上海市第一妇婴保健院生殖免疫科科普号

患者女，36岁，2017年7月首次就诊于柳州市妇幼保健院生殖中心。主诉：婚后10年，反复移植失败9次，要求PGT-A。现病史：双方2007年结婚，婚后性生活正常，未避孕2017年未自然妊娠。2008年外院HSG示双侧输卵管间质部梗阻。2011年8月于外院行IVF助孕，共移植2次，均未着床。2013年6月外院再次IVF，移植后孕20周因“宫颈机能不全、胎膜早破”难免流产。2014年于外院行腹腔镜下宫颈内口环扎术。术后先后移植6次，均未着床。既往史：无特殊。月经史：12岁月经初潮，周期4/28-32天，量中，无痛经。家族史：否认家族性遗传学疾病史，母亲及外公患有“干燥综合征”。体格检查：身高 155cm，体重 63.5kg，BMI26.43m/kg2，无多毛表现。妇科检查：外阴已婚史，阴毛分布正常，阴道畅，宫颈光滑，子宫增大如孕5周，正常大小，无压痛，双附件区未扪及异常。辅助检查：遗传因素：本人：46，XX，男方：46，XY，inv(9)；(p13,q13)卵泡期性激素：未见异常。 免疫因素：2014年7月ANA1：320，抗核抗体谱未查，TSH0.315mIU/L，TPO-Ab9413IU/ml，TGAb173IU/ml。解剖因素：阴道B超提示宫颈子宫肌瘤。>>>诊治经过初步诊断：不良孕产史，继发不孕(RIF-8)，HT，UCTD待排，宫颈环扎术后，子宫肌瘤，高龄。治疗方案（柳州市妇幼保健院）：第1次COH，2017年7月，获卵10个，MII5个，正常受精3个，胚胎3个，II级1个，III级2个，冷冻。第2次COH，2017年9月，获卵13个，MII7个，正常受精7个，胚胎6个，II级3个，III级3个。9个D3胚胎培养形成6个D5囊胚，活检后行PGT-A显示4个胚胎染色体正常。第10次移植2018年4月自然周期内膜准备方案移植1枚染色体正常囊胚，未着床。2018年7月免疫相关检查：抗β2-糖蛋白抗体11.0AU/ml；ACA（-）；LA（-）；PC103.5%；PS67.4%；D二聚体0.37ug/ml；抗核抗体谱SSA（+）；ANA1:640；TSH1.30mIU/L；TPO-Ab897.61IU/ml；TMAb142.0IU/ml；TGAb579IU/ml；维生素D340.5nmol/L；HCY8.3μmol/L.风湿免疫科诊断为干燥综合征。第11次移植移植前治疗方案：阿司匹林75mgqdpo；强的松10mgqdpo；羟氯喹200mgBidpo；低分子肝素4000Uqdih；二甲双胍500mgtidpo；维生素D3800IUqdpo。移植当月月经干净后给予内膜搔刮。2018年7月16日自然周期内膜准备方案移植1枚染色体正常囊胚，未着床。2018年8月外院复查LA（-）；PC74.0%；PS69.1%；D二聚体0.31ug/ml。第12次移植移植前治疗方案：阿司匹林75mgqdpo；强的松10mgqdpo；羟氯喹200mgBidpo；低分子肝素4000UBidih；二甲双胍500mgtidpo；维生素D3800IUqdpo；环孢素100mgbidpo；免疫球蛋白20givgtt（移植前7天）。2018年11月人工周期（HRT）内膜准备方案移植1枚染色体正常囊胚，发现怀孕后再次使用20g免疫球蛋白静脉注射1次，孕5周流产。2019年4月外院风湿免疫科就诊复查免疫指标：抗β2-糖蛋白抗体92.28AU/ml；ACA（-）；D二聚体0.75ug/ml；抗核抗体谱SSA（+）；ANA1:160；TSH4.52mIU/L；OGTT：Glu0’3.27-60’9.07-120’7.66-180’3.37mmol/L；INS0’46.98-60’805.2-120’861.4-180’63.18pmol/L.