帕金森病初期用药注意事项大盘点2015-11-18 作者:Sharon Muzerengi, Carl E Clarke医脉通编译,转载请务必注明出处。69岁男性,退休公交司机,主诉右手进展性震颤3年、步态缓慢,睡觉时翻身、系扣子及使用餐具困难。如何用药?帕金森病患者初治药物包括什么?帕金森病是一类进展性神经变性疾病,主要特点为震颤、强直、运动迟缓以及一系列非运动症状,包括睡眠障碍、嗅觉减退、膀胱及肠道功能异常、疲倦、痴呆以及其他神经精神症状。虽然这一疾病没有治愈方法,可行的治疗方法可以控制患者的运动症状,改善生活质量。一部分类别药物已被批准用于早期帕金森病的单一疗法,以及疾病后期的辅助治疗:◇左旋多巴是多巴胺类药物的先驱者,已经作为主要药物使用了数十年。◇多巴胺受体激动剂通过直接绑定纹状体的多巴胺突出后受体刺激多巴胺分泌。这一类药物包括:——非麦角类多巴胺受体激动剂(口服药普拉克索和罗皮尼罗,以及经皮给药的罗替高汀);——麦角衍生多巴胺受体激动剂(卡麦角林、溴隐亭、培高利特):这一类药物在使用中需要检测心脏瓣膜和腹膜后纤维化情况,因此美国国家卫生研究院和护理优秀指南推荐使用非麦角类多巴胺受体激动剂。◇B型单胺氧化酶抑制剂(雷沙吉兰和司来吉兰)选择性抑制B型单胺氧化酶,使多巴胺发生代谢,增加其可用性。它们的效果怎么样?>>左旋多巴与其他药物相比,左旋多巴在运动功能方面可以发挥优异作用,日常起居的活动及生活质量均有所改善。在一项纳入了361名未治疗患者的随机对照试验中,使用左旋多巴(150mg,300mg,600mg每天)或安慰剂,持续40周,左旋多巴组总的统一标准帕金森病评定量表(unified Parkinson's disease rating scale,UPDRS)得分显著优于安慰剂。近期一项大型开放性随机试验(PD MED)显示,在早期帕金森病患者中,与多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶抑制剂相比,左旋多巴在提高生活质量方面显示出小的获益。虽然这一结果并没有达到临床意义差别的最小值,但是这一小型获益在七年的随访中同样看到了结果。此外,多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶抑制剂疗法比左旋多巴疗法更容易添加其他治疗。>>多巴胺受体激动剂这一类药物在改善运动症状方面的作用,已经在随机对照试验和比较其与安慰剂疗效的系统回顾中证实。在一项疾病早期的随机双盲安慰剂对照试验中,与安慰剂相比,33周时,非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索(即时和缓释制剂)显著减少了UPDRS运动及日常起居活动的调整平均值。在一项随机对照试验的多中心扩展研究中,患者完成了12个月的研究周期,使用罗匹尼罗的单一疗法,没有联合左旋多巴用药,与对照组相比疗效佳,平均UPDRS分数较低。在另一项随机对照试验中,与安慰剂相比使用罗替高汀反应更好。>>B型单胺氧化酶抑制剂一项B型单胺氧化酶抑制剂用于早期帕金森病的系统分析显示,与安慰剂相比,UUPDRS运动得分有较小的改善,具有统计学意义。但是,在其它系统分析中,与使用左旋多巴和多巴胺受体激动剂的患者相比,使用单胺氧化酶抑制剂的患者常需要联合疗法。与其他药物相比,它们效果如何?过去曾经使用金刚烷胺、抗胆碱药及β-受体阻滞剂对疾病早期患者进行治疗。然而,这些并不作为一线用药推荐,由于有其他更加有效的治疗方法。此外,抗胆碱药可以引起神经精神并发症。当口服药物和透皮药物均效果不佳时,进一步帕金森病的治疗选择包括儿茶酚胺转移酶抑制剂、深部脑刺激、阿扑吗啡以及空肠内左旋多巴凝胶的应用。这些疗法在此不过多叙述。这些药物的安全性怎么样?几种药物的常见副作用如下:>>左旋多巴◇镇静作用、恶心呕吐较少见,与剂量相关;◇运动失调和运动症状波动(包括逐渐消失的现象和不可预知的开/关波动)在5年的治疗后发生率为40%,在年轻时期发作的帕金森患者中风险更高(5年内90%),并且疾病进程更长、左旋多巴剂量更高者风险更高。与安慰剂相比,42周的不良事件所需人数(number needed to harm,NNH)为1380人(150mg)、94人(300mg)8人(600mg);◇冲动控制障碍(性欲亢进、病理性赌博、过度购物、过度进食)可能出现,特别是剂量较高时;◇其他冲动控制障碍,包括无意义重复性动作及多巴胺失调综合征(过量使用多巴胺的冲动)。>>多巴胺受体激动剂◇与安慰剂或左旋多巴相比:恶心(NNH=9)、嗜睡(NNH=8)、水肿(NNH=9)、头晕(NNH=15)、呕吐(NNH=34)、幻觉(NNH=22)、低血压(NNH=48);◇冲动控制障碍:与6个月未使用多巴胺受体激动剂患者相比,NNH=10。>>B型单胺氧化酶抑制剂◇多巴胺能药物副作用,如恶心、呕吐,与多巴胺受体激动剂相比副作用较少见。需要注意的事项都有哪些?下表列出了常见注意事项及药物相互作用。此外,存在使用左旋多巴和雷沙吉兰伴发黑色素瘤的相关报道。一项meta分析显示,帕金森病和黑色素瘤之间联系,有一些在诊断帕金森病之前或之后出现黑色素瘤的病例。这些结果显示,与其说是药物造成的影响,更可能是这两种疾病本身存在联系。妊娠及哺乳期间用药妊娠及哺乳期间的用药安全数据很有限,由于帕金森病患者通常已经过了生育期才会发病。因此,多巴胺受体激动剂的使用需要权衡利弊,只有当用药的获益足够大的时候才可使用。一系列的报告表示左旋多巴会产生持续卵圆孔未闭、内翻足及鼻畸形。使用左旋多巴及多巴胺受体激动剂时应当避免母乳喂养,药物会抑制泌乳,并且在乳汁中分泌。由于安全相关数据有限,应当避免B型单胺氧化酶抑制剂在妊娠期及哺乳期的使用。如何进行用药监控及调整?需要考虑到多种因素,如年龄、药物的副作用、认知障碍及运动障碍的严重程度,以及患者选择初始治疗药物的偏好。告知患者这些副作用(特别是运动系统并发症及冲动控制障碍)并对此进行监控,适时调整药物剂量(副作用相关内容见上文)。如果恶心呕吐很明显,推荐使用多潘立酮作为止吐药。>>左旋多巴左旋多巴适用于具有严重运动系统障碍的患者,和其他药物相比,它对于运动系统的作用更为明显。左旋多巴同样是老年患者(大于60岁)的一线治疗用药,特别是存在认知障碍者,由于多巴胺受体激动剂会增加神经精神并发症的风险。开始用药时,使用Co-careldopa片剂25mg/100mg(卡比多巴/左旋多巴)或Co-beneldopa胶囊25mg/100mg,每日三次,与餐同服。每隔几年缓慢增加用量至400~500mg每日,分4~5次用药。小剂量左旋多巴可以缩短间隔,以减少运动系统并发症。随着疾病进展,早上可以使用双倍剂量(200mg左旋多巴),每日总剂量为600mg(8~9mg/kg)。左旋多巴控释片吸收较差,并且不能延迟运动系统并发症。在疾病后期,可能需要联合使用多巴胺受体激动剂、B型单胺氧化酶抑制剂或儿茶酚胺转移酶抑制剂来更好地控制症状。>>多巴胺受体激动剂这一类药物可以用作年轻患者及症状较轻的患者的初始治疗药物,以延迟左旋多巴的使用,因此会出现运动系统并发症。长效多巴胺受体激动剂提供更持续的多巴胺能刺激,并且可以用于夜间或早晨出现不应期的患者。罗替高汀透皮贴可以在无法口服的时候使用。根据临床的反应来增加剂量,如果及时增加了剂量也无法控制症状,则更换为另一种多巴胺受体激动剂或增加B型单胺氧化酶抑制剂,最后再考虑使用左旋多巴。>>B型单胺氧化酶抑制剂对于年轻患者和轻症患者而言,该药物(每日一次)为一线药物。使用雷沙吉兰的时候需要监测存在肝功能损害患者的肝功能情况。如果肝功能恶化,则停止使用。文章开头的患者临床上被诊断为原发性帕金森病。初期使用左旋多巴(Co-careldopa片剂25mg/100mg)每日三次,两个月后,患者手指灵敏度及其他运动症状明显改善。给医生的用药要点◇帕金森病的一线治疗药包括左旋多巴、非麦角类多巴胺受体激动剂、B型单胺氧化酶抑制剂。◇考虑在所有(除了年轻)患者中开始左旋多巴治疗,特别是具有严重运动症状的患者(由于其在运动症状的获益表现优秀)或认知功能损害(由于其神经精神症状的副作用比多巴胺受体激动剂少)。◇需监测运动系统并发症(运动失调、运动症状波动)、冲动行为,并据此调节剂量。◇不要突然停药,这可能引起恶性高热(帕金森高热综合征)。给帕金森病患者和护理者的一些提醒◇不要突然停药,这会造成危及生命的后果;◇在使用帕金森病药物的时候如果出现了严重嗜睡,请告知医生;如果症状十分严重,请避免开车及重型机械的操作;◇如果药物的作用开始减弱或有效的时间越来越短,或者出现了身体运动异常,请告知医生;◇在用药之后如果发现任何冲动行为的改变,如性欲亢进、赌博冲动、购物冲动及暴饮暴食等,请汇报给医生。医脉通编译自:Sharon Muzerengi, Carl E Clarke. Initial drug treatment in Parkinson's disease. BMJ 2015; 351:h4669.(本网站所有内容,凡注明来源为“医脉通”,版权均归医脉通所有,欢迎转载,但请务必注明出处,否则将追究法律责任。本网注明来源为其他媒体的内容为转载,转载仅作观点分享,版权归原作者所有,如有侵犯版权,请及时联系我们。)
