安徽省立医院小儿科科普号

这是几乎每个过敏性紫癜患者及家长都在意的问题。常常有因患过敏性紫癜几个月来只敢吃稀饭、面条的孩子来就诊。家长们会忧心正在长身体的孩子长期下去营养不良。在这里首先要和大家普及的一个认识：过敏性紫癜虽然疾病名称中有"过敏"二字，但实际上并非真正意义上的过敏性疾病。我们常常遇见的食物、药物等过敏性疾病实际上是IgE介导的一组疾病，而过敏性紫癜是一种IgA相关免疫复合物沉积于小血管而导致的炎症，多数与感染相关。两者发病机制不相同，因而饮食管理也有会差异。过敏性紫癜患儿的饮食管理主要和其胃肠道症状相关，肠道症状重的时候饮食管控就要严格一些。简单的说我们可以把饮食分为以下几类：1. 禁食水2. 流质（不含任何渣质液态饮食，比如水、米汤、藕粉、牛奶等）；3. 半流质（液体为主的饮食，但含有部分渣质，如 稀饭、汤面、鸡蛋羹、混沌等）；4. 少渣软食（松软的易消化的食物，比如馒头、普通面包、松软的饭、鱼虾等软肉等）；过敏性紫癜患者仅仅皮疹而没有胃肠道不适可以少渣软食；若胃肠道症状较明显但是药物治疗很快改善且不伴有呕血、便血等表现则可以流质或半流饮食；若胃肠道症状严重，比如反复腹痛及呕血、便血则需要一段时间禁食了，当然这种情况是一定需要住院治疗的，伴随药物治疗胃肠道症状的恢复，饮食也是逐渐恢复的。总结一下,过敏性紫癜非单纯的饮食过敏,并非得了过敏性紫癜就不能喝牛奶,吃鱼虾肉类，科学合理的管控饮食才能帮助我们的小花朵们更快的恢复健康。那么，以上的回答能够解决您心中的疑惑了么?

谈到儿童矮小，很多家长首先想到的是“晚长”或“营养不良”，或是否是缺钙、缺锌、缺乏维生素等？但很少有人想到是否会缺乏生长激素。生长激素是专门“管”生长的，生长激素缺乏，肯定影响长高。近几十年来，由于国民经济的飞速发展，儿童营养状况和居民的膳食结构发生了翻天覆地的变化。现在的儿童，发育年龄普遍比上一代人早，虽然发育时间上还是有早晚之分，但“上大学还长个的”现象越来越少了；因为吃不饱而造成营养不良就更少见了。其实，轻度有营养不良，对身高影响并不明显，轻度营养不良，首先是变瘦，长期较严重的营养不良，才会影响长高。引起矮小的原因很多，要治疗必须查清病因，做出正确诊断，然后再考虑如何治疗。矮小儿童，首先拍骨龄片，以了解骨龄的大小和生长潜力，是“早长”还是“晚长”，详细评估骨龄可以做成年身高预测，知道不治疗到底能长多高，才能知道是否需要治疗或确定更合理治疗方案。对于需要治疗者，需要检查患儿自身的生长激素分泌情况。一、正常人生长激素的分泌方式与自身调节生长激素（GH）分泌：特点：脉冲式分泌，与年龄相关，青春发育中期分泌脉冲幅度最大，分泌量最多。频率：每3小时一次分泌峰，全天约8个脉冲；高峰：睡后一小时分泌达高峰，分泌量是一天总量的一半以上。分泌部位：垂体前叶分泌生长激素自身调节：受下丘脑分泌的两个神经激素调节：生长激素释放激素（GHRH），促进生长激素分泌生长激素释放抑制激素（SRIH）抑制生长激素分泌中枢神经系统通过多巴胺，5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控GHRH和SRIH的分泌。二.做激发试验的原因1.生长激素在体内呈峰值分泌，平时值很低（0～5ng/ml都是正常），主要在夜间深睡眠时出现3～5个较高的分泌峰（夜间采血孩子可能会醒，且时间长采血次数需更多，因而不采用）。2.随机采血无法检测到峰值水平，它不像甲状腺激素，平时在血液中浓度是基本恒定的激素，随时采血就可以检查。3.只查平时值无法反应生长激素是否正常。三.生长激素激发试验方法生长激素-胰岛素样生长因子-1轴（GH-IGF-1）功能测定，以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验，由于准确度低，目前已很少应用，多数都直接采用药物刺激试验（见表2）1.于清晨不运动及空腹进行。.激发实验前一晚22点后开始禁食，可以适量喝水，但能喝饮料，于第二天清晨8点前空腹进行化验，全过程不能吃东西，可少喝水，最好孩子进入睡眠状态。2.按照生长激素缺乏症的诊疗规范，必须是分别做两种药物的生长激素激发试验（避免一种药物做激发试验有15%的假阳性）；3.激发试验药物：药物(胰岛素、可乐定、精氨酸、左旋多巴、吡定斯的明、GHRH等药物中选两种)。4.激发试验给药途径:口服和静脉，分别采用口服和静脉两种用药方式，可减少因消化吸收原因影响口服药迅速起作用的可能。卫生部《矮小症临床路径》中要求，静脉用药方式必选一种。5.药物选择：生长激素激发试验药物的作用机理主要为两类，一类是通过促进生长激素释放激素（GHRH）的分泌，来促进生长激素分泌峰的出现，另一类是通过抑制生长激素释放抑制激素（SRIH）的释放，反过来促进生长激素分泌峰的出现。部分人群可能对一种激发方式的敏感性不够，而另一种激发方式可能正常。我院生长激素激发试验所用药物为不同时间内，分别口服可乐定和静脉滴注精氨酸。可乐定有一定的降血压作用，需定时测量血压，精氨酸是一种可以在人体内自然产生的必需氨基酸，但需快速静脉滴注。6.激发试验采血时间及次数：①给药前采血1ml一次测定基础生长激素值，标记为可乐定0分钟②口服可乐定后每半小时采血1ml一次，分别标记为可乐定30、60、90分钟;③可乐定90分钟采血结束后冲管，直接静脉输精氨酸溶液，保证半小时之内输液结束。第一滴精氨酸滴入体内记时间，半小时后采血1ml分别标记为精氨酸30、60、90、120分钟。标准的生长激素激发试验需要在不同时间内，用两种药物（静脉用药方式必选一种），分别做2次激发试验，总共需要采8-9个时间点的血，去测生长激素水平。只用一种药物激发，或是只选择两种口服药（存在消化道吸收快慢影响），或两种药物是同一种作用机理的激发试验，都是不规范的，可能性不高。7.生长激素激发试验结果判断：整个激发试验过程中，只要有一次任一次生长激素（GH）峰值≥10ng/ml为正常；5ng/ml<GH峰值<10ng/ml为部分缺乏；GH峰值<5ng/ml为完全缺乏（不代表体内完全没有生长激素，主要是为了与部分性区别）。四.激发试验过程出可能出现的问题1.孩子做激发试验为什么出现头晕现象？答：因为可乐定也是一种降压药，需定时测血压，还有一定的嗜睡作用。但可乐定代谢也较快，我们先做可乐定试验，后做精氨酸试验，全部结束时，血压会有所回升，但还难以达到正常。中途上卫生间时需要有家长陪同。试验结束时，起床稍慢一点，如果头晕，稍躺一会儿就可以了，一般不需要特殊处理。2.采血过多会不会对孩子的身体产生伤害？答：我们采血总量不超过15ml，人体的脾脏就是用来破坏成熟红细胞，每天破坏30ml左右，我们抽了血之后，脾脏就会代偿性的少破坏一些，对孩子不会造成损伤。五．为什么有些孩子生长激素激发试验正常，还是长不高？还需要用生长激素？可能与以下几方面原因有关：①生长激素激发试验为使用药物后（非生理状态下）的测试结果，不能反应所有人的正常分泌状态；②生长激素分泌还受神经内分泌因素和青春发育状态的影响，不能保证每次激发试验的结果都完全相同；③生长激素分泌峰值正常，不代表一天分泌峰的数量也正常，也不代表生长激素分泌总量也正常。④不同人分泌的生长激素还存在活性方面差异，分泌量正常，如果活性不够，也会影响生长；⑤生长激素只是整个GH－IGF－1轴的一个部分，生长激素激发试验正常，不代表整个生长激素轴都正常，如果生长激素受体的敏感性不够，转化为IGF－1障碍，细胞内信号传递有问题，都可能影响正常生长；⑥其他病因可能。如果自身生长激素活性低，或受体敏感性下降，还是有可能需要使用生长激素。其他还有一些原因，如性早熟、甲状腺功能减低，虽然抑制性发育或使用甲状腺素后，有可能正常生长，但如果此类疾病治疗较晚，已经与相应骨龄的平均身高落下的差距，还是需要使用生长激素才有可能追回。美国FDA于2003年正式批准，生长激素可用于治疗非生长激素缺乏的矮小症患者，是否需要使用生长激素，关键还要看预测成年身高。六、骨龄提前者真的不需要做生长激素激发试验能就用生长激素吗？也有一些儿童因早发育、肥胖或其他原因造成骨龄明显提前，预测成年身高过低者，可能需要生长激素治疗。目前有些医生认为：”骨龄提前者，生长激素肯定不缺乏，不用做生长激素激发试验“的观点是不正确的。判断生长激素缺乏与否的依据不是骨龄大小，而是生长激素激发试验的结果。虽然生长激素缺乏者骨龄常常落后，但生长激素不直接促进骨龄增长，促进骨龄增长的主要是雌激素（男孩也一样），只是在生长激素、甲状腺素等不足时，雌激素促进骨龄的作用受到影响。生长激素缺乏者，一样可能因为早熟，肥胖、甲亢或其他病因造成骨龄提前。对患儿自身生长激素分泌水平都不清楚的情况下，即使使用生长激素，也很难掌握好正确的剂量。同样的药物，还有不同的用法、用量、剂量调整和安全性监测的问题。由于这方面治疗，都是长期过程，要想取得好的治疗效果，需要从多方面努力。

