北医三院风湿免疫科科普号

近期随着我国首支新冠疫苗被附条件批准上市以来，普通民众对于自己是否适合接种新冠疫苗的关注度骤增，尤其是自身免疫性疾病（风湿病）患者作为特殊群体能否注射新冠疫苗更愈是备受关注。更令人摸不到头脑的是，不仅患者把握不好自己是否符合接种条件，就连我们风湿病大夫针对风湿病患者能否接种也存在不同、甚至相互矛盾的观点，那我们今天就给大家理性分析一下这件事情。 我们先来看一下我国新冠疫苗接种的国家策略。目前，我国针对新冠疫苗接种采取的是“两步走”的策略，第一步则是对“重点人群”进行接种；第二步则是逐步放开目标人群，使之形成“全民免疫”的免疫屏障。那么，所谓的“重点人群”主要包括从事进口冷链、口岸检疫、船舶引航、航空空勤、生鲜市场、公共交通、医疗疾控等感染风险比较高的行业人员；以及前往中高风险国家或者地区工作、学习等人员。 其次，明确一下我国目前上市的国药集团中国生物的新冠疫苗属于灭活疫苗。灭活疫苗是一种传统疫苗研制方式，有百余年的使用历史。目前使用较多的流感疫苗、狂犬疫苗均属于灭活疫苗，其安全性和有效性已经得到了充分的验证。接下来我们来看一下官方的新冠疫苗接种的禁忌症（见下表），其中“自身免疫疾病”榜上有名。那么问题来了，风湿病患者就真的不能接种新冠疫苗吗？ 我们在回答这个问题之前先来看一下风湿病患者针对其他已成熟疫苗的接种推荐。个人认为应该从2个方面来分析，第一是疫苗接种对疾病本身的影响：通常来说新发或复发风湿性疾病活动期的患者在一定程度上容易受到接种疫苗的影响，病情稳定期接种疫苗往往对风湿病病情影响相对小；第二是抗风湿药物使用对疫苗接种获益方面的影响：根据2019年最新的欧洲抗风湿病联盟更新的有关成人风湿病患者疫苗接种推荐意见，提示风湿病患者在使用激素或改善病情抗风湿药物（DMARDs）时也推荐接种灭活疫苗，对于部分减毒活疫苗则需要风湿科大夫评估后谨慎接种。总结来说，推荐风湿病患者在病情稳定期接种灭活疫苗，有条件推荐接种减毒疫苗。 值得参考的是，文章中对于风湿病患者“高级别”免疫抑制状态的界定给出了明确的定义：既强的松20mg/天连续使用≥2周或强的松2mg/kg/天，等同于甲氨蝶呤（MTX）≥0.4mg/kg/天或硫唑嘌呤（AZA）≥3mg/kg/天。当然对于风湿病患者来说，正在使用生物DMARDs（包括靶向TNF-α、IL-6、IL-17A、CTLA4、IL-1β以及B细胞靶向的生物制剂）或靶向合成DMARDs（托法替布）也属于“高级别”免疫抑制状态。低于上述药物使用剂量，且同时未使用生物或靶向合成DMARDs的风湿病患者属于“低级别”免疫抑制状态。需要指出的是，针对来氟米特、艾拉莫德、硫酸羟氯喹、霉酚酸酯、环磷酰胺以及钙调磷酸酶抑制剂本文并未给出相应的属于“低级别”免疫抑制状态的剂量使用范围。 最后基于上述的背景知识，以及对我国新冠疫苗的有限了解，现对风湿病患者接种新冠疫苗给出如下分层建议： ①处于疾病活动期（包括新发或复发）的风湿病患者不推荐接种新冠疫苗； ②“高级别”免疫抑制状态风湿病患者不推荐接种新冠疫苗，但推荐符合疫苗接种条件的此部分患者的家庭成员积极接种新冠疫苗； ③属于疫苗接种“重点人群”，病情稳定且属于“低级别”免疫抑制状态的风湿病患者可接种新冠疫苗，但接种后应密切监测疫苗接种后的机体状态，推荐北京地区患者下载“首都疫苗服务”APP，在此记录疫苗接种后的各种反应。如出现与风湿病活动相关的迹象，请及时专科就诊。 ④不属于疫苗接种“重点人群”，病情稳定且属于“低级别”免疫抑制状态的风湿病患者可考虑暂缓接种新冠疫苗，但推荐在此期间符合疫苗接种条件的此部分患者的家庭成员积极接种新冠疫苗。待疫苗数量充沛且上市后接种安全数据充分后，此部分患者不受此条建议限制，推荐接种新冠疫苗； ⑤属于疫苗接种“重点人群”，病情稳定但目前正在规律使用霉酚酸酯、环磷酰胺以及钙调磷酸酶抑制剂的风湿病患者，应该咨询医生给予个体化的新冠疫苗接种建议 声明：以上建议只针对成人风湿病患者，请儿童风湿病患者另行咨询相应的风湿病专业人士。此建议只是基于个人对风湿病以及新冠疫苗知识的粗浅了解，仅为一家之言，尚缺乏大规模证据支持，如有不到之处敬请批评指正。参考文献：1.Furer V, Rondaan C, Heijstek MW, Agmon-Levin N: 2019 update of EULARrecommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatoryrheumatic diseases. 