原创:咚咚医学部咚咚癌友圈精华内容对国内的肺癌患者来说,免疫治疗+化疗是必须要了解的治疗方案,显著延长生存期免疫治疗单独使用的情况有限,而免疫治疗+化疗的使用最简单,患者的受益最佳国内已经有多个PD-1单抗药物扎堆上市,该如何选择?原则是:适应症-疗效-安全性-价格以下患者,使用免疫治疗前需要谨慎:自身免疫病、器官移植、脑转移、HIV/HBV感染咚咚:多年以来,对无驱动基因突变的肺癌患者来说,治疗手段还是以化疗为主,几乎没有其它选择。2018年,以PD-1单抗药物为代表的免疫治疗正式登陆中国,您如何看待免疫治疗对中国肺癌患者的意义?张力教授:在中国,大约30%-40%的非小细胞肺癌患者带有驱动基因突变,可以用靶向药物治疗,效果很好,这类患者的生存期已经相当长,中位生存期超过两年的很多。但是,对于那些无驱动基因突变的肺癌患者来说,在没有免疫治疗之前,常规的治疗就是化疗,没有别的选择,患者的生存期比较短。免疫治疗的兴起,让这些无突变肺癌患者有了新的选择,甚至可以直接一线使用。根据美国FDA的审批结果,这些患者可以一线直接使用免疫治疗或者联合化疗,效果都比单独使用化疗好,可以显著的延长患者的生存期。所以,我非常期待免疫疗法一线治疗非小细胞肺癌这个适应症能够迅速获批,这是对于患者和我们临床医生来讲,都是非常重要的,我们又多了一个武器。帕博利珠单抗肺癌一线获批总结2咚咚:目前,美国FDA已经批准免疫治疗或者联合化疗一线用于晚期无突变肺癌患者,国内也即将获批上市。在临床实践中,我们如何选择单药还是联合用药?周彩存教授:对于PD-L1表达大于50%的患者来说,免疫治疗单用确实比化疗好,PFS和OS都有改善,这是不争的事实。但是病人一定要配合做活检,以获得肿瘤组织标本来做PD-L1检测。如果没有组织标本,做不了PD-L1检测,这样用单药显然不合适,因为PD-L1检测出TPS大于50%的病人只占很少一部分,大约有15%-20%。如果盲目一线使用PD-1单抗药物,我觉得是不合适的。而免疫治疗+化疗应该是最简单的,医生只要考虑患者的PS评分(身体功能状态好坏),以及免疫治疗禁忌症就可以了。所以临床决策更简单,联合治疗也可以让绝大多数病人受益。患者不需要查TMB,不管你PD-L1指标的高、低还是不表达,联合化疗就有受益。那么,如果一个患者的PD-L1高表达(TPS大于50%),使用免疫治疗+化疗是不是亏了?因为他本来可以单药的,联合化疗既增加了经济负担,也让患者承受了更多的副作用。其实不是的,根据已经发表的临床数据,对于PD-L1高表达患者,帕博利珠单抗+化疗的OS的HR值是0.42(死亡风险降低58%),而单独使用帕博利珠单抗的HR分别是0.62和0.69(死亡风险分别降低38%和31%)。这其实是告诉大家,即使PD-L1高表达,帕博利珠单抗+化疗的效果也是最好的。另外,针对PD-L1高表达患者,大家还要注意在KEYNOTE-042研究的OS曲线中,前几个月我们看到帕博利珠单抗单独使用的生存率低于化疗,这提示部分患者单独使用帕博利珠单抗可能出现超进展,而在联合治疗的临床试验中就没有这种现象。Keynote-042临床试验,患者的生存期曲线所以,免疫治疗单独使用的条件很严格,要求患者必须PD-L1高表达;而免疫治疗+化疗的使用最简单,患者的受益也是最佳的。张力教授:国外现在也认为即使PD-L1大于50%的患者,如果肿瘤负荷比较大的话,他们也主张化疗加上免疫治疗,主要是希望患者不要错过从免疫治疗当中获益的时机。3咚咚:中国大约30%-40%的肺癌患者具有驱动基因突变,可以使用靶向药治疗。如果靶向药耐药,这些患者还可以使用免疫治疗吗?周彩存教授:只要驱动基因阳性,单用免疫治疗的效果都不如化学治疗,这是所有的研究都证实了。驱动基因阳性的病人,免疫单药治疗的有效率是很低的,但是联合化疗后是否有效,还需要进一步探索。目前,IMpower 150研究显示,EGFR驱动基因阳性病人,在接受免疫联合化疗和合抗血管生成药物,OS有很大的改善。对于用过靶向治疗失败以后的患者,假如没有T790M突变的话,我们看到免疫治疗的客观缓解率达到50%,这是个不错的结果。但是这个样本量不大,我们需要三期临床研究来加以证实。