色素沉着绒毛结节性滑膜炎(Pigmented Villonodular Synovitis,以下简称PVS)是一种增殖性疾病,常发于滑膜关节、腱鞘和滑囊,病因不明。其病变部位往往呈现绒毛或结节样纤维结缔组织突起,也有二者并发的情况。目前关于 PVNS的病因及发病机制方面的研究仍是热门领域。曾有过类脂质代谢紊乱、 创伤及出血、 炎症和肿瘤等几种病因观点[ 3 ],近几年又有基因异常及其表达产物、 细胞凋亡抑制等方面的文献报道[4~7 ]。滑膜细胞基因异常诱导产生了一些异常的表达产物 ,这些表达产物抑制滑膜细胞凋亡且引发了滑膜组织的出血;出血导致含铁血黄素的沉积 ,过多的铁沉积产生脂质过氧化反应 ,损伤溶酶体膜 ,释放组织氧化酶 ,最终导致细胞死亡 ,引起组织损伤 ,产生炎症反应和泡沫细胞的出现;滑膜细胞由于细胞凋亡抑制的保护作用 ,避免了铁沉积对其损伤且表现出瘤样增生的特点。概述另外,还伴有大量单核巨噬细胞样细胞增殖、成纤维细胞、多核巨细胞与含脂质的泡沫细胞增生,以及沉着等组织学特征。因此,色素沉着绒毛结节性滑膜炎是慢性滑膜炎和反复出血的最终结果的宏观描述。 1852年,Chassaignac第一次描述了手指屈肌腱的结节性病变。随后,1865年,Simon报道一例关节PVS局限性病变。1909年,Moser则描绘了弥漫性病变。这一期间,作者们认为病变是肿瘤性疾病,且病变的名称也较为混乱,曾用过滑膜黄色瘤、黄色瘤样巨细胞瘤、腱鞘巨细包瘤、慢性出血性绒毛性滑膜炎、良性滑膜多形性瘤等名称。直到1941年,Jaffe et.al将以前几种分离描述的病变统一起来,定名为PVS。这一名称强调了绒毛和结节的增生,含铁血黄素的沉着,偏重于炎症性病因。Granowitz et al则进一步将病变分成两种类型:①弥漫型;②局限型。流行病学 色素沉着绒毛结节性滑膜炎发病年龄多为20~40岁的青壮年,病变多累及下肢大关节的滑膜下组织,上肢罕见。膝关节是最常受累的部位,接下来依次为髋、踝和足。色素沉着绒毛结节性滑膜炎的组织病理类似于发生在手足的腱鞘巨细胞瘤。常见情况是滑膜肥厚而膝关节肿胀,肿胀逐渐加重与间歇性关节积血有关。炎性滑膜可导致关节囊附着点的近关节的骨侵蚀,这也见于其他慢性增生性滑膜炎,如。不到10%的色素沉着绒毛结节性滑膜炎比较局限,表现为髌上囊或腘窝的局部软组织包块,无膝关节弥漫性肿胀。此时,包块可能类似软组织肉瘤如,见于50岁左右的老年人,MRI可确诊。发病机理关于PVS的病因,各家说法不一。总结起来,主要有以下4种:①脂质代谢紊乱;②创伤及出血;③炎症;④肿瘤。 由于观察到PVS病变细胞内脂质水平及组织细胞内胆固醇浓度升高,Hirohata认为局部脂质代谢紊乱是PVS的病因。他认为泡沫细胞涉及到胆固醇和磷脂的异常合成,是原始的致病细胞;而炎症则是对这一异常的继发性改变,出血是由于炎症性血管损伤所致。但是,后来Granowitz发现脂质的改变与骨的病变相关,且用注入脂质的实验不能再产生PVS病变。另外,PVS患者血清甘油三脂及胆固醇水平并没有发生相应的紊乱。所以,这一理论成立的可能性较小。 有关创伤及出血导致PVS的研究已非常广泛。研究者们曾将多种物质,如血、胶质铁注入到实验动物的滑膜内。虽然出现过类似的病变,却都较短暂,不能长期存在。这种类似的病变,由于含铁血黄素而出现色素沉着,但却缺乏PVS特征性的典型的大体形态及细胞结构。曾有作者报道过向狗的滑膜注入生理盐水也会产生这种类似的滑膜病变,这说明滑膜对于出血的反应并不是特异性的。而在凝血异常和经常出血的患者中,PVS发病率相对较低的报道则从反面向“出血病因”的理论提出疑问。Flandry等人报道25例膝关节PVS患者仅1/3病例有创伤史,认为创伤与疾病发生的关系模糊,很可能是创伤加重了病变以致出现临床症状,但创伤并非原始病因。但Myers根据人口统计学数据和解剖学部位确定PVS患者有慢性重复性创伤和重复性出血病史,从而支持创伤作为PVS的发病机制。 自1941年以来,炎症成为最广泛接受的PVS发病机理。Jaffe et al是从组织学观察中得出这一结论:高度增生的具有吞噬功能的基质细胞丰富的胶原及玻璃样变性最接近于炎症过程。电镜研究已揭示增生的单核细胞具有两种类型:一种富含溶酶体具吞噬功能,另一种富含粗面内质网具有合成胶原的功能。这些细胞从形态学上类似于滑膜层A型和B型细胞。这一发现支持了Jaffe关于PVS来源于“滑膜高度增生的未分化细胞”的观点。另外,由于观察到淋巴细胞、浆细胞的浸润和未见到病理性核分裂象,电镜研究者多反对PVS是肿瘤性疾病而认为是炎症反应增生性病变。