2020, 79(1):39-52.2.Furer V, Rondaan C: Incidence and prevalence of vaccine preventable infectionsin adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases (AIIRD): asystemic literature review informing the 2019 update of the EULAR recommendtions for vaccination in adult patients with AIIRD. 2019, 5(2):e001041.3.Rondaan C, Furer V, Heijstek MW, Agmon-Levin N, Bijl M, Breedveld FC, D'Amelio R, Dougados M, Kapetanovic MC, van Laar JM, Ladefoged de Thurah A, Landewé R, Molto A: Efficacy, immunogenicity and safety of vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases: a systematic literature review for the 2019 update of EULAR recommendations. 2019, 5(2):e001035

对于广大的风湿病患者以及免疫相关不良妊娠患者，大家或多或少的都听说过狼疮抗凝物(简称LA)这个检查指标。很多时候大家有些谈“狼”色变的感觉，如果化验结果阳性，不免会引起自己的一丝恐慌，往往大家会很迫切的找到大夫问：“大夫，我LA阳性是不是代表我就是得了狼疮？”。在此，我先肯定的告诉大家，在自己看到LA的检查结果有箭头时不一定代表LA就是阳性，而且退一步讲，即使LA检查结果真阳性，你也不一定百分百就得了狼疮。所以，我们应该坐下来理性的去分析化验检查结果，同时结合自身的临床症状进行综合的判读。那么，接下来我就带领大家逐一来揭开狼疮抗凝物这个看似复杂实则简单而又让人感到的复杂的LA的神秘面纱。第一、到底什么是狼疮抗凝物？狼疮抗凝物实际上是体内产生的一种磷脂依赖的病理性循环物质，它实际上是一种IgG或IgM型免疫球蛋白，与抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白抗体同属于经典的抗磷脂抗体。因其首先在狼疮患者体内发现，而且在体外磷脂依赖的凝血时间检测中发挥抗凝作用，所以大家把它命名为狼疮抗凝物。个人认为严格意义上讲，这个名字起得并不科学。因为LA阳性不一定就是得了狼疮，其次LA在体内实际上是一种很强的促凝因子，它的促凝作用远远大于我们所谓的抗凝作用。之所以说它能够在体外发挥抗凝作用，是因为人们在人为的利用它具备磷脂依赖的凝血时间延长这个特点来检测LA的存在罢了，属于一种人为的客观因素所致。总结看来，LA体外发挥抗凝是假象，体内发挥促凝是其真实作用。第二、常用的LA检测方法有哪些？一般来讲，只要是磷脂依赖的凝血时间检测方法均可以用于LA的筛选，目前最常用的是部分活化凝血活酶时间（简称APTT）。如果APTT筛查时间延长，常规来说需要进一步完善APTT的混合试验（有时候称为正浆纠正试验，实际是一回事；就是待测血浆与正常人血浆按1:1体积混合后再次重复APTT的检测）进行进一步的判断。如果APTT延长得到纠正，说明最有可能是存在凝血因子缺乏，需要检测凝血因子活性。如果不能纠正，说明可能存在凝血抑制物，可能是LA阳性或者存在凝血因子抑制物。这样的话，接下来就需要进一步用更为特异的方法来检测LA，一般实验室常用的方法为稀释蝰蛇毒磷脂时间（简称dRVVT试验）和硅凝固时间（简称SCT试验），这两个试验的检查步骤分为筛查试验和确认试验两部分。所谓的筛查试验就是在蝰蛇毒或硅土作为凝血激活剂的条件下，检测试剂中存在少量的磷脂成分，看凝血时间是否延长。如延长提示可能存在LA。所谓的确认试验指的是在相同凝血激活剂的作用下，在检测试剂中加入过量的磷脂，最终看凝血时间延长是否得到纠正。如果能够纠正，说明这个凝血时间的延长具备磷脂浓度依赖的特性，提示存在LA。目前绝大多数实验室采用的是APTT筛查，dRVVT和SCT试验来检测LA。只是不同实验室的报告形式可能不同而已。第三、LA试验所需样本的要求无论LA的筛查试验还是确认试验所需的检测样本均是经过两次离心后获得的乏血小板血浆，要求血小板数目低于10*10^9/L。