张力教授:对,目前国内已经有一个三期临床试验,正在评估靶向药耐药的患者,使用免疫治疗+化疗的疗效。PS:张教授提到的这个临床试验请参考:靶向耐药=穷途末路?PD-1抗体K药+化疗挑战EGFR耐药难题4咚咚:现在正在接受化疗治疗的无驱动基因突变的肺癌患者是否也可以联合免疫治疗呢?周彩存教授:免疫治疗一定要用在前面。因为实际上化疗反复用,会损伤我们的基础免疫功能状态。免疫和靶向不一样,很多医生说,给病人用了PD-1/PD-L1单抗药物效果并不怎么样。我就问,你什么时候用呢。他说病人躺在床上时用的,那怎么会有效呢?免疫治疗一定要基础免疫功能状态好的时候用,患者体内一定要有足够的免疫细胞。假如T细胞没有了,DC细胞和巨噬细胞也没有了,用了免疫治疗也没有用。免疫治疗一定要用得早。假如这个病人第一个周期打了化疗,第二个周期这个病人问能否用免疫治疗+化疗,我觉得用上去也合适,没有错;但是我不主张免疫治疗用在最后,PS评分(患者功能状态)也很差了,基础免疫功能也很差了,白细胞升不上来了,你再用免疫治疗的效果可能就不好了。张力教授:完全同意。免疫治疗往前推肯定是毫无疑问,甚至我们现在已经用于三期或者手术后病人的辅助治疗。病人状况越好,免疫功能越强,免疫治疗的效果越好。因为我们是重启人体自身的免疫功能,如果这个病人已经躺在床上了,本身的免疫功能已经很弱了,重启免疫系统功能的机会也就比较小了。5咚咚:一旦免疫联合化疗针对肺癌的适应症在国内获批,是不是意味着所有无EGFR/ALK突变的非小细胞肺癌患者都可以尝试此方案?张力教授:从现有的证据看,是的。当然刚才讲了,如果是PD-L1高表达的患者,可以考虑单用免疫治疗,当然这个比例不高,在中国大概就是15%-20%。我们觉得大部分患者可能还是要用联合的方法才能获得生存获益。同时,有些患者不太适合使用免疫治疗,这些患者还是需要谨慎。6咚咚:根据您的临床经验,哪些癌症患者不适合使用免疫治疗?张力教授:根据国内正在进行的临床试验排除标准,以下患者在使用免疫治疗的时候需要慎重。第一,有自身免疫病的患者,PD-1单抗药物可能导致自身免疫病加重;第二,器官移植患者,这类患者本来就需要用免疫抑制剂,你现在用PD-1单抗药物增强免疫系统,移植的器官可能会被排斥;第三,脑转移患者,因为不知道免疫系统是否可以真的控制脑部病灶;第四,乙型肝炎和艾滋病的患者,排除这部分患者是因为我们还缺乏相关治疗经验,不能说一定不能用。除了以上四种情况,其他患者基本都可以考虑免疫治疗。不过,有一点需要强调,并不是说以上患者绝对不能用,有时候也需要具体情况具体分析,权衡风险和利弊。7咚咚:目前,国内已经有多个PD-1单抗药物上市销售。作为临床医生,我们应该遵循什么原则规范使用这类药物?周彩存教授:现在首先要看适应症,国家批准应用了,才能在临床上使用。如果国家不批,医生在临床上使用,这叫超适应证使用,这是没有法律保护的。这应该是医生做判断的一个最重要的依据。假如几个PD-1单抗药物都有获批的适应症,那我们看什么呢?就看每个PD-1单抗药物的疗效了,其次看安全性,最后看价钱。张力教授:我完全同意周教授的观点。是否获批了治疗这个病的适应症很重要,如果获批,意味着临床应用是有临床试验证据作为依据的。另外,获批适应证也关系一个药物会不会很快进入医保,也牵涉到一个慈善供药的问题。中国各大药厂都推出了慈善供药的策略,你用够几个疗程以后,如果有效就免费了。这个免费一定是在这个药物的适应症之类。谁拿到适应症,谁才能推出慈善供药。这也是为什么我们都强调药物要有获批适应症,适应症牵涉到以后慈善供药的问题。所以,我们完全同意周教授的观点。一个是适应症(有效性)、安全性,第二就是价格。还有一个就是个人经验,因为有些医生用惯了哪一个药就喜欢用哪一个药。这都是临床的用药习惯,也是可以理解的。8咚咚:进口PD-1单抗药物已经在国外做了很多临床试验,安全性和有效性很有保证。但是,这些数据大部分是基于欧美患者的临床研究,用于中国患者时,临床数据会不会有差别?张力教授:我们中心做过进口PD-1单抗药物的一期临床,一共做了56个肺癌的患者。总体来讲,从PK(药代动力学)、安全性等数据,我们看到的差别是不大的。我们也做了几个国内PD-1单抗的一期临床研究,总体来讲这几个药物的安全性数据与国外的研究结果差别应该不会太大。总 结1:从两位专家的观点中,我们可以看出:免疫治疗即将为无突变肺癌患者带来一场革命,通过免疫联合疗法,这类患者将享受到前所未有的生存获益,将肺癌变成慢性病,我们又多了一个利器。2:可喜的是,两位专家最关心的免疫治疗+化疗一线用于肺癌患者的适应症申请已经获得国家药监局的受理,估计很快就能获得批准。一旦获批,慈善赠药政策就可能很快落地,患者的支付压力会显著减轻。
