安徽省立医院小儿科科普号

这是几乎每个过敏性紫癜患者及家长都在意的问题。常常有因患过敏性紫癜几个月来只敢吃稀饭、面条的孩子来就诊。家长们会忧心正在长身体的孩子长期下去营养不良。在这里首先要和大家普及的一个认识：过敏性紫癜虽然疾病名称中有"过敏"二字，但实际上并非真正意义上的过敏性疾病。我们常常遇见的食物、药物等过敏性疾病实际上是IgE介导的一组疾病，而过敏性紫癜是一种IgA相关免疫复合物沉积于小血管而导致的炎症，多数与感染相关。两者发病机制不相同，因而饮食管理也有会差异。过敏性紫癜患儿的饮食管理主要和其胃肠道症状相关，肠道症状重的时候饮食管控就要严格一些。简单的说我们可以把饮食分为以下几类：1. 禁食水2. 流质（不含任何渣质液态饮食，比如水、米汤、藕粉、牛奶等）；3. 半流质（液体为主的饮食，但含有部分渣质，如 稀饭、汤面、鸡蛋羹、混沌等）；4. 少渣软食（松软的易消化的食物，比如馒头、普通面包、松软的饭、鱼虾等软肉等）；过敏性紫癜患者仅仅皮疹而没有胃肠道不适可以少渣软食；若胃肠道症状较明显但是药物治疗很快改善且不伴有呕血、便血等表现则可以流质或半流饮食；若胃肠道症状严重，比如反复腹痛及呕血、便血则需要一段时间禁食了，当然这种情况是一定需要住院治疗的，伴随药物治疗胃肠道症状的恢复，饮食也是逐渐恢复的。总结一下,过敏性紫癜非单纯的饮食过敏,并非得了过敏性紫癜就不能喝牛奶,吃鱼虾肉类，科学合理的管控饮食才能帮助我们的小花朵们更快的恢复健康。那么，以上的回答能够解决您心中的疑惑了么?

谈到儿童矮小，很多家长首先想到的是“晚长”或“营养不良”，或是否是缺钙、缺锌、缺乏维生素等？但很少有人想到是否会缺乏生长激素。生长激素是专门“管”生长的，生长激素缺乏，肯定影响长高。近几十年来，由于国

身材矮小矮身材（short stature）是指在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差(-2SD)或低于第3百分位数(-1.88 SD)，其中部分属正常生理变异

太长不看版：女孩月经初潮或男孩初遗后身高还会再长，但已是强弩之末。身高促进的关键在于青春期前良好的身高积累和及早识别青春期。对于身高有期望的家长，在孩子发育之前，建议每半年带至儿科内分泌科身高促进门诊监测生长发育。一旦发现青春期征象，则每3个月动态监测，直至骨骺闭合身高不会再长为止。具体请看下文分解：长高的关键不在青春期人的身高增长有两个高峰期：一个是婴儿期，即刚生下来头1年内，平均身高增加25-26cm。第二个是青春期，女孩身高约增长25-27cm，男孩身高约增长28cm。但并不是所有的小朋友在青春期都能发挥这么好的水平。成年终身高＝①出生身长＋②青春期前身高的积累值＋③青春期身高的增长值。由于青春期再怎么发挥得好，增长值都是有限的，所以长高的关键不在青春期，而在于青春期开始之前身高的积累好不好。身高增长有无性别差异？在青春期之前，身高增长的性别差异并不明显。不论男女，生后3岁至青春期前，身高的增长速度都是5～7cm/年，姑且称为普通增速。那，为什么男孩最终比女孩高呢？是因为男孩一般性发育比女孩晚2年，在青春期前比女孩多按照5～7cm/年的普通增速长了2年的身高。如果有小朋友青春期发育比平均年龄早，过早地结束了青春期前身高的积累期，造成成年终身高偏矮。这就是为什么我们要警惕性早熟的原因。女孩月经来潮了/男孩遗精了还能再长高么？这是很多家长朋友在门诊经常问的问题。一般月经来潮了/遗精了身高还会再增长4～8cm，具体值因人而异。青春期刚开始时是身高突增最快的时期。若等到女孩子已经月经来潮、男孩子已经遗精或变声了，提示身高增长已经过了最快的时期，而进入减速期，此时就诊身高促进的效果有是有，但是已经打折扣了。归纳为，身高促进存在时效性，不同的时期就诊的效果是不一样的。越早重视效果越好：青春期发育之前效果＞青春期初期＞月经初潮或男孩初遗。只要骨骺还没有闭合，就还有身高促进的空间，就诊都不算晚。而如果月经或遗精已经来了1～2年了，往往骨骺线已经闭合，失去了身高促进的空间。由此可见身高促进的关键①广积粮，高起点在青春期之前，身高增长不满意就要及时到儿科内分泌科青春期身高促进门诊，促进青春期前身高的积累，才能在青春期身高冲刺时有高的起点。这是最重要的。对于孩子身高有期望的家长，在孩子发育之前即使身高正常，也建议每半年带孩子到儿童保健科体检监测生长发育，而不是等到青春期发育才开始重视。②早识别，促潜能越早识别青春期，越早就诊，促进青春期身高增长潜能的完全发挥，才能改善终身高。何时青春期发育才算正常呢？一般女孩约9-10岁，男孩约11-12岁开始青春期发育。如果女孩子在8岁之前出现任何青春期发育的征象（如乳核增大、阴毛出现、腋毛出现），男孩在9岁之前出现任何青春期发育的征象（如睾丸增大、阴茎增粗、阴毛出现、喉结出现）为性早熟。女孩在9岁之前、男孩在10岁出现青春期发育征象为青春期过早。如果青春期发育过早影响到以后身高增长的潜能，临床干预的原则是参照性早熟。