Agostino Di Ciaula, and Piero PortincasaVersion 1.F1000Res. 2018; 7: F1000 Faculty Rev-1529. 谢学羿编译摘要胆固醇性胆囊结石发病率很高,不管是儿童还是成人在胆石病相关的医疗花费都是巨大的,另外公众也容易获取胆结石的发病因素的最新信息,使得人们对此疾病的兴趣不断增长。从流行病学来看,除了与传统的风险因素诸如体重、生活方式、糖尿病和脂代谢异常相关,胆囊结石还与突发的心脏缺血性疾病、总的死亡率、疾病特异的死亡率(包括癌症)高度相关。这表明胆囊结石的发生与涉及多器官的全身性的内环境稳态与动力变化相关,存在着复杂的病理路径。实际上,胆囊结石形成是在胆囊本身的局部因素改变(即平滑肌功能受损、胆囊壁炎症、腔内粘液积聚等),胆汁改变(即胆固醇过饱和及固态结晶析出)之后,同时也有“胆囊外”的表现诸如:基因多态性、基因表型因素、核受体的表达与激活、激素因素(特别是胰岛素抵抗)、胆固醇代谢不同水平的变化、小肠动力的改变及肠道微生态的变化。值得一提的是,这些因素的绝大多数是可以调控的。因此,胆石病是系统失衡的表现,除了对有临床症状或并发症的传统治疗方式(外科手术和适用于小部分人的胆汁酸溶石),还应用初级预防的管理工具来进行管理(改变饮食与生活方式、小部分高风险人群的药物预防),才可能减少发病率和医疗费用。关键词:胆固醇性胆囊结石,胆囊,胆汁,发病因素,初级预防引子胆囊结石病在西方国家高度流行,成年人中发病率甚至高达15%1,是欧洲国家消化病入院的最常见原因2。同时,胆囊结石病医疗花费巨大,特别是胆囊结石出现症状或引起并发症时1,3,4。儿童5和青少年(年龄<20岁)6的胆囊结石的情况发病也值得担忧。尽管比成年人发病率低,但儿童胆石病的发病率在增加。在英格兰,有报道不超过16岁儿童胆囊切除率在增加(从1997年的十万分之0.78增长到2012年的2.7)7。加拿大人群的回顾性队列研究表明,18岁以下年龄的胆囊切除粗发生率每10万人年从1992年的8.8增长到2012年的138。美国的一项回顾性研究显示,到2012年为止的9年期间,儿童的非溶血性(胆固醇性)胆囊结石的胆囊切除增加了216%9。儿童胆囊结石的发病率增加或与肥胖6,10-16、缺乏运动、糖尿病及过早怀孕流行相关6。胆固醇性胆囊结石占胆囊结石的80%以上,发病因素包括局部(即胆囊和胆汁)和全身因素17。高水平的前炎症蛋白诸如白介素6(IL-6)、IL-10,、IL-12(p70)以及IL-13可能与胆囊结石发生有关18。流行病学数据提示,胆囊结石病与突发心脏缺血性疾病19,20、总死亡率和疾病特异的死亡率(心血管病和癌症)高度相关。在与潜在的风险因素包括传统的风险因素(诸如体重、吸烟、运动、糖尿病、高血压及高胆固醇血症)19-22进行调整后,这些联系在统计学上得以证实。因此,胆囊结石的形成与其它代谢异常(即胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病及代谢综合征本身)23-32之间可能有复合的全身性的发病机制。而且胆囊结石还与肝脏35、胃36和结肠37等胆囊外的肿瘤33,34相关。从这个意义上来说,胆固醇性胆囊结石是全身性的代谢与非代谢性异常的表现38。有效管理胆囊结石病的病因线索胆固醇性结石形成的主要因素有:胆囊舒缩功能受损、胆囊腔内粘液的过度分泌与聚集并有局部免疫介导的炎症反应、由过饱和的肝胆汁中的胆固醇的快速相的转换、以及固态的胆固醇结晶的析出17,39。其它因素还包括基因的多态性、肝脏胆固醇分泌增加、饮食及胆汁中胆固醇吸收增加、肠道动力弱、肠道微生物的质量、数量及分布特征变化17,40。胆固醇性胆石病的这些病理因素如此复杂且有不同的相互作用,要想正确管理胆石病必须予以充分讨论理解。通过研究询问胆石病家族史41,42并评估挑选的家族43,44,确定特异的基因多态性45-61,胆固醇性胆囊结石发病因素的的相关基因背景得以阐明。但是,仅存在特征基因条件并不足以促进胆固醇性结石的形成。这在双胞胎的研究得以证实,在有症状的胆囊结石中,基因起的作用不超过25-30%62,63。实际上,基因增加了形成结石的风险,但环境因素诸如饮食和运动58,64-66、还有曝露于化学物质如重金属67,68和杀虫剂69,70的环境中(这也与表观遗传机制相关17,71)对许多人是否最终形成胆结石也可能起着关键作用。这对于干预环境因素作用的初级预防尤为重要。图1描绘了人肝细胞胆固醇代谢的通路。胆固醇性结石在胆囊内生长,胆汁中胆固醇过饱和,不再被微粒与囊泡溶解40,形成固态的胆固醇结晶聚合而成结石。在胆固醇性结石形成过程中,胆固醇代谢的内稳态被严重破坏,包括胆固醇的摄取、代谢和合成。胆固醇代谢缺陷包括胆固醇的转运体ABCG5和ABCG8(从肝细胞泵出胆固醇到胆管和从肠内皮细胞泵出胆固醇到肠腔72)、激素(即雌激素73,74、胰岛素30、甲状腺素75)、核受体23,76-78,以及控制胆固醇肠肝循环的因素79-81。图1.