中国医学科学院血液病医院科普号

2019年6月《BLOOD》最新一期发表了NIH关于艾曲波帕治疗难治性重型再生障碍性贫血的最佳治疗方案和基因方面进展的研究文章。注：NIH，美国国立卫生研究院，美国最高水平的医学与行为学研究机构，是最早及最权威进行艾曲波帕临床试验的机构。治疗方案：艾曲波帕150mg/日，服用24周（半年），共40例难治性重型再障患者参加了试验。总疗效：用药半年，共20例获得缓解（50%）坚持用药：5例患者服药12周（三个月）时无效，至半年时出现疗效。停药后治疗：15例有效患者，因疗效稳定停止服用艾曲波帕；其中5例再次服用艾曲波帕仍然有效。克隆学演变：本试验40例患者，与1期临床试验43人合计83人，共16例（19%）发生染色体核型异常，且大多数（87%）发生在半年以内。7例患者出现-7或7q-异常，其中6例为对艾曲波帕无效的患者。髓系肿瘤基因突变发生率，在初诊再障患者、艾曲波帕治疗后有效、无效及发生克隆演化的患者，均没有明显差异。个人提示：1、艾曲波帕应用时间尽量长，有效率会更高；2、艾曲波帕疗效稳定的患者，可以考虑停药，即便复发，再次治疗有效率仍较高；3、艾曲波帕治疗后，尤其是短期（1年内）应该评价其疗效及染色体变化，决定后续治疗有无调整；4、治疗后即便停药，也应该定期进行骨髓检查进行评价，因为目前缺乏长期观察结果作为指导；5、艾曲波帕治疗无效患者，要警惕7号染色体发生异常进展为MDS或急性白血病，应尽早进行造血干细胞移植。

网上上传资料：（1）目前治疗方案（期间如有变动，需标明，同时标明日期）及出院小结；（2）检测的血常规（按时间顺序上传），肝肾功能。简要说明随诊的目的；不要每次检查报告出来后均上传，如无特殊情况，可3月左右集中上传一次，看治疗方案是否需要调整。

白血病患者化疗结束后需定期复查血常规及骨髓检查，如发现血常规动态提示白细胞持续增高，血小板持续下降，除外感染等继发因素后需警惕是否出现白血病复发，需行骨髓穿刺，根据骨髓形态学及白血病残留病监测评价病情变化。简易判断白血病形态学复发指标为：外周血涂片发现幼稚细胞；骨髓穿刺形态学检查提示原始幼稚细胞>5%。随着目前残留白血病监测技术的提高，部分患者在形态学复发前能够发现更早期的如遗传学、分子学复发。例如伴有特定染色体异常或融合基因的白血病患者，如果复查期间异常染色体核型再次出现、特定融合基因表达由阴性转为阳性提示细胞遗传学/分子学复发，如不及时干预最终导致形态学的复发，临床直观表现为血常规检查的异常以及相应的临床表现；对于不具有标志染色体或基因突变的患者，采用流式细胞术进行微量残留白血病细胞检查，发现白血病细胞比例的升高亦提示白血病的早期复发，应当及时进行干预。

白细胞减少，通常是中性粒细胞减少，其病因较多，主要包括三方面：中性粒细胞生成缺陷、中性粒细胞在血液及组织中破坏或消耗过多、中性粒细胞分布异常。（一）中性粒细胞生成缺陷：（1）细胞毒药物、苯等化学毒物及电离辐射是引起中性粒细胞减少最常见原因。（2）其他药物：如止痛剂、镇静剂、抗甲状腺药物、磺胺等，上述药物只在某些敏感患者中引起粒细胞减少。（3）免疫介导：各种自身免疫性疾病。（4）感染：某些细菌、病毒、立克次体及原虫感染均可引起粒细胞减少，多为一过性。如肝炎病毒、艾滋病病毒及微小病毒感染可引起中性细胞生成障碍；播散性结核也可使中性粒细胞生成受到抑制。（5）骨髓浸润：骨髓正常造血组织被白血病、骨髓瘤或转移癌细胞浸润，或大量成纤维细胞增生影响正常造血干细胞增生，导致粒细胞减少，同时可导致贫血及血小板减少。（6）某些遗传性粒细胞减少症：多数发病机制不明确，可能与基因突变导致造血干细胞缺陷有关。（二）中性粒细胞在血液及组织中破坏或消耗过多可分为免疫性和非免疫性两种因素。1、免疫性因素：①药物诱发的免疫性粒细胞减少：由免疫介导的中性粒细胞缺乏是药物引起中性粒细胞减少的机制之一，几乎任何一种药物都有可能引起这类并发症；且引起的中性粒细胞减少可能与剂量无关，往往在停药后恢复。②自身免疫性粒细胞减少：见于自身免疫性疾病如：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。2、非免疫性因素：如严重细菌感染或败血症，各种原因引起的脾功能亢进。（三）中性粒细胞分布异常 1、粒细胞转移至边缘池导致附着于边缘池的粒细胞增多，循环池的粒细胞相对减少，但粒细胞总数并不减少，故称为假性粒细胞减少，多见于先天性假性粒细胞减少。 2、粒细胞滞留于肺血管内，如血液透析可导致粒细胞暂时性减少；脾功能亢进时，可滞留于脾脏。