随着分子生物学研究技术的深入,肺癌患者靶向治疗耐药的分子机制也越来越清晰地被人们所了解,针对不同基因突变笔者整理了处理方案。EGFR 基因突变治疗流程推荐如下:ALK 基因突变FDA 批准布格替尼用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者;劳拉替尼用于治疗先前接受过一种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。ROS1基因突变BRAF、MET、HER2 、RET 、KRAS基因突变较罕见,一般见于 EGFR-TKI 治疗耐药后,行基因检测发现,采取相应治疗措施。BRAF基因突变:针对 BRAF V600E 的肺癌患者 ,FDA 获批了达拉菲尼曲美替尼的治疗方案。MET基因突变:推荐 EGFR 及 MET 靶向药物联合治疗HER2基因突变:可使用 T-DM1,吡咯替尼和波奇替尼,NCCN 指南推荐以 T-DM1 为主。RET基因突变:NCCN 指南推荐凡德他尼和卡博替尼KRAS基因突变:使用作用其下游分子的药物(MEK 抑制剂曲美替尼联合单药化疗、CDK4/6 抑制剂玻玛西尼)或免疫治疗。https://mp.weixin.qq.com/s/iwkYY0Cn8wpbAUG7_WWQcQ 文章来源于 肿瘤时间编辑:晶晶王题图:站酷海洛plus
此篇文字即适合于网络求医的患者及家属,也适应于医生同行们保存资料以及远程会诊和病例讨论。医生及患者通用:如何用手机翻拍X线片,磁共振片子,CT片子进行网络求医、病例讨论及保留资料现在基本上人人都有手机,患者通过手机微信,QQ, 各种医疗APP(比如好大夫在线,唯医互联网骨科医院,微医生,阿里健康,平安医生等),寻找相应的医生给自己远程诊疗,越来越普遍。 医生通过各种网络平台,比如微信群,电子邮件等,进行远程病例讨论和会怎也越来越普及。患者或者家属用手机翻拍自己检查的影像资料,通过上述方式发给医生进行咨询,或者医生用手机翻拍患者的影像资料,与其他同行进行远程会诊和讨论,经常有发出来的片子翻拍质量太差,无法使用。下面几张病人翻拍后通过网上传来的图片,倾斜、反光,透亮能看到窗外的风景,没法看,属于废图,对于医生阅片是毫无意义的。(图1)这张片子拍的太倾斜了下面介绍一种简单实用的翻拍方法让你拍的图片质量大大提高1拍摄设备:像素较高的手机,或者数码相机,现在质量好一些的手机就可以的,切记切记切记: 关闭闪光灯,关闭闪光灯,关闭闪光灯!!!2拍摄者着深色衣服(如图5),以防浅色衣服在片子上反光成像。13CT片子的翻拍,请参考磁共振片子的翻拍,道理是一样的,先拍一张整图,然后再分区域进行拍摄。14拍摄完毕后,进行编号,按顺序上传图片,记住,一定要原图上传,医学图像,切记不要PS, 不要用美颜相机模式,不要用美图秀秀等手机PS和美图软件,医学资料,曝光正确,拍摄方法正确即可,原图发送,原图发送,原图发送,重要话连说3遍。本文中的所有图片,除了遮盖患者的姓名以外,均未再做任何其他PS处理。15本篇文章中,所有片子上有患者姓名的地方,都进行了PS遮盖,这样做是为了保护患者的隐私。你给医生发的所有资料,包括片子,就不要PS遮盖了,也别羞答答的了。医生同行们,在用手机翻拍片子的时候,也要尽可能的将片子上的所有信息都拍全了。不要遗漏,否则后期整理图片的时候,就不知道这个片子是谁的了。16如果有可能的话,在做磁共振、CT等检查的时候,直接跟放射科医生说,需要原始数据光盘,一般的医院,都会提供,但需要单独另行付费,这个费用是非常值得掏的,因为光盘上的数据和图像,对于后期医生会诊及浏览图片来说,非常有价值,也便于保存,光盘里的图像质量也非常好,无需再翻拍,而直接可以使用网络传输和问诊及会诊的。