同时最好能够在采血后尽快完善试验的检测，避免反复冻融检测标本。对于采血患者的要求是空腹，喝少量水问题影响不大。如果想比较LA检测结果的差异情况，患者应该在同一家医院同一时间段内进行采血检测。这样才有比较好的可比性。第四、LA阳性就一定有问题吗？答案是否定的，不一定。因为约30-40%的狼疮患者存在LA阳性，并不是百分之百的患者；其次有些老年人可能会出现LA阳性，常常是与药物使用相关（普鲁卡因胺、奎尼丁、苯妥英钠、干扰素）；除此之外真红细胞增多症、肝炎、恶性肿瘤、甚至正常人群（1%）也可见LA阳性。所以LA阳性不一定有问题，而且如果是真正的LA阳性，往往需要间隔12周后重复完善LA的检测，均是阳性，才能证明是真正的LA阳性。第五、抗凝药物的使用是否影响LA的检测？可以明确的告诉大家，正在使用抗凝药的确会影响LA的检测，影响最明显的药物是华法林、达比加群、利伐沙班以及肝素，而低分子肝素影响最小。如果正在使用华法林，需要停用1-2周，且INR比值小于1.5后再进行检测。如果口服达比加群或利伐沙班类口服抗凝药，需要停用1-2天进行检测LA。而至于能否停用这些抗凝药进行LA的检测，需要临床医生进行决定。庆幸的是，对于正在使用低分子肝素的广大免疫相关性不良妊娠患者来说，只要检测前12小时以内不用低分子肝素即可进行LA的检测，且对结果无明显影响。以上就是我对于狼疮抗凝物的粗浅理解，有不到之处敬请批评指正，共同探讨，共同进步。希望以上内容能够帮助部分着急的患者缓解一时的焦虑情绪。 2019年6月1日星期六 2019年6月1日写于青岛崂山

近期在门诊经常碰见不良妊娠患者在怀孕后复查凝血相关指标发现蛋白S、蛋白C较孕前下降焦虑就诊的患者，为了能够减少这部分患者的焦虑情绪，我发现非常有必要写篇文章解释一下易栓症与不良妊娠的关系，但由于最近时间紧张来不及给大家逐一用文字描述。恰好上个月刚好做过一套有关易栓症相关的幻灯片，先以图片的形式发表出来，供大家共同学习、共同进步。在引入幻灯之前我还是想简单的提醒一下这部分患者：机体在正常的情况下就是出于一种抗凝与促凝的平衡状态，在不同的生理或病理条件下，这一平衡状态可能有所改变，但要理性的去分析，适度的加用药物干预。妊娠其实理论上应该是一种正常的生理状态，妊娠前后体内的很多系统都会发生轻微的改变，比如生理激素。凝血状态的改变也是其中变化比较明显的，机体为了减少流产、早产及生产时出血的风险，孕后自然就是一种高凝状态，这也是为何孕后复查凝血项目会出现蛋白S、蛋白C、抗凝血酶活性下降及血小板聚集率升高的原因所在。这些项目的适度降低属于一种生理现象，但下降过度确实有增加血栓形成、增加不良妊娠发生的风险。

如何规范预防和治疗GIOP，早在1996年ACR就制定了第一版的GIOP防治指南，又在2001年和2010年分别进行了更新。随着评估骨折风险新技术的出现和治疗骨质疏松新药物的使用，今年ACR再次对GIOP防治指南进行了更新，并发表在2017年7月Arthritis&Rheumatology杂志上，具体内容见下文。1、 骨折风险评估和再评估的推荐（良好的实践推荐）1.1骨折风险初始评估对于所有的成人和儿童，均应在起始长期糖皮质激素治疗后的6个月内尽快完成初始临床骨折风险评估。这一评估过程包括获取详细的糖皮质激素使用方面的信息（包括剂量、疗程和给药方式）、评估跌倒或脆性骨折的风险、其他骨质疏松的危险因素（包括营养不良、严重的体重下降或低体重、性腺功能减退、继发性甲旁亢、甲状腺疾病、髋部骨折家族史、饮酒史或吸烟史）以及其他的临床并发症和体格检查（包括测量身高和体重、检查肌力和评估其他临床未发现的骨折迹象，如脊柱压痛、畸形等）。采用FRAX工具（https://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp）计算主要骨质疏松性骨折发生的风险（见表1）。当糖皮质激素日用剂量大于7.5mg时，FRAX计算出的主要骨质疏松性骨折和髋部骨折发生的风险，应分别乘以1.15和1.2。表1. 激素治疗患者骨折风险等级分级年龄≥40岁年龄<40岁高度骨折风险既往有骨质疏松性骨折病史髋或椎体骨密度（BMD）T值≤-2.5（年龄≥50岁男性和绝经后女性）FRAX（根据糖皮质激素调整）10年的主要骨质疏松性骨折风险≥20%FRAX（根据糖皮质激素调整）10年的髋部骨折风险≥3%既往有骨质疏松性骨折病史中度骨折风险FRAX（根据糖皮质激素调整）10年的主要骨质疏松性骨折风险10-19%FRAX（根据糖皮质激素调整）10年的髋部骨折风险>1%和<3%髋或椎体骨密度（BMD）Z值<-3或快速骨量丢失（1年内髋部或椎体骨量丢失≥10%）和糖皮质激素用量≥7.5mg/d使用≥6个月低度骨折风险FRAX（根据糖皮质激素调整）10年的主要骨质疏松性骨折风险<10%FRAX（根据糖皮质激素调整）10年的髋部骨折风险≤1%除使用糖皮质激素外未有任何以上风险因素注：主要骨质疏松性骨折包括椎体（临床）、髋、腕或肱骨骨折。