黄颜医生的科普号

有一种疾病 它不是绝症 但是真的叫人 夜不能寐 痛不欲生 奇怪的是白天可以很正常 夜间就觉得两条腿放哪儿都不舒服 甚至做了很多检查都显示正常 这是一种什么疾病呢 得了不安腿综合征是一种什么体验？ “我晚上睡不着，两条腿里面像有蚂蚁在骨头里爬，不痒也不疼，就是钻心的难受。每天晚上都要使劲儿捶腿，捶到肌肉酸痛，或者下地行走才能缓解。好不容易睡着了，却被难受醒了，那时又困又难受，简直无法忍受。想去医院挂号，不知道挂什么科。” 什么是不安腿综合征？ 不安腿综合征（restless legs syndrome，RLS）的诊断基本以临床症状为主，主要表现为4点：⑴有活动双腿的强烈冲动，常伴有腿部不适感；有时这种活动的冲动可能不伴有腿部不适感，也可能同时累及上肢和身体其他部位；⑵肢体活动的冲动或不适感在休息或者静止状态下加重；⑶肢体活动的冲动或不适感多在肢体运动时（来回走动、捶打、揉捏、屈伸关节）暂时性地部分或者全部缓解；⑷肢体活动的冲动或不适感在傍晚或者夜间加重。 不安腿综合征都是什么原因引起的呢？ 不安腿综合征有原发性和继发性两种。原发性不安腿综合征具有家族遗传性。继发性RLS最常见的病因包括铁缺乏、怀孕、慢性肾功能衰竭、特殊的用药史等。 某些药物如三环类抗抑郁药、多巴胺受体阻断剂、锂制剂可引起或加重RLS症状。而睡眠剥夺、周围神经病、神经根病、疼痛、咖啡因摄入、烟草、酒精摄入可能加重RLS症状。 诊断不安腿综合征应该做哪些检查？ 医生通过问诊及查体会初步判断是否需要进一步检查。但所有患者都应该进行血中铁蛋白含量的检测。多导睡眠图（PSG）并不能直接诊断不安腿综合征，但通过PSG可以发现周期性肢体运动，可以辅助不典型的不安腿综合征的诊断。 不安腿综合征能治愈吗？ 如果能够发现病因，例如缺铁性贫血，通过补铁治疗，不安腿症状可以完全缓解。注意即使血色素在正常范围，没有达到贫血的标准，只要铁蛋白低于50ng/L，也应该进行补铁治疗。 原因不明的不安腿综合征如何治疗？ 非药物治疗：注意睡眠卫生；白天不宜过多服用含有咖啡因酒精等影响睡眠的饮料；白天适当体力活动但不能过多，因为双下肢过度疲劳可使RLS症状加重，从而影响夜间睡眠。入睡前进行双下肢的按摩，温水足浴等。 药物治疗： 一线治疗包括⑴多巴胺能药物，推荐普拉克索，罗匹尼罗等。⑵α2δ配体也可用于初始治疗，推荐加巴喷丁酯，加巴喷丁和普瑞巴林。⑶羟考酮-纳洛酮可用于严重RLS患者的二线治疗。⑷其它药物包括苯二氮草类，抗癫痫药等。

☆ 在癫痫专科门诊最常遇到的问题就是“我是癫痫病患者，我可以怀孕吗？”这是一个很好的问题，如果你是一名癫痫病患者，你已经意识到你在怀孕的过程中可能会面临一些风险。你首先要做的是在怀孕前咨询你的癫痫专科医生，你应该详细告诉医生你目前癫痫发作的频率，表现形式，目前服用的药物名称和剂量，医生会根据你的病情调整治疗方案。如果仍有频繁发作，可能会调整药物，尽可能在控制癫痫后，考虑怀孕。如果你已经2年以上没有发作了，脑电图检查未见明显异常，医生有可能会建议你逐渐减停药物。如果不能停药，需要药物维持治疗，医生会建议选择相对副作用更小的药物进行治疗。所有备孕的服用抗癫痫药物的妇女，孕前就开始每天服用叶酸5mg，一直到孕期的前3个月，有助于减少胎儿畸形的风险。