重磅|布洛芬会直接对生殖系统造成伤害!怀孕时吃了两颗布洛芬,孩子还能要吗?来源|转化医学平台、丁香园;部分图片来源于网络;经“肿瘤”综合整理编辑; 版权归原作者所有目前,布洛芬是世界卫生组织、美国 FDA 共同推荐的儿童退烧药,是公认的儿童首选抗炎药,同样的布洛芬也是成人镇痛药中经典且高效的药物。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用。适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。同时有报告称:布洛芬是孕妇最常用的药物之一,使用量高达 28%。但,全世界最知名的生殖医学期刊之一Human Reproduction上曾发表了一项研究:布洛芬会穿透胎盘屏障,直接对女性胎儿生殖系统造成伤害!布洛芬,真这么可怕吗?Human Reproduction原文大意如下:如果孕妇在妊娠的头 24 周服用止痛药布洛芬,那么她们女儿卵巢中的卵细胞数量可能就会减少。在胎儿发育至关重要的前三个月内,布洛芬会使女性胎儿的卵泡数量显著减少,而卵泡会形成卵细胞。这些生殖细胞要么死亡,要么无法正常的生长和繁殖。Part1SéverineMazaud-Guittot认为:女性胎儿的生殖寿命将直接取决于其在胚胎时期所储备的卵泡数量,多少早已定好,从而决定了其成年后的生殖能力。如果在刚刚出生卵泡储备不足将导致生殖寿命缩短,以及会在出生几十年后出现过早绝经或不育的情况。事实上,胎儿体内的卵泡并非在妊娠前三个月就发育完成,布洛芬使用的时间较短,其所造成的影响卵巢可以恢复。而这个较短的度大概是多少时间呢?根据他们的研究发现,在孕期的前三个月中,胎儿的卵巢与布洛芬接触2至7天就会造成生殖细胞储备显著降低,而且无法完全从损伤中恢复。显然这个时间的下线也不是长,许多使用布洛芬的时候,都可以打破这个下线时间。这表明,女性胎儿长期接触布洛芬会对她们未来的生育能量产生长期影响,使得人们对女性在怀孕前24周服用布洛芬产生了担忧。这些发现应该引起人们的重视,在怀孕期间要慎重使用布洛芬。大约有30%的女性在怀孕的前三个月中会使用布洛芬。这种情况带来的风险和伤害无法当下就明确,然而对于健康负责的态度,还是不用的为好。Part2布洛芬的这种影响,到底是怎么样被证实的?Mazaud-Guittot博士和同事们通过合法的终止妊娠获取了发育了7至12周的人类胎儿,并且取得了孕妇的同意。之后他们在实验室中培养了这些卵巢组织,部分卵巢组织暴露在布洛芬中作为实验组,而另一部分组织则作为对照组。他们总共分析了185个胎儿样本。此外,研究人员还测量了脐带血中的布洛芬含量以分析胎儿所接触的布洛芬剂量。他们发现,布洛芬能够越过胎盘屏障。Mazaud-Guittot博士说:“我们发现,在手术之前2至4个小时中服用800mg(相当于4片200mg的药片)布洛芬的孕妇的胎儿脐带血中的布洛芬浓度与成年人血液中的浓度相近。简单的说,胎儿所接触的布洛芬浓度与他们的母亲相同。所以,我们使用与在成年人血液中相似的布洛芬浓度在实验室中对卵巢样本进行测试。”与没有接触到布洛芬的胎儿组织相比,暴露于10μM(微摩尔)浓度的布洛芬中的卵巢生殖细胞的数量下降了一半。她们发现,接触布洛芬之后卵巢中的细胞生长和分裂变少,但是细胞死亡却蛮多,生殖细胞的数量显著下降,无论胎龄多大。接触10μM (微摩尔)浓度的布洛芬七天会对卵巢产生显著影响,在试验开始两天之后我们就发现了细胞死亡。在移除布洛芬五天之后,这些有害的影响仍然没有消除。这是首次针对布洛芬对女性胎儿卵巢组织影响的研究,也是首次证实了布洛芬会在妊娠早期可以越过胎盘屏障的研究。最明智的建议是遵从目前的建议,在怀孕的前24周内,扑热息痛是比其他抗炎药物更好的选择,而在怀孕24周之后就不应该再使用了。当然,还是要根据个体情况听取专业医疗人员的建议和安排。在未来的研究中,Mazaud-Guittot博士和同事们决定扩大这项研究的持续时间和人群范围,并且,他们想要探索这其中具体的机制,更明确和清晰的展示布洛芬对于女性生殖系统的影响。