1.2骨折风险的再评估对于持续使用糖皮质激素的所有成人和儿童，应每12个月进行一次临床骨折风险的再评估。具体评估过程同初始评估。2、 GIOP的治疗推荐2.1 成人起始糖皮质激素长期治疗后GIOP预防的初始治疗推荐针对泼尼松使用剂量≥2.5mg/天且持续≥3月的所有成年人群（条件性推荐）优化钙剂（800-1000mg/天）、维生素D（600-800IU/天）的摄入，以及改善生活方式（包括平衡膳食、维持体重在推荐范围、戒烟、规律进行承重或抵抗性锻炼、限制酒精摄入量）。以上综合性治疗方式优于不治疗、也优于以上任何一种单一的治疗方式。针对年龄≥40岁的低骨折风险的成年人群（条件性推荐；强烈推荐）优化钙剂、维生素D的摄入以及改善生活方式，优于双磷酸盐、特立帕肽、德尼单抗或雷洛昔芬的治疗。针对年龄≥40岁的中度骨折风险的成年人群（条件性推荐）口服双磷酸盐治疗优于单独补充钙剂和维生素D。口服双磷酸盐治疗优于静脉用双磷酸盐、特立帕肽、德尼单抗或雷洛昔芬。鉴于口服双磷酸盐药物的安全性和低花费，同时缺乏其他抗骨质疏松药物治疗骨质疏松优于口服双磷酸盐的确凿证据，所以首先口服双磷酸盐。如口服双磷酸盐有禁忌时，其他抗骨质疏松药物的选择顺序：静脉用双磷酸盐；特立帕肽；德尼单抗（对于服用免疫抑制剂的人群缺乏安全性资料）；雷洛昔芬（仅用于上述所有药物均存在禁忌时的绝经后女性人群）针对年龄≥40岁的高度骨折风险的成年人群（强烈推荐；条件性推荐）口服双磷酸盐治疗优于单独补充钙剂和维生素D。口服双磷酸盐治疗优于静脉用双磷酸盐、特立帕肽、德尼单抗或雷洛昔芬。鉴于口服双磷酸盐药物的安全性和低花费，同时缺乏其他抗骨质疏松药物治疗骨质疏松优于口服双磷酸盐的确凿证据，所以首先口服双磷酸盐。如口服双磷酸盐有禁忌时，其他抗骨质疏松药物的选择顺序：静脉用双磷酸盐；特立帕肽；德尼单抗（对于服用免疫抑制剂的人群缺乏安全性资料）；雷洛昔芬（仅用于上述所有药物均存在禁忌时的绝经后女性人群）针对年龄<40岁的低骨折风险的成年人群（条件性推荐；强烈推荐）优化钙剂、维生素D的摄入以及改善生活方式，优于双磷酸盐、特立帕肽、德尼单抗或雷洛昔芬的治疗。针对年龄<40岁的中高度骨折风险的成年人群（条件性推荐）口服双磷酸盐治疗优于单独补充钙剂和维生素D。口服双磷酸盐治疗优于静脉用双磷酸盐、特立帕肽或德尼单抗。鉴于口服双磷酸盐药物的安全性和低花费，同时缺乏其他抗骨质疏松药物治疗骨质疏松优于口服双磷酸盐的确凿证据，所以首先口服双磷酸盐。如口服双磷酸盐有禁忌时，其他抗骨质疏松药物的选择顺序：静脉用双磷酸盐；特立帕肽；德尼单抗（对于服用免疫抑制剂的人群缺乏安全性资料）；2.2特殊人群起始糖皮质激素长期治疗后GIOP预防的初始治疗推荐针对抗骨质疏松治疗期间不准备怀孕且存在中高度骨质风险的育龄期女性（条件性推荐）口服双磷酸盐治疗优于单独补充钙剂和维生素D，同时也优于特立帕肽、静脉用双磷酸盐或德尼单抗。鉴于口服双磷酸盐药物的安全性和低花费，同时缺乏其他抗骨质疏松药物治疗骨质疏松优于口服双磷酸盐的确凿证据，所以首先口服双磷酸盐。如口服双磷酸盐有禁忌时，其他抗骨质疏松药物的选择顺序：特立帕肽；静脉用双磷酸盐（妊娠期存在潜在的致畸风险）；德尼单抗（妊娠期存在潜在的致畸风险）。针对年龄≥30岁且正在使用非常大剂量激素（起始泼尼松剂量≥30mg/天和1年内泼尼松累积剂量大于5g）的人群（条件性推荐）口服双磷酸盐治疗优于单独补充钙剂和维生素D。口服双磷酸盐治疗优于静脉用双磷酸盐、特立帕肽或德尼单抗。鉴于口服双磷酸盐药物的安全性和低花费，同时缺乏其他抗骨质疏松药物治疗骨质疏松优于口服双磷酸盐的确凿证据，所以首先口服双磷酸盐。如口服双磷酸盐有禁忌时，其他抗骨质疏松药物的选择顺序：静脉用双磷酸盐；特立帕肽；德尼单抗。针对器官移植、GFR≥30ml/min且无代谢性骨病证据需要持续使用糖皮质激素的成年人群（条件性推荐）治疗参考同年龄组无器官移植的治疗推荐（见2.1），额外推荐：推荐肾移植的所有患者均接受代谢性骨病方面专家的评估。不推荐此类患者使用德尼单抗治疗，因缺乏该药物对于此类使用多重免疫抑制剂患者发现感染方面影响的资料。针对使用糖皮质激素≥3个月，年龄在4-17岁的儿童（条件性推荐）优化钙剂（1000mg/天）、维生素D（600IU/天）的摄入，以及改善生活方式。