如何早期识别青春期？女孩往往青春期发育最初始的征象为乳核肿大，比较瘦的女孩子可外观上看到典型的芽孢样隆起，触之有边界清楚的硬核，有的小朋友会自述疼痛，或有触痛。男孩青春期发育比较隐匿。一般男孩子阴囊中的睾丸在青春期前为静止状态，即不会每年增大一点，而是每年都维持一样的大小。不同男孩子的睾丸大小会稍有差异，但都不会超过1粒花生米的大小。到了青春期，男孩子的睾丸会突然增大，如果家长发现孩子的睾丸突然增大，比1粒花生米还大了，即提示男孩已进入青春期。若上述青春期的征象都不明显，家长发现小朋友最近胃口明显比以前增加了、身高长得比以前快了，也提示小朋友可能已进入青春期，建议带至『儿科内分泌科青春期身高促进门诊』交由专业医师来帮您判断。温馨提示：青春期的孩子自主、自尊意识明显增强，建议家长以朋友的姿态与孩子平等交流，让孩子了解青春期的生理变化，不要害羞，有问题及时告诉爸爸妈妈。作为父母，也可以制造适当的机会，仔细观察，尽早发现孩子的生理发育有无异常。发现青春期怎么办？一旦家长发现孩子有青春期发育的征象，不管是提早发育的青春期，还是正常年龄发育的青春期，都建议预约门诊，及时带小朋友至『儿科内分泌科青春期身高促进门诊』就诊，做好身高最后的冲刺。每3个月动态监测，直至骨骺闭合身高不会再继续增长为止。

好大夫网站建立以来给医患沟通提供了非常好的平台，患者很多问题得到很好的解决、从中受益，也给患者远程找名医提供机会，这两年本人身在安徽也接待并解决来自全国各地的疑难杂症，这也是互联网时代的巨大进步。如有何有效和你心目中的医生进行有效沟通，很多家长并没有掌握，以下几点值得注意： 1.家长就诊前后可以把与宝宝病情相关的资料拍好照片上上传给医生； 2.家长对宝宝的病情应非常熟悉 可以在大夫网页把与你宝宝病情相关的内容反复看看，充分熟悉； 3.门诊与大夫交流时尽量说主要问题，大夫对初诊宝宝的诊断，治疗会详细说明，千万不要打断或插话，甚至反驳大夫的诊断以及治疗，这样会影响大夫诊疗思路及情绪，影响最终治疗效果，少数家长老是说自己观点，老是问无关紧要的问题，或反复打断大夫的交待，结果得不到有效的会见； 4.注重和医助交流 为了保证大家都能看到专家，本人也是一再违反规定放号加号，最多上午加到上百号，体力精力肯定不够，但也会尽量把宝宝主要病情和治疗告诉家长，想药物使用不清楚的问题可以找医助询问，她们都是我的研究生，反复得到培训的； 5.诊后保持在网上与大夫交流 宝宝患病和成人不同，容易变化，有不清楚的问题可以上传，大夫会利用休息给大家解答，到不一定及时，这样请家长理解。但如果是家庭医生（会员……可以提前一天电话或短信预约，次日8点凭短信找医助挂号，优先先就诊）网站会提醒尽快回答。当然紧急需要可以通过网站预约电话咨询。 总之，为了宝宝早日康复，健康快乐成长，让我们共同努力！

这里讨论的性早熟治疗是指特发性真性性早熟的治疗。目前对性早熟的治疗有中药和西药两类。中医的理论是，早熟属于阳气过盛，用滋阴降火的中药，使机体处于平衡状态，目前常用的药有知柏地黄丸和大补阴丸。在性早熟的早期，乳房、睾丸刚刚开始长大，骨龄超前不明显，服用知柏地黄丸和大补阴丸，可以控制女孩的乳房发育、男孩遗精，稳定情绪，推迟发育。如果能坚持有规律地服药，同时适当控制饮食，荤菜不要太多，科学合理营养，荤素搭配，不要乱吃补品，效果还是很好的。在我治疗的性早熟的孩子中，有的就只用中药，没有打针，也达到了比较好的效果。中药费用低，服用方便。但要天天吃药，有的孩子坚持不下来，吃吃停停；有的孩子不能控制饮食，荤菜吃得过多，也影响效果。最主要的是，中药治疗要在发育的早期，多数家长不关注孩子的发育，往往是孩子发育很明显了才带孩子来看，这个时候用中药效果不好。中药对骨龄的控制不是很好，如果孩子的骨龄超前比较明显，需要用西药治疗。西药是针剂，目前有两种：亮丙瑞林、曲普瑞林，通常一个月打一针，控制发育的效果很好。即使已经来月经，也可以暂时不来月经，停药后，过一段时间再恢复月经。正常第二性征发育是从脑部的下丘脑开始的，当下丘脑产生促性激素释放激素时，青春发育开始启动。促性腺激素释放激素作用于脑垂体，脑垂体产生促性腺激素，即卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH），卵泡刺激素和黄体生成素作用于卵巢、睾丸，使卵巢、睾丸产生雌激素、雄激素，雌激素、雄激素使人体开始第二性征发育。针剂的结构与丘脑产生的促性腺激素释放激素像似，但没有它的功能，却可以竞争脑垂体，使脑垂体暂时不产生大量卵泡刺激素和黄体生成素，回到童年水平，发育也暂时停止。在治疗期间，生长速度回到发育前，身高一年长5-6厘米，骨龄增长一年不超过一岁，这样就延长了生长时期，赢得了长个子的时间，因此，改善成年身高。身高的增长需要足够的时间，如果女孩的骨龄已14-15岁，男孩的骨龄已15-16岁，身高的增长空间不是很大了，这个时候再希望通过治疗来改善身高，效果不好。如果想改善身高，需要早期开始治疗，治疗的时间也要足够长。