苏春霞医生

2018-04-18 Chemo 医学界肿瘤频道 肺癌防治那些事儿。 记者丨Chemo 来源丨医学界肿瘤频道 在全国肿瘤防治宣传周到来之际，为了帮助大家树立防治癌症、从生活点滴做起的理念，界哥特意从预防、筛查和早期治疗的角度采访了不同癌症领域的专家。今天为大家推荐的是肺癌的防治、筛查事项，来自上海市肺科医院的苏春霞副教授应《医学界》之邀，结合临床工作，奉上诚意科普大餐。速来学习！ 苏春霞 副教授 我们知道宫颈癌可以通过注射HPV疫苗预防，肺癌中有什么有效的预防措施吗？ 肺癌不像宫颈癌，有明确的HPV疫苗可以注射预防，但烟草可以提到和“疫苗”同等重要的地位，即远离吸烟，除了一手烟，我们还需要远离二手烟、三手烟。 二手烟意思不言而喻，但三手烟易被很多人忽视，三手烟主要来自于吸烟者"吞云吐雾"后残留在衣服、墙壁、地毯、家具甚至头发和皮肤等表面的烟草烟残留物，以及与二手吸烟者接触后带来的烟草污染。而女性对烟草的易感性强于男性，这也是很多不吸烟女性肺癌高发原因之一。 在我国，如何定义肺癌高危人群，哪些人需要每年进行肺癌筛查？筛查时低剂量螺旋CT（LDCT），会对人体产生放射性损伤吗？ LDCT并非适用于所有人，仅是对于高危人群的建议。在美国，肺癌高危人群定义为抽烟至少30包年（每天吸烟的包数乘以吸烟的时间：30包年可以是每天一包，吸烟30年或每天两包，吸烟15年）；年龄在50至74岁之间；戒烟不足15年。 而在国内，肺癌高危人群定义与美国略有不同，主要指吸烟量达到20包年以上，戒烟不足15年，合并其他至少一项高危因素者，比如放射暴露、职业暴露、肺癌家族史、慢性肺疾病史、肿瘤史。在年龄上，中国相对美国略有调整，我们建议40岁以上高危人群即推荐每年一次LDCT筛查。 LDCT扫描过程会产生低剂量的辐射，很多人因此感到疑虑。事实上LDCT放射暴露产生的辐射比普通CT低三倍多，总体来说在可接受的范围。 体检查出肺结节，如何鉴别良恶性？ 尽管现在肺癌发病率较高，但肺结节并不等于就是早期肺癌，通常大部分发现的结节属于良性结节。 查出肺结节之后，需要考虑患者的基本情况，即患者是否合并肺癌高危因素，包括肿瘤病史、家族肿瘤史，既往慢性肺部疾病，职业暴露史，以及患者是否为中度或重度吸烟者等。 对于不存在高危因素的低危结节，建议去专业医院就诊，且最好在同一家大型医院检查以便于结节前后图像对比，具体随访的间隔需要结合每个患者具体情况。 如果是存在高危因素或呈现毛刺状、结节超过8 mm或位于肺部上叶的高危结节，建议进一步进行PET/CT扫描、穿刺活检，以确定良恶性。 肺癌有哪些早期症状？ 肺癌在很早期时几乎没有症状，很多早期肺癌的发现多是来自体检或在进行其他疾病检查时偶然发现。 发展至中晚期肺癌时，患者会有一些类似呼吸系统疾病的症状，表现为咳嗽、咳痰、痰中带血、胸闷、胸痛等，易与感冒、支气管炎、肺炎等病混淆，通常很难引起患者的重视。除此之外，尚没有特别的症状提示肺癌发生。 肺癌有年轻化趋势吗？体检项目中有没有特异的肿瘤标志物可以提示肺癌？ 目前肺癌仍然是一种老年病，大型流行病学证据表明肺癌患病的中位年龄在70岁左右。 而肿瘤标志物通常只是作为参照，例如在小细胞肺癌中，常用的血清肿瘤标志物有神经元特异性烯醇化酶（NSE）和胃泌素释放肽前体（ProGRP）。如果肿瘤标志物呈现成倍增长，且合并其他高危因素，建议到医院做一次系统检查，另外肿瘤标志物的改变要与影像学相结合，共同作为诊断依据。 肺癌不同分期的治疗和预后如何？ 