急性心肌梗死后缺血性卒中(转自丁香园)2013-02-26 14:42 来源:国际脑血管病杂志 作者:芦 云 等急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)后缺血性卒中为心肌梗死的并发症之一,缺血性卒中可与AMI同时或相继发生。二者有着许多共同危险因素,病理生理学过程也相似,常常同时罹患。随着医疗技术的进步,AMI患者存活率显著提高,其并发卒中的发生率和风险的资料有限。由于缺乏远期自然病程的可靠资料,因此最佳的治疗方案尚未确定。现就AMI后卒中的危险因素及相关研究进展做一综述。1 AMI后缺血性卒中的流行病学脑梗死是AMI最常见的心脏外并发症。AMI后卒中发生率的报道较少,也缺乏大规模的流行病学调查资料。以往研究显示,AMI后缺血性卒中发生率约为1.1%~2.0%,约1.5%的AMI患者在住院早期发生卒中,且发生率有逐年增高的趋势。1项汇总分析和1项大样本临床研究显示,AMI发病后1个月内的缺血性卒中发生率为1.2%,1年内的发生率为2%~2.14%。在无症状心肌梗死(尤其是伴有糖尿病)的患者中,缺血性卒中可能是急性心肌损害的最初症状。多数继发性脑栓塞发生在AMI后数天或数周内,其风险约在AMI发病后3~6个月内恢复至基线水平。美国的一项长达22年的研究显示,AMI发病后30 d内卒中的平均发病率为22.6/1000,是正常人群的44倍之多;第31天至1年内的卒中发病率为1.6/1000,并随着时间的推移逐渐下降,但3年内仍为正常人群的2-3倍,3年后降至正常人群水平。心肌梗死后卒中会显著增高AMI患者的死亡风险,住院初期并发卒中患者的死亡风险高于其他AMI患者。单因素分析显示,高龄、女性、高血压、糖尿病、心房颤动、Killip分级和既往卒中史均与AMI后卒中相关,而肌酸激酶峰值水平、Q波改变和ST段抬高与AMI后卒中无关。多变量分析显示,AMI后卒中的独立危险因素包括高龄[优势比( oddsratio,OR)1.04,95%可信区间(confidence interval,CI)1.03~1.05 ]、既往卒中史(OR 2.07,95% CI1.44~2.97])、糖尿病(OR1.68,95% CI1.27~2.20]),而有关心肌梗死面积、部位和严重程度与AMI后卒中相关性的研究结论却不一致。全身炎症反应同样会增高AMI并发脑梗死的风险。有研究显示,在AMI出院患者中,卒中发病与慢性心房颤动、高龄、既往心肌梗死史、前壁梗死、天冬氨酸转氨酶水平升高4倍以上、慢性肾功能衰竭和既往卒中史有关。并发慢性心房颤动的AMI患者的卒中发生率为对照组的5倍。2 AMI后缺血性卒中的病理学机制2.1 AMI的发病部位与卒中AMI后脑栓塞的总体风险约为1%-6%,其中以大面积前壁心肌梗死的风险最高,而下壁心肌梗死患者的血栓栓塞事件发生率低于1%。国外研究显示,76%的AMI后缺血性卒中发生于前壁心肌梗死患者。该区存在主动脉弓一颈动脉窦压力感受器,当发生前壁心肌梗死尤其是病变位于左侧时,病理反射经主动脉弓一颈动脉窦压力感受器传导至颅内延髓孤束核,引起颅内血管持续性痉挛,进而造成脑组织缺氧水肿和血流减慢,在此过程中易于发生血栓形成。2.2 心内附壁血栓形成和脱落栓塞反映了急性心肌损伤和心脏的不稳定性。栓塞常继发于心室功能障碍、心室内血栓形成或凝血级联反应。附壁血栓形成与AMI后心室重塑有关,如室壁节段性运动异常、室壁瘤、室间隔缺损、心房颤动、陈旧性大面积心肌梗死等。AMI后室壁节段性运动异常使心脏不同部位起搏节律点自律性增强。心房颤动和室壁节段性运动异常是形成左心室附壁血栓的主要因素。Bilge等认为,即使AMI发病后仍然维持窦性心律,也有附壁血栓形成的可能。这种附壁血栓(即室壁瘤)多发生于心尖部,真性室壁瘤的发生率占心肌梗死的22% 。附壁血栓脱落和室壁瘤破裂即可导致栓塞。Kelly等的研究表明,心内血栓形成和脱落是AMI后缺血性卒中的独立危险因素,早年Vaitkus和Barnathan进行的汇总分析也支持此观点。约3%的AMI患者在发病4周内发生脑栓塞,为心源性脑栓塞的常见原因之一,占所有心源性栓塞的15%。既往研究表明,无心肌梗死史的患者左心室附壁血栓发生率为1.5%,而有心肌梗死史者高达28%-34%。附壁血栓形成和脱落在多年以前已被认识和论证,但这仅仅是多个易患因素中的一个。2.3 动脉粥样硬化与低灌注动脉粥样硬化是心脑血管病的共同危险因素。动脉粥样硬化使血管内膜表面变得粗糙,斑块性质松散和溃疡形成是心、脑相继或同时出现梗死的重要机制。一些患者在AMI后发生卒中并非源自心源性栓塞,而是动脉一动脉栓塞所致。除作为栓子来源之外,严重动脉粥样硬化还会造成血管重度狭窄或闭塞,导致低灌注进而引起缺血。这种低灌注能加重栓塞造成的损害效应,灌注相对正常的患者在栓塞后可能无症状,而低血流状态的患者则因灌注不能迅速恢复而出现症状。AMI可导致心源性休克和心功能不全,进而在原有脑血管狭窄的基础上发生脑缺血和灌注不足,若血管壁存在易损斑块,则在AMI后由于血流动力学改变导致动脉源性脑栓塞。一项汇总分析显示,左心功能不全、射血分数降低以及心力衰竭等事件可造成脑血流灌注不足,是心肌梗死后卒中的危险因素。AMI(尤其是下壁和右心室心肌梗死)可因疼痛、大量出汗、恶心呕吐等导致体液大量丢失和血容量不足,进而减少心输出量。在治疗过程中有些药物对血压影响较大,如硝酸甘油、β受体阻滞药和吗啡等均可导致血压下降。血管再通术也可诱发一过性心功能下降,以迷走神经调节占主导,造成血管扩张、血压降低和血流缓慢。上述因素均会导致脑灌注不足,同时合并上述多种危险因素的AMI患者并发脑梗死的风险显著增高。2.4 AMI的治疗与卒中在AMI急性期,血压的监测和合理控制极为重要,应注意防止血压过低导致脑灌注不足。对于合并低血压(<110/70 mm Hg,1mm Hg=0.133 kPa)的AMI患者,为防止并发缺血性卒中,可应用小剂量升压药改善脑血液循环和提高脑灌注压。将收缩压维持在140~150 mm Hg并不会引起神经功能损害,而且对心脏功能影响最小。溶栓治疗和经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI)对于挽救濒死心肌和缩小梗死面积有益,并可增加外周供血,降低心律失常发生率和防止室壁瘤形成。符合条件的患者应积极恢复冠状动脉血流,以及时纠正低灌注、心力衰竭、恶性心律失常的发生以及心脏各种功能的恢复,进而保证脑血流供应。但是,对于存在心房颤动等附壁血栓形成高危因素的患者是否应接受溶栓和有创性治疗仍有争议,因为附壁血栓在溶栓或有创性治疗后有可能脱落导致脑栓塞。AMI患者心内附壁血栓形成的发生率为45.0%,抗凝治疗可显著减少心室内血栓形成,并可预防梗死进一步发展、再梗死和缺血性卒中。对于AMI患者而言,延长抗凝时间可使3年内卒中发病风险降低40%,但出血风险相对增高。2008年ACC/AHA/ESC心房颤动处理指南建议,对于AMI后伴有左心室功能障碍、广泛心室壁运动障碍或有证据显示左心室附壁血栓形成的患者,均至少给予抗凝治疗3个月。对于有抗凝治疗禁忌证的AMI患者,给予抗血小板治疗也明确有效,可显著降低住院期间的卒中发生率。3 AMI后缺血性卒中的影像学AMI后卒中的表现与普通卒中并无明显差异。