性早熟和性发育偏早的治疗属于选择性治疗范畴，需要医生和家长充分交流和讨论，根据孩子发育开始的年龄、身高、生长潜力、第二性征发育的状态等多种因素，综合考虑，确定治疗方法。很多家长都希望孩子个子高一些，近年来，生长激素用得越来越普遍。生长激素原本用来治疗生长激素缺乏的孩子，对于这样的孩子通常治疗效果很好。性早熟的孩子一般不是生长激素缺乏，为了改善身高，也有加用生长激素的。一般情况下，性早熟的孩子不需要加生长激素，但对于那些基础身高偏矮、治疗偏晚的孩子，如果经济条件允许，可以试用同时打生长激素。有一部分孩子同时用生长激素，生长速度加快，增加了成年身高，也有的效果不好，可以一边治疗，一边观察，综合分析。充足的运动和睡眠、合理营养是预防早熟、促使身高增长的基础，因此在治疗。

性早熟指任何一个性征出现的年龄早于正常人群平均年龄的2个标准差。女性性早熟定义为女孩在8岁前出现第二性征发育或10岁前月经来潮。根据下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）功能是否提前启动通常将女性性早熟分为中枢性性早熟（CPP）、外周性性早熟（PPP）和不完全性性早熟。为了使国内各级医师更新知识、提高技能，更好地诊治此类患者，同时使女性性早熟患者能得到充分的重视和必要的干预，特制定本共识，以期为临床医生正确应用提供理论依据。女性性早熟的诊断1.临床表现根据性早熟的不同类型，其临床特征有各自特点。（1）关于中枢性性早熟①第二性征发育8岁前出现第二性征发育，顺序与正常青春期发育顺序相似。可有乳房发育，出现结节或有疼痛，乳头乳晕变大着色，阴毛、腋毛出现。②生殖系统发育外生殖器的大阴唇丰满、隆起，小阴唇渐变厚，阴道出现白色分泌物，卵巢容积增大伴有卵泡发育。10岁前有月经初潮。一般性发育过程可持续3～4年。③生长速度与骨龄来源：中国妇幼健康研究.2018年2月第29卷第2期.生长突增，同时体重增长加快，部分女孩出现体重超重或肥胖。骨龄超前实际年龄1岁或1岁以上，骨骺提前闭合，如果发育时原身高较低，则可导致成年身高低于遗传靶身高。（2）关于外周性性早熟①发生年龄一般早于中枢性性早熟，与内源性或外源性性激素水平有关，见于如卵巢肿瘤、McCune-Albright综合征、原发性甲状腺功能减退症等基础疾病，或大量、长期服用含性激素药品或食品等；②没有明显及规律的性发育顺序，多无卵巢容积增加及卵泡发育；③严重而长期的PPP未治疗者可诱发CPP。（3）关于不完全性性早熟临床表现为单纯乳房早发育、单纯阴毛、腋毛提前出现、月经初潮提前，但无其它性征的发育。具体病因不明，可能与卵巢、肾上腺皮质一过性少量激素分泌、早期脑部损伤或有隐匿肿瘤有关。2.诊断标准根据女孩出现第二性征的年龄、临床表现、实验室的生殖激素检测及影像学检查，判断是否为CPP，并进行相关的病因诊断，见图1。（1）生殖激素的检测①基础血清促性腺激素水平黄体生成素（LH）升高达到青春期水平，3.1～5.0IU/Ｌ可作为初筛的标准，如LH＞5.0IU/Ｌ，可确定其性腺轴启动，无需进行促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验而确诊。目前卵泡刺激素（FSH）水平尚不能用于女性性早熟的诊断。②促性腺激素释放激素刺激试验当基础LH值不稳定时，可考虑行GnRH刺激试验以确诊。方法：使用GnRH（如戈舍瑞林）2.5μgkg-1次-1，最大剂量100μg/次，皮下或静脉注射，分别在0、30、60、90分钟时采血样，检测LH、FSH数值。一般应用免疫化学发光法测定时的LH峰值＞5.0IU/Ｌ或LH峰/FSH峰＞0.6，可诊断CPP。（2）盆腔B超检查卵巢容积＞1mL，并可见多个直径＞4mm的卵泡。（3）磁共振检查可作为CPP病因诊断的辅助检查，尤其是6岁以下的CPP患者。当存在进展性CPP时，考虑与颅内病变相关为头颅磁共振检查（MRI）的指征，以评估是否存在下丘脑的病变。（4）其他检查对CPP患者可进行一些遗传学检查，如特定基因的突变等以发现遗传代谢性疾病。女性性早熟的处理治疗目的是使性早熟患者的第二性征渐消退，性激素恢复至青春期前水平，延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高，避免心理行为问题。1.病因治疗应针对病因进行治疗，如切除肿瘤、切断外源性雌激素接触，使提前出现的性征消退。有中枢神经系统病变的CPP患者可考虑手术或放疗，对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常，如下丘脑错构瘤等，则宜谨慎处理，但伴有难治性癫痫或颅内高压等神经系统症状的大错构瘤或如出现神经系统症状的肿瘤多需手术。McCune-Albright综合征一般不推荐手术治疗，因为容易复发且有可能影响生育能力。确诊为性腺、肾上腺肿瘤所致的PPP患儿建议尽早手术。2.