不同分期的肺癌治疗和预后相差很大。早期肺癌预后最好，发现早期肺癌，建议及时进行根治性的治疗，包括手术、局部立体定向放射治疗，90%以上的早期患者可以达到治愈的效果。这也是我们提倡筛查的重要原因。 但事实上大多数肺癌患者就诊时已处于中晚期。对于中期肺癌患者，主张进行多学科的治疗手段，也就是手术、放疗、化疗为主的综合治疗手段，部分患者可以得到治愈。 当肺癌已经到达晚期，目前随着靶向药物及免疫治疗的发展，除了放疗和化疗能帮助患者缩小肿瘤、控制症状，如骨骼疼痛、气道阻塞等，日新月异的治疗手段可以帮助患者延长生命和提高生存质量，甚至部分患者可以达到长期生存。中晚期肺癌的治疗选择也越来越多，中晚期肺癌正在逐渐向慢病化管理迈进。

一直以来“癌症”在普通人眼中就像是死神一样可怕。但其实人类并不会坐以待毙，任癌宰割，上世纪三四十年代第一个化疗药物氮介的应用开启了肿瘤的化疗时代，2011年诺贝尔医学奖颁给了三位免疫学科学家并由此掀起了免疫治疗的热潮，多年来对肿瘤不断深入的研究，让我们已经有越来越多的手段来对付它了，癌症其实已经逐渐成为一种类似于高血压、糖尿病这一类的慢性病了。 我们对肿瘤的治疗经历了手术、化疗、放疗、分子靶向治疗以及近些年新兴的免疫治疗这几个阶段。在肿瘤的早期阶段，手术的地位仍然是不可替代的，有的甚至可以达到治愈的效果。但是大多数的肿瘤在发现时已经失去了手术的机会，不过我们还是可以通过化疗、放疗、分子靶向治疗来控制肿瘤的增长与转移。 那么现在炙手可热的免疫疗法在肿瘤治疗中扮演什么样的角色?为什么很多科学家甚至预测免疫治疗将会是癌症的终结者?通过上面的了解，其实肿瘤的发生是与免疫系统息息相关的。肿瘤对于身体来说是个异物，理论上来说我们的免疫系统应该是可以发现并且消灭它的，但是因为肿瘤细胞特别狡猾，它们有很多种办法可以逃避掉免疫系统的监视与攻击，所以才导致肿瘤在体内肆无忌惮地生长。其实免疫疗法简单来说就是启动或者增强全身的免疫系统的功能，以此来达到抗肿瘤的作用。免疫疗法最根本依靠的是我们自己体内的力量，而不是像化疗放疗或者分子靶向治疗这些借助的是外界的力量，所以尽管现在免疫疗法还需要太多的深入研究，但是我们依然可以看到它可以有望成为癌症终结者的强大潜力。 现阶段，免疫疗法的具体方法包括被动免疫和主动免疫。被动免疫以免疫检查点抑制剂和过继免疫疗法为代表，主动免疫主要是指肿瘤疫苗。 1.免疫检查点抑制剂 免疫检查点是通过调节免疫反应来维持自身耐受并保护周围组织的免疫抑制性通路，肿瘤细胞会利用这这一特性逃避免疫细胞的攻击。免疫检查点抑制剂就是阻断肿瘤的这种免疫逃避通路。免疫检查点的抑制剂在很多肿瘤比如说黑色素瘤、肾癌等的治疗中，已经显示出独特的优势，美国FDA在上世纪九十年代就已经批准IFN-α2用于IIB/III期黑色素瘤的辅助治疗，批准IL-2用于治疗转移性黑色素瘤和肾细胞癌。目前，已经越来越多的免疫检查点抑制剂进入了临床研究，以肺癌为例，目前研究最广泛的两个免疫检查点即细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡受体1（PD-1）。 （1）PD-1和PD-L1。 PD-L1是PD-1的受体，它们相结合会启动细胞的凋亡程序。正常T细胞表面会表达PD-1，肿瘤细胞免疫逃避的一种机制就是在它们自身表面高表达PD-L1，当免疫系统监测到叛变的肿瘤细胞时会激活产生细胞毒T细胞来消灭肿瘤细胞，但是肿瘤细胞却会抢先拿出PD-L1与细胞毒T细胞表面PD-1结合，让T细胞启动自杀程序，从而让自己得到生存空间。