身材矮小矮身材（short stature）是指在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差(-2SD)或低于第3百分位数(-1.88 SD)，其中部分属正常生理变异。身材矮小不仅影响到国民健康素质，还直接影响个人升学、招工、参军及婚姻；一些身材矮小者，由于自身生理上的缺陷，加上社会上的种种偏见和歧视，身心发育受到很大影响，进一步加剧了身高发育的恶性循环。如何促进身材矮小者长高，不但是一个医学问题，也是人们关注的社会问题。因此对于矮小患儿应当早期作出正确诊断、给予适当治疗及合理建议，解除其忧虑，促进健康成长。一、发病机制生长是儿童时期一个重要的生物特征。正常情况下，儿童的生长发育是沿着遗传所确定的自身轨道进行，即按照一条正常的生长曲线生长。儿童在生长过程中每一个阶段都受遗传、环境及营养因素的影响，任何一种不良因素都可导致生长速度减慢或停滞，偏离正常轨道，最终可导致身材矮小。二、病因各年龄段儿童生长障碍的病因略有不同，现分述如下。（一）新生儿期生长障碍常由于胎儿期各种因素造成，包括：1．足月小样儿（SGA）最为多见。出生体重低，与胎龄不相称，比同龄小儿的平均体重低两个标准差；或足月儿出生体重≤2500g。出生后可无生理性体重下降，生长曲线始终落后于正常儿，青春期往往延迟。2.染色体畸变可因由遗传或宫内不良因素影响了生殖细胞而引起。患儿多有不同程度的多发畸形或智力低下。宫内不良因素包括病毒感染、放射线辐射、抗肿瘤药物的使用，父、母年老等因素。3．骨骼畸形先天性佝偻病、软骨营养不良、成骨不全及其他家族性遗传性或原因不明者。（二）婴儿期生长障碍1．同新生儿期各种疾病。2．先天性心脏病。3．营养不良、各种原因引起的佝偻病。4．慢性消化道疾病。5．慢性感染，如结核病、尿路感染等。6．早老症。7．先天性甲状腺功能减退。8．某些先天性代谢性疾病如胱氨酸病、酪氨酸病、地中海贫血，镰状细胞贫血等。（三）幼儿及儿童期（学龄前期及学龄期）生长障碍1．多与新生儿期、婴儿期生长障碍的病因相同，当时未被发觉或病因未能被纠正。2．慢性疾病影响生长。（1）慢性肝病长期胆汁性肝硬化、寄生虫病等。（2）慢性肾脏病如长期蛋白尿，脓尿引起营养不良。3．先天代谢性疾病代谢缺陷病常在此年龄期出现症状，主要为一些累及肝、肾先天性代谢障碍性疾患，如糖原代谢病、胱氨酸病、肾小管酸中毒、肝豆状核变性，黏多糖代谢病，糖原累积症，各种类脂质沉积病、各种氨基酸尿症，范可尼综合征，肾小管酸中毒，Bartter综合征等。4．各种垂体性侏儒症。（四）青春前期生长障碍。1.与幼儿及儿童期的生长障碍原因相同，当时未被纠正者或未认识者。2.内分泌-代谢障碍疾病此期生长障碍更为明显，除前述各种疾病外，尚有下列疾病：（1）劳-蒙-毕综合征。（2）贝-韦综合征，又称为肥胖呼吸障碍综合征。3.假性甲状旁腺功能减退症。4.后天性甲状腺功能减退症。5.糖尿病长期未能控制。6.医源性皮质醇增多症。（五）青春期生长障碍青春期应伴有第二次生长的飞跃，与性腺发育有关。此期生长发育障碍除相同于以前各期的各种因素外，尚有因性发育障碍而引起的矮小表现。1．某些染色体异常疾病在此期始出现临床表现，如女性的先天性卵巢发育不全（Turner综合征）。2．先天性遗传性疾病如单纯性侏儒（生长激素缺乏）；混合性垂体性侏儒（伴垂体促性激素缺如，亦可散发），家族性矮小伴性发育延迟。3．内分泌障碍真性性早熟（男，女），由于骨骼过早闭合以致身材矮小。4．原因不明者如Noonan综合征。三、诊断所有小儿均应定期作体格测量，凡身长低于同年龄同性别正常儿童两个标准差或低于第3百分位者应进行动态纵向监测。通过收集病史，体格检查及相关检验资料，逐步分析，排除其他疾病，得出确切诊断。（一）病史1．家族史很多遗传性疾病伴有生长障碍。故应了解上一代的血缘关系和直系亲属的体型特点及有无遗传病。2．母亲妊娠孕期前3个月内曾否患过TORCH感染(弓形虫、风疹、巨细胞病毒、疱疹病毒以及其他感染)。母亲有无内分泌疾患，如甲状腺功能亢进、甲状腺功能低下、糖尿病等；孕期有无妊娠中毒症，孕期营养状况。有无服用各种激素如甲状腺素、肾上腺皮质素及胰岛素等历史，或接触其他致畸因素。3．围产期情况胎盘情况、双胎、多胎，异常分娩史。新生儿期窒息史，围产期重型黄疸、感染、颅内出血史。4．个人及生长发育史出身体重及身长、是否早产，喂养情况。出牙、囟门闭合、开始走路的时间，身长、体重增长速度，何时开始身长增长变慢。神经精神发育情况。5．既往疾病史有无慢性胃肠道、心、肝、肾脏等疾病史。有无长期发热、结核病等历史。（二）体格检查1．体型身体各部比例，如下部量与上部量的比例。2．面容检查前额及眼眶在面部所占比例较大，眼距宽窄、眼裂大小、鼻梁平坦否等。3．智能情况怀疑有智能落后需作智力测试。4．体格测量（1）当前身高和体重的测定值和百分位数。（2）身高年增长速率（至少观察3个月以上）。（3）根据其父母身高测算的靶身高。（4）BMI值。（5）性发育分期。（6）牙齿萌出时间、数目、排列。（三）实验室检查1．常规化验如血常规、尿、粪常规检查。2．血清生化检查肝功能、肾功能检测，疑诊肾小管酸中毒者宜作血清电解质、血气分析。为排除亚临床甲状腺功能低下，应常规检测甲状腺激素水平。3.骨龄判定骨骼的发育贯穿于整个生长发育过程，是评估生物体发育情况的良好指标。骨龄即是各年龄时的骨成熟度，是对左手腕、掌、指骨正位X线片观察其各个骨化中心的生长发育情况进行测定的。目前国内外使用最多的方法是G-P法和TW3法。正常情况下，骨龄与实际年龄的差别应在±1岁之间，落后或超前过多即为异常。4.特殊检查（1）特殊检查的指征：①身高低于正常参考值2个SD，或低于第3百分位数；②骨龄低于实际年龄2岁以上；③身高增长率在第25百分位数（按骨龄计）以下，即：＜2岁儿童＜7cm/年；4、5岁至青春期儿童＜5cm/年，青春期儿童＜6cm/年；④临床有内分泌紊乱症状或畸形综合征表现；⑤其他原因需进行垂体功能检查者。（2）生长激素-胰岛素样生长因子I轴（GH-IGF-I）功能测定：①以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验目前已很少应用，多数都直接采用药物刺激试验，兴奋垂体生长激素分泌，其过程均为下丘脑介导，而非直接作用于垂体。所用药物分为两大类，第一类：为兴奋生长激素释放激素分泌的药物，如可乐定、多巴胺、阿片类。第二类：精氨酸、胰岛素、溴吡斯的明、γ氨酪酸、去甲肾上腺素。GH峰值在药物刺激试验过程中＜5μg/L即为生长激素完全性缺乏（GHD)；介于5～10μg/L之间为部分缺乏(pGHD)；＞10μg/L则属正常。由于任何一种刺激试验都有15％的假阳性率（指GH分泌低下），因此，必须在两项刺激试验结果都不正常时，方能确诊GHD。目前多数主张选择作用方式不同的两种药物试验：一种抑制生长激素释放的药物（胰岛素、精氨酸、溴吡斯的明）与一种兴奋生长激素释放激素的药物组合；可以分2天进行，也可一次同时给予（联合刺激）。胰岛素试验不仅可靠，而且可以同时测定下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，按0.075U／kg剂量进行胰岛素试验时甚少发生有症状的低血糖，但仍需密切观察，对少数出现低血糖症状者即刻静注25％～50％葡萄糖，仍可继续按时取血样检测GH。由于下丘脑病变所致的GHD患儿的垂体功能是正常的，生长激素释放激素(GHRH)可以促使垂体正常分泌GH，因此，GHRH试验一般不用于诊断，而常用于区别病变部位位于下丘脑抑或垂体。可乐定试验中可能出现疲乏、嗜睡等症状，少数有恶心、呕吐；溴吡斯的明可能引起腹痛，一般多可耐受，严重者可予以阿托品肌注，但可能会影响检测结果。②胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）和胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP-3）测定。两者的血清浓度随年龄增长和发育进程而增高，且与营养等因素相关，各实验室应建立自己的参比数据。（3）IGF-I生成试验：对疑为GH抵抗（Laron综合征）的患儿。可用本试验检测GH受体功能。①方法一：按0.075～0.15U／(kg·d)每晚皮下注射基因重组人生长激素（rhGH）1周，于注射前、注射后第5和8天各采血样一次，测定IGF-I；②方法二：按0.3U／(kg·d)每晚皮下注射rhGH，共4天，于注射前和末次注射后各采血样1次，测定IGF-I。正常者的血清IGF-I在注射后会较其基值增高3倍以上，或达到与其年龄相当的正常值。（4）其他内分泌激素的检测依据患儿的临床表现，可视需要对患儿的其他激素选择进行检测。（5）下丘脑、垂体的影像学检查：矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性。（6）核型分析：对疑有染色体畸变的患儿都应进行核型分析。四、鉴别诊断（一）一般鉴别1．区别生长障碍为先天性及后天性疾病如营养不良维生素D缺乏性佝偻病及慢性疾病所致者，多有喂养不当、护理不佳及有关慢性疾病的临床症状及体征，且出生时身长多正常。经适当治疗，身长多能赶上同龄儿。2．区别先天性非遗传性疾病与先天性遗传性疾病先天性非遗传因素多与母亲孕期各种不良因素如孕早期感染、用药、接触致畸原、营养缺乏及不良情绪等有关。此类患儿多于出生时或生后不久被发现，有可能找出致病因素。