虽然这项研究已经证实了布洛芬对于卵泡细胞的伤害,然而,在现阶段,我们还无法确定女性胎儿卵巢中的卵泡数量减少是否一定会导致她们在30年之后出现生育问题。目前这只是一种推测,还需要对在怀孕头三个月中服用布洛芬的女性的女儿进行追踪研究。如果你认为布洛芬仅仅是对女性造成伤害,那么这种观点或者为时过早。Part3无独有偶,近日,在PNAS上布洛芬同样对男性的生殖系统造成伤害。来自丹麦和法国的研究人员通过研究发现,长期定期服用止痛药布洛芬或会让男性患上一种名为补偿性腺机能减退的疾病。他们给予志愿者布洛芬,同时监测参与者机体激素水平和精子的产生情况。研究的具体对象是年龄在18-35岁之间的31名男性,让这些参与者每日摄入600毫克(3片)的布洛芬,持续6周时间,其他志愿者则给予安慰剂进行对照研究。仅仅只有两周,所有患者机体中的促黄体生成素水平增加了,机体能够利用促黄体生成素来调节睾酮的产生,该激素水平的增加提示布洛芬或许会诱发睾丸中特定细胞出现问题,从而抑制睾丸产生睾酮,进而抑制精子的产生;不排除这种改变或会通过产生更多的其它激素来促进脑垂体产生反应,从而也会驱动机体产生更多睾酮,最终导致机体睾酮的水平保持不变,但机体却会处于过分紧张状态来补偿布洛芬所产生的有害影响,这种状态就称之为补偿性腺机能减退。这种补偿性的伤害暂时不会引起男性对于自己生殖系统的恐慌,但是这种研究还需进一步加大深度和广度,因为并不能排除长时间的使用布洛芬也许也会像对女性胎儿那样可能会造成不可逆的永久的损伤。就目前的情况来看,这项研究提醒着男性,在使用布洛芬的时候要注意合理的时间和剂量。按上述研究来说,妊娠期服用布洛芬,对女婴、男婴、孕妇都有可能造成伤害。布洛芬真这么可怕吗?怀孕吃了布洛芬,孩子还能要吗?1. 受精后 2 周内(停经 4 周内)受精后的 2 周内(停经 4 周内),药物(即所有药物)对胚胎的影响是「全」或「无」。全:表现为胚胎早期死亡导致流产;无:表现为胚胎继续发育,不出现异常。所以,停经 4 周内服药对孕妇而言,影响并不大。2. 受精后 3~8 周(停经 5~10 周)这个时期被称为「致畸高度敏感期」,其中,神经组织为 15~25 天;心脏 20~40 天;肢体 24~46 天;眼畸形 24~39 天;外生殖器 36~55 天。研究表明,妊娠 56 天以后,较大剂量使用解热镇痛药,可致胎儿智力障碍和主动脉导管早期闭合,出现死胎,所以服用解热镇痛药的剂量多少是致畸的关键。弱剂量微乎其微,孕妇不用太过焦虑。3. 妊娠(停经)30 周布洛芬在 FDA 妊娠用药分类:妊娠 30 周前为 C 级,30 周后为 D 级,不是国内文献常说的 B/D 级。C 级定义: 在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他),但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。D 级定义: 对人类胎儿的危险有肯定的证据,但尽管有害,对孕妇需肯定其有利,方予应用(如对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效)。FDA 妊娠分级在 8.1 Pregnancy 中有如下描述:Teratogenic effects - Pregnancy Category C prior to 30 weeks gestation; Category D starting at 30 weeks gestation。孕妇是在 30 周前服药,对胎儿影响不大。在 30 周后服的药,相对影响要大些。妊娠期能不能用布洛芬?还得看说明书!避免在孕晚期使用,布洛芬会导致胎儿动脉导管过早闭合,引起肺动脉压和右心室压力增高,还会并发二尖瓣关闭不全。不建议备孕女性使用,可影响生育。避免在孕 30 周后使用,如果已经服用,应注意查 UCG 监测动脉导管状态。如果对于复杂性的或者 UCG 不确定的情况,需要做造影确诊。诚如@药崽所言,其实无论什么时期,小剂量服用(如 2 片)布洛芬对胎儿几乎没有影响。