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。代表性的药物有PD-1的抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab,PD-L1抑制剂Atezolizumab和Duralumab。研究表明Nivolumab和Pembrolizumab在以前应用过多种方法治疗的非小细胞肺癌患者和所有的患者中都显示出了较高的活性。有证据表明，高表达PD-L1的肿瘤对这些药物更敏感。Nivolumab在治疗以前采用过多种方法治疗的非小细胞肺癌患者时，可以使总缓解率达到17％，缓解的持续时间至少可以达到18个月，Nivolumab已经被FDA批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗，其前景极其可观。 （2）CTLA-4。 CTLA-4也是T 细胞表面表达的一种蛋白受体，它可以与抗原提呈细胞（发现肿瘤细胞并且上传肿瘤抗原情报的细胞）上的CD80 /CD86结合，抑制 T 细胞活化。这原本是为了防止免疫反应过度保护正常细胞的机制，但是却让肿瘤细胞钻了空子，CTLA-4 抑制剂就是把这个缺漏补上，让机体对肿瘤产生更强烈的免疫反应。应用于临床中具有代表性的为 Ipilimumab 及 Tremelimemab。Ipilimumab已经被FDA获准应用于治疗晚期黑色素瘤的患者。 2.免疫过继疗法。 免疫过继疗法主要是指过继T细胞疗法，它一般涉及循环和肿瘤浸润淋巴细胞的募集、它们的体外选择/修饰/扩增/激活、再给予患者此类制剂。简单理解就是把T细胞作战部队拉到体外人工强化训练，再输回体内发挥抗肿瘤的作用。过继疗法特别适用于无法进行手术及放化疗或化疗耐药的晚期体质虚弱的癌症患者。 3.肿瘤疫苗。 肿瘤疫苗是将肿瘤抗原以多种形式，如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等，导入患者体内，相当于进行实战前的热身，让免疫系统提高警惕，时刻准备着，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，增强免疫原性，激活患者自身的免疫系统，诱导机体细胞免疫和体液免疫应答，从而达到控制或清除肿瘤的目的，是一种主动免疫治疗方法。 在过去30年期间，免疫疗法已成为临床现实，预期越来越多的癌症患者，至少在其疾病的某个阶段，可接受免疫疗法干预措施。总而言之，免疫治疗给肿瘤的治疗带来了新的曙光，并且有成为癌症终结者的巨大潜力，我们也期待着它焕发出更强的能量。

肺癌基因突变和靶向治疗的解释 什么是基因突变？ 在已经开发出的新型靶向治疗药物中，受益最大的癌症类型恐怕要算肺癌，白血病和恶性黑色素瘤了。肺癌的治疗已经进入了“半个体化”治疗的阶段，效果更好且副作用更小的靶向药物正在逐渐取代传统化疗药物成为一线药物（病人使用的第一种药物，现在一般是化疗）。肺癌病人根据癌细胞形态分为“小细胞肺癌”和“非小细胞肺癌”。约85%肺癌病人都是“非小细胞肺癌”。现在这些病人或多或少都会做基因检测，来看看是否适用新型靶向药。而非小细胞肺癌中最常见，且有针对性靶向药物的突变就是“表皮生长因子受体”（英文缩写EGFR）突变。 现在中国好一点的肿瘤医院都有能力进行EGFR突变检测。