如为遗传性疾病所致，可根据家系中有类似患者，常伴有某种遗传病的特殊表现，可通过特殊检查(如染色体核型及酶测定)确诊。3．确定是否为社会精神因素所致的身材矮小根据英国的一组资料，身材矮小儿仅15%系由于器质性疾病，以85%均系正常矮小儿；另一组资料提出仅30%身材矮小为器质性因素（以生长激素缺乏最常见），其他均为功能性障碍。以上两组资料均提出在非器质性矮小儿中，约1/3系情感剥夺性侏儒症。此类患儿可因父母之间，父子之间和（或）母子之间关系不正常，小儿情绪受到压抑，从而影响了生长发育。（二）常见身材矮小的疾病1．家族性矮小体型此种情况与家族的体格类型有关。患者身长虽有一定程度的不足，但其生长率、骨和牙齿的发育及性成熟均正常。2．体质性生长发育延缓或青春期延迟常有家族性，多见于男性。临床特点为出生体重及身长正常，骨骼生长与性发育比正常延缓，但智力正常，且无内分泌或全身慢性疾病的证据。至青春期骨骼即迅速生长，性成熟而达正常人标准，即可确定诊断。早期常不易与原基性侏儒症或垂体性侏儒症相区别，鉴别的根据为原基性侏儒症最终成人身高低于正常；垂体性侏儒症除骨骼及性腺发育不全外，尚有垂体其他功能障碍。3．“原基性”矮小体型“原基”有原始、原发之意，表示目前对其病因尚不清楚，有以下类型：（1）宫内发育迟缓（IUGR）：由于胎盘功能减退或由于宫内感染致使胎儿宫内营养不良，导致出生时体重在同胎龄儿的体重的第10百分位数以下或相当于同胎龄儿平均体重的两个标准差以下。此种小儿以足月者占多数，但亦可发生于早产儿或过期产儿，所以称为小于胎龄儿更为恰当，此种小儿身长、体重发育始终低于正常儿。（2）原基性侏儒症：本病患儿出生时体格较小，生后生长缓慢、但骨龄大致正常，骨骼比例适当，外貌及智力发育与年龄相等。青春期发育正常，且有生殖能力。甲状腺与肾上腺皮质功能正常。（3）原基性侏儒症伴其他畸形：患者除表现有原基性侏儒症的症状外，少数患者可伴其他畸形，如小头畸形、两眼距宽，耳及颈畸形，先天性心脏病，严重智力发育障碍，类早老症等。（4）原基性矮小伴早老症：此症甚少见，患者出生时正常，但早期停止生长发育，显著矮小，而骨骼比例及骨龄正常。另一特者征为早老现象，青年时代即开始衰老，且迅速发展至貌如老人，故有“小老头”之称。本病病因未明，可能与遗传有关。4．内分泌疾患（1）甲状腺功能减退性侏儒症：此症可能为散发性或地方性，先天性或获得性。在小儿常为先天性、散发性。其发病原因有先天性甲状腺发育不良，先天性甲状腺素合成缺陷，促甲状腺激素释放激素（TRF）不足（下丘脑病变），促甲状腺激素（TSH）不足（垂体病变）或妊娠妇女服甲状腺药物。地方性者见于饮食缺碘的地方，新中国成立后采用食盐碘化后，发病率已显著降低。婴儿期发病者称克汀病，年长儿发病为黏液性水肿。甲状腺素缺乏直接影响脑组织及骨骼发育。如未及时治疗，常造成智能落后及侏儒症，出生后3个月以内治疗者小儿生长发育可完全正常。本病诊断要点是：1）疾病诊断：新生儿期出现现呼噜呼吸声，黄疸持续不退，喂养困难，便秘及反应迟缓等应疑为此病。上、下部量比例保持婴儿型，特殊面容如眼睑肿、眼裂小、鼻梁塌、鼻翼大、鼻孔朝前，舌大伸出口外、唇厚、腹大。脐疝、张力低下等。本病应该早期诊断以便早期治疗。怀疑者宜早作血清蛋白结合碘，新生儿正常值315～1103nmol/L(4～14μg/dl)。X线摄片股骨远端及胫骨近端不见骨骺中心。见有骨骺生长不良现象有助于早期诊断。作T4测定生后头两周内低于9.8μg/dl，或在第2周低于8.2μg/dl。2）病因诊断：为鉴别病变是原发于甲状腺或继发于下丘脑或垂体，可测TSH。甲状腺本身病变，出生三日后测TSH超过20U/ml。若病变在下丘脑或垂体时则TSH降低。3）鉴别甲状腺发育不良与甲状腺素合成障碍：甲状腺发育不良者甲状腺不能摸及。用131I扫描可探查到残存的或异位的甲状腺。甲状腺素合成缺陷者常有甲状腺肿，如有家族史则更有助于诊断，属常染色体隐性遗传。如需对合成酶的各个环节进行分析，可作131I摄取试验，高氯酸盐释放试验及去卤素酶作用试验等。先天性甲状腺功能低下症发病率并不低，约为1/6000～1/10 000，故在新生儿生后3～5天期测TSH及T4进行筛查。（2）垂体性侏儒症：采用严格的诊断指标，各种不同程度的生长激素缺乏中半数为原发性（极少数为家族性，为常染色体隐性遗传）。继发性者较少，多因垂体或其周围组织的病变，包括肿瘤(颅咽管瘤、视交叉或下丘脑的胶质瘤垂体黄色瘤等)、感染(脑炎、脑膜炎、结核病)血管病变，外伤及X线损伤等所致患者常因垂体分泌生长激素不足以致发育迟缓。其中多数病例有垂体促性激素分泌不足，部分病例也有促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素分泌不足，以致有关内分泌功能障碍。原发性垂体性侏儒症伴多种激素缺乏多见于男孩，单纯生长激素缺乏男、女均可见。初生体重正常，最初1岁、2岁生长发育也正常，自3岁、4岁开始，体格发育较同龄小儿缓慢，年龄越大，落后越明显，但智力发育多数正常。由于肿瘤或其他原因所致的继发病例，发育障碍开始年龄与骨龄一致，一般发病年龄较原发病例大。如脑肿瘤，可见颅内压增高和视神经受压迫的症状及体征，如头痛、呕吐、视野缺损或缩小，视神经萎缩或水肿。由于神经垂体或下丘脑受损者可有多饮、多尿，X线颅骨照片显示蝶鞍扩大及破坏，MRI可显示病变部位。患儿外观比实际年龄小，身体各部比例对称，骨骼发育明显迟缓，骨骺融合时期常延迟，骨龄落后，下颌骨较小。出牙晚、颈短而细、胸较窄。手足也较小。大多数患儿性腺发育不全，第二性征也缺乏或低下，往往成年后仍保持儿童面貌，发声尖锐如童音。至青春期测尿内促性激素含量极少，则可与其他性腺发育不全的疾病相鉴别，如先天性卵巢发育不全症，促性激素排出量经常增高，在先天性睾丸发育不全综合征中亦大多数增高。某些患儿可因垂体促甲状腺激素分泌不足而引起蛋白结合碘低下及胆固醇增高等血清生化异常，但临床上多无甲状腺功能减退症状；部分患者可由于促肾上腺皮质激素分泌不足而出现低血糖发作，甚至发生晕厥，尿内17羟类固醇与17酮类固醇排出量都减低。（3）先天性卵巢发育不全综合征（Turner syndrome）：是由于女性缺乏一条X染色体导致身材矮小、卵巢不发育或发育不良引起原发性闭经、颈蹼、肘外翻等异常的一种临床综合征。确诊依靠X染色质检查。本病发病率为1/2500。主要的症状和体征是幼稚外阴、原发性闭经、不孕、乳房发育不良、智力低下、身材矮小、有颈蹼、肘外翻，部分病有内脏畸形如先天性心脏病、肾脏病、结肠闭锁、色盲等。发育期患儿尿中促性腺激素排量增高，尿17酮类固醇轻度降低。常见染色体核型包括：①X染色体单体型：45,XO，临床最为常见，具有本病典型临床表现；②嵌合型：主要为45,XO/46,XX；也可见45,X/47,XYY等核型；③X染色体结构畸变型：包括一条X染色体长臂和（或）短臂缺失，或存在X等位染色体，如46,XiXq或46,XiXp，或伴有Y染色体异常，如46,Xi(Yq)等。5．骨骼系统疾患佝偻病（1）维生素D缺乏性佝偻病多见于婴幼儿，多为轻、中度患者，少部分重症患者可有多数性骨骼畸形及侏儒症。根据发病年龄，喂养史、发育史，血清磷、钙、碱性磷酸酶及25（OH）D3水平检查及X线片不难确诊。（2）肾性佝偻病a.各种慢性肾脏病所致肾性佝偻病：如慢性肾炎、慢性肾盂肾炎、肾积水、多囊肾等均导致肾功能减退，不能合成l,25-二羟骨化醇，影响肠道钙吸收和骨骼释放（低钙血症），以及磷大量储积，引起肾性佝偻病。患儿身材矮小。应用1,25二羟D3（骨化三醇0.25μg/d）治疗有效。b.家族性遗传性低血磷性抗D佝偻病：为肾小管磷重吸收原发缺陷，多为伴性不完全显性遗传，常有家族史而无维生素D缺乏的病史。佝偻病的症状多于1岁后出现，而且2～3岁以后仍有活动性佝偻病的临床表现。低血磷型患者血钙正常，血磷低，尿磷增高，一般治疗剂量的维生素D无效。治疗需终身口服中性磷合剂并给大剂量维生素D，或1,25(OH)2D3，每日0.5μg。本病与低钙血症性抗D佝偻病的区别是后者血磷正常而血钙减低，晚期常发生手足搐搦症，且本型较低血磷型少见。c.维生素D依赖性佝偻病：又称为遗传性假性维生素D缺乏症，呈常染色体隐性遗传，患儿父母亲近亲婚配较多见。临床表现与维生素D缺乏佝偻病相似，常在2岁以前开始出现肌无力、衰弱、生长迟缓、腕和踝关节变厚、头骨前额宽而凸，肋骨有佝偻病样串珠，骨变形弯曲、易发生骨折、人工手足搐搦征和面神经征阳性，可有智力发育不全。患者血钙常低于2mmol/L（8mg/dl），可出现手足搐搦和惊厥，血磷一般正常或稍有增减。由于低钙血症，血浆中甲状旁腺激素增多。肾小管重吸收氨基酸减少，患儿出现氨基酸尿，尿cAMP（腺苷酸环化酶）排出增多。可有高氯血症和轻度酸中毒。X线所见与维生素D缺乏相似。口服钙剂联合维生素D治疗效果显著．近年来将本病分为二型：Ⅰ型为肾脏1-羟化酶缺陷，使1,25(OH)2D3合成障碍，血中25(OH)D3浓度正常；Ⅱ型为靶器官受体缺陷，血中1,25(OH)2D3浓度增高。Ⅰ型给予1,25(OH)2D3治疗可获痊愈。Ⅱ型采用大剂量l.25(OH)2D3和钙剂治疗使部分佝偻病表现缓解。d.远端肾小管酸中毒：肾小管碳酸酐酶形成障碍，氯离子分泌不足，以及尿中丢失大量钠、钾、钙，继发性甲状旁腺功能亢进，骨质脱钙，出现佝偻病症状。