临床上,解除孕妇心里阴影才是重中之重,否则孕妇的焦虑情绪是导致胎儿发育迟缓或异常。妊娠期发热,还能药物退热吗?CDC 妊娠期退热建议总体来说,相对于其他 NSAIDs 类药物(包括布洛芬),对乙酰氨基酚是妊娠期退热镇痛的最佳选择。与此同时,目前的研究表明,哺乳期使用对乙酰氨基酚和布洛芬都是安全的。但是在没有其他更多的研究结果出来之前,仍然应该避免长期大剂量使用对乙酰氨基酚和布洛芬。「哺乳期」能药物退热吗?早期的对母乳中布洛芬浓度的研究结果表明,布洛芬在母乳中的浓度几近于零 。最新的试验表明哺乳期妇女口服 400~1200 mg 的布洛芬,婴儿一天内从母乳中获得的布洛芬大约为 68 μg/kg/d,仅相当于儿童剂量的 0.2%。所以,对于哺乳期妇女,在哺乳期间使用布洛芬是安全的,是可以正常哺乳的。同样,对乙酰氨基酚虽然能够进入母乳,但是婴儿从母乳中获得的对乙酰氨基酚仅相当于其母体剂量的约 2% 。并且由于新生儿体内主要 CYP 450 酶的含量低,导致其体内的对乙酰氨基酚更难转化为肝毒性代谢物,对乙酰氨基酚导致的肝毒性在新生儿中更加少见。参考文献:1.Anthony Shanks,Drugs in Pregnancy and Lactation: A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk, 10th Edition,American Journal of Health-System Pharmacy July 2015, 72 (14) 1239;2.Ofori B, Oraichi D, Blais L, et al. Risk of congenital anomalies in pregnant users of non‐steroidal anti‐inflammatory drugs: a nested case‐control study[J]. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol, 2006, 77(4):268-279.3.Nezvalováhenriksen K, Spigset O, Nordeng H. Effects of ibuprofen, diclofenac, naproxen, and piroxicam on the course of pregnancy and pregnancy outcome: a prospective cohort study.[J]. Bjog An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2013, 120(8):948–959.4.Alano M A, Ngougmna E, Jr O E, et al. Analysis of nonsteroidal antiinflammatory drugs in meconium and its relation to persistent pulmonary hypertension of the newborn.[J]. Pediatrics, 2001, 107(3):519-23.5.British Medical Journal Publishing Group. Risk of adverse birth outcome and miscarriage in pregnant users of non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based observational study and case-control study.[J]. Bmj, 2001, 322(7281):266.6.Leverrierpenna S, Mitchell R T, Becker E, et al. Ibuprofen is deleterious for the development of first trimester human fetal ovary ex vivo.