR3受体结合，促进淋巴管形成和淋巴转移。值得注意的是，源自肿瘤细胞的外泌体BCYRN1还能够提前作用于LECs，稳定VEGFR3mRNA促进其表达，从而形成一个前馈环（图3）。环状RNA（CircRNA）能够控制基因转录，可变剪接及蛋白质翻译，充当miRNA的海绵吸附体，并与RNA结合蛋白结合发挥协同作用。其中CircEHBP1可通过拮抗miR-130a-3p对TGFBR1的抑制作用，上调TGFBR1的表达，从而激活TGF-β/SMAD3信号通路，促进VEGF-D分泌，进而促进膀胱癌的淋巴管生成和淋巴转移（图4）。膀胱癌TME是由各种细胞成分，列如：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关中性粒细胞（TAN）、T细胞、构成肿瘤脉管系统的血管内皮细胞（ECs）和淋巴内皮细胞（LECs）等以及非细胞成分如细胞外基质组成，其作为非自主的驱动因子通过与肿瘤细胞的相互作用共同演变，形成ITH，促使肿瘤发生、发展及药物抵抗。ICAM1+iCAFs可分泌FGF2，其与CSCsFGFR相互作用，维持膀胱癌肿瘤细胞的干性。ICAM1+iCAFs还可分泌CCL2，其与MDSCsCCR2相互作用，激活JAK/STAT3信号通路，招募MDSCs到缺氧肿瘤区域，从而形成免疫抑制性微环境，促进肿瘤进展。TAMs可分泌TGF-β，其与肿瘤细胞上的TGFBR结合，通过上调METTL3表达提高膀胱癌肿瘤细胞中PD-L1mRNAm6A修饰水平，从而介导免疫逃避。此外，其还可以通过激活TGF-β/Smad3信号通路，促进膀胱癌肿瘤细胞糖酵解，诱导发生EMT（图5）。目前，靶向TME的治疗策略包括靶向TME中的TAMs、T细胞、促进肿瘤血管生成的ECs及重塑细胞外基质（ECM）的CAFs等。如何把不同靶向TME策略组合成一种合理、疗效较好且毒副作用小的方法是一个亟需解决的问题。靶向IL-2通路的刺激性抗体Bempegaldesleukin（BEMPEG）能够靶向CD8+T细胞及NK细胞表面的CD122特异性受体，从而促进CD8+T细胞及NK细胞的增殖。目前，其正与nivolumab联合应用用于治疗顺铂治疗无效的局部进展或转移的尿路上皮癌患者，可显著延长患者的中位无复发生存期。另外，抗血管生成抑制剂与化疗药物或免疫治疗药物联合应用是目前膀胱癌治疗中探索最多的治疗策略。抗VEGF/VEGFR治疗可促进效应T细胞的浸润，抑制免疫抑制性TME的形成，并改善药物递送。总结与展望TME是间质组织细胞与肿瘤细胞之间的一个双向、动态、错综复杂的相互作用网络，构成“肿瘤生态系统”，在探讨TME对于肿瘤发生发展的作用时，我们应采取生态学视角，全面系统地了解和解析TME，而不是仅关注于TME中某一种细胞类型。另外，我们还需对患者本身进行综合分析，筛选对靶向TME疗法敏感的特异性人群，研究肠道菌群、代谢、食物或运动等系统性因素，以及潜在疾病（如：衰老、炎症、恶病质）等对TME的影响。综上所述，靶向TME的治疗策略能够给膀胱癌的治疗提供更多有效选择，将长期造福更多患者。本文内容来自TheInnovation姊妹刊TheInnovationMedicine第2卷第4期以Review发表的“Crosstalkbetweenbladdercancerandthetumormicroenvironment:Molecularmechanismsandtargetedtherapy”原文转自： TheInnovation创新https://mp.weixin.qq.com/s/OISeB3JOT1hsLPYaeFHLew

卡博替尼（Cabometyx，Cabozantinib）是一种杰出的靶向治疗药物，它由美国的Exelixis生物制药公司研发，具有广泛的抗癌应用，被誉为“癌症治疗的瑞士军刀”。其疗效涵盖多种癌症类型，包括肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等，特别在控制骨转移方面表现卓越。卡博替尼（Cabometyx，Cabozantinib）是一种多靶点的广谱抗癌药物，具有广泛的抗癌效果。该药由美国Exelixis生物制药公司研发，因其在多种癌症类型中的显著疗效而备受关注。目前，卡博替尼已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗复发难治的晚期甲状腺髓样癌以及晚期肾癌，尤其是对索坦治疗失败的肾癌患者。卡博替尼因其卓越的广谱抗癌效应被誉为靶向药物中的“万金油”。它的临床试验范围包括多种恶性肿瘤类型，对于骨转移的控制效果尤为突出，为许多患者提供了新的治疗希望。