人类肝细胞胆固醇代谢通路胆固醇能以各种形式进入肝细胞:通过低密度脂蛋白受体(LDLR)以低密度脂蛋白(LDL)、通过极低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)以乳糜微粒残骸(CMRs)、通过清道夫受体B族1(SRB1)以高密度脂蛋白(HDL)。肝内胆固醇池由吸收的胆固醇和由乙酸经过限速酶3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)合成的胆固醇构成。此后,胆固醇进入不同的通路:乳化(乙酰辅酶A:胆固醇乙酰转移酶异形体2,ACAT或SOAT1)和贮存在肝细胞内;组装成极低密度脂蛋白(VLDL)并排泌;通过限速酶胆固醇7α羟化酶(CYP7A1) 和胆固醇27羟化酶(CYP27A1)催化合成胆汁酸并随胆汁排泌;直接排泌入胆汁。胆汁中的脂质排泌需要肝细胞小管膜表面的特异ATP结合盒(ABC)转运体:转运胆固醇的异质二聚体ABCG5/G8 ,转运胆汁酸的ABCB11,转运磷脂酰胆碱的ABCB4。人类NPC1L1位于肝细胞小管膜,负责从胆汁中摄取胆固醇回到肝细胞。肝细胞中的核受体(未显示)在不同水平起着关键作用:通过肝脏的肠成纤维生长因子19(FGF19)及其受体(FGFR4) 控制法尼兹X受体,通过小异质二聚体伴(SHP)调节胆汁酸的合成92,93。肝脏X受体(LXR or NR1H3) 调节胆固醇的合成(通过细胞色素P450 51A1或者CYP51A1)、胆汁酸的合成(通过UDP 葡萄糖苷酰转移酶1–3, 或UGT1A3)和胆汁胆固醇的排泌(通过转录激活ABCG5/G8)94-96。一至三种脂质(即胆固醇、胆汁酸和磷脂)被排泌入胆小管,它们聚合成典型的胆固醇载体:简单的(1–2 nm),、混合的微粒(4–8 nm),、和小的单层的(40–100 nm) 或大的多层的(300–500 nm) 囊泡97。因为雌激素对胆固醇代谢的影响,妇女胆结石的发病率比男性要高73。这涉及到胆固醇的合成增强而胆汁酸的合成减弱,胆汁酸是由胆固醇合成来的固醇类,代表着人类胆固醇代谢的主要催化通路。这个步骤涉及雌激素受体1和G蛋白偶联受体的上调30,82,83。最近的一项荟萃分析证实了摄入外源性雌激素与胆结石的正向相关性74。胆固醇性结石的病因常与代谢异常紧密联系在一起,包括胰岛素抵抗30、肥胖、血脂异常(高甘油三脂血症)、2型糖尿病44,84、代谢综合征85-90。胰岛素抵抗产生几种致石性因素,即增加胆固醇合成限速酶羟甲基乙酰辅酶A还原酶的活性91、调节表达胆固醇转运体(控制胆汁中的胆固醇排泌)的ABCG5、ABCG8基因的表达、调节胆固醇稳态和高密度脂蛋白(HDL)介导的胆固醇逆转运入肝脏98的肝转录因子头叉盒蛋白O1(FOXO1)的调节异常94。在肝脏,胰岛素抵抗影响胆汁酸感受器核心受体法尼兹受体X(FXR)的水平和活性23,76,77,FXR参与胆固醇与胆汁酸代谢的关键通路。FXR同时也通过激活其它胆汁酸感受器-肝受体X(LXR)78上调肝ABCG5和ABCG8基因的表达。因此FXR在胆固醇性胆囊结石的形成中起着保护作用,调节这个核受体的药物如6-α-乙烯-熊去氧胆酸(6EUDCA)可能会是一个有用的治疗工具99。来自动物模型的结果也提示花椒碱(一种潜在的降低胆固醇的药物)通过抑制胆固醇转运体ABCG5/8 and LXR的表达在预防胆固醇胆囊结石可能有用100。胆固醇全身性稳态受小肠的影响,在这里饮食中的胆固醇被吸收(图2),胆汁中的胆固醇通过胆汁酸的肠肝循环不同程度地被再吸收101。这个步骤由决定通过尼曼匹克C1类似1(NPC1L1)通路控制肠腔内的胆固醇分子通过肠上皮细胞刷状缘膜流入与通过ABCG5/ABCG8通路肠上皮细胞胆固醇排泌入肠腔的流出平衡的基因共同调节101。大量的研究观察到,ABCG5/8 的变异与对心肌梗塞有保护作用的低水平的血低密度脂蛋白(LDL)胆固醇相关,但增加了有症状的胆囊结石病的风险,提示这两种疾病之间有一种基于ABCG5/8 活性的内在关联106。ABCG8的编码变异rs11887534 (D19H)与更有效的转运胆固醇到胆汁中有关45。值得注意的是,尽管D19H呈现多态性107,108,胆结石患者胆固醇吸收显著要少107,108而胆固醇的从头合成更多或不变108。不同于肥胖,胰岛素抵抗表现为小肠胆固醇吸收减少,而胆固醇合成增加109,110。图2.人类肠道胆固醇吸收的调控以及肠上皮细胞中尼曼匹克C1类似蛋白1(NPC1L1)的作用肝胆汁和胆囊胆汁均含有丰富的胆汁酸。胆固醇在肠腔形成可溶性的微粒,在肠上皮细胞的刷状缘被吸收。位于肠上皮细胞膜顶端的NPC1L1控制着胆固醇的摄取活动,将胆固醇移入通过肠上皮细胞的刷状缘。伊泽替米贝特异性地抑制NPC1L1通路。而同样位于肠上皮刷状缘的ATP结合盒转运体ABCG5/G8则促进胆固醇排出活动,将胆固醇移出肠上皮细胞至肠腔,随大便排出体外。在肠上皮细胞中,由乙酸开始胆固醇的重新合成(由3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶或HMGCR催化)。