所以怀孕前，需要做的第一件事是告诉你的癫痫专科医生，你准备怀孕，这样可以有充分的时间制定计划，选择比较好的方案。☆我正在服用抗癫痫药，意外怀孕了怎么办？在癫痫门诊经常会碰到一些患者在没有充分准备的情况下，意外怀孕，母亲这时会很为难。那抗癫痫药会不会对胎儿造成影响呢？我们知道，在没有服用任何药物的情况下，也可能会出现胎儿畸形；而服用抗癫痫药物可能会增加胎儿出现畸形的风险，并且与服用的药物剂量和种类有关。服用一种药物治疗称为单药治疗，服用两种药物以上称为多药联合治疗；单药治疗导致畸形的风险明显低于多种药物联合应用治疗；同一种药物，剂量越小风险越小。而不同药物，其致畸性不同，例如，丙戊酸钠致畸性相对高一些，如果可以选择，孕妇应尽量避免应用。所以，如果在服用抗癫痫药物的情况下意外怀孕，应该和癫痫专科的医生进行讨论，权衡利弊，根据每个患者的具体情况，做出决定。☆为什么我怀孕后，癫痫发作增多了？大约1/3的患者怀孕后癫痫发作可能会增加，尤其是那些怀孕前就发作较多（1个月发作1次以上）的患者。其原因是多方面的。怀孕后，孕妇的肝肾代谢加快，血容量增加，有可能造成抗癫痫药物在血中的浓度降低。所以，如果有条件，可以在怀孕前测一次血药浓度，怀孕后检测血药浓度变化，如果降低明显，癫痫发作增多，可以增加药物剂量。另外，早孕时孕吐明显的患者，可能会导致药物不能完全吸收，降低血药浓度，采取措施减少孕吐，将会有一定效果。而怀孕期间或产后由于紧张、焦虑、休息不好、疲倦、睡眠减少也会导致癫痫发作增多，这就需要患者调整好自己的心态，需要家人给予患者更多的关心和帮助，使患者能充分休息，保证足够睡眠。值得注意的是由于过度担心药物的副作用，一些患者可能会自行在孕期减少抗癫痫药物的剂量，导致血中药物浓度低于有效治疗浓度，从而引起癫痫发作增加。是否可以减量应咨询癫痫专科医生，维持最小有效治疗剂量。☆怀孕期间出现癫痫发作，对胎儿有影响吗？我应该选择顺产还是剖腹产？由于非常担心抗癫痫药物的副作用，有些患者会自行减药或停药，从而导致癫痫发作控制不佳。而癫痫发作本身，也会对母亲和胎儿造成影响。癫痫发作类型多种多样，轻微的发作可能只表现为愣神，对胎儿影响不大。有些患者并不在意这种“小发作”，但“小发作”可能会造成一些意外，比如烫伤或外伤。癫痫发作严重时，可能会造成缺氧，或者出现跌倒从而对母亲和胎儿造成影响。特别是癫痫持续状态，需要到医院急诊处置。所以，抗癫痫药物和癫痫发作本身都可能给孕妇和胎儿带来一定风险，一定要按照医嘱服用抗癫痫药物，尽可能控制癫痫发作，家人注意陪伴和防护，减少意外发生。多数患者可以顺产，少数患者在生产过程中如果出现强直阵挛发作就是所谓的“大发作”时，需要及时给与静脉抗癫痫药物，终止发作，并且需要密切监测胎儿情况。频繁出现癫痫发作时可能需要剖腹产，终止妊娠。☆我正在服用抗癫痫药物，可以母乳喂养吗？ 母乳喂养有很多优点，例如可以增加新生儿体内的抗体，增强抵抗力。所以，多数国家在癫痫治疗指南中提倡母乳喂养。即使在服用抗癫痫药物时，也可以考虑选择母乳喂养。多数抗癫痫药物在母乳中浓度都比母亲血中的浓度低，所以，对新生儿的影响较小。可能出现的副作用包括新生儿出现嗜睡、进食困难，尤其是母亲服用苯巴比妥、扑米酮或乙琥胺时，这种副作用可能比较常见，这时应该密切观察新生儿的情况。考虑到个别药物在母乳中浓度与血中类似以及很少见的一些副作用，是否选择母乳喂养还是应该和医生进一步咨询，权衡利弊。