药物治疗（1）促性腺激素释放激素类似物的应用治疗目的为抑制或延缓性发育（阻止女性月经来潮），抑制骨骼成熟，改善成人期最终身高，恢复相应年龄应有的心理行为。此为治疗CPP的一线药物。①治疗指征骨龄大于年龄2岁或以上，但骨龄≤11.5岁；预测成年身高：女孩＜150cm，或以骨龄判断的身高SD＜-2SD（按正常人群参照值或遗传靶身高判断）；发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长＞1。②治疗剂量首剂80～100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次；体重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3.75mg；已有初潮者，首剂后2周宜强化1次；维持剂量个体化；对以上处理性腺轴功能的抑制作用仍不佳者可酌情缩短注射时间或增量。③治疗有效性的评估生长速率正常或下降；乳腺组织回缩或未继续增大；骨龄进展延缓；HPGA处于抑制状态。GnRH激动剂治疗对青春期提前女性的成年最终身高有明显的改善作用，并且与生长激素联合使用效果更显著。有学者分析发现，与GnRH单独治疗相比，联合治疗可以显著改善患者身高增长值，预期成人身高及骨龄身高标准差。有研究指出，曲普瑞林肌注24小时后雌二醇水平＜14pg/mＬ可作为CPP治疗中一种可靠的及简便的监测卵巢功能抑制状况的指标。④治疗中的监测在促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗过程中，应每3个月监测性发育情况、生长速度及身高，每半年监测1次骨龄，监测任意或激发后的激素水平以评估性腺轴抑制情况。剂量过大时会抑制生长，如生长速度每年＜4cm，应在不影响性腺抑制疗效的前提下适当减量，年龄＜6岁剂量可减半。由于骨骼发育至青春期完成，所以治疗至少应坚持到12～13岁。⑤GnRHa对女性将来生育的影响应用GnRHa治疗的CPP患儿的月经周期、怀孕率、活产率等长期生殖结局均较正常人无明显差异。（2）大剂量性激素的治疗甲羟孕酮（安宫黄体酮）用于女孩性早熟，每日口服剂量为10～30mg，出现疗效后减量维持；环丙孕酮为17-羟孕酮衍生物，剂量每日70～150mg/m2。上述两药并不能改善成人期身高。（3）钙剂和维生素D的补充对于骨矿含量和骨密度低于同龄儿的性早熟患者应及时给予足够的钙剂和维生素D治疗。青春期每天需元素钙1200mg，维生素D 400～500IU，因此对此种患儿每天应补充钙剂500～600mg，维生素D 200IU，其余部分可从日常饮食中摄入。3.不需治疗的情况①性早熟进程缓慢（骨龄进展不超过年龄进展）而对成年身高影响不显著者；②如骨龄虽然提前，但身高生长速度亦快，预测成年身高不受到影响者。青春发育是一个动态的过程，故对个体的指标需动态观察，对于暂不需治疗者应进行定期复查和评估。4.其他治疗对性早熟患者及其父母进行营养知识教育和咨询指导，强调患者保持适当体重、增加体育活动以控制肥胖GnRHa在治疗开始时脂肪会增加，因而影响女性的心理，值得重视。总之，需重视女性性早熟患者病因诊断，并进行针对性治疗，掌握GnRHa治疗指征，注重个体化治疗，给予心理咨询及营养膳食指导，密切关注疗效及不良反应。此外，需进一步探索CPP对患者健康状况长期影响及GnRHa治疗对生育力及后代健康的影响。女性性早熟的预防1.培养良好的生活方式（1）减少环境因素的影响一些具有雌激素活性的内分泌干扰化学物质如双酚A（BPA）可能导致青春期早期发病和/或快速发展，尤其是对于女孩。此外，广泛分布于食物、牛奶和饮用水中的玉米赤霉烯酮（ZEA）是一种非甾体真菌霉素，其雌激素效应的生物特性对生物体的生长发育产生的干扰作用也应引起人们的重视。故而减少和避免儿童长期接触塑料制品、一次性餐盒及进食各种存在严重农药残留等食物，可减少环境因素对内分泌系统造成的影响。（2）改善膳食习惯推荐改善膳食习惯，按时吃早餐，减少晚餐的食物摄入量，减慢进餐的速度，减少高热量、油炸、膨化食品的摄入，增加食物种类等，来帮助控制体重并预防性早熟的发生。（3）增加体育锻炼建议逐步延长儿童的运动时间，而不是一次增加小时数；当不能保证固定的锻炼时间，可建议利用其它机会锻炼，如爬楼梯、在上学路上快步行走、步行或在看电视时做伸展运动。（4）减少电子产品的使用控制和减少儿童使用电子产品。经常使用电视、电脑、手机等电子产品可能引发儿童性早熟，这主要是由于电视或电脑的强光照可导致褪黑激素水平降低，诱发性早熟。（5）改善家庭养育环境，形成良好的教育氛围有研究表明，以贫困、家庭冲突，父亲缺位和消极养育等部分或全部为特征的早期不利环境与女孩月经初潮时间有关。2.加强儿童期的保健，普及健康教育加强女性性早熟的公众健康教育，改变传统错误的育儿观念。倡导多学科联合，为家长提供营养、运动、教育、心理等方面的健康资讯，从而预防和降低女性性早熟。来源：中国妇幼健康研究.2018年2月第29卷第2期.