细胞内的胆固醇乳化需要乙酰辅酶A:胆固醇乙酰转移酶异形体2(ACAT2)。乳糜微粒由甘油三脂和磷脂合成并组装,此步骤使脂肪酸和单酰甘油便于转运入肠上皮细胞内,包括其脂肪酸结合蛋白4(FABP4)介导的转运入平滑内质网。接着合成甘油二脂和甘油三脂,而磷脂的合成依赖于葡萄糖转运进入平滑内质网并合成α-磷酸甘油(α-GP) 和磷脂酸(PA)。在乳糜微粒排泌入淋巴前,组装需要载脂蛋白(APO)-B48和微粒体甘油三脂转移蛋白(MTTP)的活化。因此,最终乳糜微粒颗粒包含一个甘油三脂和胆固醇脂质体核心,被富含磷脂体(主要是磷脂酰胆碱)、未乳化的胆固醇和包括A-I, A-II, A-IV, B-48, C-I, and C-III的载脂蛋白构成的表面所包绕。当乳糜微粒进入循环时需要载脂蛋白包括APO C-II and APO-E96,97,104。节选自105。在动物实验研究中,胆固醇结石的形成可以被选择性的肠NPC1L1抑制剂依泽替米贝所阻断。其机制包括减少吸收胆固醇通过肠肝血循环到达肝脏,其次是降低胆汁中胆固醇的饱和度79-81。另外,骨桥蛋白(OPN)-/-小鼠缺乏骨桥蛋白(一种在绝大数组织和体液中可检测到的可溶性细胞因子和基质相关蛋白),在给予成石饮食时通过抑制NPC1L1的表达,减少肠吸收胆固醇,从而预防胆固醇结石形成111。肠道微生态对胆固醇性结石形成的潜在影响也不能忽视。从胆结石患者收集到的肠道细菌群表现出变形菌门增加,粪杆菌属、毛螺菌属、罗氏菌属减少112。胆结石患者的粪便中含有更多量的革兰氏阳性厌氧菌,7α-脱氢氧化酶的活性增强,发现与疏水性成石性次级胆汁酸-脱氧胆酸的浓度增加相关。次级胆汁酸的浓度增加可能也有赖于颤螺菌属丰度增加,与初级胆汁酸形成负相关113。拟杆菌门则存在相反的趋势114。有报道喂以成石饮食并形成胆结石的小鼠,肠道微生态的丰度和多样性降低,厚壁菌门水平更低及厚壁菌门与拟杆菌门的比例下降115。有许多研究测试了胆囊动力受损(即进食间期餐后胆囊容积增加而对食物刺激餐后排空变慢)是胆固醇性胆囊结石形成的主要风险因素44,116-119。事实上,胆囊腔内胆汁淤滞提供了足够长时间给胆汁中过量的胆固醇成核及胆囊结石形成120-122。胆囊缩舒功能受损变弱也是成功震波碎石或口服胆汁酸溶石或两者同时应用成功后容易复发的原因123,124。有三分之一的人有胆囊缩舒功能异常,与(小)结石相关的症状并不一致125-130,是出现结石前的一个特征120, 125, 131, 132。其次是胆囊收缩功能的变化,至少是部分与胆汁中未被乳化的胆固醇对胆囊平滑肌浆膜的直接毒性有关133-135。这与腔内的胆固醇进入肌固有层、抑制Ca2+流和动作电位136、平滑肌上的胆囊收缩素1R(CCK-1R)密度降低137、CCK-1R信号转导去耦化122, 138– 140(主要由于CCK结合细胞受体并不伴随G蛋白的活化138, 141– 143)、滑肌细胞增殖和胆囊粘膜与固有层炎症119,144等有关。胆囊结石患者的胆囊内在神经支配有缺陷表现在神经元、内脏神经节细胞、肥大细胞和Cajal间质细胞显著减少145。这些变化导致不仅是餐后胆囊收缩变化,还有两餐之间的舒张缺陷146,147。值得注意的是,在调节进食间期和餐后胆囊动力方面,胆囊外(即全身性的)因素也起着相关作用。除了存在CCK-1R基因的多态性可能与人胆囊结石相关148,胰岛素抵抗与瘦的、无糖尿病、无胆结石人群的胆囊动力缺陷相关149。有多囊卵巢综合征的妇女常伴有胰岛素抵抗,也观察到胆囊缩舒功能障碍150。值得注意的是,治疗糖尿病药物二甲双胍能改善胆囊的缩舒功能障碍151,长期用此药治疗与糖尿病患者减少胆囊结石风险相关152。进食间期胆囊的舒张进而充盈是由胃酸导致的十二指肠释放血管活性肽刺激所致,并由人蛋白成纤维生长因子19(FGF19,小鼠FGF15)调节153,其位于胆囊内皮细胞同时也分布于胆管细胞154和结肠155。分泌的胆汁酸到达结肠末端,作为信号因子,激活FXR,转而增加门静脉循环中肠FGF19水平。FGF19与其受体成纤维生长因子4(FGFR4)/共同受体β-klotho(存在于肝脏也存在胆囊156)结合。FGF19-FGFR4/β-klotho在胆囊相互作用,导致胆囊平滑肌松驰并反馈调节进食间期胆囊的再充盈119,153。腔内的疏水性胆汁酸也作为分布于胆囊内皮细胞和平滑肌内156,158的G蛋白偶联胆汁酸受体1(GPBAR-1)的信号物质157,通过激活KATP通路刺激不依赖于FGF19的胆囊舒张159。在胆囊结石的发病因素中,由于进食间期胆囊动力受损导致的胆囊再充盈能力受损也起着作用。在进食间期,生理性的斋戒节律波动减少胆囊容积20-30%161,162。与正常人群相比,胆固醇性结石患者两餐之间的胆囊动力有变化120,163,主要是由于更少频次的游走性的肌电复合循环和异常的动力释放所导致119, 125, 128, 163。两餐之间的动力缺陷有可能增加肝脏排泌成石性胆汁到小肠,加快了胆汁酸的循环并增加了疏水性的胆汁酸池164,这也是胆固醇形成结晶和结石生成的机制之一165。