如果AMI与脑梗死同时或相继发生,由于前者存在自主神经功能紊乱,也可出现头晕、一过性晕厥、恶心、呕吐、呃逆、肩手综合征等表现,有时不易与脑干卒中相鉴别。影像学检查可明确AMI后脑梗死的诊断。对于栓塞机制所致脑梗死,超声心动图可发现心室内血栓或附壁血栓,经食管超声心动图对附壁血栓的检出率优于经胸壁超声心动图,尤其是对左心房结构的显示,可预测其并发栓塞的风险。栓塞性病灶常为多发性,依栓子大小、血管状态和血流速度的不同,梗死灶大小不一(图1A);由于栓子易于碎裂而使血管再通以及因心肌梗死后常常进行抗栓治疗,因此出血性梗死较为多见(图1B)。AMI后过度降压、脱水或合并心源性休克可导致脑低灌注,从而在原有脑动脉狭窄基础上造成分水岭梗死,可表现为前、后分水岭和皮质下分水岭梗死(图1C)。如病情允许,可行经颅多普勒( transcranial Doppler,TCD)、磁共振血管造影、CT血管造影评价血管狭窄程度和部位,也可检测动脉粥样硬化斑块性质以及追踪血流中的微栓子信号。AMI后血液黏滞度增高和炎性介质分泌增多,可导致原有脑动脉粥样硬化斑块基础上的原位血栓形成,可累及前、后循环,但以颈内动脉系统多见,且多呈进展性,预后通常较差。图1 AMI后卒中的影像学表现A:心源性卒中的多发性梗死病灶;B:心源性卒中抗凝治疗后的出血性转化:C:分水岭梗死4 AMI后缺血性卒中的防治AMI与卒中有着共同的危险因素和病理生理学基础,因此在治疗AMI的同时应重视卒中的预防。控制AMI并发缺血性卒中的危险因素,包括合理控制血压、抗动脉粥样硬化、调控血脂、血糖等;积极治疗心脏疾病,包括抗栓、控制心室率、转复心律、改善心功能。一旦发生脑梗死,应注意兼顾脑部并发症和原发病的治疗,在治疗脑梗死时应注意对AMI治疗的影响。此外,控制发热、感染等其他并发症也很重要。5 结语AMI后一旦并发缺血性卒中,患者预后通常更差,其病死率高于单纯AMI患者的2倍,6个月内的病死率高达27% 。因此,应重视AMI患者的卒中预防。不过,目前国内外相关临床研究较少,更缺乏大规模临床试验。
脑侧支循环与缺血性卒中(转自丁香园) 2013-02-17 14:25 来源:国际脑血管病杂志 作者:杜 娟 等 卒中是全世界范围内最常见的人口死亡原因之一,也是成年人残疾的首位原因。其中,缺血性卒中占全部卒中的60%-80%,其防治研究已成为全球热点。缺血性卒中患者的临床表现和治疗效果存在很大差异,其关键因素之一就是侧支循环的存在。目前,缺血性卒中的主要治疗措施是使血管再通。脑缺血后,侧支循环能否迅速建立对于缺血组织的保护和神经功能的恢复至关重要。 1 侧支循环的概念及脑的侧支循环 脑侧支循环是指当供血动脉严重狭窄或闭塞时,血流可通过其他血管(侧支或新形成的血管吻合)到达缺血区,使缺血组织得到不同程度的灌注代偿。根据开放层次,脑侧支循环可分为3级:一级侧支循环代偿即Willis环,是颅内最重要的侧支循环途径,是颅内各主要动脉之间互相沟通的桥梁,使左、右侧大脑半球以及前、后循环的血流相互沟通。在正常情况下,前交通动脉(anteriorcommunicating artery,ACoA)和后交通动脉(posterior commurucating artery,PCoA)不开放,一旦某侧颈内动脉严重狭窄(> 70%)或闭塞,血流量明显减少导致灌注压下降时,ACoA和(或)PCoA开放,向病变侧提供代偿血流,从而减轻或避免狭窄血管供血区缺血或发生梗死。该代偿途径在缺血早期发挥作用并作为主要的代偿途径,成为初级侧支代偿。二级侧支循环代偿主要包括眼动脉和一级软脑膜侧支。当Willis环的代偿不能满足供血需求时,次级代偿通路开始发挥作用。眼动脉是重要的次级侧支代偿通路,负责沟通颈内动脉与颈外动脉。如果颈内动脉在眼动脉发出之前出现慢性严重狭窄或闭塞,颈外动脉血流就会经眼动脉逆流以供应颈内动脉。此外,大脑血管皮质支的末梢会在软脑膜内形成广泛的血管网,构成二级侧支代偿的另一通路——软脑膜吻合支。三级侧支循环代偿即新生血管,是指通过血管发生和动脉生成产生的新生血管供血。当次级代偿仍不能满足供血需求时,新生血管就成为最终的侧支代偿途径,也是目前研究侧支代偿指导临床治疗的关键和热点。Wei等的研究显示,大鼠大脑中动脉闭塞急性期,侧支动脉急性扩张30 d后,血管内径可增至原来的2倍,长度也增加,而且可观察到大量新生血管。新生血管有助于血流恢复和预后改善。 2 脑侧支循环与缺血性卒中的关系 侧支循环是脑循环代偿机制之一,可增加卒中后缺血半暗带血供,在急性缺血性卒中的预后评估中扮演着重要角色。研究表明,在可能发生缺血的部位,脑侧支循环对于维持病理状态下的脑组织生理功能和组织灌注起着重要的作用。 对于颈内动脉重度狭窄患者,若Willis环较为完整,良好的侧支循环可有效降低该类患者发生半球卒中和短暂性脑缺血发作的风险。在一级侧支循环发育不良或仍无法维持正常灌注时,由次级侧支循环提供额外的血供,此时脑血管自动调节能力已受损,脑灌注也显著降低。如果远端供血仍不能得到满足,机体才会动用三级侧支,即新生血管。 在缺血性卒中的发展过程中,血管闭塞的速度和脑动脉发育的状况决定了侧支循环建立的速度和程度。若缺血性卒中发病急骤且不能及时有效建立侧支循环,则脑功能损伤严重;反之,动脉闭塞发生越慢,则可逐步建立有效的侧支循环,脑组织损害越轻,预后也越好。侧支循环的建立及其代偿能力受多种因素的影响。Orosz等的研究表明.侧支循环代偿能力不仅取决于侧支循环的管腔内径,而且受ACoA/PCoA血管末端压力梯度的影响。此外,侧支循环的建立与血管狭窄程度成正相关。脑动脉闭塞后,侧支循环建立的程度与Willis环的完整性和有效侧支循环的数量有关,多条侧支循环建立可显著缩小梗死体积。 3 脑侧支循环形成过程及调节因子的作用 动物实验表明,动脉狭窄或闭塞会导致血流动力学变化,血管剪切力改变和缺氧是血管再生的主要触发因素。在病理状态下,形成侧支循环的过程主要有2种——血管发生和动脉生成。前者是指缺血、缺氧引起已经存在的血管内皮细胞基膜瓦解,内皮细胞活化、迁移、增殖、黏附和再连接,形成管腔样结构,最终形成新生血管;后者是指由于动脉阻塞,血流再分配使侧支微动脉血流量和血管内剪切力增加,引起细胞增殖和血管重塑,从而形成较粗的功能性侧支动脉。脑侧支循环的形成与内源性促血管因子、血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)、血小板源性生长因子家族和血管生成素等共同作用有关。此外,转化生长因子、粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子、缺氧诱导因子-1α以及循环内皮祖细胞在血管再生过程中也发挥着重要作用。上述因子可能作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞,既参与颅内外血管狭窄或闭塞的发生,同时又刺激血管新生,参与颅底和皮质表面异常血管的形成。 4 脑侧支循环的评估方法 脑侧支循环在缺血性脑血管病中对维持脑灌注起着重要作用。系统评估脑侧支循环有助于脑血管病个体化治疗方案的选择、临床预后的评估以及卒中风险的分层。 4.1 数字减影血管造影(digtal subtraction angiogaphy,DSA) DSA被认为是评估侧支循环的金标准,可清晰显示各种侧支循环的解剖结构和代偿供血的范围,准确发现脑动脉狭窄或闭塞部位,在判断软脑膜侧支的开放程度方面也有着明显优势。不过,DSA也有其局限性。首先,它无法定量评估不同类型代偿模式的血流动力学状态;其次,在检查时需要采用高压注射器和一定剂量的对比剂,可能因压力作用而出现血流逆向充盈,导致产生假阳性造影结果;最后,DSA为有创性检查,其侵袭性及多种并发症是目前无法克服的难题,甚至可造成0.2%~1%的患者发生神经系统并发症乃至死亡。 4.2 CT血管造影(CT angiography,CTA) CTA是一种无创性检查手段,可从不同角度显示两侧颈总动脉、颈内动脉和椎基底动脉的全程,而且能显示血管与骨性结构之间的关系。此外,CTA也可提供侧支循环的相关信息。在小样本研究中,将DSA侧支循环分级标准应用于CTA的一致性很高。最近的研究表明,增强CT扫描是评估软脑膜侧支吻合和缺血性卒中梗死体积的可行检查方法。