第13次移植移植前治疗方案：阿司匹林75mgqdpo；强的松10mgqdpo；羟氯喹200mgbidpo；二甲双胍500mgtidpo；维生素D3800IUqdpo；环孢素100mgbidpo；低分子肝素4000Ubidih；左甲状腺素钠片，50μg/d。2019年8月自然周期内膜准备方案移植1枚染色体正常囊胚，未着床。2019年12月再次IVF，获卵10个，MII5个，正常受精5个，养囊形成3枚囊胚冷冻。GnRHa+HRT方案准备内膜，行ERA检测，结果显示孕酮转化后第6天为着床期。2020年3月行宫腔镜检，术中见宫颈管左侧壁内口水平见环扎带暴露，宫腔右侧壁、前后壁膜状粘连，子宫内膜散在细小息肉样物，行宫腔粘连分离术+子宫内膜活检术。术后病理：增殖状子宫内膜，CD38（散在+），CD138（散在+）。术后予多西环素+奥硝唑治疗14天。2020年6月行腹腔镜子宫肌瘤剔除术+宫颈环扎带摘除术+宫腔镜检术+子宫内膜活检术，病理结果示：增殖状子宫内膜，CD38（-），CD138（散在+），予左氧氟沙星治疗14天。2020年9月再次子宫内膜活检，病理结果示：增殖状子宫内膜，CD38（-），CD138（-）。第14次移植移植前治疗方案：阿司匹林75mgqdpo；强的松10mgqdpo；羟氯喹200mgbidpo；低分子肝素4000Ubidih；二甲双胍500mgtidpo；维生素D3800IUqdpo；环孢素100mgbidpo；免疫球蛋白20givgtt（移植当天）；阿托西班6.75mgiv（移植当天）。2020年9日GnRHa+HRT内膜准备方案孕酮转化后6天移植1枚囊胚，未着床。第15次移植移植前治疗方案：阿司匹林75mgqdpo；强的松10mgqdpo；羟氯喹200mgbidpo；低分子肝素4000Ubidih；二甲双胍500mgtidpo；维生素D3800IUqdpo；环孢素100mgbidpo。2021年3日GnRHa+HRT内膜准备方案，孕酮转化后6天移植1枚囊胚，未着床。2021年2月HRT内膜准备方案行ERA，结果显示容受前期，建议较活检时间推迟12小时移植（内膜送检另一家公司）。第16次移植移植前治疗方案：阿司匹林75mgqdpo；强的松10mgqdpo；羟氯喹200mgbidpo；低分子肝素4000Ubidih；二甲双胍500mgtidpo；维生素D3800IUqdpo；环孢素100mgbidpo；免疫球蛋白20givgtt（移植前6天）。2021年6日HRT内膜准备方案，推迟12h移植1枚D6囊胚，未着床。第17次移植最终诊断：不良孕产史，继发不孕(RIF-17)，HT，SS，IR，宫颈环扎术后，子宫肌瘤，高龄。2021年7月1日，移植前和上海市第一妇婴保健院生殖免疫科鲍时华主任进行远程网络会诊，重新调整治疗方案：阿司匹林75mgqdpo；羟氯喹200mgbidpo；低分子肝素4000Ubidih；二甲双胍500mgtidpo；维生素D3800IUqdpo；环孢素100mgbidpo；左甲状腺素钠片,50μg/d；免疫球蛋白12.5givgtt（HCG日）。2021年7月27日取卵后第3天移植2个第3天胚胎，移植后14天血β-HCG545mIU/ml，给予免疫球蛋白20g，ivgtt；孕七周，再次给予免疫球蛋白12.5g，ivgtt。孕期产检正常，2022年3月17日孕35+3周时，剖宫产一女婴，体重3.4斤，胎盘偏小，脐带水肿。>>病例分析干燥综合征干燥综合征（Sjogren’s syndrome，SS）是一种主要累及全身外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，主要表现为口眼干燥，病理特征为大量淋巴细胞浸润。SSA和SSB抗体是诊断SS较为特异的抗体。SS患者妊娠时，胎盘可作为靶器官受到免疫损害，造成胎盘功能障碍。SS合并妊娠会增加妊娠并发症和胎儿丢失的风险，SS患者和正常人群相比自然流产率和早产率均明显增加。