发作性睡病发病率据估计在0.03－0.05%。任何年龄均可发病，但发病高峰在青少年，其次是40~50岁。发作性睡病的病因和发病机制还不是非常清楚。上世纪八十年代，日本科学家发现在许多发作性睡病的患者中均可检测到HLA-DR2基因型，其中最相关的是HLA DQB1*0602。在伴猝倒的发作性睡病(Nacrolepsy-Cataplexy, NC)患者中，该基因型的出现率是95％； 约95％NC患者CSF中Orexin-A水平极低甚至测不出。Siebold C等推测，发作性睡病的发生，可能与下丘脑Orexin神经元受到与DQB1*0602限制性T细胞介导的免疫攻击有关。临床表现：(1)白日过度嗜睡和睡眠发作 常为首发症状。患者表现为突然出现无法预计的过度睡意和不可抗拒的入睡发作，尤其在安静或单调环境下。当疲劳时，更可不分场合和时间，甚至在危险环境下，也出现睡眠发作。睡眠发作常少于1小时。短时间的小睡就可以使精神振作。(2)猝倒发作 见于65%~70%的本病患者。可与睡眠发作同时起病，也可在出现睡眠发作症状后数年起病。其特征是在情绪激动、惊吓、恐惧、愤怒等情况下全身肌肉突发无力而跌倒，反射消失，但意识清楚，为时数秒到数分钟。猝倒发作也可见于局部肌群，如头部下垂、言语含糊和眼睑下垂等。(3)睡眠麻痹 见于15%~34%的患者。发生在将入睡或刚睡醒时，表现为意识清醒状态下，出现除眼外肌和呼吸肌以外的全身躯体活动不能和言语不能，为时数秒到数分钟，患者可能极为恐惧。随后完全醒转或再入睡。(4)入睡前幻觉 见于10%~15%的患者。是在清醒至睡眠的移行过程中，出现鲜明的梦境样幻觉。以上白日睡眠发作、猝倒、睡眠麻痹和入睡前幻觉，常合称“发作性睡病四联征 ”。诊断：本病的诊断主要依靠临床的典型症状，通常根据睡眠发作和典型猝倒发作即可诊断。当四联症中，白日嗜睡以外的其它3项症状不明显或不典型时，须与其它白日过度嗜睡疾病鉴别。可进行白日多次小睡潜伏期试验和全夜多导睡眠图监测。多次小睡潜伏期试验：5次小睡中出现2次或2次以上睡眠始发REM睡眠，同时平均入睡潜伏期小于或等于8分钟，支持发作性睡病的诊断。其它相关检查头MRI等有助于排除其它原因导致的嗜睡。鉴别诊断：（1）白日过度嗜睡 发作性睡病应与其它白日过度嗜睡的疾病鉴别，尤其是应注意与阻塞性睡眠呼吸暂停相鉴别，个别重症睡眠呼吸暂停综合征可与发作性睡病十分相似。本病的嗜睡多为突然发作、持续时间短、多发于青年，性别差异不大；而阻塞性睡眠呼吸暂停综合征有习惯性响鼾，白日嗜睡呈经常性，即使增加睡眠，醒后仍觉头脑不清醒。如患者为男性，且年龄偏大，或肥胖且病程持续发展，则更支持后者的诊断。必要时可进行多次小睡潜伏期试验及夜间多道睡眠仪监测以明确诊断。（2） 猝倒发作 须与癫痫发作失张力和椎基底动脉短暂缺血发作鉴别。癫痫无不可抑制的睡眠发作病史，也无睡眠始发REM睡眠。椎基底动脉短暂缺血发作的猝倒症，绝大多数尚有眩晕等症状，且有自身应有的体征和实验室所见。（3） 睡眠麻痹和入睡前幻觉 也可见于正常人群中，应加以注意。发作性睡病的治疗：(1)一般治疗 严格遵守作息时间。睡前禁用含咖啡因的饮料等。白日加强体力活动和各种视听刺激，以改善白日过度嗜睡，从而也改进夜间睡眠。同时一些证据表明，白天合理的小睡可以改善精神状态。