[J]. Human Reproduction, 2018, 127(6):2106.7.Maamar M B, Lesné L, Hennig K, et al. Ibuprofen results in alterations of human fetal testis development[J]. Scientific Reports, 2017, 7:44184.8.Townsend R J, Benedetti T J, Erickson S H, et al. Excretion of ibuprofen into breast milk[J]. American Journal of Obstetrics & Gynecology, 1984, 149(2):184-6.10.Feldkamp M L, Meyer R E, Krikov S, et al. Acetaminophen use in pregnancy and risk of birth defects: findings from the National Birth Defects Prevention Study.[J]. Obstetrics & Gynecology, 2010, 115(1):109-115.11.Rebordosa C, Kogevinas M, Horváth-Puhó E, et al. Acetaminophen use during pregnancy: effects on risk for congenital abnormalities[J]. American Journal of Obstetrics & Gynecology, 2008, 198(2):178.e1-178.e7.12.Thompson J M, Waldie K E, Wall C R, et al. Associations between acetaminophen use during pregnancy and ADHD symptoms measured at ages 7 and 11 years[J]. Plos One, 2014, 9(9):e108210.13.Liew Z, Ritz B, Rebordosa C, et al. Acetaminophen Use During Pregnancy, Behavioral Problems, and Hyperkinetic Disorders[J]. Jama Pediatrics, 2014, 168(4):313.14.FDA Drug Safety Communication: FDA has reviewed possible risks of pain medicine use during pregnancy https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm429117.htm15.Montgomery A; Hale TW; Academy Of Breastfeeding Medicine Protocol Committee. ABM clinical protocol #15: analgesia and anesthesia for the breastfeeding mother.[J]. Breastfeeding Medicine the Official Journal of the Academy of Breastfeeding Medicine, 2012, 7(6):547-53.16.Sachs H C, Drugs C O. The Transfer of Drugs and Therapeutics Into Human Breast Milk: An Update on Selected Topics[J]. Pediatrics, 2013, 132(3):e796来源|转化医学平台、丁香园部分图片来源于网络经“肿瘤”综合整理编辑版权归原作者所有如有违规、侵权请联系我们小编微信:txh272151401