本病多在婴儿期出现症状，未经适当治疗的儿童常出现严重活动性佝偻病表现，维生素D疗效不明显，畸形明显，身材矮小。还有代谢性酸中毒、碱性尿，常有低钙血症、磷、钾，常伴低钾血症状，血氯增高。e.多发性肾近曲小管功能不全（范可尼综合征）：本病为常染色体隐性遗传病。由于肾小管转运功能障碍，正常由肾小管回收的物质和葡萄糖、氨基酸及碳酸氢钠和阳离子氢、钙及钾从尿中大量排出而发生酸中毒、低钾血症和低磷血症，进而引起重型佝偻病或骨质疏松，同时伴有体内胱氨酸大量存留，称为胱氨酸累积症。（3）先天性成骨不全：本病为常染色体显性遗传病。易骨折、蓝巩膜和耳聋为三大临床特征，可分为三型：①胎儿型最为严重，多于宫内死亡或生后不久死亡。颅骨骨化不全，产前或生后即有多发性骨折。②婴儿型比较常见，出生后即可有骨折，4～5岁后骨折频繁，轻微外伤即可引起骨折。常见蓝色巩膜。③少年型程度最轻，出生时无骨折，但儿童期易于骨折，X线检查可见长骨细长，骨折愈合后骨呈弯曲畸形。（4）软骨发育不良：呈常染色体显性遗传。主要是长骨干骺端软骨细胞形成障碍，影响骨的长度，但骨膜下成骨不受影响，宽度仍可增加，则形成四肢短，躯干相对长的不匀称矮小畸形。患儿出生时即可有体态异常，如四肢短粗，躯干较长，垂手不过髋关节，手指粗短、各指平齐。头围较大、前额突出、马鞍形鼻梁、下颏前突。腰椎明显前凸，臀部后凸。下肢常向内弯曲。X线可见骨短，弯曲度增加，两端膨大。大多数患儿死于胎儿或新生儿期，少数存活至成人。（5）慢性全身性疾病所致矮小：慢性全身性疾病可以影响生长发育，神经系统疾病可损伤下丘-垂体功能，使生长激素分泌减少，或因血中生长激素介质含量减低，从而引起侏儒症。其中常见者为结核病、血吸虫病、华支睾吸虫病，慢性疟疾、先天性心脏病或风湿性心脏病、慢性肺部感染、慢性肠炎、吸收不良综合征，慢性肝、肾病及脑炎、脑膜炎后遗症及应用皮质激素治疗等，皆可引起生长落后或青春发育延迟。诊断主要依靠原发病的特征。7．先天性代谢性疾病（1）糖原累积症（GSD）：本病为常染色体隐性遗传病。根据不同酶的缺陷及主要临床表现将本病分为肝型（8种亚型：0、Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅸ、Ⅻ）；肌肉型（4种亚型：Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ)；心型（即Ⅱ型）。其中以Ⅰ型糖原累积症（Von Gierke病）最常见。本病是由于肝、肾等细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，糖原分解障碍导致糖原累积在各种组织中，肝、肾脏显著肿大，肝脏甚至可大至左腹上部，表面光滑，无压痛、不伴黄疸。一般婴儿期无明显症状，随年龄渐长，低血糖症状逐渐显现。严重病例在新生儿期即发生脱水、酸中毒。有时可有脾大，但程度较轻。其次是全身发育迟缓，形成侏儒状，但面容丰满。智力发育不受影响。肌肉无力，走路困难，易于疲倦。本病一般在1岁内起病。四川大学华西第二医院1977～1981年五年间共收治本型患者12例。有一家兄、妹发病的情况，符合常染色体隐性遗传方式。心型及肌肉型较少见。（2）黏多糖病：此病为黏多糖先天代谢性障碍，呈常染色体遗传，属溶酶体贮积病范畴。分为12种亚型。Ⅰ型（承留病）及Ⅳ型（摩固病）较常见。Ⅰ型患者出生后早期体格发育正常，6个月～2岁开始出现侏儒状态，智力与语言发育均明显落后，面部表情呆钝，皮肤略厚，似黏液水肿。汗毛特多，头发粗而多，眼裂略小,鼻根部平坦，鼻孔高悬于厚唇之上，口常张开，舌厚大，常伸于口外。耳位低，听力障碍，颈短。半数病例肝大。全身骨骼多种畸形。诊断依据典型X线骨骼变化外，尚可在周围血、骨髓的白细胞及尿内查见黏多糖酸证实。可通过检测缺陷酶确诊（Ⅰ型检测α-L-艾杜糖苷酸酶；Ⅱ检测硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶；Ⅳ检测半乳糖胺-6-硫酸酯酶及β-半乳糖苷酶）。8．情绪因素引起的矮小（或精神社会矮小体型）在美国及英国有相当一部分小儿，由于精神上的剥夺伴随运动功能及性格发育的紊乱，可以导致矮小。某些患者确有营养不良的因素，但另一部分患者营养不足并不是本病的主要因素，此类患者尽管个头小，但食欲异常旺盛，而骨骼发育却显著落后，有时还伴有多饮、多尿，部分患儿出生体重正常。生长变慢以前，发育正常。在婴儿期，常有喂养困难，睡眠不安，家庭中常可找到情绪紊乱的因素。在睡眠状态下，通过药物刺激，血浆生长激素水平降。把患儿放于寄养家庭或改变自己家中的精神及情绪环境。小儿体格及行为发育可见明显增进，而食欲及摄入量反可见减少。其他如2l-三体征、先天性脑发育不全、核黄疸、脊柱结核等均可导致侏儒症。9.综合征（1）Laron综合征是由于生长激素受体（growth hormone receptor，GHR）基因缺陷所致，呈常染色体隐性遗传。Laron综合征的主要临床特征为生后严重生长落后伴特殊面容，血生化特点为生长激素升高（GH）、胰岛素样生长因子-Ⅰ（insulin growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（insulin growth factor binding protein-3，IGFBP-3）降低。（2）Prader-Willi综合征（Prader-Willi syndrome，PWS）是一种罕见的肥胖综合征，发病率约为1/25 000，PWS的分子遗传学基础是15q11-q13位点父源染色体上的候选基因表达缺失。临床以多食、肥胖、身材矮小、发育迟缓、出生后低张力、性腺功能低下以及生长激素缺乏为特征。临床表现随年龄增长而变化：胎儿期及新生儿期以胎动少，婴儿肌张力低下，哭声弱，喂养困难为主要表现；婴幼儿期患儿生长发育不良，运动语言发育差；儿童期因多食导致肥胖，呈矮胖外观，认知功能损害参差不齐；青春期以肥胖、性腺发育不良，学习困难为特征。（3）Silver Russell综合征：又称为不对称身材-矮小-性发育异常综合征（asymmetry short statue variations in sexual development syndrome），临床表现多样，以小于胎龄儿和（或）生后持续矮小、颅面畸形、肢体不对称伴四肢细、先天性小指侧弯为特征，严重低BMI，身高落后程度较骨龄落后程度更明显。部分患儿可检测到染色体11p15印记缺陷，可尝试使用生长激素改善身高。五、身材矮小的治疗（一）矮身材儿童的治疗措施取决于病因精神心理性、肾小管酸中毒等患儿在相关因素消除后，其身高增长率即见增高，日常营养和睡眠的保障与正常的生长发育关系密切。（二）生长激素生长激素是美国FDA认证的治疗儿童矮小唯一有效药物，矮小儿童都可以使用（包括了生长激素缺乏和不缺乏者），目的在于：①儿童期：加快生长速率，改善身高。②青少年期：保证身高的获得。③最终成人身高正常化、减少矮身材相关的负面行为。随着基因重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）临床应用经验的大量累积。目前FDA批准的rhGH适应证包括：1985年生长激素缺乏（GHD）1993年慢性肾衰竭1996～1997年先天性卵巢发育不全2000年Prader-Willi综合征2001年小于胎龄儿2003年特发性矮身材，即：①原因不清但非GH缺乏者；②身高低于同性别、同年龄儿正常参比值2.25SDS（标准差standard deviation)以上；③预期成人期终身高在-2SDS以下。1.剂型国内可供选择的有rhGH粉剂和水剂两种，后者的增长效应稍好。2.剂量生长激素的剂量范围较大，应根据需要和观察到的疗效进行个体化调整。目前国内常用剂量为0.1～0.15u/(kg·d)（每周0.23～0.35mg/kg）；对青春发育期患儿、Turner综合征患儿、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部分性生长激素缺乏症患儿的应用剂量为0.15～0.20u/(kg·d)（每周0.35～0.46mg/kg）（注：WHO标准生长激素1mg=3.0u）。3.用法每晚睡前皮下注射1次，常用注射部位为腹部脐周、大腿中部1/2的外、前侧面，每次注射应更换注射点，避免短期内重复注射导致皮下组织变性。4.疗程生长激素治疗矮身材的疗程视需要而定，通常不宜短于1～2年，过短时，患儿的获益对其终身高的作用不大。5.重组人生长激素的不良反应偶见注射部位疼痛、发麻、红肿等，多能耐受。少数患者治疗过程中可能发生甲状腺功能低下，应及时纠正，以免影响疗效，应定期检查T3、T4、TSH。偶见血糖增高，偶见关节疼痛及其他钠、水潴留症状，降低GH剂量可缓解或消除，对于颅内肿瘤或有颅内伤史患者，使用GH时，必须注意定期复查。（三）中药治疗祖国医学对身材矮小的治疗有其特点。主要采取辩证施治的方法，根据疾病的轻重缓急，在照顾整体与局部的基础上，或治其标，或治其本，或标本同治。因人制宜、因地制宜、因时制宜，从而获得较好的治疗效果，促进身高的增长。