抗SSA和/或抗SSB抗体阳性患者妊娠易导致胎儿和新生儿先天性心脏传导阻滞，甚至引发胎儿心脏骤停。患者2013年移植获得妊娠，但因“宫颈机能不全”发生流产，此后7次移植均未获得妊娠。正因为此前移植妊娠，而让生殖医师放松警惕，忽略了患者潜在的免疫因素变化。在进行生殖免疫相关检查之后，发现患者存在“干燥综合征”后，我们经过风湿免疫科医生会诊给予了“醋酸泼尼松、羟氯喹、阿司匹林、低分子肝素”等免疫治疗。需要强调的是，患者存在免疫状态的异常需至风湿免疫科会诊，尤其是妊娠后应由产科医师、风湿免疫科多学科联合诊疗，尽可能保障患者用药及妊娠安全。免疫球蛋白目前，因免疫因素导致复发性流产的患者，可采用醋酸泼尼松、羟氯喹、阿司匹林、低分子肝素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）单独或联合治疗等。IVIG的确切机制尚不清楚，但它在某种程度上调节了免疫系统促炎和抑炎平衡，由此可能会改善胚胎着床和妊娠的结局。文献研究发现IVIG可以降低NK细胞的数量和功能[1]，增加了Treg细胞的比例和活性[2]。在自身免疫性疾病中，可以抑制自体抗体的产生，同时也能中和母体循环中的自体抗体，以恢复正常的体液免疫功能[3]。最近的meta分析指出，IVIG可能有助于提高RIF妇女的着床率，改善其妊娠结局，尤其针对有免疫异常的妇女[4]。我国2020年版《自然流产诊治中国专家共识》将IVIG用于RSA合并APS中作为非一线治疗方案。针对患者病情，我们给予醋酸泼尼松、羟氯喹、阿司匹林、低分子肝素治疗，同时给予IVIG调节免疫功能，以期提高妊娠率，改善妊娠结局。2018年第12次移植前后给予IVIG，胚胎着床但发生自然流产，由于患者行PGT-A助孕，未留存绒毛组织送检，流产原因不明，不除外免疫因素处理不当、染色体基因片段异常、内膜容受性差等因素，仍需进一步调整诊疗方案。胰岛素抵抗胰岛素抵抗对胚胎着床的影响：胰岛素抵抗(IR)是指由各种原因引起的肝脏、肌肉等靶器官组织对胰岛素的敏感性或反应性下降。胰岛素抵抗可能与卵母细胞异常发育、胚胎发育潜能受损、内膜容受性受损相关联，从而降低妊娠率，导致不良妊娠结局的发生[5]。糖皮质激素具有强大的抗炎和免疫抑制能力。因此，合成糖皮质激素被广泛用于治疗许多自身免疫和炎症疾病。在所有胰岛素敏感组织中，糖皮质激素是分解代谢激素，是胰岛素抵抗的有效诱导因子。因此，糖皮质激素治疗通常也与高血糖、脂肪沉积再分配有关。患者体重指数提示肥胖，OGTT提示胰岛素抵抗，给予二甲双胍增强胰岛素敏感性，并在生活方式上指导患者调整饮食结构，加强运动，积极减重。但在反复种植失败的情况下，考虑患者长期使用泼尼松，可能由于糖皮质激素的分解代谢作用，使胰岛素抵抗进一步加重，从而影响到卵子质量、胚胎质量以及子宫内膜容受性，故予停用泼尼松，这可能与患者最终成功妊娠并持续妊娠相关。>>>专家点评反复胚胎移植失败病因复杂，对于反复移植失败3次及3次以上的患者，应该在孕前进行系统的评估，指南中不孕常规病因的检查已经不能满足疑难性不孕症患者的诊疗需求，生活环境和生活方式的变化导致疾病谱的改变，势必要考虑到新的病因存在和对生殖功能的影响。从病史资料就可以反映出该患者在第八次移植失败前就有自身免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎，干燥综合征可能和胰岛素抵抗可能，虽然是有风湿科的干预，但没有考虑到胰岛素抵抗对患者的卵子质量、胚胎质量、子宫内膜容受性的影响，忽视了患者的个体化精准用药。因此，当我们全面评估患者的病因后，停用她长年服用的10mg强的松后，第17次移植的成功并非偶然。撰写：陈静 柳州市妇幼保健院生殖中心    审核：马文红 广西壮族自治区生殖医院指导：鲍时华 上海市第一妇婴保健院生殖免疫科