努南综合症（Noonan syndrome，NS)是一种相对普遍的先天性遗传疾病，估计发生率为1/1000至1/2500活产婴儿。特征表现包括独特面貌、矮身高、胸腔畸形和先天性心脏病。这是一种具有完全外显率但表达可变的常染色体显性疾病。迄今为止，仅根据临床表现诊断，但已在~61%的病人鉴别出基因突变。因为确定NS诊断的困难，所以努南综合症支持组织协调召开了保健提供者和有关方面的专家会议，目的是提出诊断和处理指南。本报告是会议努力的结果，为儿科医生提供NS重要的临床特征，以及更新的遗传学病因和处理的建议（表1）。NS的历史 在1962年，杰奎琳-努南，一名儿科心脏病专家鉴别出了9名面部特征显著相似、矮身高、胸腔畸形和肺动脉瓣狭窄的儿童。在1968年，发表了这9名儿童和其它10名病人的案例报告。为了承认Noonan的工作，采用了“Noonan综合症”的名称，因为是她最早指出，这种疾病在男女性别出现，与常染色体有关，包括有心脏缺损，并可能是家族性的。临床描述和鉴别诊断 诊断NS最常用的依据是面部和肌肉骨骼特征。在婴儿期（图1）和儿童期的早至中期，面部特征最典型，在成年期更加难以识别（图1B）。NS新生儿头大，大头盖骨，小脸，高前额，窄下颊。双眼距离宽大，内眦赘皮，上睑下垂并睑裂水平或下垂（95%）。可能存在内眦距过宽和器官距离过远。鼻子短、宽，根部扁平。耳靠下、后旋，呈椭圆形，耳廓变厚（90%）。上唇与众不同，人中有深槽，高而宽的峰至上唇红（95%）和全唇。通常，颈短有过多的皮肤和低的后发线（55%）。在儿童期中期至后期，面部缺乏表情。类似于肌病个体的面部。到青春期，面部形状为倒三角形，前额宽大，逐渐缩小为尖下颏，眼睛特征不太显著。鼻根狭窄，细鼻梁，颈较长加重了蹼状皮肤或斜方肌的突出。虽然同一个体在婴儿期具有更为明显的特征，但成年面部可能是相当的寻常的。某些成年人有典型特征，包括眼睑下垂、宽眼距、低位耳并后旋和厚耳廓，蹼状颈。在年长的成年人，鼻唇沟比该年龄所预期的更突起，皮肤似乎透明且薄。 在幼儿期头发可能纤细，而在儿童期和青春期通常卷曲。无论年龄如何，眼睛通常为暗淡的蓝色或蓝绿色，在颜色上比家庭背景预期的要浅许多。在大部分个体可见胸腔的典型畸形-上部鸡胸和下部漏斗胸。也普遍可见奶头距宽和低位，以及园肩。在10%至15%的病人有脊柱侧弯。其它不普遍的脊柱异常有脊柱后凸，脊柱裂，椎骨和肋骨畸形以及膝外翻。在10%和15%病人出现马蹄内翻的畸形足，4%病人出现其它关节挛缩，2%的出现桡尺骨融合，2%的颈部脊骨融合。一半以上男性（10-11°）和女性（14-15°）病人发现前臂提携角异常(肘外翻）。普遍存在伸展过度。 因为预后、复发和治疗不同，所以准确的诊断非常重要。有几种疾病与NS存在显著的表型重叠，例如特纳综合症（表2）。许多年来，在我们了解他们的基础病因前，通常将CFC综合症（cardiofaciocutaneous，CFC)和科斯特洛综合症（Costello syndrome）与NS相混淆，特别是在新生儿期。这并不奇怪，因为这些疾病类似NS，是由Ras/MAPK（mitogen-activated protein kinase，丝裂原活化蛋白激酶）途径的基因突变所引起。与NS有显著表型重叠的其它疾病有1型神经纤维瘤，LEOPARD (lentigines, electrocardiographic anomalies, ocular hypertelorism, pulmonary stenosis, abnormal genitalia, and deafness)综合症，奥斯科洛（Aarskog）综合症,胎儿酒精综合症，镶嵌三体性22，Baraitser-Winter综合症。分子遗传学检测有助于NS与CFC、科斯特洛综合症、LEOPARD、1型神经纤维瘤和奥斯科洛综合症之间的鉴别。核型检查可将特纳综合症与镶嵌三体性22区分开来。分子遗传学检测和遗传学研究史 1994年，大样本NS家族遗传的连锁分析确立了与第一个NS连锁的基因座，在染色体带12q22-qter，称为NS1。后来确定了遗传异质性。 在2001年，Tartaglia等鉴别出蛋白络氨酸磷酸酶非受体型11基因(PTPN11)的错义突变为NS的第一个分子学病因。通过在NS1临界区域内PTPN11的观察，以及PTPN11缺失小鼠模型的研究揭示它的蛋白产物SHP-2是心脏半月瓣胚胎发育的关键而由此发现。因为肺瓣膜狭窄（PVS）是NS的重要特征，所以这些研究者认为PTPN11是NS1中的首选候选基因。