此外,CT灌注成像也可早期显示缺血性卒中患者的脑血流动力学改变,有助于预测急性缺血性卒中患者动脉内溶栓的疗效。CTA的局限性包括:(1)分辨率有限,无法识别穿支动脉病变;(2)需要注射对比剂;(3)不能动态显示血流速度和血流量,对脑膜动脉等小血管的显示也不够理想。 4.3 磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA) 最近20年内,MRA作为一种无创性检查手段取得了快速发展。MRA对于侧支循环的评估仅限于Willis环周围的主干血管,可提供侧支循环血管形态学和血流方向在内的相关信息,但其假阳性率较高,分辨率有限,不能显示血管充盈的动态过程。基于MRA的成像原理,MRA不能真实地反映侧支循环的情况,但对比增强MRA可弥补这一不足。 无论是CTA还是MRA,均不能反映血管闭塞后的脑灌注情况。而且,由于DSA、MRA和CTA检查费用昂贵,不能作为评价大脑中动脉(middlecerebral artery,MCA)闭塞患者侧支循环状态和随访的常规筛查手段。 4.4 经颅多普勒超声(transcranial Doppler,TCD) TCD是一种无创、经济、简便、重复性好而且易被患者接受的脑血流监测手段,其最基本和最重要的价值是对颅内外动脉狭窄的诊断以及闭塞后侧支循环开放情况的评估。通过对血流速度、血流方向和频谱改变的检测以及配合压颈试验,TCD对侧支循环的评估的敏感性和特异性均较高,尤其对于眼动脉侧支循环的评估具有独特的价值。通过对同侧大脑前动脉和大脑后动脉血流动力学参数进行检测,TCD可间接反映MCA闭塞患者软脑膜支的代偿情况。Li等在TCD检测下建立大鼠大脑中动脉闭塞再灌注模型证实了超声成像检测脑缺血大鼠脑血流速度的可靠性。详细记录血流量变化的信息,有助于描述发生缺血再灌注损伤时急剧变化的脑血流动力学。因此,TCD已成为目前评价MCA闭塞患者侧支循环状态和随访的首选方法。然而,TCD在应用中受到骨窗穿透不良的限制,操作人员的技术水平也会对监测结果有较大的影响。而且,压颈试验有可能导致不稳定斑块脱落,导致栓塞等产重并发症。 4.5 动脉自旋标记(arterial spin labeling)ASL)磁共振灌注成像 虽然目前可通过很多方法获得侧支循环的相关信息,但ASL能选择性地显示主要血管供血区的灌注情况,包括侧支循环血管供血区,在时间和空间分辨率方面均优于现有的其他无创性检查技术。研究表明,ASL与MRA联合应用判断侧支循环与DSA的符合率较高,可作为替代DSA的无创性手段。Wang等对急性缺血性卒中患者分别使用ASL和MRI进行动态血流检查发现,ASL与灌注加权成像之间的影像重叠性良好,且能提供脑实质微血管的对比图像,可直观描述充血与再灌注损伤有关。ASL与PWI联合应用,可获得急性缺血性卒中患者的血流动力学信息。 尽管ASL是一种非对比剂灌注技术,但目前仍未能在临床广泛使用,其原因包括:(1)图像的噪声信号比普遍较低;(2)延迟动脉传送时间的ASL信号和标记与图像对应的基点之间具有很强的依赖关系。ASL发展所面临的挑战是如何使用自动化方法评估病灶大小,因为灰质与白质之间的脑血流量本身就存在差异。 5 脑侧支循环建立的临床意义 近年来,有关脑动脉狭窄或闭塞后侧支循环代偿作用的研究越来越多,而研究的最终目的是用于临床治疗。目前,在临床上可供选择的用于促进侧支循环建立的药物并不多。Liao等的研究证实,丁苯酞可显著提高脑缺血动物VEGF含量,促进小血管再生能力,提高局部CBF,缩小梗死体积并改善神经功能。Yang等对新生大鼠进行的研究显示,丁苯酞对脑微血管内皮细胞具有保护作用。Zhang等的研究也表明,丁苯酞可通过上调VEGF表达,促进梗死灶及其周围组织微血管新生,从而提高组织供氧量,在稳定神经功能的基础上减少对血管扩张的需求。Lu等的研究显示,丁苯酞可通过细胞外信号调节激酶通路促进血管新生。此外,丁苯酞还能显著改善颈内动脉颅内段重度狭窄患者的血管反应性,提示其具有促进侧支循环建立的作用。Lu等的研究显示,转染人组织激肽释放酶基因可显著上调脑缺血再灌注大鼠VEGF表达,促进血管发生,改善缺血周围局部脑血流,缩小梗死体积,并改善模型大鼠神经功能。Ling等的研究显示,内源性激肽释放酶可显著促进局灶性脑缺血大鼠梗死周围血管发生并改善神经功能。 在溶栓治疗前对侧支循环进行系统评估能预测缺血性卒中患者的最终梗死体积和临床转归。研究表明,血管造影显示的侧支循环程度决定着血运重建治疗后的血管再通率。因此,通过血管造影确定侧支循环程度有助于指导急性脑缺血患者的治疗决策。然而,缺血区侧支循环的过度灌注有可能增高脑出血风险,尤其在高血压患者中;同时,血管闭塞后的血流动力学紊乱可导致侧支循环动脉瘤的形成。 6 结语 侧支循环是缺血性卒中发生和转归的重要因素。初级侧支代偿为先天生成,目前临床无法干预。如何有效开放次级侧支循环和促进三级侧支代偿应成为临床治疗的重要研究方向。脑侧支循环代偿评价有助于个体化治疗方案的制定。促进血管再生和侧支建立的治疗手段已成为缺血性卒中治疗的新靶点。
让患者也要学会“看病”看到这个题目,可能您会说看病不是大夫的事吗?怎么还要患者也学会看病?您可能以也经历过看病的繁琐过程,挂号、排队、检查,一个病看下来,可能要在医院里耗费一整天的时间,如果在大医院、名医生那里就诊,可能还要托熟人、找关系,等上个把星期。那么就诊时间呢,可能只能给您几分钟的时间。所以,我们今天在这里讲的,就是如何利用好这短短的几分钟,减少不必要的浪费。1.急诊。急性疾病大多没有先兆,所以如果急性发病,建议还是直接就诊急诊科,以免在门诊过多的等待,失去最佳的治疗时间。对于神经内科来讲,急性脑卒中可能是最需要注意这一点的。是否是急性脑卒中呢?一个简单的办法,语言障碍、肢体活动障碍、意识障碍,如果您有以上三点中的一点,首先就应当想到脑卒中的可能。脑梗死目前在人群中的发病率逐年增加,很多人对于此病并不了解。3小时,对于脑梗死患者来讲是治疗的黄金时间,很多医院目前都有脑血管病的绿色通道。如果您在这一阶段能及时就诊,符合溶栓指证,可能治疗的结局会是天壤之别。即便已经超过了溶栓的时间,及早查明病因,并给予正规治疗,往往也能改善预后。2.门诊。想必有很多医生都遇到过这样的情况,询问患者既往身体状况,很多人都毫不知情,基本的血压、血脂、血糖情况从来都没有检查过,当然也不清楚了。所以,建议有条件的人定期体检。在很多医院也都推出了体检套餐,不同的人群可以选择不同的体检套餐。并建议保存好资料,建立自己的健康档案。这样在发病时拿出来,医生可以一目了然,对患者既往的身体状况有所了解。此外,有的人喜欢一见到医生就说,“我是脑血管病啊”、“我是心脏病啊”,而并不是告知医生患者的病情。主诉是什么?诊断学讲就是症状+时间。所以,请您就诊时告诉医生你就诊主要要解决的问题所在。你哪里不舒服,是持续性症状还是发作性症状,有什么样的规律,加重和缓解都有哪些因素,是否经过一定的诊断和治疗,效果如何。就诊前对这些情况加以整理或理顺,那么在短短的就诊时间里可以更好的达到看病的效率。这并不是仅仅方便了医生,归根结底是患者获益。试想,素未谋面的医生在初次接触患者时,很难全面细致地了解,做出的判断就会有所偏差,为了减少这种偏差,需要医患双方的配合。3.随诊。每一个出院的患者我都会安排回医院复查的时间,但是,一般的人都很不愿意和医院打交道,感觉一方面是麻烦,另一方面就是讳疾忌医了。建议保留您每一次住院或就诊的病例资料,按医生的叮嘱定期会医院就诊,很多疾病在不同的时期治疗方案是会有变化的,有的病人告诉我,出院以后我一直服药,为什么又在再次发病了呢,其实吃着药是否需要调整剂量,又是否已经达到治疗和预防目的了呢。想必很多人都遇到过这样的情况,吃着降压药、降糖药,但是没有测血压、测血糖,达标了吗?不清楚。那又如何谈得上疾病预防呢?所以,一定要重视随诊的重要性。把疾病预防做在平时,才能做到真正的减少疾病的发病率,而且才能在发病的时候降低可能的身体损害。也就是疾病预防做好了,才能不得病,不得大病。好了,暂时先说到这里,以后我会逐步从患者和家属的角度介绍各种疾病的情况,希望可以让更多的人了解疾病,了解医生。患者恢复良好,很多人都会感谢医生,其实健康需要良好的医患配合,没有患者和家属,医生单方面的治疗是难以达到满意的预后的。让我们共同关注健康!