一、弥漫大B细胞淋巴瘤简介弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤，约占NHL的30%，我国的比例更高，达50%左右。DLBCL没有特殊的临床表现也没有特征性的生物学特点，多以无痛性淋巴结肿大起病，但也有以淋巴结以外器官侵犯为主要表现起病，如胸、腹腔积液，中枢侵犯，生殖系统侵犯等为首发表现。DLBCL的诊断主要靠组织病理和免疫组化，故组织活检非常关键。因为DLBCL的高发病率，其治疗近年来取得了巨大进步，疗效也得到了显著提高，可以说，淋巴瘤的依据危险度分层治疗策略思想即起源于DLBCL。依据细胞起源不同，DLBCL分为生发中心来源的DLBCL和非生发中心来源的DLBCL，后者相对预后不良。二、弥漫大B细胞淋巴瘤的预后分层依据依据国际预后指数（IPI），可将DLBCL分为低危组、低中危组、中高危组和高危组，各组的长期生存率差别显著。由于年龄是DLBCL的一个重要预后预测因素，对于年轻患者（年龄小于60岁）有一个年龄调整的国际预后指数（aaIPI）来预测年轻患者的预后。三、弥漫大B细胞淋巴瘤的个体化分层治疗简介（一）首先依据年龄（60岁为界）来分层。早期来自法国的Ⅲ期多中心大样本临床试验研究显示，美罗华联合CHOP方案（R-CHOP）要显著优于单纯的CHOP方案，从而确定了R-CHOP方案在老年DLBCL中的一线地位。随后德国的大系列（1222例）临床研究显示，CHOP方案从21天缩短至14天一疗程，再联合美罗华（R-CHOP14）比单纯R-CHOP21疗效更显著。因此对于老年患者，R-CHOP14是首选的治疗方案，也是目前一线推荐的方案。（二）其次依据危险度来分层。对于年轻患者，不同的危险度其治疗策略不同。依据MInT国际多中心临床研究结果，年轻低危组（aaIPI 0-1分）的患者首选R-CHOP21。而对于年轻高危患者（aaIPI 2-3分），目前尚无大系列临床研究的依据可循。目前国际上比较公认的观点为：①CHOP或R-CHOP方案疗效不佳；②应选择高强度、密集紧凑的方案进行化疗，联合自体造血干细胞移植可能进一步获益。我们淋巴瘤诊疗中心对于这部分患者设计了一整套个体化治疗方案。四、更为细致的个体化分层治疗以上介绍的是目前已经得到公认的临床常用的最基本的个体化分层治疗。目前更为细致的分层治疗策略正在逐步酝酿，如依据患者肿瘤细胞的特性如增殖指数高低、肿瘤细胞起源、是否表达某些预后不好的抗原或是否伴有某些预后不好的基因改变来决定治疗方向。另外，患者的治疗反应也是目前分层治疗研究的一个热点，如有研究提示，若患者在两个疗程PET-CT检查达到阴性且后期持续阴性，则可能不需要进行造血干细胞移植或可减少后期疗程数。总之，由于肿瘤化疗是一种非靶向性治疗，即杀伤肿瘤细胞的同时也会损失正常组织器官。个体化分层的治疗目的即使得疗效最大化而最小化毒副作用，保证疗效的同时避免过度治疗。