之所以推广这个检测，是因为临床上已经证实，如果癌症有EGFR突变，使用EGFR靶向药物比化疗要好很多。有一点作者特别想强调的是：抗癌药物的比较，不仅仅是指病人肿瘤缩小速度和存活时间，同样重要的是生活质量。靶向药物和免疫治疗药物由于副作用较小，相对化疗来说，在提高病人生活质量上有巨大的优势。 正常EGFR基因对控制多种细胞生长不可或缺，从它的名字（表皮生长因子受体）就可以猜出，它对表皮生长非常重要，如果没有EGFR信号，我们皮肤受伤后就无法正常愈合。但在通常情况下，EGFR作用都是短期，且受到严密控制的，它在行使完功能后（比如促进伤口愈合），就会被关闭。类似官员级别越高越容易腐败，基因越重要就越容易被癌细胞利用。在肺癌中，EGFR就不幸中招，由于种种原因产生突变，导致它不能被关闭，无休止地刺激细胞生长，最终导致癌症发生，乃至转移。 什么病人容易有基因突变？ 在肺癌中，EGFR突变率和人种有直接关系，美国的研究发现白人中大概为20%，而亚裔中则是30%。但去年的一项最新研究，通过对1482个亚洲肺癌病人测序后发现，居然有高达51.4%的亚洲非小细胞肺癌病人有EGFR突变！（1） 肺癌中有EGFR突变的主流人群是：亚裔，女性，中年，无吸烟史，非小细胞腺癌。当然这不是绝对的，只是说亚裔比其它族裔的比例高，女性比男性比例高，中青年比老年比例高，不吸烟的比吸烟的比例高，非小细胞腺癌比其它肺癌比例高。 中国不吸烟的中年妇女肺癌患者中为什么会有这么高的EGFR突变率仍然是科学上的一个谜，目前也没有特别让人信服的解释。有人猜测和中国妇女长期在厨房做饭吸入油烟有关；也有人觉得是人种遗传因素。不管如何，据估计，在中国人的肺癌患者中，高达40%左右都有EGFR突变！这算是不幸中的万幸，因为更多的中国人能从EGFR新药中获利，常开玩笑说外国药厂意外地为中国人研究了一个新药。 第一代靶向药物能治疗哪些EGFR突变？ EGFR的突变并不完全一样，而是有几十种亚型，但最主要是两种：第一种是L858R，也就是EGFR蛋白的第858个氨基酸从L突变成了R，第二种是“19号外显子缺失”，也就是EGFR蛋白中负责抑制它活性的一部分被切掉了。这两种突变占到所有肺癌EGFR突变的90%，因此如果病人被诊断为EGFR突变肺癌，那多半就是这两种突变之一（2）。大家拿到检测结果的时候，如果看到是EGFR突变，请留意一下是哪一类突变，因为如果不是这两大类突变，下面讲的靶向药物可能无效。但是万一是那10%中少见的突变（比如18号外显子或20号外显子突变），也不要绝望，有别的药物可以用。 如果病人确实被诊断为这两种主流EGFR突变，那就是使用第一代EGFR靶向药物的最佳人选。最有名的第一代针对EGFR的靶向药是易瑞沙（Iressa）和特罗凯（Tarceva）。这两个药功能非常像，都对两种主要的EGFR突变有效，没有哪个更好的问题。易瑞沙在中国用得多，很大原因是因为它在中国首先上市。目前，易瑞沙在亚洲和欧洲用得多，特罗凯在美国用得多。这两种药的临床副作用也是非常相似，主要是皮疹，腹泻和无食欲，造成这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白，也能抑制正常细胞的EGFR功能。前面我提到了正常EGFR对表皮生长非常重要，因此EGFR药物使用后产生皮疹是可以预想到的。这也不一定全是坏事，因为皮疹的出现是临床医生用来确认药物已经起效的最简单直接的标志。 出现抗药性了怎么办？ 