动物研究提示,CCK的分泌或许也在非进食期间胆囊动力并与之相关的肠道动力受损方面调节起着作用,因为在CCK敲除的小鼠检测到非进食间期胆囊容积增加、小肠转运时间延长和肠道胆固醇吸收增加166。展望未来:从治疗到预防绝大多数胆结石患者终生无症状167,168,应该采取等待观望的策略40。如果出现症状或并发症,或者有并发症的高风险,目前的治疗方法是外科手术169,主流治疗是腹腔镜、小切口或开腹手术(小部分病例)40,170。在小部分病人(10%),结石小(<5mm)、透X线的纯胆固醇性结石、胆囊功能良好、胆囊管通畅,可以考虑口服熊去氧胆酸(UDCA)溶石治疗(每天12-15mg/kg,持续12-24个月)40。但是溶石后复发的风险也很高(每年约10%,5年累计可高达50%171)。胆囊切除术是低风险死亡手术(30天死亡率0.15%,接近一项瑞典研究的普通民众的死亡率172),但并非中性事件。约10%的人在胆囊切除术后出现非特异性的胃肠症状(即“胆囊切除术后综合征”),在最初三年主要由于胃病包括消化性溃疡、食管裂孔疝和胃食管返流。然而在这些病例中,对术前就存在的临床状况的误诊也是有可能的。从更长的时间窗来看,取常见的原因是胆管树里有结石173。尽管腹腔镜胆囊切除术是低风险的外科手术,是美国最常见的腹部外科手术174,但也可能出现一系列并发症,包括从中转开腹胆囊切除术(最常见)到胆漏、胆管损伤甚至死亡(极少数)175。最近有研究提示外科并发症最容易发生在社会经济状况低下的患者,这些人似乎更脆弱。事实上,与普通人群相比,低收入人群患者有更高的30天死亡率、住院并发症、因并发症再入院、医疗费用以及住院时间176。与早期胆囊切除术相比,延迟的胆囊切除术医疗费用更高177,同样,与小切口开放胆囊切除术相比,急诊外科手术178和腹腔镜胆囊切除术的医疗费用更高,而小切口开放胆囊切除术与腹腔镜胆囊切除术术后的生活质量相似179。机器人辅助的腹腔镜胆囊切除术似乎是一项有趣的新兴技术,然而对于胆囊良性疾病,这种手术与传统的腹腔镜胆囊切除术并不显得更有效或更安全,后者由于费用更低而更受欢迎180。最后,胆囊切除术后的可能出现的代谢变化最近得以讨论。胆囊切除术后因为缺少了胆汁酸的天然水库,可能打断作为FRR、GPBAR-1肠内皮细胞受体的信号物质(激素性质的)的胆汁酸通过肠道的循环181。这具有实际操作上的意义,胆囊切除术应在临床和流行病学的基础上时行充分评估并做出选择。有必要将手术严格限定于有胆结石特异症状(即内脏绞痛)或并发症的患者,或者是有高风险需要预防切除胆囊的患者181。总之,鉴于目前治疗方法的限制并考虑到风险和费用,为减少胆结石的发病风险及医疗花费,全身因素在胆固醇性胆囊结石的形成和病因中起到的关键作用或许为初级预防提供了有趣的可能性64, 71, 105, 182, 183。 在普通民众中主要的干预措施应该包括生活方式改变64, 184– 189,其中包括可能减少胆囊结石风险的饮食模式(即富含植物蛋白的低碳水化合物饮食188、坚果190、植物油191,192、中量酒精的摄入193),这种饮食模式主要作用于脂质代谢以及导致胆囊结石形成的代谢通路188,以及保证维持正常体重的充分的体育锻炼187。事实上,一些饮食因素增加胆囊结石的风险(高能量摄取、食物膳食纤维含量低、高度精制的糖、高果糖和脂肪摄入、低维生素C摄入),另外一些则降低胆囊结石的风险(即食用橄榄油、ω-3脂肪酸、高摄入单不饱和脂肪和纤维素、蔬菜、补充维生素C、水果和中量的饮酒)64。法国的一项队列研究表明,喜欢地中海饮食与低胆囊切除和风险显著相关185。运动也对与肝胆肠轴的代谢有积极影响,规律的运动可能对多种代谢紊乱有好处,包括胆固醇性胆结石184。由于缺少强有力的有效证据,不建议对普通民众使用药物预防胆囊结石169。理论上,涉及胆囊结石形成的每个病因都可以考虑作为预防和治疗胆固醇性胆石病的潜在靶标(图3)。特别是亲水性的胆汁酸UDCA可能有保护作用194-199。其它的治疗措施(单独或联合)有前景但并未得到强有力的证据支持:他汀类或肠吸收胆固醇的抑制剂如伊泽替米贝(或两者联合)79, 95, 201– 207、核受体调节剂99, 208– 212如6EUDCA作为FXR调节剂的一种UDCA的合成衍生物99、胡椒碱一种能够抑制ABCG5/8和LXR在肝脏表达减少胆管胆固醇分泌的生物碱100、肠道微生态的调节剂112、饮食/生活习惯模式64, 65, 184, 213、作用于胆囊动力低下的药物121, 214, 215、炎症细胞因子调节剂216– 218。图3.与胆固醇性胆囊结石形成相关的发病因素及治疗措施对有基因缺陷背景的人肝胆固醇分泌增加是胆固醇性结石形成的基本原因。胆囊因素包括由于对胆汁中胆固醇过载的反应、局部免疫介导的炎症反应和胆囊腔内粘液的过量分泌导致的胆囊的平滑肌病并导致胆囊缩舒功能障碍。胆汁因素包括过饱和浓缩的胆汁、胆固醇易于快速相转换成固态结晶、聚集、与粘液胶混合。肠道因素包括胆固醇吸收增加、胆汁酸吸收减少。治疗干预的方式法包括胆囊切除术,这彻底解除了胆囊与胆汁的异常(而且对胆色素结石同样有效),日常生活方式推荐、饮食习惯改变,规律的体育运动,治疗及预防代谢异常。对于有症状无并发症的患者,胆囊小结石、阴性结石(透X线)、胆囊功能好、胆囊管通畅,可以用熊去氧胆酸。对于体重快速减轻的高风险患者(如胃旁路手术、低热量饮食),推荐熊去氧胆酸和每日7-10g脂肪量的摄入,以促进胆囊排空以及随着体重快速减轻而来的胆固醇性结石的形成。其它所有治疗方式目前没有强有力科学证据支持或需要进一步研究40, 94, 105, 169, 200。参考文献(略)