针对有骨质疏松性骨折且需持续使用糖皮质激素（≥0.1mg/kg/d）≥3个月的4-17岁的儿童（条件性推荐）口服双磷酸盐联合补充钙剂和维生素D治疗优于单纯补充钙剂和维生素D。2.3 GIOP预防的随访治疗推荐针对年龄≥40岁持续使用糖皮质激素治疗，且在口服双磷酸盐抗骨质疏松治疗≥18个月出现骨折或骨密度显著下降（≥10%/年）的人群（条件性推荐）使用其他种类的抗骨质疏松药物（特立帕肽或德尼单抗；或因口服双磷酸盐吸收不加或依从性欠佳导致的治疗失败时可考虑静脉用双磷酸盐）联合钙剂和维生素D，优于单纯补充钙剂和维生素D，同时也优于补充钙剂和维生素D联合继续口服双磷酸盐。针对年龄≥40岁持续使用糖皮质激素治疗，已经口服双磷酸盐治疗5年，经评估仍处于中高度骨折风险的人群（条件性推荐）继续积极的抗骨质疏松治疗（口服双磷酸盐>5年或更换为静脉注射双磷酸盐[当担心用药依从性或药物吸收不佳时]）优于单纯补充钙剂和维生素D。针对年龄≥40岁，除补充钙剂和维生素D外正在使用其他的抗骨质疏松药物，已经停用糖皮质激素，经评估处于低骨折风险的人群（条件性推荐）停用抗骨质疏松药物的治疗，但应继续补充钙剂和维生素D。该方案优于继续使用抗骨质疏松药物。针对年龄≥40岁，除补充钙剂和维生素D外正在使用其他的抗骨质疏松药物，已经停用糖皮质激素，经评估处于中高度骨折风险的人群（强烈推荐；条件性推荐）继续抗骨质疏松的治疗优于停用抗骨质疏松药物。

人体的微生态系统主要有五部分组成，包括口腔、呼吸道、胃肠道、皮肤和泌尿生殖系统，其中以肠道微生态系统最为重要和最为复杂。人体的微生态菌群种类多达1000余种，肠道常驻菌群接近500种，99%是以双歧杆菌和类杆菌为主的专性厌氧菌，1%是以乳酸杆菌为代表的兼性厌氧菌。肠道内菌群的重量约1271克，相当于肝脏的重量。 肠道菌群有以下几个特点：1、肠道内有两个菌群梯度：菌群密度和多样性由近端到远端逐渐增加；2、菌群定植自出生后即开始，且随着生长逐渐在变化。3、多种因素如基因背景、因素、年龄、生活方式、应激等均可影响肠道菌群的组成。 微生态菌群一般可分为有害/致病菌、有益菌和条件致病菌三类。有害菌包括假单胞菌、变形菌、葡萄球菌和梭杆菌等种类，可通过细菌异位、产生毒素和致癌原等物质对机体产生伤害。有益菌包括嗜酸乳杆菌、双歧杆菌和某些真菌，它们可以产生短链脂肪酸，发挥免疫刺激和抗肿瘤活性。条件致病菌包括肠球菌、大肠杆菌、链球菌和类菌属，在机体免疫监视低下的状态时可成为致病菌，给机体带来伤害。 肠道菌群有着非常广泛的生理功能，它可以发挥生物拮抗作用、保存生物化学屏障、胃肠道免疫屏障的完整性、促进营养物质的吸收、维持内环境稳态和抗癌作用。整体看来可促进微生态平衡及保护宿主健康的生态作用。机体健康情况下肠道菌群是平衡的，但当这一平衡状态被打破时，疾病会接踵而至。 肠道菌群与免疫系统有着非常密切的关系。首先肠道粘膜免疫系统是固有免疫的重要组成部分，它促进营养物质的吸收和防御感染和抑制微生物穿透组织屏障；其次肠道菌群可对免疫系统产生重要的影响，表现在肠道菌群可影响肠壁粘液层的特性、肠道菌群可诱导肠壁淋巴样结构的发育、肠道菌群可调节免疫细胞的分化以及肠道菌群可影响炎性介质的产生。 类风湿关节炎是一种多因素导致的疾病，遗传、环境、性别及年龄等均是疾病发生的危险因素，而这些危险因素同时也影响着肠道菌群的组成，所以肠道菌群将这些危险因素连接在了一起。肠道菌群参与类风湿关节炎发病的说法不是一个新话题，早在20世纪初就有风湿病学者提出类风湿的毒血症因子假说，指出革兰氏阴性菌的大量繁殖产生的毒性代谢产物可分泌入血进而诱发关节炎。有些风湿病学家也在很早以前就开始应用以肠道菌群-关节轴为靶向的类风湿关节炎治疗方案，比如现在正在使用的柳氮磺吡啶和米诺环素，都属于慢作用抗风湿药。 初次给出肠道菌群与类风湿关节炎发病相关证据的文章发表于1994年，该文章以细菌产生的脂肪酸作为分析指标，比较类风湿关节炎与其他人群的肠道菌群的组成，结果发现侵蚀性类风湿关节炎患者与对照人群显著不同，提示肠道菌群可能在类风湿关节炎发病中起作用。然而，因技术受限，届时尚缺乏直接评估肠道菌群与类风湿关节炎发病方面的研究。 随着宏基因组测序技术的发展，目前较常用的研究微生物菌群的技术有2种，一种是16s rRNA测序技术，它可以帮助人们鉴定菌群的种类，另一种是全基因组鸟枪测序法，它可以深入研究细菌发挥作用的基因，在分子水平揭示某些细菌的功能。