十年回顾——追踪运动障碍疾病的发病机制2015-12-10 作者:Oksana Suchowersky(加拿大阿尔伯塔大学)医脉通编译,转载请务必注明出处。自2005年以来,我们对运动障碍疾病(如帕金森病和亨廷顿病)病理生理和自然病史的了解有了实质性进展。然而,疾病修饰治疗实在令人难以捉摸,因此,对于这类疾病的治疗仍然以对症为主。在过去的几十年里,越来越多的运动障碍疾病被作为一个亚专业来认知,这促进了帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、肌张力障碍、抽搐和震颤等疾病的临床诊断和管理的发展。多国合作研究组织的建立,如帕金森研究组和亨廷顿研究组,进一步提高了人们对疾病的认识,并推动了研究的扩展。尽管对这些疾病的病理生理、病因和演变有了更好地认识,但治疗方案仍然以对症为主。免疫因素导致了阵发性和非阵发性运动障碍帕金森氏病是一种最为常见的年龄相关神经系统退行性疾病,在55岁以上的人群中患病率为1/100。现在仍然依据公认的运动症状和确定的诊断及排除标准进行临床诊断[1]。过去的10年已经认识到,神经元内路易小体的形成和α-突触核蛋白的沉积早在数十年前就预示了运动症状的发生。在PD的症状前期,前嗅核、舌咽神经、迷走神经运动背核和胃肠神经就可以发现病理改变。这种病理改变随后扩展至下脑干核再到黑质。因此,嗅觉障碍、焦虑、抑郁、REM睡眠行为障碍和便秘已经被确定为PD的前驱症状,运动症状的出现表明进入疾病中期(Braak分期)[2]。[神经科医生必备新技能:帕金森病Braak分期step by step]随着疾病的发展,由于非多巴胺能神经递质系统受累导致的非运动症状越来越明显,从而引起明显的功能障碍和生活质量下降。2009年发表的PRIAMO研究[3]指出,98%以上的PD患者存在NMS,且症状的数量和严重程度随着病程的延长而增加。自主神经功能障碍(便秘、尿急和体位性低血压)、睡眠障碍和疼痛需要及时识别,因为其中许多症状是可以治疗的。约50%的PD患者出现淡漠、疲劳、抑郁和/或焦虑[4];晚期的大多数患者出现认知功能障碍和痴呆。经过验证的运动症状和NMS分级评分的发展改进了对症状的监测。但是,仍然没有能够准确评估PD疾病进展的可靠生物标志物。虽然对PD的描述可以追溯到5000年前,但具体病因仍然尚属未知。各种环境因素,包括创伤性脑损伤、农药暴露、咖啡摄入量和吸烟减少等,被认为与发展为PD的风险增加相关。然而,在过去的十年中,遗传因素的作用已越来越明显,即便是在散发性病例中也是一样[5]。超过10个常染色体隐性遗传和5个常染色体显性遗传基因突变在至少10%的家系中发挥重大作用[5]。全基因和全基因组研究以及精心设计的家系研究使识别出的遗传易感位点数量逐渐增加。这些发现为探索PD发病机制提供了有价值的见解,包括涉及蛋白质错误折叠和聚集的常见分子途径;此外还促进了新动物模型的建立[5]。自从1978年以来,为了减缓PD的疾病进展,人们开展了多种针对神经保护或疾病修饰治疗的研究。2015年公布的一项最大最新的研究是NET-PD研究,这是一项双盲、安慰剂对照、NIH资助的肌酸治疗试验,共纳入1,741例患者[6]。与以前的PD疾病修饰治疗试验一样,NET-PD试验也是不成功的,或许是由于研究队列的病理已经进展到无法获益的程度。对存在PD风险的个体进行干预可使将来的疾病修饰治疗策略得到改善。PD和HD症状前期和症状早期的新见解HD是一种常染色体显性遗传、缓慢进展的神经系统退行性疾病,以舞蹈和精神认知改变为特征。与PD不同的是,该病病因明确,是由4号染色体的HTT基因CAG三核苷酸重复增加所致。典型患者中年发病,但发病年龄由儿童早期至老年均可出现,由三核苷酸重复的数目决定,疾病进展的速度也由重复数目决定。与PD一样,病理改变出现在症状前期,曾在胎儿大脑中发现异常亨廷顿蛋白在神经元的沉积。多国TRACK-HD研究的目的是明确HD症状前期和症状早期的自然病史,研究收集了36个月的资料,结果于2013年公布[7]。对无症状性HTT携带者的识别,使研究者可以进行长期观察,从而客观地识别疾病发病、进展和发展的生物标志物。TRACK-HD研究中在患者出现症状前数年的动态影像即可显示基底节区、皮质和白质萎缩,以及基底节和灰质之间的结构性联系丢失。在脑脊液中识别的疾病相关蛋白可以作为疾病进展的标志物,有利于疾病修饰治疗的开发。基因治疗的发展包括沉默HTT突变基因和mRNA活性、涉及锌指蛋白、反义寡核苷酸和mRNA干扰技术,这些已经在动物模型中被证明有效,疾病修饰治疗可能在不久的将来取得成功[8]。相对于其他多动性障碍,基因分型改进了疾病分型和对遗传和表型异质性的理解。例如,SLC2A1基因突变导致GLUT1缺乏综合征,可导致阵发性运动障碍、典型的发育迟缓综合征和抽搐[9]。与脊髓小脑共济失调2型相关的三核苷酸重复可导致共济失调、左旋多巴反应性帕金森综合征或肌萎缩侧索硬化。最近识别的一些自身免疫性因素,例如抗N-甲基-D天门冬氨酸受体抗体,可导致阵发性[2]和非阵发性运动障碍[10]。总之,在过去的十年中,随着基因和环境因素的识别,运动障碍的诊断[3]得到改善和扩展,并使新的分类、分级量表和评估疾病进展的生物标志物进一步发展[4]。特别是对PD和HD症状前期和症状早期的新认识[5],有利于这些疾病早期干预策略的发现[6]。动物模型使人们更好地理解运动障碍的病理生理,也使发展新的治疗方法成为可能。我们乐观地相信这些进展在不久的将来会带来更好的疾病修饰和治疗效果[7]。[1] Suchowersky, O. et al. Practice parameter: diagnosis and prognosis of new onset Parkinson disease (an evidence-based review). Neurology 66, 968–975 (2006).[2] Tolosa, E., Gaig, C., Santamaria, J. & Compta, Y. Diagnosis and the premotor phase of Parkinson disease. Neurology 72 (Suppl. 2), S12–S20 (2009).[3] Barone, P. et al. The PRIAMO study: a multicenter assessment of nonmotor symptoms and their impact on quality of life in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 24, 1641–1649 (2009).[4] den Brok, M. G. et al. Apathy in Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis. Mov. Disord. 30, 759–769 (2015).[5] Van der Brug, M. P., Singleton, A, Gasser, T. & Lewis, P. A. Parkinson’s disease: from human genetics to clinical trials. Sci. Transl. Med. 7, 305ps20 (2015).[6] Writing Group for the NINDS Exploratory Trials in Parkinson Disease (NET-PD) Investigators et al. Effect of creatine monohydrate on clinical progression in patients with Parkinson disease: a randomized clinical trial. JAMA 313, 584–593 (2015).[7] Tabrizi, S. J. et al. Predictors of phenotypic progression and disease onset in premanifest and early-stage Huntington’s disease in the TRACK-HD study: analysis of 36-month observational data. Lancet Neurol. 12, 637–649 (2013).[8] Stanek, L. M. et al. Silencing mutant huntingtin by adeno-associated virus-mediated RNA interference ameliorates disease manifestations in the YAC128 mouse model of Huntington's disease. Hum. Gene Ther. 25, 461–474 (2014).[9] Leen, W. G. et al. Glucose transporter-1 deficiency syndrome: the expanding clinical and genetic spectrum of a treatable disorder. Brain 133, 655–670 (2010).[10] Bigi, S., Hldio, M., Twilt, M., Dalmau, J. & Benseler, S. M. The growing spectrum of antibody-associated inflammatory brain diseases in children. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2, e92 (2015).医脉通编译自:Oksana Suchowersky. Tracking the pathogenesis of movement disorders. nrneurol.2015.201 Published online 27 October 2015.