（四）其他治疗1．人生长介素和生长激素释放因子（1）人生长介素：生长激素对骨骼的作用是通过生长介素完成的。在治疗侏儒症时生长介素更为直接，不但对生长激素水平升高、生长介素减低的Laron型侏儒症有效，对生长激素不能促进生长介素合成的患者也可能奏效，是目前治疗垂体性侏儒症的一个有希望的药物。（2）生长激素释放因子：为下丘脑分泌的一种激素，具有刺激脑垂体分泌生长激素的作用。目前，生长激素释放因子的结构已搞清楚，并能人工合成。许多特发性垂体性侏儒症对生长激素释放因子有反应，说明病变不在垂体本身，而在下丘脑，生长激素释放因子不但在垂体功能检测上起作用，因它能直接刺激生长激素的释放，故在治疗上也有重要作用。2.垂体多种激素缺乏治疗应补充相应的激素。如甲状腺功能低下时给予甲状腺激素；如促性腺激素缺乏，至青春期开始（男16岁，女14岁）可加用性激素。3．其他药物①疗程中应注意钙、微量元素等的补充，以供骨生长所需。②蛋白同化激素：常与生长激素并用治疗Turner综合征，国内大多使用司坦唑醇（stanozolol，康力龙），常用剂量为0.025～0.05 mg/(kg·d)，需注意骨龄增长情况。③胰岛素样生长因子I（IGF-Ⅰ）、性腺轴抑制剂（GnRHa）、芳香酶抑制剂来曲唑（letrozole）等亦曾被用于治疗矮身材，国内目前尚无足够资料分析，故不建议常规应用。六、身材矮小的随访所有确诊矮身材的患儿都应进行长期随访。使用生长激素治疗者每3个月应随访1次：测量身高（最好测算ΔSDS），评估生长速率，与治疗前比较。若治疗有效，第一年身高至少增加0.25 SDS。此外，还要进行IGF-Ⅰ、IGFBP-3、T4、TSH、血糖和胰岛素等检测，以便及时调整GH剂量和补充甲状腺素。每年检查骨龄1次。疗程中应观察性发育情况，按需处理。疑有颅内病变者应注意定期重复颅部MRI扫描。图文改编自：《儿科症状鉴别诊断学》（第3版）

太长不看版：女孩月经初潮或男孩初遗后身高还会再长，但已是强弩之末。身高促进的关键在于青春期前良好的身高积累和及早识别青春期。对于身高有期望的家长，在孩子发育之前，建议每半年带至儿科内分泌科身高促进门诊监测生长发育。一旦发现青春期征象，则每3个月动态监测，直至骨骺闭合身高不会再长为止。具体请看下文分解：长高的关键不在青春期人的身高增长有两个高峰期：一个是婴儿期，即刚生下来头1年内，平均身高增加25-26cm。第二个是青春期，女孩身高约增长25-27cm，男孩身高约增长28cm。但并不是所有的小朋友在青春期都能发挥这么好的水平。成年终身高＝①出生身长＋②青春期前身高的积累值＋③青春期身高的增长值。由于青春期再怎么发挥得好，增长值都是有限的，所以长高的关键不在青春期，而在于青春期开始之前身高的积累好不好。身高增长有无性别差异？在青春期之前，身高增长的性别差异并不明显。不论男女，生后3岁至青春期前，身高的增长速度都是5～7cm/年，姑且称为普通增速。那，为什么男孩最终比女孩高呢？是因为男孩一般性发育比女孩晚2年，在青春期前比女孩多按照5～7cm/年的普通增速长了2年的身高。如果有小朋友青春期发育比平均年龄早，过早地结束了青春期前身高的积累期，造成成年终身高偏矮。这就是为什么我们要警惕性早熟的原因。女孩月经来潮了/男孩遗精了还能再长高么？这是很多家长朋友在门诊经常问的问题。一般月经来潮了/遗精了身高还会再增长4～8cm，具体值因人而异。青春期刚开始时是身高突增最快的时期。若等到女孩子已经月经来潮、男孩子已经遗精或变声了，提示身高增长已经过了最快的时期，而进入减速期，此时就诊身高促进的效果有是有，但是已经打折扣了。归纳为，身高促进存在时效性，不同的时期就诊的效果是不一样的。越早重视效果越好：青春期发育之前效果＞青春期初期＞月经初潮或男孩初遗。只要骨骺还没有闭合，就还有身高促进的空间，就诊都不算晚。而如果月经或遗精已经来了1～2年了，往往骨骺线已经闭合，失去了身高促进的空间。由此可见身高促进的关键①广积粮，高起点在青春期之前，身高增长不满意就要及时到儿科内分泌科青春期身高促进门诊，促进青春期前身高的积累，才能在青春期身高冲刺时有高的起点。这是最重要的。对于孩子身高有期望的家长，在孩子发育之前即使身高正常，也建议每半年带孩子到儿童保健科体检监测生长发育，而不是等到青春期发育才开始重视。②早识别，促潜能越早识别青春期，越早就诊，促进青春期身高增长潜能的完全发挥，才能改善终身高。何时青春期发育才算正常呢？一般女孩约9-10岁，男孩约11-12岁开始青春期发育。如果女孩子在8岁之前出现任何青春期发育的征象（如乳核增大、阴毛出现、腋毛出现），男孩在9岁之前出现任何青春期发育的征象（如睾丸增大、阴茎增粗、阴毛出现、喉结出现）为性早熟。女孩在9岁之前、男孩在10岁出现青春期发育征象为青春期过早。如果青春期发育过早影响到以后身高增长的潜能，临床干预的原则是参照性早熟。如何早期识别青春期？女孩往往青春期发育最初始的征象为乳核肿大，比较瘦的女孩子可外观上看到典型的芽孢样隆起，触之有边界清楚的硬核，有的小朋友会自述疼痛，或有触痛。男孩青春期发育比较隐匿。一般男孩子阴囊中的睾丸在青春期前为静止状态，即不会每年增大一点，而是每年都维持一样的大小。不同男孩子的睾丸大小会稍有差异，但都不会超过1粒花生米的大小。到了青春期，男孩子的睾丸会突然增大，如果家长发现孩子的睾丸突然增大，比1粒花生米还大了，即提示男孩已进入青春期。若上述青春期的征象都不明显，家长发现小朋友最近胃口明显比以前增加了、身高长得比以前快了，也提示小朋友可能已进入青春期，建议带至『儿科内分泌科青春期身高促进门诊』交由专业医师来帮您判断。温馨提示：青春期的孩子自主、自尊意识明显增强，建议家长以朋友的姿态与孩子平等交流，让孩子了解青春期的生理变化，不要害羞，有问题及时告诉爸爸妈妈。作为父母，也可以制造适当的机会，仔细观察，尽早发现孩子的生理发育有无异常。发现青春期怎么办？一旦家长发现孩子有青春期发育的征象，不管是提早发育的青春期，还是正常年龄发育的青春期，都建议预约门诊，及时带小朋友至『儿科内分泌科青春期身高促进门诊』就诊，做好身高最后的冲刺。每3个月动态监测，直至骨骺闭合身高不会再继续增长为止。

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这里讨论的性早熟治疗是指特发性真性性早熟的治疗。目前对性早熟的治疗有中药和西药两类。中医的理论是，早熟属于阳气过盛，用滋阴降火的中药，使机体处于平衡状态，目前常用的药有知柏地黄丸和大补阴丸。在性早熟的早期，乳房、睾丸刚刚开始长大，骨龄超前不明显，服用知柏地黄丸和大补阴丸，可以控制女孩的乳房发育、男孩遗精，稳定情绪，推迟发育。如果能坚持有规律地服药，同时适当控制饮食，荤菜不要太多，科学合理营养，荤素搭配，不要乱吃补品，效果还是很好的。在我治疗的性早熟的孩子中，有的就只用中药，没有打针，也达到了比较好的效果。中药费用低，服用方便。但要天天吃药，有的孩子坚持不下来，吃吃停停；有的孩子不能控制饮食，荤菜吃得过多，也影响效果。最主要的是，中药治疗要在发育的早期，多数家长不关注孩子的发育，往往是孩子发育很明显了才带孩子来看，这个时候用中药效果不好。中药对骨龄的控制不是很好，如果孩子的骨龄超前比较明显，需要用西药治疗。西药是针剂，目前有两种：亮丙瑞林、曲普瑞林，通常一个月打一针，控制发育的效果很好。即使已经来月经，也可以暂时不来月经，停药后，过一段时间再恢复月经。正常第二性征发育是从脑部的下丘脑开始的，当下丘脑产生促性激素释放激素时，青春发育开始启动。促性腺激素释放激素作用于脑垂体，脑垂体产生促性腺激素，即卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH），卵泡刺激素和黄体生成素作用于卵巢、睾丸，使卵巢、睾丸产生雌激素、雄激素，雌激素、雄激素使人体开始第二性征发育。针剂的结构与丘脑产生的促性腺激素释放激素像似，但没有它的功能，却可以竞争脑垂体，使脑垂体暂时不产生大量卵泡刺激素和黄体生成素，回到童年水平，发育也暂时停止。在治疗期间，生长速度回到发育前，身高一年长5-6厘米，骨龄增长一年不超过一岁，这样就延长了生长时期，赢得了长个子的时间，因此，改善成年身高。身高的增长需要足够的时间，如果女孩的骨龄已14-15岁，男孩的骨龄已15-16岁，身高的增长空间不是很大了，这个时候再希望通过治疗来改善身高，效果不好。如果想改善身高，需要早期开始治疗，治疗的时间也要足够长。性早熟和性发育偏早的治疗属于选择性治疗范畴，需要医生和家长充分交流和讨论，根据孩子发育开始的年龄、身高、生长潜力、第二性征发育的状态等多种因素，综合考虑，确定治疗方法。很多家长都希望孩子个子高一些，近年来，生长激素用得越来越普遍。生长激素原本用来治疗生长激素缺乏的孩子，对于这样的孩子通常治疗效果很好。性早熟的孩子一般不是生长激素缺乏，为了改善身高，也有加用生长激素的。一般情况下，性早熟的孩子不需要加生长激素，但对于那些基础身高偏矮、治疗偏晚的孩子，如果经济条件允许，可以试用同时打生长激素。有一部分孩子同时用生长激素，生长速度加快，增加了成年身高，也有的效果不好，可以一边治疗，一边观察，综合分析。充足的运动和睡眠、合理营养是预防早熟、促使身高增长的基础，因此在治疗。