首篇采用16s rRNA测序技术研究肠道菌群与类风湿关节炎发病关系的文章揭示普雷沃菌属感染与新发未治疗的类风湿患者存在强相关，后续的肠炎动物模型再次证实，普雷沃菌可成为肠道的优势菌群，增加化学诱导结肠炎的敏感性。 另有一篇去年我国学者采用基于鸟枪测序法的宏基因组关联分析技术研究的文章显示，肠道和口腔菌群失调常见于类风湿关节炎患者，且存在一致性；菌群失调主要表现为嗜血杆菌属减少和唾液乳杆菌属比例增加，经慢作用抗风湿药（甲氨蝶呤或雷公藤）治疗后，可部分恢复肠道菌群失衡状态（尤其是临床治疗反应良好的患者），且部分菌群与类风湿关节炎的活动性指标之间存在相关性，再次证实了肠道菌群是类风湿关节炎发病的一个重要触发因素。除此之外，有大量的文献报道显示，牙龈卟啉单胞菌引起的牙周炎与抗瓜氨酸类抗体的产生及类风湿关节炎发病有着密切的关系。 至于肠道菌群如何参与了类风湿关节炎的发病，相关机制仍然不是很明确，反而存在很多矛盾性报道。我们仅是推测有害的微生物可以是肠道局部的优势菌，从而通过分泌一些炎性介质促进Th17和Th1细胞的增殖分化，然后激活B细胞产生抗体，最后转移至关节局部诱发关节炎。这只是一个理论性推测，仍然需要实验去证实。 既然肠道菌群在类风湿发病中发挥着重要作用，那么能否以此为靶点进行治疗干预呢？有多项RCT研究报道显示，补充益生菌的确可以显著改善类风湿关节炎患者疾病活动度和炎症状态，但这些研究的纳入对象相对较少，研究期限均相对较短，不能得出确切性的结论，仍需要大规模长时期的观察性研究。 总之，肠道菌群失调是类风湿关节炎患者的一种常见现象。肠道菌群失调参与类风湿关节炎发病，但具体机制尚未完全明确。以肠-关节轴为靶向的治疗方案也许是又一新的类风湿关节炎辅助性治疗方案，但仍需大规模临床研究去解决许多未知问题。比如肠道菌群能否作为一种新的生物标记物用于诊断、推测预后及类风湿关节炎的分层治疗参考等。

育龄期女性和男性是系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和强直性脊柱炎等多种风湿病的主要发病人群，且活动性风湿病与不良妊娠结局相关[1]。随着我国计划生育政策的转变，相信不久会有越来越多的风湿病患者面临着疾病药物治疗与安全妊娠的双重困惑。为此，风湿科医生如何指导患者在妊娠前、妊娠中、哺乳期及男性备孕期安全使用抗风湿病药物显得尤为重要。既往曾有一些有关妊娠期如何安全使用抗风湿病药物的零星报道[2, 3]，但因生育期用药的特殊性、临床用药证据的不断积累及新药的不断上市与使用，有必要及时对既往的信息进行更新，并制定生育期用药的相关推荐意见。近期，英国风湿病学会和风湿病健康专家就妊娠期和哺乳期如何安全使用生物或传统改善病情抗风湿药制定了最新的使用指南，并发表在2016年1月 Rheumatology杂志上，具体见下文。 1、妊娠期及哺乳期糖皮质激素使用推荐意见 (i)泼尼松龙在妊娠的早中晚期均可使用（证据水平1++，推荐等级A，一致强度 100%） (ii)泼尼松龙在哺乳期可使用（证据水平2-，推荐等级D，一致强度 98.9%） (iii)父方可以使用泼尼松龙（证据水平2+，推荐等级D，一致强度 98.9%） (iv)甲基泼尼松龙与泼尼松龙有同样的胎盘转移率，具备与80%泼尼松龙剂量同等的抗炎作用，所以该药物在哺乳期、妊娠期及父方均可使用（证据水平4，推荐等级D，一致强度 93.7%） 2、妊娠期及哺乳期羟氯喹使用推荐意见 (i)羟氯喹是准备怀孕的女性风湿病患者治疗可选择的药物之一，且应妊娠期持续使用（证据水平1++，推荐等级A，一致强度 100%） (ii)羟氯喹在哺乳期可以使用（证据水平4，推荐等级D，一致强度 98.9%） (iii)准备备孕的男性患者亦可使用羟氯喹（证据水平2-，推荐等级D，一致强度 98.9%） 3、妊娠期及哺乳期甲氨蝶呤使用推荐意见 (i)妊娠期不能使用任何剂量的甲氨蝶呤，且准备备孕前3个月应停用甲氨蝶呤（证据水平2-，推荐等级D，一致强度 100%） (ii)准备备孕前3个月内使用过小剂量甲氨蝶呤的女性患者，应在孕前和整个妊娠期补充叶酸（5mg/天）（证据水平1，推荐等级B，一致强度 98.4%） (iii)使用小剂量甲氨蝶呤期间意外妊娠，应立即停用该药物，并持续补充叶酸（5mg/天），且应在当地医生指导下严密评估胎儿风险（证据水平4，推荐等级D，一致强度 100%） (iv)哺乳期不推荐使用甲氨蝶呤，因存在理论上的风险和缺乏足够的证据（证据水平4，推荐等级D，一致强度 100%） (v)基于有限的证据，父方可使用小剂量的甲氨蝶呤（证据水平2+，推荐等级D，一致强度 95.8%） 4、妊娠期及哺乳期柳氮磺吡啶使用推荐意见 (i)妊娠期可使用柳氮磺吡啶，但应同时补充叶酸（5毫克/天）（证据水平2+，推荐等级C，一致强度 100%） (ii)足月健康新生儿的母亲可在哺乳期使用柳氮磺吡啶（证据水平4，推荐等级D，一致强度 100%） (iii)男性使用柳氮磺吡啶可降低生殖能力，但尚无证据表明备孕前3月停用柳氮磺吡啶可提高妊娠几率。