此外，Tartaglia等验证了SHP-2，一种蛋白络氨酸磷酸酶，在Ras/MAPK信号转导中有主要的正向调节作用，特别是在可能与NS所见的多种形态异常（例如，骨发育的成纤维细胞生长因子，身体生长的生长激素和胰岛素样生长因子）相关联的几种配体-受体复合物信号转导的下游。这些研究者的推理是正确的，因为在NS遗传的两个中等家庭中，他们观察到了以与NS1连锁方式的PTPN11错义突变，然后在少数散发病例和NS小家庭中观察到约一半的病人有另外的突变。 随后的分子学发现表明，类似NS表型的其它遗传综合症，Costello和CFC被证明不是等位基因。另一方面，LEOPARD综合症是PTPN11等位基因，突变解释了~90%的病例，特殊的突变，特别是Y259C和T468M仅普遍存在于LEOPARD综合症。对于PTPN11所不能解释NS的病人，其它Ras/MAPK基因突变可能是候选基因。HRAS突变被证明为Costello综合症的病因；而在CFC综合症有4个Ras/MAPK基因(KRAS, BRAF, MEK1,和MEK2)突变，由2006年至今，又鉴别出6个Ras/MAPK候选基因：KRAS, NRAS, SOS1, RAF1, BRAF, 和SHOC2。NS的遗传学检测 目前可用的商用检测使用了不同技术（双脱氧核苷酸测序，变性高效液相色谱法，基于微阵列的寡核苷酸测序），这些检测基本上依据了引起NS基因编码区域和内含子边缘侧翼的错义或插入/缺失的存在。虽然在非常类似（或就是）NS表型的病人很少鉴别出全部染色体异常（中间缺失，重复，平衡易位），但在当时未建议对典型NS病例进行常规核型或拷贝数量分析，对于非典型病例或在神经认知受累特别严重时才予以考虑。出生后的NS突变检测 表3汇总了2001年以来出生后突变检测受试者≥20名的研究。在解释这些数据时存在重大的局限性，包括有NS诊断临床标准的异质性、在不同年龄上出现的表型、病例混合的敏感性（在家族病例中PTPN11突变率几乎是散发病例中的2倍）。至今，在NS鉴别出的7个基因中的突变解释了61%的生后病例。因为所有的研究都采用了序列基因分型的方法，所以目前尚无存在一个以上变异的NS病例的报告。最近有1个中心介绍了基于微阵列的测序技术，可同时检测所有相关基因，所以对于发现某些NS亚组病人多点突变是有意义的。表1提示了个体基因分型的算法，在补充资料中提供了这种算法的基本原理及其出生后突变检测的讨论。基因型/表型的关联 在NS突变基因中，报告了许多不同的基因型/表型的关系。在1基因型中未发现表型特征，可能是因为遗传的和外成的因素影响了外显率和表现度。表4汇总了可能对临床医生有用的基因型/表型关系，但要注意，对于特定基因型并无专一的表型。但是，基于致病基因的不同NS表现的风险存在显著差异。 PTPN11一致性的与胸部畸形、易瘀伤、典型的面部表现和矮身高表型相关。与SOS1相关的NS儿童更可能有CFC综合症样的皮肤表现（毛发角化病，头发稀疏、卷曲，眉毛稀少），矮身高或认知功能损害的可能性较小。PTPN11基因错义突变引起的NS病人更可能有PVS和房间隔缺损（ASDs），有肥厚性心肌病（HCM）的可能性低于无PTPN11突变的NS病人。致病病因为SOS1突变的病人，比既无SOS1也无PTPN11突变的NS病人更可能有PVC。值得注意的是，80%~90%的RAF1突变病人有HCM。SHOC2 S2G突变病人有独特的表型，最初称为Nooan样综合症，有松散的生长初期的头发。除了头发外，表型可能包括二尖瓣和室中膈缺损，生长激素缺乏，外胚层畸形（暗黑色鱼鳞癣皮肤），过重的鼻音和过度活动的发育问题。 一项45名NS病人的研究中，发现PTPN11突变病人特有的出血素质和幼年型粒单核细胞型白血病。NS家族病例比散发病例更易由PTPN11突变引起NS。归因于KRAS突变的NS似乎有更严重的表型，出现更显著的学习问题和发育延迟。心血管问题 80%以上的NS病人有心血管系统的畸形，PVS最为普遍。25%~30%的PVS病人瓣膜发育异常，通常与ASD有关。单独的ASDs和部分性房室通道缺损也相对普遍。曾经报告了宽大的心脏畸形谱，如表5。约50%的NS病人有特殊的心电图模式，以左轴偏斜，左前区导联异常R/S，和异常Q波为特征。许多病人有轻微的PVS，仅需要定期的评估。如果PVS显著或有临床意义，开始治疗通常为肺部气球扩张术，但如果瓣膜发育异常，可能不成功。对于严重发育异常者，可能需要在儿童期进行肺瓣膜切除术或肺同种移植。其它的心脏缺损可以标准路线治疗。 