卡博替尼的作用机制卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，是靶向治疗药物的代表。它的作用机制包括阻断癌细胞内的信号传导，从而抑制它们的生长和分裂，进而减缓或阻止癌症的发展。此外，卡博替尼还能抑制癌症区域内新血管的生长，因为癌细胞通常需要制造新血管以获取氧气和养分，这一特点为抗肿瘤治疗提供了额外的机会。卡博替尼在不同癌症类型中的应用卡博替尼在多种癌症类型中都有广泛的应用，包括甲状腺髓样癌和肾癌。以下是具体的应用情况：甲状腺髓样癌卡博替尼胶囊适用于治疗那些不能通过手术切除的甲状腺髓样癌患者，或者当癌症已扩散到身体其他部位时。肾癌卡博替尼Cabometyx片剂可用于治疗肾癌，尤其是当肿瘤已经扩散到身体其他部位，而且之前采用了其他靶向治疗方法（如培唑帕尼或舒尼替尼）但疗效不佳或无法耐受时，卡博替尼可以成为一种有效的治疗选择。然而，卡博替尼的使用可能会受到一些限制，具体是否适用取决于患者的具体情况和疾病状态。在某些情况下，患者可能会作为临床试验的一部分接受该药物治疗。如果在国家卫生服务（NHS）上未列出该药物，还可能有其他方式可以获得，患者的医生会提供相关建议。服用卡博替尼患者在服用卡博替尼时需要遵循一些具体的指导：每天在同一时间服用卡博替尼，可以选择胶囊或片剂。服用时需用一杯水，在餐前一小时或餐后两小时服用。切勿咀嚼或压碎片剂，也不要打开胶囊，以免增加副作用。此外，在治疗期间应避免食用葡萄柚或喝葡萄柚汁，因为这可能会加剧副作用的发生。如果患者忘记服用卡博替尼，并距下一次剂量的时间超过12小时，应在记起后立即服用。如果距下一次剂量不到12小时，切勿服用双倍剂量，而应在第二天的正常时间服用常规剂量。卡博替尼的剂量调整卡博替尼的剂量调整是根据患者的具体病情和不良反应来决定的。以下是剂量调整的一些常见情况：当出现4级血液学毒性反应、3级或以上的非血液学不良反应或无法耐受的2级不良反应时，应暂停XL184给药。当不良反应得到缓解或改善后，可以考虑降低剂量，具体的降低方式根据既往每日剂量来确定。对于中、重度肝功能异常的患者，不建议服用XL184。在使用CYP3A4抑制剂的患者中，应避免联合使用强效CYP3A4抑制剂，或者在停止使用强效CYP3A4抑制剂2~3天后，可以恢复至之前的剂量。对于使用强效CYP3A4诱导剂的患者，应尽量避免长期联合使用，或者在停止使用强效CYP3A4诱导剂2~3天后，可以恢复至之前的剂量。卡博替尼为什么不能在中国上市首先，卡博替尼未能在中国上市的一个重要原因是该药物尚未被中国药监部门批准。中国国家药品监督管理局（NMPA）负责审批和监管医疗器械和药品，包括新药的上市。在中国，所有新药必须经过严格的审批程序，包括临床试验、安全性评估和有效性评估。如果一种药物未能通过这一审批程序，就无法在中国市场上销售和使用。卡博替尼可能因为某些原因未能满足中国国家药品监督管理局的审批要求，这是该药物无法在中国上市的一个主要原因。其次，中国的医疗保险制度也对卡博替尼的上市造成了很大的影响。中国的医疗保险制度主要由公共医疗保险和商业医疗保险构成。公共医疗保险是由政府提供的，商业医疗保险则由商业保险公司提供。然而，由于卡博替尼的高成本和癌症患者庞大的数量，将其纳入公共医疗保险的范围内成为了一个巨大的挑战。中国政府要平衡医疗资源的分配，需要考虑多种因素，包括疾病的流行情况、药物的成本与效益以及公众的需求。如果一种药物的成本过高或者效益相对较低，它很可能无法被纳入公共医疗保险的报销范围。因此，卡博替尼由于其高昂的价格而无法满足中国医保制度的要求，也无法在中国上市。再次，卡博替尼的研发和生产需要一个完善的医药产业链，包括研发机构、制药企业、临床试验机构和药物供应链等。然而，尽管中国的医药产业取得了长足的进步，但与发达国家相比，中国的医药产业链还存在一些短板。例如，中国的临床试验机构相对较少，导致药物研发和临床试验的进程较为缓慢。此外，质量监管和药物供应链的稳定性也是中国医药产业链的挑战之一。由于卡博替尼是一种高度复杂的生物药物，其生产需要高水平的技术和设备，以确保药物的质量和有效性。因此，卡博替尼在中国上市面临着医药产业链相对不完善的问题。综上所述，卡博替尼无法在中国上市，并不仅仅是因为没有得到中国药监部门的批准，还涉及到中国医疗保险制度的限制以及医药产业链的不完善。尽管卡博替尼在国外的一些国家和地区被广泛使用，但在中国，一些独特的因素限制了其上市和应用。希望随着中国医药产业的进一步发展和完善，卡博替尼等先进抗癌药物能够更早地进入中国市场，造福更多的癌症患者。转自网络内容：https://www.ghitai.com/cabometyx-cabozantinib-12.html