性早熟指任何一个性征出现的年龄早于正常人群平均年龄的2个标准差。女性性早熟定义为女孩在8岁前出现第二性征发育或10岁前月经来潮。根据下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）功能是否提前启动通常将女性性早熟分为中枢性性早熟（CPP）、外周性性早熟（PPP）和不完全性性早熟。为了使国内各级医师更新知识、提高技能，更好地诊治此类患者，同时使女性性早熟患者能得到充分的重视和必要的干预，特制定本共识，以期为临床医生正确应用提供理论依据。女性性早熟的诊断1.临床表现根据性早熟的不同类型，其临床特征有各自特点。（1）关于中枢性性早熟①第二性征发育8岁前出现第二性征发育，顺序与正常青春期发育顺序相似。可有乳房发育，出现结节或有疼痛，乳头乳晕变大着色，阴毛、腋毛出现。②生殖系统发育外生殖器的大阴唇丰满、隆起，小阴唇渐变厚，阴道出现白色分泌物，卵巢容积增大伴有卵泡发育。10岁前有月经初潮。一般性发育过程可持续3～4年。③生长速度与骨龄来源：中国妇幼健康研究.2018年2月第29卷第2期.生长突增，同时体重增长加快，部分女孩出现体重超重或肥胖。骨龄超前实际年龄1岁或1岁以上，骨骺提前闭合，如果发育时原身高较低，则可导致成年身高低于遗传靶身高。（2）关于外周性性早熟①发生年龄一般早于中枢性性早熟，与内源性或外源性性激素水平有关，见于如卵巢肿瘤、McCune-Albright综合征、原发性甲状腺功能减退症等基础疾病，或大量、长期服用含性激素药品或食品等；②没有明显及规律的性发育顺序，多无卵巢容积增加及卵泡发育；③严重而长期的PPP未治疗者可诱发CPP。（3）关于不完全性性早熟临床表现为单纯乳房早发育、单纯阴毛、腋毛提前出现、月经初潮提前，但无其它性征的发育。具体病因不明，可能与卵巢、肾上腺皮质一过性少量激素分泌、早期脑部损伤或有隐匿肿瘤有关。2.诊断标准根据女孩出现第二性征的年龄、临床表现、实验室的生殖激素检测及影像学检查，判断是否为CPP，并进行相关的病因诊断，见图1。（1）生殖激素的检测①基础血清促性腺激素水平黄体生成素（LH）升高达到青春期水平，3.1～5.0IU/Ｌ可作为初筛的标准，如LH＞5.0IU/Ｌ，可确定其性腺轴启动，无需进行促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验而确诊。目前卵泡刺激素（FSH）水平尚不能用于女性性早熟的诊断。②促性腺激素释放激素刺激试验当基础LH值不稳定时，可考虑行GnRH刺激试验以确诊。方法：使用GnRH（如戈舍瑞林）2.5μgkg-1次-1，最大剂量100μg/次，皮下或静脉注射，分别在0、30、60、90分钟时采血样，检测LH、FSH数值。一般应用免疫化学发光法测定时的LH峰值＞5.0IU/Ｌ或LH峰/FSH峰＞0.6，可诊断CPP。（2）盆腔B超检查卵巢容积＞1mL，并可见多个直径＞4mm的卵泡。（3）磁共振检查可作为CPP病因诊断的辅助检查，尤其是6岁以下的CPP患者。当存在进展性CPP时，考虑与颅内病变相关为头颅磁共振检查（MRI）的指征，以评估是否存在下丘脑的病变。（4）其他检查对CPP患者可进行一些遗传学检查，如特定基因的突变等以发现遗传代谢性疾病。女性性早熟的处理治疗目的是使性早熟患者的第二性征渐消退，性激素恢复至青春期前水平，延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高，避免心理行为问题。1.病因治疗应针对病因进行治疗，如切除肿瘤、切断外源性雌激素接触，使提前出现的性征消退。有中枢神经系统病变的CPP患者可考虑手术或放疗，对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常，如下丘脑错构瘤等，则宜谨慎处理，但伴有难治性癫痫或颅内高压等神经系统症状的大错构瘤或如出现神经系统症状的肿瘤多需手术。McCune-Albright综合征一般不推荐手术治疗，因为容易复发且有可能影响生育能力。确诊为性腺、肾上腺肿瘤所致的PPP患儿建议尽早手术。2.药物治疗（1）促性腺激素释放激素类似物的应用治疗目的为抑制或延缓性发育（阻止女性月经来潮），抑制骨骼成熟，改善成人期最终身高，恢复相应年龄应有的心理行为。此为治疗CPP的一线药物。①治疗指征骨龄大于年龄2岁或以上，但骨龄≤11.5岁；预测成年身高：女孩＜150cm，或以骨龄判断的身高SD＜-2SD（按正常人群参照值或遗传靶身高判断）；发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长＞1。②治疗剂量首剂80～100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次；体重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3.75mg；已有初潮者，首剂后2周宜强化1次；维持剂量个体化；对以上处理性腺轴功能的抑制作用仍不佳者可酌情缩短注射时间或增量。③治疗有效性的评估生长速率正常或下降；乳腺组织回缩或未继续增大；骨龄进展延缓；HPGA处于抑制状态。GnRH激动剂治疗对青春期提前女性的成年最终身高有明显的改善作用，并且与生长激素联合使用效果更显著。有学者分析发现，与GnRH单独治疗相比，联合治疗可以显著改善患者身高增长值，预期成人身高及骨龄身高标准差。有研究指出，曲普瑞林肌注24小时后雌二醇水平＜14pg/mＬ可作为CPP治疗中一种可靠的及简便的监测卵巢功能抑制状况的指标。④治疗中的监测在促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗过程中，应每3个月监测性发育情况、生长速度及身高，每半年监测1次骨龄，监测任意或激发后的激素水平以评估性腺轴抑制情况。剂量过大时会抑制生长，如生长速度每年＜4cm，应在不影响性腺抑制疗效的前提下适当减量，年龄＜6岁剂量可减半。由于骨骼发育至青春期完成，所以治疗至少应坚持到12～13岁。⑤GnRHa对女性将来生育的影响应用GnRHa治疗的CPP患儿的月经周期、怀孕率、活产率等长期生殖结局均较正常人无明显差异。（2）大剂量性激素的治疗甲羟孕酮（安宫黄体酮）用于女孩性早熟，每日口服剂量为10～30mg，出现疗效后减量维持；环丙孕酮为17-羟孕酮衍生物，剂量每日70～150mg/m2。上述两药并不能改善成人期身高。（3）钙剂和维生素D的补充对于骨矿含量和骨密度低于同龄儿的性早熟患者应及时给予足够的钙剂和维生素D治疗。青春期每天需元素钙1200mg，维生素D 400～500IU，因此对此种患儿每天应补充钙剂500～600mg，维生素D 200IU，其余部分可从日常饮食中摄入。3.不需治疗的情况①性早熟进程缓慢（骨龄进展不超过年龄进展）而对成年身高影响不显著者；②如骨龄虽然提前，但身高生长速度亦快，预测成年身高不受到影响者。青春发育是一个动态的过程，故对个体的指标需动态观察，对于暂不需治疗者应进行定期复查和评估。4.其他治疗对性早熟患者及其父母进行营养知识教育和咨询指导，强调患者保持适当体重、增加体育活动以控制肥胖GnRHa在治疗开始时脂肪会增加，因而影响女性的心理，值得重视。总之，需重视女性性早熟患者病因诊断，并进行针对性治疗，掌握GnRHa治疗指征，注重个体化治疗，给予心理咨询及营养膳食指导，密切关注疗效及不良反应。此外，需进一步探索CPP对患者健康状况长期影响及GnRHa治疗对生育力及后代健康的影响。女性性早熟的预防1.培养良好的生活方式（1）减少环境因素的影响一些具有雌激素活性的内分泌干扰化学物质如双酚A（BPA）可能导致青春期早期发病和/或快速发展，尤其是对于女孩。此外，广泛分布于食物、牛奶和饮用水中的玉米赤霉烯酮（ZEA）是一种非甾体真菌霉素，其雌激素效应的生物特性对生物体的生长发育产生的干扰作用也应引起人们的重视。故而减少和避免儿童长期接触塑料制品、一次性餐盒及进食各种存在严重农药残留等食物，可减少环境因素对内分泌系统造成的影响。（2）改善膳食习惯推荐改善膳食习惯，按时吃早餐，减少晚餐的食物摄入量，减慢进餐的速度，减少高热量、油炸、膨化食品的摄入，增加食物种类等，来帮助控制体重并预防性早熟的发生。（3）增加体育锻炼建议逐步延长儿童的运动时间，而不是一次增加小时数；当不能保证固定的锻炼时间，可建议利用其它机会锻炼，如爬楼梯、在上学路上快步行走、步行或在看电视时做伸展运动。（4）减少电子产品的使用控制和减少儿童使用电子产品。经常使用电视、电脑、手机等电子产品可能引发儿童性早熟，这主要是由于电视或电脑的强光照可导致褪黑激素水平降低，诱发性早熟。（5）改善家庭养育环境，形成良好的教育氛围有研究表明，以贫困、家庭冲突，父亲缺位和消极养育等部分或全部为特征的早期不利环境与女孩月经初潮时间有关。2.加强儿童期的保健，普及健康教育加强女性性早熟的公众健康教育，改变传统错误的育儿观念。倡导多学科联合，为家长提供营养、运动、教育、心理等方面的健康资讯，从而预防和降低女性性早熟。来源：中国妇幼健康研究.2018年2月第29卷第2期.