(2)药物治疗 ①嗜睡的治疗：传统的中枢兴奋剂， 哌甲酯(methylphenidate)，以及新型“促觉醒剂”莫达非尼(modafinil)都可以减轻白天过度嗜睡症状，这些药都已获得认证用于多发性睡病的治疗。其机理在于激活突触前多巴胺能神经元活动。 ②猝倒的治疗：抗抑郁药通过激活突触前肾上腺素能神经元活动，可以改善猝倒，并抑制REM睡眠。氯米帕明(Clomipramine)，每日25～75mg，已广泛应用于该病的治疗。另外，氟西汀(fluoxetine)等选择性5-HT再摄取抑制剂，以及文拉法辛(Venlafaxine)等去甲肾上腺素和5-HT再摄取的联合抑制剂，均有一定疗效。

莫达非尼 — 治疗发作性睡病的新型药物发作性睡病是一种原因未明的中枢神经系统疾病，其主要症状是在白天不能保持清醒或警醒状态，出现无法遏制的睡眠发作和猝倒，以致于干扰白天正常的活动。该病是一种无法治愈的慢性疾病，临床上应用药物和非药物联合治疗。以前，药物治疗仅有哌醋甲酯和右旋苯异丙胺，但其成瘾性、耐受性和不良反应限制了它们的广泛应用。莫达非尼(modafinil)是法国Lafon公司研制开发的一种精神振奋药，20世纪80年代由法国Lafon实验室作为adrafinil的一种副产物而被首先合成。1994年11月首先在法国上市，现在全球已有20多个国家进行临床应用，在中国此药正在临床验证中，还未上市。莫达非尼目前临床上使用的剂型为片剂，规格有100mg和200mg，主要作用是治疗发作性睡病和特发性嗜睡以及阻塞型睡眠呼吸暂停／呼吸不足综合征和倒班工作所致的睡眠紊乱等症的过量日间睡眠，单剂量早晨给药200mg·d。药理作用莫达非尼属于肾上腺素α1受体激动剂，主要影响肾上腺素能或г一氨基丁酸能神经的传递作用，间接调节г一氨基丁酸(GABA)的释放。它不抑制脑干去甲肾上腺素能和多巴胺能神经元的自发活动，也不与已知的睡眠／觉醒调节机制相关的受体结合。对大小鼠及猫的行为药理学研究发现，莫达非尼和治疗嗜睡症的传统药物苯丙胺的促醒过程是不同的。与苯丙胺相比，莫达非尼对脑组织的影响区域更为专一，对锥体束外的运动系统的作用不明显，可选择增加清醒度，不良反应极小。药动学莫达非尼口服后吸收迅速，在2h左右血浆浓度达到峰值，连续用药8d后达到血浆稳态浓度，在体内经酰胺化和S-氧化代谢成莫达非尼酸和莫达非尼磺酰物(活性代谢产物)。莫达非尼主要由肝脏代谢，多次服用后莫达非尼的半衰期约为10～15h。临床应用主要用于治疗发作性睡病和特发性日间过度睡眠。成人每日清晨200mg顿服，400mg 虽不增加副反应，但疗效与200mg 相当。研究发现，成人200mg、400mg、600mg的剂量均耐受良好，当剂量增至800mg时出现高血压和脉率增快，因此建议莫达非尼最大安全剂量为600mg/d。该药仅有少量经肾脏排泄，因此对肾功能不全者影响不大。严重肝损害的患者，剂量减半。老年人药物代谢和清除均降低，剂量应相应减少。此外，莫达非尼也可用于治疗帕金森病相关的嗜睡症。药物不良反应及安全性莫达非尼的用药安全性很高，不良反应轻微，主要包括头痛、恶心、神经紧张、焦虑、失眠等，因不良反应退出试验者占总人数的5％。