胆囊多发“息肉”往往并非是真正的息肉,其性质与胆固醇性结石相同,胆汁酸溶石治疗能够取得良好的效果。现介绍一个典型病例:女,36岁,胆囊息肉病史5年,有上腹部隐痛不适,乙肝小三阳病史。当时产后半年,就诊时肝炎活动期,服用抗病毒药物治疗,同时服用熊去氧胆酸250mg/日,嘱晚睡前服用。2016年9月29彩超示胆囊囊壁厚约2mm,欠光滑,多个息肉较大约8*5mm,肝质稍粗,脾稍大(见图一);2017年5月4日彩超示肝质稍粗,胆囊壁息肉较大约5*3mm,脾稍大(见图二);2018年10月11日彩超示脾稍大,肝胆胰未见异常声像。胆囊多发“息肉”消失了。图一彩超示胆囊囊壁厚约2mm,欠光滑,多个息肉较大约8*5mm图二 彩超示胆囊壁息肉多发,较大约5*3mm图三:彩超示脾稍大,肝胆胰未见异常声像
腹腔镜胆囊切除术,一般需要3-4个孔,脐部的镜头孔及2-3个主操作孔。但是,如果对操作步骤及策略进行优化,一个孔也可完成,而且不用增加特别的器械设备,也不会增加太多的操作难度。一、结石多、胆囊壁厚的胆囊,胆囊移除后需要扩大戳孔才能取出,因此,在手术操作开始时就预备一个可以扩大的戳孔,脐孔;二、操作时主要的显露方法时牵拉提吊胆囊,这个通过腹壁穿刺线缝吊可以达到同样效果,省去了戳孔;三、胆囊壶腹部的缝吊线正好可以作为牵引线取出胆囊。整个操作过程一气呵成,没有一个多余的步骤。正所谓转换一下思路,你会做得更好。当然遇有困难你也可随时增加操作孔。(图示为一例胆囊结石壶腹部嵌顿胆囊炎急性发作的患者所做的手术。)图一:术前CT片提示壶腹部嵌顿的结石。图二:术中所见胆囊壁厚水肿僵硬。图三:手术后所见的腹部伤口。图四:术后第三天所见腹部伤口。
近期,接连参加了两个肝胆胰外科学术会议,一个是由广东省医疗行业协会主办、中山大学附属第一医院协办的“第二届南粤中山肝胆胰外科论坛”(2017年11月3-5日),一个是由广州市医学会腔镜外科学分会主办、广州医科大学附属第二医院协办“羊城肝胆胰高峰论坛”(2017年12月2-3日)。现将点滴感想记录如下以备忘,也愿与有缘人分享。一、二十年余年来进步最多的是器械,如摄像头发展到仅有手指头大小(腹腔镜、胃肠镜、十二指肠镜)、筷子大小(胆道镜)、米粒大小(胆道子镜)。(附图:一张屏中显示的十二指肠镜图像、X线图像及胆道子镜图像)二、肝胆胰脾手术进步在于腹腔镜在各种各类手术的应用,是设备的进步带来视野的不一样。比如胰腺癌手术治疗,腹腔镜技术提供了新的思路,包括经动脉入路、经静脉入路,还有更简便可靠的胰肠吻合术、胆肠吻合术。三、数字影像技术三维可视化使得可以术前对手术切除范围做好规划。四、肿瘤治疗一直是各种学术会议的绝对主角,手术切除仍是肝胆胰肿瘤治疗的绝对主角,业内人业在一起切磋,难免要比拼谁的手术做得漂亮,这也好理解,毕竟外科医生存在的意义还在于通过手术治好病人,但是手术治疗已经到达天花板,现在对于医生来说没有切不了的肿瘤,只有不适合手术的病人。合并门静脉癌栓的肝癌切除,合并下腔静脉癌栓的肝癌切除,胰腺癌以动脉是否可以切除作为是否可切除的判断依据(静脉可切除重建),还有神经丛切除淋巴结清扫,切除彻底而范围扩大,病人受益几何?关键还在于选择合适的病人,治疗效果不是手术技术能决定得了。五、外科学是一个古老的学科,所遵循的原理方法数十年来变化甚微,比如胰十二指肠切除术,100余年来出现各种改良,但现在应用最多最广的还是经典术式,只不过现在可以由开腹改为腹腔镜手术了。六、机器人手术,只是机器的进步,不是手术的进步。七、有研究开展人工智能影像组学术前预测肝癌微血管癌栓,赶上了当前人智能的热潮(时髦)。八、外科的点滴创新均需在临床数年甚至十数年的实践中论证,因此每年参加各层级肝胆胰外科学术会议,虽内容各有侧重,但很难有多少新鲜感,但同行在一起交流,面对面的切磋与讨论、病例分享,有时会给人某方面的启迪。九、比如上海的同行提到,老药的应用有意外之喜,反式维甲酸意外发现可以诱导胰腺癌肺转移灶的消失。十、 难得广医二院的会议将胆结石治疗也作为讨论的一个重点。正如主办者所忧虑的那样,国家投入的经费少有对胆结石进行研究,外科手术治疗后长期效果如何也缺乏严谨客观的研究资料,而对结石的成因及流行病学的研究几乎终止。十一、经皮胆道镜治疗肝内胆管结石重新得到重视。这项技术在80年代就开始应用于临床,现在由于新的器械发明,重新得到重视应用于临床,对于复发的肝胆管结石病人及胆肠吻合口狭窄的患者具有特殊价值。