努南综合症（Noonan syndrome，NS)是一种相对普遍的先天性遗传疾病，估计发生率为1/1000至1/2500活产婴儿。特征表现包括独特面貌、矮身高、胸腔畸形和先天性心脏病。这是一种具有完全外显率但表达可变的常染色体显性疾病。迄今为止，仅根据临床表现诊断，但已在~61%的病人鉴别出基因突变。因为确定NS诊断的困难，所以努南综合症支持组织协调召开了保健提供者和有关方面的专家会议，目的是提出诊断和处理指南。本报告是会议努力的结果，为儿科医生提供NS重要的临床特征，以及更新的遗传学病因和处理的建议（表1）。NS的历史 在1962年，杰奎琳-努南，一名儿科心脏病专家鉴别出了9名面部特征显著相似、矮身高、胸腔畸形和肺动脉瓣狭窄的儿童。在1968年，发表了这9名儿童和其它10名病人的案例报告。为了承认Noonan的工作，采用了“Noonan综合症”的名称，因为是她最早指出，这种疾病在男女性别出现，与常染色体有关，包括有心脏缺损，并可能是家族性的。临床描述和鉴别诊断 诊断NS最常用的依据是面部和肌肉骨骼特征。在婴儿期（图1）和儿童期的早至中期，面部特征最典型，在成年期更加难以识别（图1B）。NS新生儿头大，大头盖骨，小脸，高前额，窄下颊。双眼距离宽大，内眦赘皮，上睑下垂并睑裂水平或下垂（95%）。可能存在内眦距过宽和器官距离过远。鼻子短、宽，根部扁平。耳靠下、后旋，呈椭圆形，耳廓变厚（90%）。上唇与众不同，人中有深槽，高而宽的峰至上唇红（95%）和全唇。通常，颈短有过多的皮肤和低的后发线（55%）。在儿童期中期至后期，面部缺乏表情。类似于肌病个体的面部。到青春期，面部形状为倒三角形，前额宽大，逐渐缩小为尖下颏，眼睛特征不太显著。鼻根狭窄，细鼻梁，颈较长加重了蹼状皮肤或斜方肌的突出。虽然同一个体在婴儿期具有更为明显的特征，但成年面部可能是相当的寻常的。某些成年人有典型特征，包括眼睑下垂、宽眼距、低位耳并后旋和厚耳廓，蹼状颈。在年长的成年人，鼻唇沟比该年龄所预期的更突起，皮肤似乎透明且薄。 在幼儿期头发可能纤细，而在儿童期和青春期通常卷曲。无论年龄如何，眼睛通常为暗淡的蓝色或蓝绿色，在颜色上比家庭背景预期的要浅许多。在大部分个体可见胸腔的典型畸形-上部鸡胸和下部漏斗胸。也普遍可见奶头距宽和低位，以及园肩。在10%至15%的病人有脊柱侧弯。其它不普遍的脊柱异常有脊柱后凸，脊柱裂，椎骨和肋骨畸形以及膝外翻。在10%和15%病人出现马蹄内翻的畸形足，4%病人出现其它关节挛缩，2%的出现桡尺骨融合，2%的颈部脊骨融合。一半以上男性（10-11°）和女性（14-15°）病人发现前臂提携角异常(肘外翻）。普遍存在伸展过度。 因为预后、复发和治疗不同，所以准确的诊断非常重要。有几种疾病与NS存在显著的表型重叠，例如特纳综合症（表2）。许多年来，在我们了解他们的基础病因前，通常将CFC综合症（cardiofaciocutaneous，CFC)和科斯特洛综合症（Costello syndrome）与NS相混淆，特别是在新生儿期。这并不奇怪，因为这些疾病类似NS，是由Ras/MAPK（mitogen-activated protein kinase，丝裂原活化蛋白激酶）途径的基因突变所引起。与NS有显著表型重叠的其它疾病有1型神经纤维瘤，LEOPARD (lentigines, electrocardiographic anomalies, ocular hypertelorism, pulmonary stenosis, abnormal genitalia, and deafness)综合症，奥斯科洛（Aarskog）综合症,胎儿酒精综合症，镶嵌三体性22，Baraitser-Winter综合症。分子遗传学检测有助于NS与CFC、科斯特洛综合症、LEOPARD、1型神经纤维瘤和奥斯科洛综合症之间的鉴别。核型检查可将特纳综合症与镶嵌三体性22区分开来。分子遗传学检测和遗传学研究史 1994年，大样本NS家族遗传的连锁分析确立了与第一个NS连锁的基因座，在染色体带12q22-qter，称为NS1。后来确定了遗传异质性。 在2001年，Tartaglia等鉴别出蛋白络氨酸磷酸酶非受体型11基因(PTPN11)的错义突变为NS的第一个分子学病因。通过在NS1临界区域内PTPN11的观察，以及PTPN11缺失小鼠模型的研究揭示它的蛋白产物SHP-2是心脏半月瓣胚胎发育的关键而由此发现。因为肺瓣膜狭窄（PVS）是NS的重要特征，所以这些研究者认为PTPN11是NS1中的首选候选基因。此外，Tartaglia等验证了SHP-2，一种蛋白络氨酸磷酸酶，在Ras/MAPK信号转导中有主要的正向调节作用，特别是在可能与NS所见的多种形态异常（例如，骨发育的成纤维细胞生长因子，身体生长的生长激素和胰岛素样生长因子）相关联的几种配体-受体复合物信号转导的下游。这些研究者的推理是正确的，因为在NS遗传的两个中等家庭中，他们观察到了以与NS1连锁方式的PTPN11错义突变，然后在少数散发病例和NS小家庭中观察到约一半的病人有另外的突变。 随后的分子学发现表明，类似NS表型的其它遗传综合症，Costello和CFC被证明不是等位基因。另一方面，LEOPARD综合症是PTPN11等位基因，突变解释了~90%的病例，特殊的突变，特别是Y259C和T468M仅普遍存在于LEOPARD综合症。对于PTPN11所不能解释NS的病人，其它Ras/MAPK基因突变可能是候选基因。HRAS突变被证明为Costello综合症的病因；而在CFC综合症有4个Ras/MAPK基因(KRAS, BRAF, MEK1,和MEK2)突变，由2006年至今，又鉴别出6个Ras/MAPK候选基因：KRAS, NRAS, SOS1, RAF1, BRAF, 和SHOC2。NS的遗传学检测 目前可用的商用检测使用了不同技术（双脱氧核苷酸测序，变性高效液相色谱法，基于微阵列的寡核苷酸测序），这些检测基本上依据了引起NS基因编码区域和内含子边缘侧翼的错义或插入/缺失的存在。虽然在非常类似（或就是）NS表型的病人很少鉴别出全部染色体异常（中间缺失，重复，平衡易位），但在当时未建议对典型NS病例进行常规核型或拷贝数量分析，对于非典型病例或在神经认知受累特别严重时才予以考虑。出生后的NS突变检测 表3汇总了2001年以来出生后突变检测受试者≥20名的研究。在解释这些数据时存在重大的局限性，包括有NS诊断临床标准的异质性、在不同年龄上出现的表型、病例混合的敏感性（在家族病例中PTPN11突变率几乎是散发病例中的2倍）。至今，在NS鉴别出的7个基因中的突变解释了61%的生后病例。因为所有的研究都采用了序列基因分型的方法，所以目前尚无存在一个以上变异的NS病例的报告。最近有1个中心介绍了基于微阵列的测序技术，可同时检测所有相关基因，所以对于发现某些NS亚组病人多点突变是有意义的。表1提示了个体基因分型的算法，在补充资料中提供了这种算法的基本原理及其出生后突变检测的讨论。基因型/表型的关联 在NS突变基因中，报告了许多不同的基因型/表型的关系。在1基因型中未发现表型特征，可能是因为遗传的和外成的因素影响了外显率和表现度。表4汇总了可能对临床医生有用的基因型/表型关系，但要注意，对于特定基因型并无专一的表型。但是，基于致病基因的不同NS表现的风险存在显著差异。 PTPN11一致性的与胸部畸形、易瘀伤、典型的面部表现和矮身高表型相关。与SOS1相关的NS儿童更可能有CFC综合症样的皮肤表现（毛发角化病，头发稀疏、卷曲，眉毛稀少），矮身高或认知功能损害的可能性较小。PTPN11基因错义突变引起的NS病人更可能有PVS和房间隔缺损（ASDs），有肥厚性心肌病（HCM）的可能性低于无PTPN11突变的NS病人。致病病因为SOS1突变的病人，比既无SOS1也无PTPN11突变的NS病人更可能有PVC。值得注意的是，80%~90%的RAF1突变病人有HCM。SHOC2 S2G突变病人有独特的表型，最初称为Nooan样综合症，有松散的生长初期的头发。除了头发外，表型可能包括二尖瓣和室中膈缺损，生长激素缺乏，外胚层畸形（暗黑色鱼鳞癣皮肤），过重的鼻音和过度活动的发育问题。 一项45名NS病人的研究中，发现PTPN11突变病人特有的出血素质和幼年型粒单核细胞型白血病。NS家族病例比散发病例更易由PTPN11突变引起NS。归因于KRAS突变的NS似乎有更严重的表型，出现更显著的学习问题和发育延迟。心血管问题 80%以上的NS病人有心血管系统的畸形，PVS最为普遍。25%~30%的PVS病人瓣膜发育异常，通常与ASD有关。单独的ASDs和部分性房室通道缺损也相对普遍。曾经报告了宽大的心脏畸形谱，如表5。约50%的NS病人有特殊的心电图模式，以左轴偏斜，左前区导联异常R/S，和异常Q波为特征。许多病人有轻微的PVS，仅需要定期的评估。如果PVS显著或有临床意义，开始治疗通常为肺部气球扩张术，但如果瓣膜发育异常，可能不成功。对于严重发育异常者，可能需要在儿童期进行肺瓣膜切除术或肺同种移植。其它的心脏缺损可以标准路线治疗。 