服用安全剂量方面，32例受试者每天服用1 000mg(5倍于正常药量)，其中2例分别达到了4000和4500mg，结果并未观察到严重的危及生命的不良反应，仅出现兴奋、恶心、失眠和轻微的血压升高；连续21d每天服用1200 mg(6倍于正常药量)，也未见严重不良反应和任何器官损害，仅见紧张、心悸、恶心、睡眠紊乱和腹泻。连续用药时，受试者的夜间睡眠几乎不受影响|，停药后未见任何戒断症状，显示莫达非尼无依赖性，就药物安全性来讲，完全可以替代传统的易产生依赖性的安非他明等中枢兴奋药，这也为解决精神类药物的滥用问题提供了一条新的途径。左室肥大、有缺血性心电图改变、胸痛、心律失常或有临床表现的二尖瓣脱垂的患者禁用该药。对于近期发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛或有精神病史者慎用莫达非尼。综上所述，莫达非尼作为一种高效、低毒、无依赖性的新型中枢兴奋药，已得到了广泛认可，完全可以替代不良反应大、易产生依赖性的传统中枢兴奋药物。在治疗嗜睡症等疾病的同时，莫达非尼的应用有助于减少类似安非他命、咖啡因等传统精神药物的滥用现象。

译自International Journal of Dermatology 2011, 50, 13–20 由于结节性硬化可累及多个系统或器官，辅助检查对于结节性硬化的诊断和监测病情变化非常有重要。1.头MRI或CT：在诊断TSC过程中，常规检查。头MRI优于头CT。为监测巨细胞型星形细胞瘤的进展，建议儿童每1~3年复查1次（如果巨细胞型星形细胞瘤>1cm或者是患儿因智能问题影响其表述，建议至少每年复查1次）。2.脑电图：对于无症状的小于2岁的患儿，建议每6周复查1次脑电图，以便及早开始抗癫痫治疗。对于癫痫患者，脑电图复查的频率取决于癫痫的病情。3.精神运动发育的评价：诊断TSC时，应进行评估。上学前，可再行评估。4.皮肤检查：诊断TSC时，应仔细检查。5.眼科检查：诊断TSC时，应仔细检查。6.心脏超声和心电图：诊断TSC时，尤其是对于年龄较小的患儿。 7.胸部CT和肺功能：即使是无肺部症状的年轻女性患者也应进行胸部CT检查。患淋巴管平滑肌瘤病的女性应每隔6~12个月复查1次肺功能。8.肾脏超声和肾功能：所有患者在诊断TSC时，应进行肾脏超声检查。年长患儿及成人应每1~3年复查1次。当患儿有多囊肾和成人患者有严重肾损害时，应进行肾脏清除率的检查。

一、神经系统损害的病理基础： 大脑皮层和室管膜下结节见于90%患者。在胚胎发生时形成。结节中最常见的异常细胞是大的发育不良的神经元细胞，胶质细胞，异常的星形细胞。通常认为皮层结节是产生癫痫和智能障碍主要原因，手术切除结节，病人的癫痫发作可明显减少。在皮层中有更广泛的散在的异常的细胞，是MRI无法发现的。这种非结节性的异常也可能导致癫痫发作。室管膜下的结节通常是无症状的，其中5 ~ 15%可能会发展为巨细胞型星形细胞瘤，可能会导致进展性脑积水，甚至死亡。 二、临床表现：1. 癫痫见于60-90%的患者。癫痫通常在患者出生1年内开始出现。在婴儿期，癫痫发作常表现为部分性发作和成串的痉挛发作。出生3~4个月可出现单侧的强直或阵挛现象，在出现婴儿痉挛前常被忽略。可见强直性眼偏转、转头、肢体不对称受累。部分性发作可以先于婴儿痉挛、与痉挛同时出现或发展为婴儿痉挛。在TSC婴儿痉挛为局灶性起源经VEEG证实：局灶放电诱发的婴儿痉挛，PET发现局灶性皮层的代谢减低。部分皮层切除后可见癫痫发作终止。