十二、肝胆管结石绝大多数表现为胆道感染,感染的细菌种类很复杂,治疗的危险性也在于此,因此选择经皮胆道镜治疗的时机很重要,围术期感染控制很重要。十三、滥用胆肠吻合术治疗肝内胆管结石被批评,深以为然。胆道外科学开创者黄志强院士在其著作中反复提到。再次强调遵循其提出来的治疗肝胆管结石的原则“去除病灶、解除梗阻、通畅引流”。十四、胆管空肠Roux-Y吻合术仍是修复胆管缺损较优的方法(经典依然最好),但远期胆道感染反复发作,这可能与胆肠吻合口狭窄有关,但可能被忽略的是空肠襻的蠕动功能的退化并肠道菌群的异常增生,因此强调不要轻易废用十二指肠乳头功能。十五、慢性胰腺炎胰管结石可以碎石治疗,已有专用设备应用,上海已有治疗上千例的中心。十六、胆管癌的光动力治疗,新的治疗思路。十七、单孔腹腔镜,只是为了肚皮的美容效果。十八、异体新鲜静脉血管修复肿瘤切除造成的肠系膜上静脉血管缺损,不需要抗排异(非此两次会内容)。十九、胆管癌的射频消融治疗,要的只是引流通畅(非此两次会内容)。二十、急性坏死性胰腺炎可用内镜进行坏死物清除,关键在于放置引流(非此两次会内容)。二十一、办会不易,耗费精力还有人力物力,对主办者表示感谢。(作者:谢学羿,主任医师,佛山市第二人民医院肝胆外科)
昨天老张高兴地出院了,他因为胆囊结石并慢性胆囊炎做了腹腔镜胆囊切除术,术后恢复很顺利,现在感觉一切正常。两年前老张开始出现上腹部疼痛不适,特别是吃“香口”食物时容易出现,当时也没在意,以为是胃病,自己在药店买点胃药吃,有时管用,更多时不管用,两个月前痛得实在受不了,到医院检查后才发现是胆囊结石作怪。其实很多人都有过上腹部疼痛不适的经历,那如何确定上腹部疼痛是胃病还是胆结石引起呢?首先胃病是一组疾病的简称,包括慢性胃炎、胃或十二指肠溃疡、胃食管返流等,表现为灼痛、烧心感、腹部饱胀、胀气嗳气、返酸等,一般疼痛持续时间较短,有时进食后可以缓解,有时饱腹时明显。而胆结石包括胆囊结石和胆管结石,引起的疼痛一般表现为牵扯样疼痛、胀痛甚至是绞痛,常常因进食油腻食物诱发,持续时间长(往往超过15分钟),可伴有恶心或呕吐,严重的还伴有发热,服用胃药不能缓解。胆囊结石引起的典型的腹痛还可有右肩背部的牵涉痛。由于胃和胆囊胆管均属于上腹部的内脏,内脏病变诱发的疼痛具有部位模糊不确切、同样对炎症和化学物质刺激以及牵扯张力变化敏感,而且疼痛感觉由同一条神经通路(内脏大神经)传递到大脑,单凭上述症状很难区分,而且还有相当多一部分人同时有胃病和胆结石,到底是什么原因引起疼痛需要仔细分析,还需要通过检查设备详细检查和必要的化验来证实。最简便常用的检查是腹部B超(彩超),通常肝、胆、胰、脾四个器官是作为一个系统同时检查的,胆囊结石及相关的病变很容易被发现。检查前必须空腹6-8小时,因为餐后胃肠食物及胀气会影响观察,更重要的是进食后胆囊收缩,胆汁排空后胆囊难以观察清楚。胃病主要通过胃镜检查发现,可以观察食管、胃和十二指肠的病变,因为是侵入性的,人们的接受程度与普及程度都不如B超。其实对胃镜检查的害怕主要是心理上的,现在应用麻醉镇痛技术,用药后即进入睡眠状态,检查完成停药后即醒,还是蛮舒适的。胃镜检查同样需要禁食6-8小时。腹痛是腹部甚至是胸部诸多脏器病变发出的报警信号,腹痛对应的是哪个脏器的病变,诊断上有时很费心思。有几点需要注意:一、收集病史(发病经过)非常重要,仔细分析发病经过,结合各脏器功能及其病变特点加以研判,找出可能出现问题的器官,再做相应检查,才能最终确定病变。有过腹痛经历的朋友可对照《腹痛诊断问诊表》(另文发表)中的问题,仔细回忆发病经过并记录下来发给你的医生,和他(她)一起分析可能的存在的问题,会让你的看诊事半功倍。二、你检查出来存在问题的病变可能不是诱发你腹痛的原因。现代人经常参加体检,胆囊结石很容易被发现,检查发现有胆囊结石并不一定意味着腹痛是由胆囊结石引起,可能有其它方面的原因,需要仔细分析。而如果同时发现有其它脏器的病变,比如胃镜发现有胃溃疡,那就更要仔细分析是哪个脏器病变引起的腹痛了。三、越是不明显、不典型、不严重的问题,诊断越困难。这时采用排除法是较好的策略,也就是排除较严重、会危及生命的疾病。现在人们都有恐癌心理,腹痛不适时首先想到的是不是癌症,必要的检查予以排除后,减缓不必要的焦虑心理,小的毛病一段时间后可能自愈了。四、腹痛可能由少见的疾病引起,有经验的医生也可能难以很快得出结论。作者近期诊治了一例腹痛不适的患者,起病两年来辗转各大医院反复检查治疗,均无明显好转,后来行腹部核磁共震检查,发现腹腔(准确说是腹膜后)有一个2-3cm的瘤子(术后病理检查诊断为副神经节瘤,这是一种罕见病),手术切除后症状即解除。总之,上腹部疼痛不适可能由胃病引起,也可能会是胆结石,还有可能是其它原因,必须借助专业医生帮你分析,再进行必要检查才能得出准确的诊断。(作者:谢学羿 主任医师 佛山市第二人民医院肝胆外科)本文系谢学羿医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