除非成功妊娠推迟12个月以上，否则应寻找其他引起不育的原因（证据水平3，推荐等级D，一致强度 97.4%） 5、妊娠期及哺乳期来氟米特使用推荐意见 (i)基于有限的证据，来氟米特也许不是一种人类的畸胎剂，但目前仍不推荐有怀孕打算的女性使用该药物（证据水平2+，推荐等级C，一致强度 100%） (ii)正在使用来氟米特的女性患者，准备怀孕时应在更换为妊娠期可使用的药物之前停用该药物并使用消胆胺进行洗脱（证据水平2+，推荐等级C，一致强度 100%） (iii)如经过洗脱，尚无人类研究发现来氟米特可增加先天畸形发生率。因此，如使用来氟米特期间意外怀孕，应立即停用该药物并用消胆胺进行洗脱直至血浆中不能检测到药物浓度为止（证据水平2+，推荐等级C，一致强度 98.9%） (iv)尚无来氟米特分泌进入乳汁中的相关资料证据，因此不推荐哺乳期使用该药物（证据水平4，推荐等级D，一致强度 100%） (v)基于非常有限的证据，提示男性备孕期可使用来氟米特（证据水平4，推荐等级D，一致强度 98.9%） 6、妊娠期及哺乳期硫唑嘌呤使用推荐意见 (i)妊娠期可使用每天每公斤体重≤2mg的硫唑嘌呤（证据水平2++，推荐等级B，一致强度 100%） (ii)哺乳期可使用硫唑嘌呤（证据水平2-，推荐等级D，一致强度 99.5%） (iii)男性备孕期可使用硫唑嘌呤（证据水平2+，推荐等级D，一致强度 100%） 7、妊娠期及哺乳期环孢素使用推荐意见 (i)妊娠期可使用最低有效剂量的环孢素（证据水平1，推荐等级B，一致强度 100%） (ii)哺乳期女性亦可使用环孢素（证据水平3，推荐等级D，一致强度 100%） (iii)基于有限的证据，提示男性备孕期间可使用环孢素（证据水平2-，推荐等级D，一致强度 98.9%） 8、妊娠期及哺乳期他克莫司使用推荐意见 (i)妊娠期可使用最低有效剂量的他克莫司（证据水平2-，推荐等级D，一致强度 99.5%） (ii)哺乳期女性亦可使用他克莫司（证据水平3，推荐等级D，一致强度 99.5%） (iii)基于有限的证据，提示男性备孕期间可使用环孢素（证据水平2-，推荐等级D，一致强度98.4%） 9、妊娠期及哺乳期环磷酰胺使用推荐意见 (i)环磷酰胺是一种致畸剂且具有生殖毒性，因此仅在危机母体生命的情况下考虑使用（证据水平2，推荐等级C，一致强度 100%） (ii)尚无证据推荐哺乳期可使用环磷酰胺（证据水平4，推荐等级D，一致强度 100%） (iii)男性备孕期不推荐使用环磷酰胺（证据水平4，推荐等级D，一致强度 98.4%） 10、妊娠期及哺乳期霉酚酸酯使用推荐意见 (i)妊娠期禁用霉酚酸酯（证据水平2-，推荐等级D，一致强度 100%） (ii)计划妊娠前至少6周停用霉酚酸酯（证据水平3，推荐等级D，一致强度 100%） (iii)尚缺乏霉酚酸酯向乳汁中分泌方面的资料，所以哺乳期不推荐使用该药物（证据水平4，推荐等级D，一致强度 99.5%） (iv)基于非常有限的证据，男性备孕期间可使用霉酚酸酯（证据水平2-，推荐等级D，一致强度 98.9%） 11、妊娠期及哺乳期丙种球蛋白使用推荐意见 (i)妊娠期可使用静脉用丙种球蛋白（证据水平1++，推荐等级D，一致强度 98.9%） (ii)哺乳期可使用静脉用丙种球蛋白（证据水平4，推荐等级D，一致强度 98.9%） (iii)基于对母体的良好兼容性，静脉用丙种球蛋白可能对机体无害（证据水平4，推荐等级D，一致强度 98.9%） 12、妊娠期及哺乳期抗肿瘤坏死因子制剂使用推荐意见 (i)英夫利昔单抗可持续使用至孕16周，而依那西普和阿达木单抗可使用至妊娠中期（证据水平2-，推荐等级D，一致强度 98.9%） (ii)为确保分娩时脐带血中药物浓度很低或无，妊娠后期应避免使用依那西普和阿达木单抗，16周后应停用英夫利昔单抗。