20%的NS病人存在HCM，但RAF1突变的病人特别频繁，其严重性和自然史是可变的。某些HCM婴儿疾病得到缓解，而另外一些病人则可能迅速发展并有致命的结果。也有一些病人在婴儿期后显现，过程可能是稳定或进行性的，或是可能改善。这些病人的治疗与任何HCM病人相似，可能包括应用β受体阻断剂药物或外科肌瘤切除术，以减少流出道阻塞。 对于成年NS病人，重要的是终生的心脏追踪。在成年期可能出现左侧的阻塞病变。在早期肺瓣膜手术后，肺瓣膜不适和右心室的功能障碍是潜在的问题。在现有少数成年长期追踪报告中少见有心率失常。生长和内分泌问题生长 约50%~70%的NS病人矮身高。虽然矮身高是这种疾病的主要特征，但某些个体有正常的生长和身高。出生体重和身长正常，但随后身高和体重减速到3rd百分位数或以下。骨龄平均延迟在~2岁。已经发表有NS特定的生长图表。 欧洲NS病人的平均成年身高为女~153cm，男162.5和169.8 cm。北美NS病人中，54.5%女（＜151cm）和38%男(＜163.2cm)的平均成年身高低于3rd百分位数。PTPN11阳性病人矮身高的发生率高于突变阴性受试者。与SOS1相关的NS病人矮身高发生率较低。 关于GH分泌动力学的报告不一致，可能反映了NS的遗传异质性。曾有GH缺乏(45%，n =150；37%，n =27)，神经内分泌功能障碍和完全正常的GH分泌报告。胰岛素样生长因子-1水平通常较低，PTPN11突变阳性病人显著低于突变阴性病人。 近来，一些研究报告了GH治疗NS的大部分经验，这些研究包括了不同登记年龄、治疗持续时间、剂量和反应的小样本病人，得出了改善生长速度而无重大副作用的结果。虽然大部分研究排除了HCM病人，但在测量以GH治疗的NS病人时，左心室壁增厚保持正常。此外，在结合6篇报告GH治疗NS成年身高结果文献中的889名病人中，仅有5项研究报告了心脏事件（2名PVS轻微发展，1名HCM,1名双心室肥厚增加，1名心脏代偿失调）。 通过成年身高数据可以估价GH治疗NS的效果（表6）。虽然在这些研究中报告了不同的参数（中位数与平均数，根据人群标准和NS特定标准的身高SDS，不同的剂量等），但如同其它疾病的治疗一样，如特纳综合症，较早开始治疗并持续较长时间似乎改善了结果（△SDS：1.3~1.7；平均身高增长：男9.5~13cm，女9.0~9.8cm）。 最初的短期数据提示，PTPN11阳性病人对GH的反应不如PTPN11阴性病人有效。与此相反，以GH治疗的PTPN11突变阳性与阴性病人成年身高的比较结果无差异。因此，尚需其它研究来澄清不同RAS/MAPK通道的异常在生长和GH反应中的作用。其它内分泌和自体免疫问题 典型男女NS病人青春期延迟，但不是全部如此，以青春期生长突增减少为特征。男孩青春期开始年龄在13.5~14.5岁，女孩在13~14岁，并可能快速进展（<2年）。在男孩14岁和女孩13岁尚无第二性征出现，可开始青春期诱发（为了最佳化身高潜力要认真考虑开始时间）。< p=""> 在NS病人普遍发现甲状腺抗体，但甲状腺机能减退可能并不比一般人群更多见。也存在出现其它自体免疫疾病的病例。例如系统性红斑狼疮和乳糜泻，但其发生率不清。肾和泌尿生殖器问题 NS病人肾异常的发生率在10%~11%，但通常临床意义不大。已经报告了孤立肾，肾盂扩张和双重收集系统。在80%的NS男孩出现隐睾症，需要外科睾丸固定术。最近证据提示，男性生殖腺功能障碍的病因是塞尔托利细胞功能紊乱而不是隐睾症。在女性似乎不影响生育力。血液学和肿瘤学问题 据报告，30%~65%的NS病人有出血疾患。虽然这种症状通常轻微，例如过多的瘀伤，鼻出血或月经过多，但外科手术的出血可能是大量的。已经报告了一些凝结因子的缺乏（单独的或联合的），血小板减少和血小板机能不良。常见活化部分凝血酶原时间上升，约25%的NS病人部分VI因子缺乏。出血症状与缺乏的程度不完全相关，许多其它凝固因子可能减少，其次最常见的下降是低XII因子和VIII因子活性。虽然XII因子缺乏可能延长活化部分凝血酶原时间，但并不引起临床出血。在血管性血友病（von Willebrand）可见低VIII因子水平，在一般人群这是一种普通的出血疾病。虽然NS病人的VIII和von Willebrand因子都降低，但对于NS病人中von Willebrand的发生率尚无准确估价。关于NS病人因子IX缺乏和因子II缺乏并可能贡献于出血风险的报告较少。 在NS病人，已经报告了血小板减少症和血小板功能障碍。