杨姨参加单位体检,验血发现血脂高,其中胆固醇高达6.8mmol/L,还查出来胆囊多发结石(胆固醇结晶),血里的胆固醇升高是否与胆囊结石有关呢?我们首先来了解下胆固醇的来源及在体内是如何转化代谢的。1、机体(主要在肝脏,肝细胞内)可以合成胆固醇。也就是说,即使不吃含胆固醇的食物,机体也不会缺胆固醇,肝脏能够调节胆固醇的合成,当吃得多时合成就少,而吃得少时就会合成多些,从而达到动态平衡。(也可以看出来生命健康还在于“均衡”二字)2、肝细胞中的胆固醇被排泌入胆汁中,组成胆汁的一种重要成份。3、胆固醇是机体合成许多重要化学物质的原材料,其中胆汁中重要的成份——胆盐就是由它转化而成的,而胆盐又是一种可溶性的亲水亲脂化合物,能够溶解胆汁中另一种重要成份——不溶于水的胆固醇等物质。而会不会形成结石,简单地说,是取决于这两者的比例。(有点绕,而自然是如此的精密与巧妙)4、肝脏中胆固醇来源于高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)。5、高密度脂蛋白(HDL)是血液中胆固醇的运载工具,将胆固醇运载到肝细胞并排泌入胆汁中,所以被认出是“好”的脂蛋白。6、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)则运载肝细胞中多余的胆固醇到血液中,这些胆固醇容易沉积在血管壁中形成斑块,造成血管堵塞,所以被认为是“坏”的脂蛋白。由上可以看出,是否形成胆囊结石(胆固醇结石),与胆汁中的胆固醇多寡有关(准确说是与胆盐与胆固醇的比例是否平衡有关),与肝细胞的转化转运能力有关,而与血液中胆固醇含量不直接相关。马里兰大学医学中心的临床专家编写的《胆结石与胆囊疾病》中也提示:1、胆囊结石的形成与低水平的“好”的高密度脂蛋白(HDL)有关(“好”的脂蛋白太少)。2、高水平的胆固醇不一定与胆囊结石有关,而某些降胆固醇药物增加胆囊结石的风险,降低血液中胆固醇水平对胆固醇性胆囊结石没有效果。而以下几条风险因素也是与脂质代谢异常相关的:3、女性易患胆结石(比男性高10%~20%),这与雌激素有关,雌激素促进肝脏将血液中的胆固醇排入胆汁中。4、肥胖患者易患胆结石。5、反复减肥、体重减轻太快及行减肥手术者易患胆囊结石。因此,杨姨的胆囊结石是因为她的肝脏转化转运胆固醇的能力出现了问题,与血液中的高胆固醇没有直接关系,与胆汁中胆固醇过饱和有关,服用降胆固醇的药物对于胆囊结石没有帮助,最好的方法是加强体育锻炼,减轻体重(也不要减得太快),遵循健康饮食原则,可参阅作者《胆结石吃什么好,外国人怎么看?》一文。(作者:谢学羿 主任医师 佛山市第二人民医院肝胆外科)
胆结石吃什么好?这是医生最常被问到的问题之一。西方发达国家的专家又是如何看待这个问题的呢?美国马里兰大学医学中心组织临床专家编写的《胆结石与胆囊疾病》中就如何预防胆结石总结归纳如下:1、关于主食:多吃粗粮少吃精粮。研究表明,大量摄入纤维素(粗粮如麦片)可降低患胆囊结石的风险,而大量摄入糖会增加患胆囊结石的风险。少吃糖或含糖量高太甜的食物,米饭、面条、面包等也要适量,因为这些高碳水化合物的食物在体内转化为糖被利用。2、关于均衡饮食:多吃果蔬少吃肉。研究表明,大量食用水果和蔬菜的人得有症状的需手术切除的胆囊结石的风险低。大量摄入在肉类和海鲜中含量丰富的血红素铁可导致男子胆囊结石形成。3、关于油脂:多素少荤。研究表明,动物脂肪特别是存在肉类、黄油和其它动物性制品中的饱和脂肪与胆囊结石发生有关,而食用含单链不饱和脂肪(存在于橄榄油和菜籽油中)以及欧米加-3脂肪酸(存在于菜籽油、亚麻籽油和鱼油中)和鱼油则有益。研究提示多吃坚果(花生和树生坚果如核桃、杏仁)的人可以减少患胆囊结石的风险。4、关于饮酒:研究表明,适量饮酒可以降低患胆囊结石的风险,但饮酒增加妇女患乳腺癌的风险。孕妇、不能适度饮酒的人、肝病患者应该禁止喝酒。5、关于咖啡与茶:多喝咖啡少喝茶。研究表明,每天喝咖啡能降低患胆囊结石的危险,咖啡中的咖啡因被认为是能刺激胆囊收缩并降低胆汁中胆固醇的浓度。然而喝其它含咖啡因的饮料,比如苏打水和茶,似乎没有同样效果。这些结论相对严谨,有科学调查与实验的证据,可信度还是相当高的。但是如果已经患有胆结石,则禁忌喝酒和咖啡,因为会刺激胆囊收缩,从而诱发疼痛,而且不能吃煎炸油腻食物,少吃辛辣刺激性食物,肉类与蔬菜水果均衡饮食,做到“清淡、均衡、新鲜、营养”,这其实也是健康饮食的基本要求。(作者:谢学羿主任医师 佛山市第二人民医院肝胆外科)