迷走神经刺激器迷走神经刺激器(VNS)是一种用来辅助治疗药物难治性癫痫和抑郁症的微型可植入式器件。通常由脉冲发生器、螺旋电极、柔性导线和体外控制设备。脉冲发生器放置在左锁骨中线下方皮下组织,螺旋电极缠绕在迷走神经上,柔性导线被埋在皮下隧道,连接着螺旋电极和脉冲发生器,体外控制设备用于设定刺激参数。刺激参数设定之后,通过脉冲发生器间断地发射电流脉冲刺激迷走神经,迷走神经兴奋传递到孤束核被处理后传播到大脑不同区域,从而达到治疗神经性疾病的目的。1.迷走神经作用机制 迷走神经是第十颅神经,它产生于延髓并且同时携带传入传出纤维。迷走神经传入纤维连接到孤束核进而与中枢神经系统的其他脑区相联系。虽然目前并不了解迷走神经刺激是如何调节情绪和控制癫痫发作的,但是研究者们已经提出了包括改变由孤束投射到蓝斑的去甲肾上腺素释放,提高与迷走神经刺激相关的抑制GABA水平,通过网状激活系统抑制异常的皮层活动等作用机制。2.发展历程 1997年美国食品和药物管理局(FDA)批准使用迷走神经刺激器(VNS)作为药物难治性癫痫的辅助治疗手段,2005年FDA批准使用VNS治疗难治性抑郁症。虽然美国精神病学协会已经批准使用迷走神经刺激器治疗难治性抑郁症,但对于这项批准仍存在争议。据达拉斯德克萨斯大学西南医学中心精神病学系副主席John Rush医生所言,迷走神经刺激器试验研究结果表明:根据汉密尔顿抑郁量表,有40%的患者病情改善了50%以上(参考文献中应列在最后)。许多其他的研究也证明,迷走神经刺激器对于抑郁症的治疗是切实有效的。但是这些临床研究结果并没有在不携带设备的患者身上做随访对比验证。在唯一的随机对照试验中,相比于有植入设备的患者在没有开启刺激的情况下,VNS在疗效并未显著增加(参考文献中应列在最后)。Charles E. Donovan在迷走神经刺激治疗难治性抑郁症的研究性试验研究课题中撰写了《走出黑洞——迷走神经刺激和抑郁症的患者指南》(有文章吗?,应写出这篇文章的主要观点,参考文献中应列在最后)3.刺激方法 1)直接迷走神经刺激 这是目前迷走神经刺激治疗唯一广泛使用的方法,它需要通过手术将迷走神经刺激器植入体内。 Cyberonics公司生产的迷走神经刺激器由脉冲信号发生器、带有电极的导线系统和将导线固定到迷走神经的固定夹组成。其中,脉冲信号发生器是用钛壳封装的,大小与怀表相当,并且以锂电池为能源。脉冲信号发生器的电池寿命在1到16年不等,具体取决于所发送信号的强度、脉宽、刺激神经的时间间隔以及刺激频率等。Cyberonics公司的迷走神经刺激器一般通过门诊手术来进行植入。手术流程如下:在胸部左上角做一个切口,将脉冲信号发生器植入到锁骨下左胸部的小“袋”内。在颈部做第二切口,从而外科医生可以接近迷走神经。然后外科医生将导线缠绕到迷走神经的左侧分支,并将电极连接到发生器。一旦成功植入,脉冲信号发生器就会以规则间隔向迷走神经发出电脉冲。由于右迷走神经会影响心脏功能,刺激它将会损伤心脏,因此只能刺激左迷走神经。目前,用于VNS疗法的设备只有Cyberonics股份有限公司的NCP系统上市销售,另有比利时的Neurotech公司以及以色列的BioControl Medical公司研发VNS系统进行心衰等疾病的治疗。而国内的北京品驰医疗设备有限公司也已经在北京天坛医院、浙江大学医学院附属第二医院、山东大学齐鲁医院、沈阳军区总医院,吉林大学第一医院开展了VNS用于药物难治性癫痫的临床试验。国际上,也有部分公司正在测试开发其他“可佩戴”的VNS设备,这类设备利用经皮刺激方法,无需植入手术,它与通常用于疼痛管理的经皮电神经刺激器(TENS)相类似。2)经皮迷走神经刺激(t-VNS) 这种方法可以不进行外科手术对迷走神经进行刺激,利用电脉冲刺激迷走神经分支具有皮肤表征的部位,例如耳朵。需要指出的是,鼻甲也一直作为经皮迷走神经刺激(t-VNS)的靶点(?参考文献中应列在最后)。4.迷走神经刺激的其他疾病治疗 Kevin J. Tracey 发现,通过抑制促炎性细胞因子的产生,迷走神经刺激器可以抑制炎症。从而迷走神经刺激可以用于治疗诸如关节炎、结肠炎、局部缺血、心肌梗死、充血性心力衰竭等炎性疾病。在迷走神经当中传输的动作电位激活了炎性反射传出臂,即集中于脾脏以抑制巨噬细胞所产生的TNF和其他促炎性细胞因子的神经回路。该传出电弧也被称为胆碱能抗炎通路。由于这种策略以抑制TNF和其他促炎性细胞因子释放为目标,因此可以使用迷走神经刺激代替抗炎抗体来治疗炎症。2011年在《科学》发表的一项研究(Sept 15, 2011 DOI: 10.1126/science.1209985 )证明,由于迷走神经刺激所导致的脾内乙酰胆碱合成的T细胞的存在,可以抑制炎症反应/TNF-α。5.其他用途 由于迷走神经与许多不同的功能和脑区域相关联,因此研究者正在进行关于迷走神经刺激器在其他疾病上治疗的科研工作。这些疾病包括:各种焦虑症、阿兹海默症、偏头痛、纤维肌痛、肥胖症、耳鸣、酒精成瘾、心房颤动、孤独症、暴食症、燃烧引起的器官功能障碍、慢性心力衰竭、慢性顽固性呃逆、病态人格障碍、冠状动脉疾病、婴儿严重肌阵挛性癫痫(又称Dravet综合征,属于难治性癫痫综合征的一种类型)、突发性晕眩或无力、中暑、肠上皮屏障破裂、儿童期弥散性慢棘—慢波癫痫性脑病(又称Lennox-Gastaut综合征,是一种特殊的癫痫综合征)、老年人群情绪障碍、心肌炎、多发性硬化症、强迫症、外周动脉闭塞疾病、老年患者术后认知功能障碍、Rasmussen脑炎、严重精神疾病、败血症、瞬态局灶脑缺血、创伤失血性休克、创伤性脑损伤、内脏疼痛反应情感记忆等。用于治疗抑郁症的其他脑部刺激技术包括电休克疗法(ECT)和经颅微电流刺激疗法(CES)。脑深部刺激治疗抑郁症的研究正在进行;经颅磁刺激(TMS)治疗抑郁和癫痫;加州大学洛杉矶分校正在进行三叉神经刺激(TNS)治疗癫痫的研究。6.副作用 1)心脏病 据报道,在装置的植入期间进行导线测试将会引起心律失常以及迟发心血管不良反应。2)睡眠呼吸中止症 研究表明带有迷走神经刺激器(VNS)植入物的患者在睡眠期间会间歇减少呼吸流量。这似乎是由于增加迷走神经张力时,迷走神经的控制措施会超过心跳。在儿科和成年患者人群中已经发现了与迷走神经刺激器(VNS)相关的临床显著睡眠呼吸障碍。大多数接受VNS治疗的患者,其术后呼吸暂停低通气指数(AHI)都有所增加,大约1/3的患者出现了轻度阻塞性睡眠呼吸暂停,而少数患者出现与VNS相关的重度阻塞性睡眠呼吸暂停。通常可以采用如下措施减轻这类阻塞不良反应:减少VNS刺激的频率和强度;使患者在睡眠时采用非仰卧位;运用气道正压通气。将带有VNS植入物的癫痫患者中出现的阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)症状筛选出来也很重要,因为对未经确诊和治疗的OSA症状进行充分治疗将可能更好地控制癫痫。对于因植入迷走神经刺激器(VNS)而产生阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)现象的患者而言,植入迷走神经刺激器是有一定风险的。因此,需要在术后对OSA症状的出现进行临床筛选。持续气道正压通气(CPAP)对于植入VNS后出现OSA现象的患者是一种可行的治疗方案。其他方案还有,增加迷走神经刺激器的持续刺激时间或刺激频率。随着越来越多的OSA现象和进行手术的患者数量的增加,对因植入迷走神经刺激器而产生的阻塞性睡眠呼吸暂停症状进行恰当的诊断和治疗是非常重要的。如果术后患者出现大声打鼾、间歇呼吸停止、行为改变、疲劳或嗜睡等症状,这将提醒患者及其家属可能已经出现了阻塞性睡眠呼吸暂停。但这些现象不易发现,因此通常需要通过睡眠研究(诊断多导睡眠图)来诊断阻塞性睡眠呼吸暂停现象的出现。事实上,患者多为儿童,存在着相关认知缺陷,从而使不通过睡眠研究诊断OSA症状更加困难(参考文献中应列在最后)。迷走神经刺激器会引起上级和喉返神经刺激,并且会产生语音变更(66%)、咳嗽(45%)、咽炎(35%)、喉咙痛(28%)、声嘶(非常罕见)、症状明显的喉肌痉挛和上呼吸道阻塞(罕见)等问题。另外,在刺激时期还可能出现肌张力增加(大概在上身)。由于左侧迷走神经的心脏传出纤维按比例减少,将迷走神经刺激器放在这一边可能会减少由迷走神经刺激而产生的心律失常现象,但是却不能很好的控制可逆的缓慢性心律失常。其他非特异性症状包括头痛、恶心、呕吐、消化不良、呼吸困难和感觉异常(参考文献中应列在最后)。在美国进行的关于迷走神经刺激器治疗癫痫的随机对照实验表明,使用特定迷走神经刺激器的患者中有1/3癫痫发作次数增加,其中17%的患者增加了25个百分点以上。在每个研究中都有患者增加100个百分点以上。在E05研究中,范围上升到234个百分点,而在E04的研究中,最大范围甚至上升到680个百分点。7.图册