如为了控制活动性疾病持续使用该类药物至妊娠晚期，产后的婴儿应避免接种活疫苗，直到7月龄以后（证据水平3，推荐等级D，一致强度 98.9%） (iii)妊娠3个时期均可使用塞妥珠单抗，因该药物较其他肿瘤坏死因子抑制剂更少通过胎盘（证据水平2-，推荐等级D，一致强度 97.9%） (iv)妊娠早期可使用戈利木单抗（证据水平4，推荐等级D，一致强度 97.9%） (v)哺乳期可使用肿瘤坏死因子抑制剂，但推荐谨慎使用（证据水平3，推荐等级D，一致强度 98.4%） (vi)基于有限的证据，男性备孕期可使用英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗（证据水平2-，推荐等级D，一致强度 98.9%） 13、妊娠期及哺乳期利妥昔单抗使用推荐意见 (i)怀孕前6个月应停用利妥昔单抗。有限的证据并未发现利妥昔单抗是一种致畸剂，仅在孕中晚期使用该药物与新生儿B细胞缺陷有关。因此孕早期的意外使用利妥昔单抗可能无害（证据水平2-，推荐等级D，一致强度 97.9%） (ii)尚缺乏哺乳期使用利妥昔单抗的资料（一致强度 100%） (iii)基于有限的证据，男性备孕期间可使用利妥昔单抗（证据水平2-，推荐等级D，一致强度 98.4%） 14、妊娠期及哺乳期托珠单抗使用推荐意见 (i)怀孕前至少3个月应停用托珠单抗，但孕早期意外使用托珠单抗可能无害（证据水平3，推荐等级D，一致强度 96.8%） (ii)尚缺乏哺乳期使用托珠单抗的资料（一致强度 99.5%） (iii)尚无男性备孕期使用托珠单抗的资料，但可能无害（证据水平4，推荐等级D，一致强度 97.9%） 15、妊娠期及哺乳期阿那白滞素使用推荐意见 (i)妊娠期使用阿那白滞素的证据有限尚不足以制定推荐意见，但孕早期意外使用可能无害（证据水平2-，推荐等级D，一致强度 96.8%） (ii)尚缺乏哺乳期使用阿那白滞素的资料（一致强度 100%） (iii)尚无男性备孕期使用阿那白滞素的资料，但可能无害（证据水平4，推荐等级D，一致强度 98.9%） 16、妊娠期及哺乳期阿巴西普使用推荐意见 (i)妊娠期使用阿巴西普的证据有限尚不足以制定推荐意见。但孕早期意外使用可能无害（证据水平3，推荐等级D，一致强度 98.9%） (ii)尚缺乏哺乳期使用阿巴西普的资料（一致强度 100%） (iii)尚无男性备孕期使用阿巴西普的资料，但可能无害（证据水平4，推荐等级D，一致强度 98.9%） 17、妊娠期及哺乳期贝利木单抗使用推荐意见 (i)妊娠期使用贝利木单抗的证据有限尚不足以制定推荐意见。但孕早期意外使用可能无害（证据水平3，推荐等级D，一致强度 100%） (ii)尚缺乏哺乳期使用贝利木单抗的资料（一致强度 100%） (iii)尚无男性备孕期使用贝利木单抗的资料，但可能无害（证据水平4，推荐等级D，一致强度 98.9%） 参考文献： 1. Ostensen, M., etal., State of the art: Reproduction andpregnancy in rheumatic diseases. Autoimmun Rev, 2015. 14(5): p. 376-86. 2. Ostensen,M., Drugs in pregnancy. Rheumatologicaldisorders. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2001. 15(6): p. 953-69. 3. Ostensen,M. and F. Forger, How safe areanti-rheumatic drugs during pregnancy? Curr Opin Pharmacol, 2013. 13(3): p. 470-5.

相信很多口腔溃疡的患者会疑惑：“大夫，口腔溃疡可能是很多疾病的早期表现，比如红斑狼疮、白塞病及口腔癌等，这些疾病均需要早发现早治疗。那有没有一个标准可以评判我这样的口腔溃疡是否需要就诊？”对此，北京协和医院口腔科专家原铭贞总结了六个字：“大舅突发胃疼”。如果存在这六个特点之一者，建议就诊。 ①“大”是说口腔溃疡面积过大，最大直径超过0.5厘米； ②“舅”是“久”的谐音，指溃疡长了3周了还不愈合； ③“突”是“凸”的谐音，是说这种溃疡的形状，凹凸不平、边界不清； ④“发”指除了溃疡，还伴发了其他症状，比如发热、皮疹、腹泻等； ⑤“胃”是“位”的谐音，指这种溃疡的好发部位，常见于舌尖两侧、舌根两侧、两侧颊部； ⑥“疼”是说除了溃疡部位疼，还会伴有其他部位如舌头、牙齿等的疼痛。 如果存在“大舅突发胃疼”中的任意一条都建议去看医生，早期明确诊断，及时对症治疗。

颞动脉炎的诊断关键是确定颞动脉存在炎症，有颞动脉淤曲疼痛，或不明原因头痛，或不明原因突然视力下降者怀疑颞动脉炎者，行颞动脉超声检查，如果发现颞动脉血管壁增厚，超声增强血管壁有强化者，一定要行颞动脉活检，病理可以确诊。