20%的NS病人存在HCM，但RAF1突变的病人特别频繁，其严重性和自然史是可变的。某些HCM婴儿疾病得到缓解，而另外一些病人则可能迅速发展并有致命的结果。也有一些病人在婴儿期后显现，过程可能是稳定或进行性的，或是可能改善。这些病人的治疗与任何HCM病人相似，可能包括应用β受体阻断剂药物或外科肌瘤切除术，以减少流出道阻塞。 对于成年NS病人，重要的是终生的心脏追踪。在成年期可能出现左侧的阻塞病变。在早期肺瓣膜手术后，肺瓣膜不适和右心室的功能障碍是潜在的问题。在现有少数成年长期追踪报告中少见有心率失常。生长和内分泌问题生长 约50%~70%的NS病人矮身高。虽然矮身高是这种疾病的主要特征，但某些个体有正常的生长和身高。出生体重和身长正常，但随后身高和体重减速到3rd百分位数或以下。骨龄平均延迟在~2岁。已经发表有NS特定的生长图表。 欧洲NS病人的平均成年身高为女~153cm，男162.5和169.8 cm。北美NS病人中，54.5%女（＜151cm）和38%男(＜163.2cm)的平均成年身高低于3rd百分位数。PTPN11阳性病人矮身高的发生率高于突变阴性受试者。与SOS1相关的NS病人矮身高发生率较低。 关于GH分泌动力学的报告不一致，可能反映了NS的遗传异质性。曾有GH缺乏(45%，n =150；37%，n =27)，神经内分泌功能障碍和完全正常的GH分泌报告。胰岛素样生长因子-1水平通常较低，PTPN11突变阳性病人显著低于突变阴性病人。 近来，一些研究报告了GH治疗NS的大部分经验，这些研究包括了不同登记年龄、治疗持续时间、剂量和反应的小样本病人，得出了改善生长速度而无重大副作用的结果。虽然大部分研究排除了HCM病人，但在测量以GH治疗的NS病人时，左心室壁增厚保持正常。此外，在结合6篇报告GH治疗NS成年身高结果文献中的889名病人中，仅有5项研究报告了心脏事件（2名PVS轻微发展，1名HCM,1名双心室肥厚增加，1名心脏代偿失调）。 通过成年身高数据可以估价GH治疗NS的效果（表6）。虽然在这些研究中报告了不同的参数（中位数与平均数，根据人群标准和NS特定标准的身高SDS，不同的剂量等），但如同其它疾病的治疗一样，如特纳综合症，较早开始治疗并持续较长时间似乎改善了结果（△SDS：1.3~1.7；平均身高增长：男9.5~13cm，女9.0~9.8cm）。 最初的短期数据提示，PTPN11阳性病人对GH的反应不如PTPN11阴性病人有效。与此相反，以GH治疗的PTPN11突变阳性与阴性病人成年身高的比较结果无差异。因此，尚需其它研究来澄清不同RAS/MAPK通道的异常在生长和GH反应中的作用。其它内分泌和自体免疫问题 典型男女NS病人青春期延迟，但不是全部如此，以青春期生长突增减少为特征。男孩青春期开始年龄在13.5~14.5岁，女孩在13~14岁，并可能快速进展（<2年）。在男孩14岁和女孩13岁尚无第二性征出现，可开始青春期诱发（为了最佳化身高潜力要认真考虑开始时间）。< p=""> 在NS病人普遍发现甲状腺抗体，但甲状腺机能减退可能并不比一般人群更多见。也存在出现其它自体免疫疾病的病例。例如系统性红斑狼疮和乳糜泻，但其发生率不清。肾和泌尿生殖器问题 NS病人肾异常的发生率在10%~11%，但通常临床意义不大。已经报告了孤立肾，肾盂扩张和双重收集系统。在80%的NS男孩出现隐睾症，需要外科睾丸固定术。最近证据提示，男性生殖腺功能障碍的病因是塞尔托利细胞功能紊乱而不是隐睾症。在女性似乎不影响生育力。血液学和肿瘤学问题 据报告，30%~65%的NS病人有出血疾患。虽然这种症状通常轻微，例如过多的瘀伤，鼻出血或月经过多，但外科手术的出血可能是大量的。已经报告了一些凝结因子的缺乏（单独的或联合的），血小板减少和血小板机能不良。常见活化部分凝血酶原时间上升，约25%的NS病人部分VI因子缺乏。出血症状与缺乏的程度不完全相关，许多其它凝固因子可能减少，其次最常见的下降是低XII因子和VIII因子活性。虽然XII因子缺乏可能延长活化部分凝血酶原时间，但并不引起临床出血。在血管性血友病（von Willebrand）可见低VIII因子水平，在一般人群这是一种普通的出血疾病。虽然NS病人的VIII和von Willebrand因子都降低，但对于NS病人中von Willebrand的发生率尚无准确估价。关于NS病人因子IX缺乏和因子II缺乏并可能贡献于出血风险的报告较少。 在NS病人，已经报告了血小板减少症和血小板功能障碍。血小板减少症的病因可能是多因素的，可能与巨核细胞减少而引起血小板生成缺陷有关，脾肿大可能也引起轻微至中等的血小板减少，超声检查发现~52%的NS病人脾肿大。脾肿大可能是单独的或是与肝肿大相关。在某些病人，可能由NS/骨髓及外骨髓增殖病（myeloproliferative disorder，MPD)引起肝脾大或脾肿大。 在单核细胞增多的白细胞增多症、血小板减少和肝脾肿大特征的NS婴儿，可见NS/MPD疾病。虽然NS/MPD临床表现类似于青少年骨髓單核細胞性白血病（juvenile myelomonocytic leukemia，JMML），但NS/MPD的婴儿似乎有良好预后。尽管有报告某些NS/MPD婴儿出现严重白血病，而这种疾病大多出现在出生最初几个月，在未治疗的情况下，1岁左右时保持稳定或得到改善。 无论躯体PTPN11和KRAS突变对恶性肿瘤出现的作用如何，在较大年龄的儿童和成年NS病人中癌的发生率并不高于一般人群。但是，需要进一步的研究来准确估价NS病人的恶性肿瘤风险。神经学、认知和行为问题 NS病人的神经学、认知和行为问题了解甚少，且非常不同。认知问题和学习无能发生率增长，脑畸形和许多其它神经学问题的发生率增加。在151名NS病人的研究中，76%的病人喂养困难，94%的有视觉问题，50%的有关节/张力减退的运动过度（hypermobility），13%的有反复性癫痫发作，3%的有听力损失，3%的有外周性神经病。运动能力发展的平均年龄普遍延迟，在10个月时仅能够坐起，在21个月开始走路，31个月时能讲两个词的句子。其它的研究表明，84%的病人有某种神经学问题，中枢神经系统和脊髓结构畸形和变形频数相对较低，最普遍的缺陷是I型阿-基氏脑畸形（Arnold-Chiari malformation）和脑积水。头围平均数在50th百分位数；但是某些NS病人可能是小头或大头。 大部分NS病人有正常的智力，但10%至40%的病人需要特殊教育。甚至在智力正常的受试者中，智商比未受累的其它家庭成员低10分，或是低于一般人群1SD。在包括有NS的Ras/MAPK信号传导级联症状病人（包括NS）认知能力的异质性至少部分归因于个体受累的基因和基因突变类型，例如，SOS1突变和特定PTPN11突变与无或轻微认知延迟相关。 NS儿童笨拙、协调能力差、倔强、易激惹的比例较高。在成年NS病人已观察到身体形象问题，不良自尊、抑郁和社会机能不全的问题。目前，关于NS病人的心理学和精神病学特征的资料有限，很少发现精神病学问题。在一项112名NS成年人研究中的定性资料表明，病人报告了适应无能，但总体上有好或满意的生活质量。此外，大部分NS成年人仅完成中学学业，参加工作。胃肠与喂养问题 大部分NS婴儿（75%）有喂养困难问题；曾经报告有喂奶时间延长的吸吮不良（15%）、很差的吸吮和缓慢吃奶伴再发性呕吐（38%），以及需要管饲≥2周的严重喂养问题（24%）。在某些喂养困难儿童的研究揭示了肠运动不完全和胃肠运动发育的延迟。普遍可见胃食管反流，并有几项旋转不良的报告。虽然体重增长不良可能持续到18个月，但生长迟缓期为自限式的。口腔与牙科问题 发现NS病人的口腔问题包括，高腭穹（55%-100%）、咬合不正(50%–67%)、咬合困难(72%)和小颌(33%–43%)。某些NS病人出现下颌囊肿，类似于颌骨增大症。NS病人的这些病变病因以纤维基质中的多核巨细胞为特征，不易与颌骨增大症相区分。但是，这两种疾病的遗传是截然不同的；颌骨增大症个体为SH3BP2基因突变，而NS病人的巨细胞病变是PTPN11126和SOS1127突变。淋巴问题 NS与普遍的淋巴腺发育疾病有关，表现于胎儿至成年期。所有NS年龄组淋巴腺表现的发生率不清，但估计为~20%。在婴儿期最常见的是外周淋巴水肿，在最初的几年中消退。青春期和成年期可能出现外周淋巴水肿。 其它类型的淋巴问题包括，水肿，乳糜性胸腔积液，乳糜胸，肺淋巴管扩张，肠淋巴管扩张，下肢淋巴管发育不全，胸腔淋巴管异常，胸导管发育不全或缺如，腹股沟和髂骨淋巴管发育不全，睾丸淋巴管扩张。这些疾病的治疗处理是困难的。结论 本指南出自多学科NS研究和保健专家会议。我们的目的是为儿科医生提供新的信息和增加经验，促进正确的诊断和对NS病人提供最好的保健。考虑到NS是一种临床和遗传的不同类疾病，以先天性心脏病、独特的面部表征、矮身高以及许多其它潜在的共存疾病为特征，需要对病人进行多学科评价和定期追踪保健予以鉴别诊断。不仅在儿童期，而且在全部成年期的理想保健的许多问题无疑将仍然存在。因此，本指南的建议主要根据作者们的最佳判断和目前医学知识而提出。