1,什么是帕金森病帕金森病是一种常见于中老年的神经退行性疾病,是常见的神经系统病变之一。它是因1817年英国詹姆斯帕金森医生(Dr.JamesParkinson)首先发表一篇记录此病的医学论文而得名。帕金森病是由于脑内“黑质”部位出现急剧功能退化,不能产生神经递质“多巴胺”(Dopamine),使得脑部指挥肌肉活动的能力受到不同程度的抑制,大大阻碍了患者活动能力。“死掉的”黑质细胞一旦超过50%~80%,脑内其它参与运动控制的区域,再也无法合力运作,此时患者的运动将变得凌乱而无法控制。据国内权威机构统计,我国65岁以上老年人帕金森病发病率为1.7%,目前国内帕金森病患者已经超过200万名。虽然帕金森病患者以老年人居多,但亦有在30岁~40岁左右发病的患者。因此,随着人口老龄化及越来越多年轻的病人,帕金森病患者的数量会越来越多。2,帕金森病的症状帕金森病的症状随着病情加重,在不同阶段会出现不同症状;不同患者也可能有不同的外在表现,不能一概而论;一般而言,病情会随着时间的推移而逐渐加重。初期症状:震颤患者手、脚持续的出现不受控制的震颤,尤其在静止时最为明显。震颤多由一边的手或脚开始,然后慢慢扩展到同一边身体。僵硬手、脚肌肉变得僵硬,患者在伸直或弯曲手、脚时,会发觉该部位出现较大的阻力,动作好像转动齿轮般困难。这种僵硬会导致肌肉酸痛或者身体无法伸直。运动迟缓这些症状包括一系列现象:-书写困难,字体愈写愈小-长时间呆坐而不变动坐姿-起步、停步时均有困难-脸部缺乏表情中期症状-症状由身体一侧发展至两侧-药物疗效出现“开关”现象(在两次服药的期间,因药物未能产生效果而失去活动嫩绿更i,像关上电源一样)-走路及姿势受到影响,例如:步行时,脚步不能提起,行走拖地-失去平衡,容易跌倒。步行时双手缺乏摆动,因此患者习惯在起步后,即以急促碎步向前冲,以保持重心-转身体的速度变慢,但病人仍可保持自我照顾能力晚期症状-病情进一步恶化,走路明显的受到影响,甚至完全失去行动能力-病人失去自我照顾的能力-说话困难-吞咽困难-身体出现一些“不自主的动作”即“异动症”-四肢关节扭曲变形其他症状除了主要症状以外,帕金森病患者也会有一些其他的症状,包括:-语言障碍:患者语言能力受影响而出现声音太低,速度太快,发音困难的问题-吞咽困难:吃饭下咽困难,流口水,饮水时容易呛咳等-皮肤油脂分泌过多,如油脂面-关节肿胀-体重下降-严重便秘-小便失禁-性能力受损-经常打瞌睡-抽筋及肌肉疼痛-情绪抑郁-晚间睡眠时常惊醒3,治疗选择目前仍没有根治帕金森病的方法,但通过采取内科药物、外科手术及其他辅助康复相结合的综合治疗方法,可以大大减缓症状,让患者能够独立生活,且保持较好的生活质量。同时,在帕金森病治疗中应该注意个体化差异。如果您在尝试了多种药物治疗却依然无法有效控制运动障碍,或者您在使用药物治疗之后产生了难以忍受的副作用,您可以尝试使用MedtronicDBS疗法。帕金森病的疗法包括:药物治疗:帕金森病的症状主要是因为部分神经细胞退化,缺乏多巴胺引起的。目前所有抗帕金森病的药物都只是缓解这些症状,迄今尚未有治疗方法可以有效的减慢退化或再生已退化的神经细胞。早期的帕金森病患者只有轻微的症状,若症状不影响日常工作、生活,患者不一定需要服用药物来提升活动能力,或只使用剂量较少的药物便已足够。对大部分帕金森病患者来说,当症状逐渐恶化时,他们往往都需要使用药效较强的左旋多巴(L-DOPA)类药物。左旋多巴是目前治疗帕金森病最有效的药物,在刚开始服用时,很多患者往往有恶心、呕吐等胃肠道不适症状,这时可以通过改变药物剂量或者改变服药习惯的办法加以解决。许多患者在服药一段时间后,会出现药物疗效逐渐下降、服药量增加的情况;也有部分患者出现“异动症”(身体出现一些无法自我控制的动作)和“开关”的周期药效变动(即药物的效力未能维持到下次服药的时间,让患者有一段时间失去活动能力,像关上了电源一样)两种副作用。这些副作用对晚期帕金森病患者造成极大困扰。而多巴胺能受体激动剂类药物产生这些问题的机会相对较少,但对某些患者未必能够得到理想的疗效。对于比较年轻的患者,医师通常会先选用多巴胺能受体激动剂,希望可以减少或延迟使用左旋多巴,来避免产生“异动症”和“开关”的药效变动。当出现“开关”效应或“异动症”时,需要调整左旋多巴用量,并改用其他药物来减少这些副作用。比如,可以在服用左旋多巴制剂的同时服用B型单胺氧化酶抑制剂,或儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂,都可以增强血液中左旋多巴的稳定性,延长药物效力。治疗帕金森病常用药物及作用:u左旋多巴左旋多巴在脑内代谢成多巴胺,是控制帕金森病症状的主要药物;u多巴胺受体激动剂一类多巴胺受体的强力激动剂,可以代替脑内分泌多巴胺分泌不足行使作用;uB型单胺氧化抑制剂(MAO-B抑制剂)一直多巴胺分解代谢,延长多巴胺在体内作用的时间;u儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMT抑制剂)抑制左旋多巴和多巴胺的分解,增加脑内多巴胺的含量;u抗胆碱能药物一种肌松药物,适用于震颤突出且年纪较轻的患者;u金刚烷胺多巴胺释放促进剂,可以改善早期的轻微症状,减少左旋多巴引起的“异动症”。手术治疗:毁损术:毁损术的方式是采用立体定位手术,将脑内部分神经细胞予以烧灼破坏,对半身性震颤及僵直的患者有一定的疗效,但维持时间不长。这是一种破坏性、不可逆的治疗,因疗效不太理想、手术风险较大、手术并发症较多,目前几乎不再被采用。DBS疗法(脑深部点刺激疗法):近年来,DBS治疗是手术治疗帕金森病的新突破。其应用微创神经外科手术,把电极植入预定的脑内目标区域,再通过连接导线连接到神经刺激器。该神经刺激器一般是植入胸部皮肤下,其大小和心脏起搏器近似。这种技术在国内外已经非常成熟,许多研究报告也证明其疗效显著,术后许多患者服药量显著降低,且活动能力提高。
ABCD2 评分是用于判定短暂性脑缺血发作患者预后常用的评分量表,采用如下评分标准:A - 年龄(≥60 岁)(1 分)B - 首次就诊时的血压(收缩压 ≥140 mm Hg 或者舒张压 ≥90 mm Hg)(1 分)C - 临床表现 单侧无力(2 分)言语障碍,不伴肢体无力(1 分)无言语障碍或者肢体无力(0 分)D - 症状持续时间 ≥60 分钟(2 分)10-59 分钟(1 分)<10 分钟(0 分)D - 患有糖尿病(1 分)。分数相加,ABCD2 总分在 0 分(低危)到最高分 7 分(高危)之间。首次发作后两天内发生卒中的危险见下:总分小于 4 分的患者,1%总分 4 或者 5 分的患者,4.1%总分 6 或者 7 分的患者,8.1%。 怀疑短暂性脑缺血发作的患者和卒中的高危患者(也就是说 ABCD2 分数 ≥4),应立即开始阿斯匹林和他汀类(例如辛伐他汀)治疗,并转诊要求专科医生紧急诊疗