胆囊结石患者在询问医生如何治疗时,往往都会建议行胆囊切除术,有时肝胆外科医生也会建议保留胆囊而单纯取净结石,即所谓的“保胆取石”。有结石的胆囊到底该不该切除呢?支持“切胆”的理由:1、胆囊切除术治疗胆囊结石已经有100余年的历史了,实践证明胆囊切除术是治疗胆囊结石的有效方法,是治疗胆囊结石的“金标准”;2、近20余年来由于技术发展,利用腹腔镜切除胆囊能够做到创伤小、痛苦少,有的医院已安排为日间手术治疗项目(当天手术、当天出院);3、胆囊切除术是安全的,发生胆管损伤的机会在千分之几到万分之几,美国每年超过60万、欧洲每年超过100万人接受胆囊切除术;4、胆囊切除术后可能出现诸如消化道不良、胆汁返流等症状,极少数术前胆囊功能良好者还可能出现短暂大便次数增多,但大多症状轻微,且随消化道逐步适应而改善,不需要处理;5、胆囊切除术直接去除了胆囊结石生成的土壤(环境),杜绝了胆囊结石的复发;6、静止型胆囊结石可以选择“等待观察”的策略,待出现症状或并发症再手术也不迟,过早手术有治疗过度之嫌。支持“保胆”的理由:1、最早胆囊切除术是在出现危及生命的情况下提出的,是在“保命”还是“保胆”情况下做出的正确的选择,100多年来科技迅猛发展,疾病可以在并不危及生命的情况下得到明确诊断并治疗,“保胆”成了选项;2、即使是腹腔镜胆囊切除术,也有一定机会发生胆管损伤(一种可能危及生命的并发症),而同样微创的保胆取石术则不存在此问题,比切胆更微创、更安全;3、近年来由于技术进步和新型保胆器械的发明,保胆取石术结石的长期随访复发率在2%-7%,推测早先报道的高复发率可能是结石残留所致;4、胆囊有其特定功能,并非可有可无的器官,有学者提出“即使出现50%的复发率,对于另外50%未出现复发的胆囊结石患者,也有保留价值。”,即使出现结石复发,还可以选择胆囊切除术,而胆囊切除则不可逆;5、“保胆取石”符合疾病的分级预防原则,防止无症状的胆囊结石增大或出现并发症、防止有症状的胆囊结石失去功能并出现并发症。(上海东方医院的胡海教授根据胆囊结石形成及自然演变史,提出胆囊结石的四级预防概念:一级预防,防止胆囊结石易患人群产生结石;二级预防,对无症状的胆囊结石进行有效的处理,防止并发症发生或结石进一步增大;三级预防,对有症状的结石患者进行治疗,防止或延缓胆囊失去功能或防止并发症;四级预防,消灭结石后,防止结石再生。)6、随着科技进步,未来能够彻底阐明胆囊结石的发生机理,并可能研究出胆囊结石预防治疗的非手术方法;7、胆囊切除手术后胆总管结石发生率可能增加*;(胆囊切除术后发现胆总管结石但很难确定是继发于胆囊结石还是原发于胆总管,作者认为结论可疑。)8、胆囊切除术后可能出现如消化不良、胆汁返流、胃食管返流等消化道不适症状;9、胆囊切除术后结肠癌的发生率增加*。(*作者认为结肠癌发病率未必会增加,将另撰文予以阐释)。总之,“切胆”还是“保胆”,是一个问题。如何作出选择呢?理想的治疗方法首先是安全,其次是有效或有持久的效果,再次是无创或微创。在作出决择前,需要避免专业性偏倚,比如内科医生偏向于保守治疗,外科医生则偏向于手术治疗,能够切胆的医生偏向于切胆,而能够保胆的医生则偏向于保胆。同时,对于胆囊结石患者,也有“当局者迷”的倾向,对于未知事物及未知风险,易于采取最保守的策略,“能忍及忍”。对于胆囊结石患者常用的三个策略,一是等待观察(即不用管它),一是服药暂时缓解症状,再有就是手术治疗。对于专业的肝胆外科医生,在技术上“切胆”“保胆”均不是问题,在全面评估患者的身体状况以及胆囊病变后,“以子之矛,攻子之盾”,很容易做出不偏不倚的专业判断。至于患者,应是遵循理性的专业判断,克服对未知事物或风险的恐惧心理,“当断则断”,作出决择。(作者:佛山市第二人民医院肝胆外科 主任医师 谢学羿)本文系谢学羿医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
1、口服抗甲状腺药物:可以抑制甲状腺激素合成,通常还会配合交感神经抑制剂及精神安定剂来辅助控制心悸、手抖、焦虑等症状。但是需要长期服用,一般约在一年半至二年内方可逐渐减少药量直至停药。然而约有三分之一到一半的患者停药后会复发,特别是那些甲状腺肿大明显或饮食摄取碘较多的患者(如常吃海带、含碘盐)。另外,少部分患者在服药前两三个月内,会发生皮肤瘙痒、皮疹或粒细胞减少、肝功能异常等药物不良反应。若出现这些现象,宜及时就医调整治疗方案。 2、放射性碘治疗:原理是放射性碘会聚集到甲状腺中来破坏部分组织,使得制造甲状腺激素的功能降低。通常病人只需服用一次,若效果不佳则可半年或一年后再追加一次。效果稳定性差,治疗后甲状腺的体积会逐渐缩小,甚至有的病人会因甲状腺破坏过多而导致甲状腺机能低下,反而需终身服用甲状腺激素。孕妇及近期内打算怀孕的妇女(胎儿致畸),或合并眼病的患者(突眼增大),不宜采用此法治疗。18岁以下不宜。 3、手术:方法是切除部分甲状腺以减少激素的分泌量,效果明显,但缺点是需要承担手术风险。药物及放射碘治疗复发,中度以上,妊娠早中期,继发甲亢及高功能腺瘤,有压迫症状宜手术治疗。青少年及症状轻微不宜。
甲状腺功能减退或甲状腺术后由于甲状腺切除,甲状腺功能会受到影响,需要应用甲状腺素替代治疗,有很多患者朋友担心,长期口服甲状腺素有哪些影响,其实甲状腺片如用量适当无任何不良反应.使用过量则引起心动过速,心悸,心绞痛,心律失常,头痛,神经质,兴奋,不安,失眠,骨骼肌痉挛,肌无力,震颤,出汗,潮红,怕热,腹泻,呕吐,体重减轻等类似甲状腺功能亢进症的症状.减量或停药可使所有症状消失. 非过量应用对孕妇没有禁忌。另外,由于甲状腺素会加快钙的流失,建议口服优甲乐同时适当补充钙,以钙及维生素D复合制剂为佳。尤其绝经期后妇女更要注意钙的补充。分化型甲状腺癌术后每天补钙要在1000毫克左右。