第一代的靶向药物，虽然疗效显著，但无论是易瑞沙，特罗凯还是凯美纳，多数病人都会在使用药物1到2年左右，出现抗药性，肿瘤可能开始反弹，这个时候怎么办呢？ 每个病人对第一代药物产生抗药性的原因不尽相同，但是超过一半的病人是因为EGFR基因又产生了一个新的突变：T790M，就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T变成了M，这个突变直接导致第一代药物失效（4）。 于是科学家开发了第二代EGFR抑制剂，代表产品是阿伐替尼（afatinib），它不仅和第一代药物一样，能抑制两种主流EGFR突变，同时还能抑制新的T790M突变。可惜第二代药物在临床上的效果令人失望，主要原因是第二代药物虽然抑制新蛋白突变能力更强，它抑制正常EGFR的能力也第一代药物更强，因此出现的副作用也更严重，这直接影响了对病人的给药剂量和频率。由于剂量比理想状态低，因此对肿瘤的抑制作用很有限。这就是我以前文章提到的药物“治疗指数（Therapeutic Index）”偏低：一个抗癌药物的好坏不仅仅看它杀死癌细胞的能力如何，也要看它影响正常细胞的能力，这俩特性差异越大越好，化疗药物一般两者都高，各种垃圾保健品两者都低，因此都不理想 。 失败是成功之母，药厂并没有放弃，因为我们在这个过程中意识到，要开发更好的EGFR靶向药物，必须要找到能抑制新的T790M突变，且不影响正常EGFR的抑制剂。明确目标后，大药厂的第三代EGFR的研发竞赛就轰轰烈烈地开始了。目前第三代EGFR靶向药物还没有被FDA批准上市，但有几个已经在3期临床实验，代表药物是Clovis公司的CO1686，阿斯利康的AZD9291和诺华的EGF816（药物上市前一般都只有代号，没有名字）。这几个三代药物在临床上都对由于T790M突变而对一代药物产生抗性的的肺癌病人有不错的疗效，同时因为第三代药物不再影响正常的EGFR基因功能，皮疹和腹泻等副作用都大大减少，病人生活质量进一步提高。由于这些原因，第三代EGFR抑制剂应该今年会被FDA批准，用于对易瑞沙等药物产生抗性的病人。另外，由于第三代药物和第一代药物一样能够抑制主流EGFR突变（L858R和19号外显子缺失），从长远来看，第三代药物有可能会取代易瑞沙，成为治疗EGFR突变肺癌的一线药物。目前临床实验正在比较直接使用三代药物，和先使用一代药物再使用三代药物，哪种效果更好. 和20年前相比，格列卫，易瑞沙等抗癌靶向药物不仅明显延长了很多癌症病人的生命，同时由于副作用小，可以口服，极大改变了病人的生活质量。 癌症很难治愈，因为它不断进化，不断对靶向药物产生抗药性，科学家都在很努力地理解这种进化，并试图找到它的弱点来开发新药物。虽然开发抗癌新药过程中有很多挫折，但整个领域明显是在进步的，新的靶向药物和免疫药物都给我们带来了很大的希望。如果你不幸得了癌症，请不要灰心，如果你对药物产生了抗性，也不要放弃，不仅因为乐观的心态是增强免疫系统对抗癌症的利器，同时，我们正在为之奋斗的下一个药物也许就能治好你！

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本剧讲述了肺癌诊断治疗全程管理，从症状出现，就医过程，确诊后，沟通病情时以及选择治疗方式，药物可及性以及医保覆盖情况等真实生活中常常遇到的场景🎬开演

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