头痛是一个常见症状,往往影响功能活动,但很少危及生命.头痛可以是原发的疾病(偏头痛,丛集性头痛或紧张型头痛),或者是一些疾病的继发症状,这些疾病包括急性的全身性感染或颅内感染,颅内肿瘤,头部外伤,严重高血压,脑缺氧,眼耳鼻喉疾病,口腔牙齿疾病和颈椎病.有时候可能找不到病因. 对头部任何疼痛敏感结构的刺激,牵引或压迫都能引起头痛,这些结构包括所有覆盖头颅的组织,第5,9,10颅神经,上部颈神经,颅内大静脉窦,颅底大的脑动脉,大的硬脑膜动脉以及颅底的硬脑膜.血管壁的扩张或收缩能刺激神经末梢,引起头痛.大多数头痛的病因都是在颅外而不是在颅内.脑卒中,血管畸形与静脉性血栓形成都属头痛不常见的病因.诊断 了解头痛的发生频率,持续时间,定位,严重程度,使头痛改善或加剧的因素,伴发的症状与体征(例如,发热,颈项强直,恶心与呕吐),配合一些特殊的辅助检查有助于明确头痛的病因. 一些继发性头痛可以表现出特殊的特征.急性的,剧烈的满头痛,伴有发热,畏光和颈项强直,提示感染性疾病,例如脑膜炎,除非有证据加以否定.蛛网膜下腔出血也能引起急性头痛伴脑膜刺激的症状与体征.占位性病变往往引起亚急性,进展性加重的头痛.在40岁以后出现的新发病的头痛总是应该受到重视,必须进行仔细的评估.颅内占位性病变引起的头痛可以表现为晨间醒转时头痛,或睡眠中使病人痛醒,随体位改变头痛有所波动,常伴发恶心和呕吐.附加的神经体诉诸如惊厥发作,精神错乱,肢体无力或感觉障碍可能出现较迟,提示病情险恶. 紧张型头痛倾向于呈慢性或持续性,开始时通常位于枕部或双额部,然后向整个头部扩散.常被病人描述为头部受重压或紧箍感.发热性疾病,动脉高血压症以及偏头痛通常引起搏动性头痛,可以出现在头部任何部位. 有用的实验室检查包括血常规,梅毒血清试验,血生化分析,血沉与脑脊液检查;如有特殊症状则须作相应的有关检查,如视觉检查(视力,视野,屈光障碍,眼内压),或副鼻窦X线摄片.如果对新近发生的,持续的,反复发生的,或程度进行性加重的头痛不能明确其病因,应作CT和/或MRI检查,特别是有异常神经体征时.治疗 许多头痛持续时间很短,除应用轻镇痛剂(如阿司匹林或扑热息痛)与休息外,不需其他治疗. 有关原发性头痛的治疗将在下文分别讨论.有主张采用一些正规治疗以外可供选用的治疗措施,例如生物反馈,针灸,饮食治疗以及某些不大符合惯例的治疗方式来治疗这些疾病.在严格的评估研究中,它们都未能证实有明确的疗效.不过,这些被认为是非正统的治疗措施并不会为病人带来重大的危险,所以也不妨可以一试,考虑到有效的头痛治疗是可以有多种方式的. 继发性头痛的治疗取决于基本疾病的治疗.对脑膜炎,即时的抗生素治疗至关重要.随后,可以应用镇痛剂包括扑热息痛,非类固醇抗炎药或阿片类麻醉剂来对症治疗头痛.某些疾病需要更为特殊的治疗;例如,颞动脉炎需用肾上腺皮质激素治疗,而对良性颅内压增高症则须用乙酰唑胺或利尿剂,并配合减轻体重来治疗.硬膜下血肿或脑肿瘤则需要外科手术治疗. 由心理医生执教的应激处理方法往往能使头痛的发病率有所降低.但是大多数病例并不需要深入的心理治疗,只要医生能够体谅病人,承认病人的头痛是真实的,能对病人定期正规随访,鼓励对一些情绪难题展开讨论,不论这些情绪难题是慢性头痛的前因或后果,就能对病人起很大的帮助.医生可以告诉病人不存在器质性病变,消除其不必要的顾虑,并对适应环境的重新调整和刺激物及应激刺激的消除提出一些具体的建议.对一些特别困难的问题,由临床医生,心理治疗医生和理疗师共同组成的小组来处理最为有效.
航空旅行可引起或加重某些医学问题.为数很少的医学情况严禁航空旅行;但有的病人必须制订好计划并遵守注意事项.在飞行途中若发病可要求医生帮助;在美国的国内商业性航班上备有一般救助和有限的医学用品.生理学效应 大气压的改变 某些飞行高度<3050m的小飞机是不增压的.现代的喷气式飞机在1525~2440m高度时,不论海拔如何,其机舱的压力和大气压是相等的.在这种压力情况下,人体体腔内的游离气体可膨胀约25%;这种膨胀可能加重某些医学问题.上呼吸道炎症或变态反应可引起咽鼓管和鼻窦开口的阻塞而导致航空性中耳炎或航空性鼻窦炎.空气压力发生变化时,可发生牙源性面部疼痛.飞机下降时频频打哈欠或闭鼻吞咽,鼻腔喷减充血剂,或飞行前及飞行中使用抗组胺药物,常能防止或缓解上述病症.儿童特别好发航空性中耳炎,在下降时应给液体和食品,鼓励下咽.偶尔发生的机舱突然意外减压还可引起别的问题. 禁忌进行航空旅行的人有:已有或很可能发生气胸的人(如有肺大泡或空洞的人),保留有空气或气体的人(如钳闭的肠道,10天之内做过胸或腹部手术或眼内注射过气体),因为即使轻度的气体膨胀亦可引起疼痛或刺激组织.做过结肠造口术的病人应备带大粪袋,并应估计到排便次数增多. 氧压下降 机舱压相当于2640m高度的压力时,使动脉氧分压达到约70mmHg,健康旅客对该氧分压耐受良好.一般能行走46m或登一段楼梯的任何人,以及病情稳定的人,均能耐受正常机舱条件而不必吸氧.但患有中度或重度肺部疾病(如哮喘,肺气肿,囊性纤维化),心力衰竭,血红蛋白低于8.5g/dl的贫血,严重心绞痛,镰状细胞病(但不是遗传性)和某些先天性心脏病的病人可能会发生问题.这些病人若能使用航班提供的特殊的持续供氧设备,则通常能安全飞行;需提前72小时通知.心肌梗死恢复后病情稳定者,常在8~10天内,也可乘坐飞机.长期飞行后常因静脉瘀滞而可出现踝部轻度水肿,不要与心力衰竭相混淆.吸烟可加重轻度缺氧,在飞行前不要吸烟.缺氧和疲劳可加重酒精的作用. 湍流 湍流可引起晕机或外伤.一旦就座后,旅客应始终系紧安全带. 生理节奏紊乱(飞行时差病) 跨越多个时区的高速航空旅行可使正常的生理节奏紊乱.因为明亮的阳光可切除体内的生物钟,傍晚明亮的光照可推迟正常睡眠开始的时间,而清晨的阳光又可提前生物钟(睡眠时间早于通常的睡眠时间).褪黑素是一种由松果腺分泌的激素,可提供一种夜间时间的暗示;若旅客向东旅行跨越几个时区后,在到达目的地的当晚服用0.5~5mg褪黑素,则睡眠时间常会提早.褪黑素的效果取决于其服用与目的地时间的配合. 为代偿生理节奏紊乱,某些治疗措施需作些改变;例如,胰岛素的剂量及给药时间应根据跨越时区的数量,在目的地停留的时间,可提供的食品和活动情况,而加以调整;必须经常监测葡萄糖.治疗的调整应该依据消逝的时间,而不是根据当地时间. 心理紧张状态 对飞行的恐惧和幽闭恐怖是心理性的,不受理智影响.催眠和行为改变可减轻某些人的飞行恐惧.飞行前和飞行中服用弱镇静剂对胆怯的旅客有一定帮助.换气过度常可误认为心脏病,可引起破伤风样症状或意识障碍.在飞行过程中,精神病倾向可能会加重而增加麻烦.有暴力和意外倾向的病人必须有护理人员陪同并给以适当镇静.注意事项 长时间的坐着不动,特别是孕妇和患静脉病的人可发生深静脉栓塞,也可引起肺栓塞.每隔1~2小时在机舱内走动片刻或需要坐着时作些就地简易的体操活动. 因为机舱内湿度很低,有可能发生脱水,足量饮水和避免饮酒可预防发生脱水.戴角膜接触镜的人应经常滴注人造眼泪水,以防机舱低湿度所致的角膜刺激. 在拥挤的机舱内,传染病可危及其他旅客.国际免疫规定经常改变;可从地方或州卫生部门获取有关信息. 旅行者应随身携带足够的医学用品,以便在行李丢失,航班推迟到达,在旅馆遭偷或当地不能买到时可继续治疗.必须携带麻醉品或少见的大量药品时,应该有医生的证明信以免安全检查和海关检查时发生麻烦.若病人离家后得病,则病人的医疗记录(包括心电图)摘要大有帮助.发作时可能致残(如癫痫)的病人或患有慢性病的病人应在颈部或手腕佩戴医学证明牌.近期内的齿科检查,配带备用眼镜和助听器电池是明智的.除非有特殊的快速松解装置,禁忌在飞行期间用钢丝固定颌面部外伤,因为晕机可导致呕吐物的误吸. 新型起搏器具有安全装置,免受各种干扰.起搏器的金属内容和假肢支架可触发安全警报器;应带好医生的证明,以免安全检查时发生的麻烦. 36周内的孕妇不属航空旅行的禁忌之列,高危孕妇必须个别检查评估.妊娠第9个月的孕妇的航空旅行通常需医生在出发前72小时内开出书面许可证,并表明预产期.孕妇的安全带应系在腹下横跨股部.特别容易发生血栓性静脉炎. 7日龄以下的儿童禁忌飞行.患有慢性病(如先天性心脏病,慢性肺部疾病,贫血)的儿童,其注意事项与成人相同. 若预先得到通知,航班将尽力为残疾病人提供方便,包括轮椅和担架.若商业性飞机不能向病人提供这种方便,则必须有航空救护车服.有些航空公司可接受需要特殊设备(如静脉补液装置和呼吸机)的病人,提供合适的陪同人员,并预先作好安排.若事先提出要求,可提供特殊食品,包括低钠,低脂和糖尿病饮食. 有关航空旅行的进一步信息可从各主要航空公司的医务部门或联邦航空管理局的区域航空军医那里获取.特殊安排(如氧,轮椅)可通过事先预定解决,但至少应在72小时前告知.