血小板减少症的病因可能是多因素的，可能与巨核细胞减少而引起血小板生成缺陷有关，脾肿大可能也引起轻微至中等的血小板减少，超声检查发现~52%的NS病人脾肿大。脾肿大可能是单独的或是与肝肿大相关。在某些病人，可能由NS/骨髓及外骨髓增殖病（myeloproliferative disorder，MPD)引起肝脾大或脾肿大。 在单核细胞增多的白细胞增多症、血小板减少和肝脾肿大特征的NS婴儿，可见NS/MPD疾病。虽然NS/MPD临床表现类似于青少年骨髓單核細胞性白血病（juvenile myelomonocytic leukemia，JMML），但NS/MPD的婴儿似乎有良好预后。尽管有报告某些NS/MPD婴儿出现严重白血病，而这种疾病大多出现在出生最初几个月，在未治疗的情况下，1岁左右时保持稳定或得到改善。 无论躯体PTPN11和KRAS突变对恶性肿瘤出现的作用如何，在较大年龄的儿童和成年NS病人中癌的发生率并不高于一般人群。但是，需要进一步的研究来准确估价NS病人的恶性肿瘤风险。神经学、认知和行为问题 NS病人的神经学、认知和行为问题了解甚少，且非常不同。认知问题和学习无能发生率增长，脑畸形和许多其它神经学问题的发生率增加。在151名NS病人的研究中，76%的病人喂养困难，94%的有视觉问题，50%的有关节/张力减退的运动过度（hypermobility），13%的有反复性癫痫发作，3%的有听力损失，3%的有外周性神经病。运动能力发展的平均年龄普遍延迟，在10个月时仅能够坐起，在21个月开始走路，31个月时能讲两个词的句子。其它的研究表明，84%的病人有某种神经学问题，中枢神经系统和脊髓结构畸形和变形频数相对较低，最普遍的缺陷是I型阿-基氏脑畸形（Arnold-Chiari malformation）和脑积水。头围平均数在50th百分位数；但是某些NS病人可能是小头或大头。 大部分NS病人有正常的智力，但10%至40%的病人需要特殊教育。甚至在智力正常的受试者中，智商比未受累的其它家庭成员低10分，或是低于一般人群1SD。在包括有NS的Ras/MAPK信号传导级联症状病人（包括NS）认知能力的异质性至少部分归因于个体受累的基因和基因突变类型，例如，SOS1突变和特定PTPN11突变与无或轻微认知延迟相关。 NS儿童笨拙、协调能力差、倔强、易激惹的比例较高。在成年NS病人已观察到身体形象问题，不良自尊、抑郁和社会机能不全的问题。目前，关于NS病人的心理学和精神病学特征的资料有限，很少发现精神病学问题。在一项112名NS成年人研究中的定性资料表明，病人报告了适应无能，但总体上有好或满意的生活质量。此外，大部分NS成年人仅完成中学学业，参加工作。胃肠与喂养问题 大部分NS婴儿（75%）有喂养困难问题；曾经报告有喂奶时间延长的吸吮不良（15%）、很差的吸吮和缓慢吃奶伴再发性呕吐（38%），以及需要管饲≥2周的严重喂养问题（24%）。在某些喂养困难儿童的研究揭示了肠运动不完全和胃肠运动发育的延迟。普遍可见胃食管反流，并有几项旋转不良的报告。虽然体重增长不良可能持续到18个月，但生长迟缓期为自限式的。口腔与牙科问题 发现NS病人的口腔问题包括，高腭穹（55%-100%）、咬合不正(50%–67%)、咬合困难(72%)和小颌(33%–43%)。某些NS病人出现下颌囊肿，类似于颌骨增大症。NS病人的这些病变病因以纤维基质中的多核巨细胞为特征，不易与颌骨增大症相区分。但是，这两种疾病的遗传是截然不同的；颌骨增大症个体为SH3BP2基因突变，而NS病人的巨细胞病变是PTPN11126和SOS1127突变。淋巴问题 NS与普遍的淋巴腺发育疾病有关，表现于胎儿至成年期。所有NS年龄组淋巴腺表现的发生率不清，但估计为~20%。在婴儿期最常见的是外周淋巴水肿，在最初的几年中消退。青春期和成年期可能出现外周淋巴水肿。 其它类型的淋巴问题包括，水肿，乳糜性胸腔积液，乳糜胸，肺淋巴管扩张，肠淋巴管扩张，下肢淋巴管发育不全，胸腔淋巴管异常，胸导管发育不全或缺如，腹股沟和髂骨淋巴管发育不全，睾丸淋巴管扩张。这些疾病的治疗处理是困难的。结论 本指南出自多学科NS研究和保健专家会议。我们的目的是为儿科医生提供新的信息和增加经验，促进正确的诊断和对NS病人提供最好的保健。考虑到NS是一种临床和遗传的不同类疾病，以先天性心脏病、独特的面部表征、矮身高以及许多其它潜在的共存疾病为特征，需要对病人进行多学科评价和定期追踪保健予以鉴别诊断。不仅在儿童期，而且在全部成年期的理想保健的许多问题无疑将仍然存在。因此，本指南的建议主要根据作者们的最佳判断和目前医学知识而提出。