头CT可见钙化的皮层的结节。几乎所有婴儿痉挛的患者以后都会出现其他类型的癫痫发作。50% 以上为多种类型发作。EEG可见多灶异常伴双侧同步的棘慢波综合，类似于L-G综合征。 早期癫痫发作是智能减退的独立危险因素。一旦出现癫痫应该立即充分治疗，控制癫痫发作以阻止癫痫性脑病的进展和智能的减退。氨己烯酸（VGB） 是治疗TSC相关的婴儿痉挛的一线用药。VGB是GABA转氨酶的的抑制剂，有效率达95%。 然而，在婴儿痉挛经过一段时间的缓解后，在儿童期，仍会出现其他类型的癫痫发作。12%成人TSC患者会出现新发癫痫。单药治疗失败后需要联合用药。可选用具有多种作用机制的托吡酯。可以联合应用提高GABA能抑制作用的左乙拉西坦或丙戊酸钠和拉莫三嗪。应注意获益与药物副作用之间的平衡。治疗进展：最近研究发现雷帕霉素为mTOR抑制剂，临床研究表明口服雷帕霉素可以抑制与TSC相关的星形细胞瘤的进展。 TSC动物实验显示, mTOR 抑制剂能够阻止癫痫的进展，并能显著改善 认知功能。动物实验还显示雷帕霉素及其衍生物可能对改善皮肤损伤、淋巴管平滑肌增多症、肾血管脂肪瘤等多种TSC的临床症状有所帮助。目前正在通过临床前期和临床期实验来评估其对TSC的治疗效果。2. 智能障碍非常常见，大约30%的患者出现严重智障，剩下70%从轻中度智能障碍到智能正常。大约50%患者IQ＞80分。可能与颞叶结节有关。孤独症可见于25%的患者。注意力缺陷多动障碍（ADHD）见于50%患者。成人TSC患者中，55% ~ 59%患有焦虑和抑郁。3. 发育和学习障碍包括发育迟滞 (40-60%)，学习困难 (40-60%)，常见于患有婴儿痉挛和癫痫的患者。

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex, TSC)是一种常染色体显性遗传疾病，以中枢神经系统和各种非神经组织错构瘤及良性肿瘤性病变为特点。可累及大脑、皮肤、肾脏、心脏、肺等。发病率：1/5800~1/10000。 1908年，Vogt 首先描述了TSC的临床特点：头面部血管纤维瘤、癫痫发作和智力发育障碍为主的三联征。 实际上，只有29%的患者具有明显的三联征，6%的患者完全没有三联征的表现。TSC的致病基因位点位于9q34区（TSC1）和16p13.3（TSC2）。 自然突变率高，各家族外显率相差很大。散发病人达50~84%。 由于存在大量的异位，基因型和表型的关系非常复杂。通常，TSC2患者临床症状更严重。包括可能更早出现癫痫发作，智能更差，结节数量更多。v 11项主要临床特征 § 面部血管纤维瘤或前额部纤维斑.§ 非创伤性指、趾甲周纤维瘤.§ 色素脱失斑（ ≥3块） § 鲨鱼皮样斑（结缔组织痣） § 脑皮质结节 § 室管膜下结节 § 室管膜下巨细胞星形细胞瘤 § 多发性肾血管平滑肌脂肪瘤 § 心脏横纹肌瘤 （单个或多发） § 淋巴平滑肌瘤病 § 眼底视网膜错构瘤 v 9项次要临床特征 § 多发随机分布的牙釉质小凹 § 错构瘤性结肠息肉 § 骨囊肿 § 脑白质放射状移行线 § 牙齿纤维瘤 § 非肾性错构瘤 § 眼底色素脱失斑 § 咖啡牛奶斑 § 多囊肾v 确诊TS：2项主要特征或1项主要特征加上2项次要特征。 v 可能TS： 1项主要特征加上1项次要特征。 v 疑似TS：1项主要特征或≥2项次要特征。