CardiovascularEventsandAndrogenReceptorSignalingInhibitorsinAdvancedProstateCancer:ASystematicReviewandMeta-Analysis心血管(CV)事件仍然是晚期和转移性前列腺癌(PCa)患者死亡的重要原因。近年来，新型雄激素受体信号抑制剂(ARSI)的引入改变了前列腺癌的治疗前景，然而，它们相关的CV毒性作用尚不清楚。在2024年6月的JAMA肿瘤学杂志刊登的这项涉及22,166例患者的24项随机临床试验的系统回顾和荟萃分析中，在标准雄激素剥夺治疗ADT的同时添加ARSI与男性发生心血管事件的风险显著增加相关。结果表明，在常规治疗的同时，应咨询和监测前列腺癌患者心血管事件风险的增加。ADT联合ARSI疗法在前列腺癌中的地位雄激素剥夺治疗(ADT)是局部晚期或转移性前列腺癌(PCa)患者标准治疗(SOC)的关键组成部分。最近，在适当的情况下，将新型雄激素受体信号抑制剂(ARSI)添加到ADT中并与局部放射治疗(RT)联合使用，已经对局部晚期(M0)和转移性(M1)PCa的生存产生了实质性的好处。自2012年以来，已有超过50万患者服用了ARSI药物因此，有必要了解强化治疗导致的生存改善是否也与严重不良反应的出现有关。联合疗法会引发心血管事件心血管(CV)事件大幅度的增加了男性PCa的发病率和死亡率。有几个因素导致了心血管事件风险的增加，其中，脂质谱的改变、身体成分的改变和先前存在的心血管疾病是最明确的。ADT单药治疗有已知的副作用，其中CV毒性作用是最关键的，尽管目前将ADT使用与CV毒性作用联系起来的证据是相互矛盾的。考虑到在传统ADT的基础上添加ARSI药物可以提高生存率，使用联合治疗的PCa患者暴露于更长的强烈雄激素剥夺期。因此，有必要更好地了解联合治疗的CV毒性作用的风险。数据来源：从建库到2023年5月，对PubMed、Scopus、WebofScience、EMBASE和ClinicalTrials.gov进行了系统检索。研究选择：ARSI药物（阿比特龙、阿帕他胺、达罗他胺、恩杂鲁胺）的随机临床试验报告了M0和M1、激素敏感性前列腺癌（HSPC）和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）个体的CV事件。资料提取与综合：根据PRISMA指南进行了系统评价。两位作者筛选并独立评价了符合纳入条件的研究。随后进行了资料提取和偏倚评估。主要成果及措施：进行了一项随机效应meta分析，以估计除高血压、急性冠状动脉综合征（ACS）、心律失常、CV死亡、脑血管事件和静脉血栓栓塞（次要结局）外，所有级别和3级或更高级别CV事件（主要结局）发生率的风险比。研究结果：有24项研究（n=22166名患者；中位年龄范围，63-77岁；中位随访时间范围，3.9-96个月）符合纳入标准。ARSI治疗与所有级别CV事件的风险增加相关（RR=1.75；P<0.001）和3级或更高级别的CV事件（RR=2.10；P<0.001）。ARSI治疗还与3级或更高级别的高血压事件风险增加有关（RR=2.25；P<0.001）、ACS（RR=1.93；P<0.01）、心律失常（RR=1.64；P<0.001）、脑血管事件（RR=1.86；P<0.001）和CV相关死亡（RR=2.02；P=0.001）。亚组分析显示，所有疾病谱系的CV事件风险增加（M0HSPC-RR=2.26；P=0.002；M1HSPC-RR=1.85；P<0.001; M0CRPC：RR=1.79；P=0.01；M1CRPC-RR=1.46；P=0.001）。总结：我们最需要关注什么本系统综述和荟萃分析发现，将ARSIs与常规ADT联合使用可导致增加前列腺癌疾病谱系中心血管事件的风险。完全阻断雄激素产生或雄激素作用的生理后果包括胰岛素抵抗、肌肉和骨量的减少以及脂肪分布/组成的增加，这些被认为会加速动脉粥样硬化和心血管事件的发展，这些结果表明，前列腺癌患者应被告知并监测在常规激素治疗的同时开始ARSI治疗可能增加心血管事件风险的可能性。从结果可以清楚地看出，在考虑ADT/ARSI的联合使用时，风险管理更加重要。因此，在对已有CV危险因素的患者进行ARSI治疗之前，全面的基线CV风险评估和基于证据的预防策略的实施至关重要。这突出了多学科方法的重要性，包括癌症医生、初级保健医生和心脏肿瘤学家，以确保患者的心血管处于正常状态，特别是对于心血管风险增加的患者。转自：泌尿知识局https://mp.weixin.qq.com/s/WKNeiMBFkpzED1v-BlmBxQ