1990年以来,已有人做过PVS病变免疫组化方面的研究,报道增殖的单核细胞中HAM56、CD68和Vimentin阳性,并因CD68、HAM56为巨噬细胞标记而得出增殖细胞是单核-巨噬细胞系的结论。而Oconnell等则将PVS和反应性滑膜炎病例相对照进行免疫组化研究,结果发现在PVS增殖的单核细胞和其表层的滑膜细胞及反应性滑膜炎细胞中CD68、HAM56、Vimentin均阳性。作者认为CD68、HAM56是非专一的巨噬细胞标记,因为它们在许多非血管源性细胞,如肝细胞及肾小管细胞也表现为阳性。这样,由于具有相同的免疫抗原类型,Oconnell et al认为增生的单核细胞来源于滑膜细胞,从而在免疫组化方面支持PVS的炎症病因。尽管炎症病因的研究很多,但到21世纪初,人们尚未发现导致炎症过程的致病原及始动机制。 肿瘤作为PVS病因逐步重新为许多研究者所接受的,Rao和Vigorita通过仔细观察综合组织学材料,认为PVS是良性肿瘤性过程。他们发现:①位于滑膜下层的增殖细胞与滑膜层细胞明显不同且进入到连接组织层;②这些区域含有大量滑膜成纤维细胞或原始的间充质细胞,后者具有分泌胶原和转化为组织细胞样细胞功能;③在PVS复发病例中,有丝分裂活性相对增高;④病变炎症程度较轻。据此,他们认为PVS是滑膜成纤维细胞和组织细胞的瘤性增殖。另外一些支持肿瘤起源的作者,则提出恶性PVS病变的观点。无论发生于腱鞘或滑膜的恶性PVS病变均有报道。这些病例有些是初发的,有些则继发于几年前就存在的PVS病变(即恶变而来),无论初发或复发的肿瘤在组织学检查上都有PVS特征性表现。患者多死于肺转移。Bertonietal报道8例恶性PVS患者,提出恶性PVS所有的组织学特征是:①病变呈结节样孤立的增长方式;②大而饱满的圆形细胞胞浆嗜酸性深染;③胞核大,有明显的核仁;④坏死区。这些研究者们提出恶性PVS的存在,也有人认为PVS包括不同的病变:一部分是炎症,另一部分是肿瘤。另外,从细胞遗传学的研究角度,有作者发现PVS病变细胞染色体异常,其中7号染色三体及5号染色三体的报道较多。虽然染色三体的存在不能绝对将病变划分为肿瘤,但是染色体上某些致癌基因的存在和促进胶原生成的生长因子的过度表达可以对增殖性病变做出合理解释。Choongetal报道一例复发PVS患者在对侧大腿处发现皮下转移结节,经组织学证实为PVS结节。此例发现从临床角度支持病变的肿瘤起源。病理色素沉着绒毛结节性滑膜炎的镜下病理PVS两种类型病变的大体病理表现有明显不同。在弥漫型病变、绒毛和结节累及整个滑膜,病变呈黄色、棕色及红棕色。绒毛分为2种,一种长而纤细,相互缠杂,另一种则相对较短,末端呈球状,粗糙,造成“苔藓”状表面。结节大小不等,可以是孤立的,也可以是成片的。结节有短的基底,结节与绒毛互相混合在一起。局限型病变大多是单发结节,直径由数mm至数cm为棕红色或红褐色质韧的肿块,结节周围滑膜无异常改变或有 色素沉着而呈黄色。 光镜结构在病变类型中表现相同。显微镜下,绒毛由网状组织、胶原基质和各型细胞组成。位于最表层的是几层增生肥大的滑膜细胞,其内有含铁血黄素沉着。滑膜下层组织富含毛细血管,有大量圆形、棱形的大单核细胞呈结节状增殖。这些细胞是PVS病变最具特征性的细胞。它们胞浆丰富,其内有大量含铁血黄素,胞核卵圆形,染色较淡。在这些增殖细胞结节周围还有吞噬脂质的泡沫细胞、多核巨细胞,散在或灶性聚集,还可见细胞外含铁血黄素沉着,血管旁淋巴细胞,浆细胞浸润及呈囊状的胶原纤维。 电镜研究已揭示增生的单核细胞有两种来源。一种是富含溶酶体吞噬 功能活跃的巨噬细胞样细胞,来源于滑膜A细胞,另一种则富含粗面内质网,来源于滑膜B细胞。泡沫细胞则由A或B细胞吞噬脂质形成;巨细胞则由A细胞融合而成。关于多核巨细胞由单核细胞转化生成这一点已得到最新的免疫组化方面证实。 有关PVS病变侵蚀软骨和骨的机制,各家说法较多。比较主要的有三种。McMaster认为增生的病变组织舌样扩张,直接侵蚀关节软骨并穿破皮质骨,然后在较软的松质骨内产生囊样病变。这一说法强调PVS的瘤性侵蚀特点,Chung和Janes则认为高度增生的滑膜造成关节腔内压力升高,从而导致局部骨质疏松。软骨下骨囊性变,当囊壁发生骨折时,增生的滑膜将进一步侵入松质骨。PVS骨侵蚀更多见于髋关节,正是由于髋关节间隙窄小,没有较大空间容纳增生的滑膜,使其内压较快升高所致。曾有人在术中发现PVS患髋关节囊内压力明显升高。Scott 提出病变是通过血管滋养孔扩张入骨。也许PVS骨侵蚀是由以上各种途径综合造成。另外有人提出金属蛋白酶对软骨和骨的破坏作用,已证实PVS滑膜层细胞可分泌两种金属蛋白酶作为关节破坏的介质,但使酶产生的刺激因子尚不清楚。临床表现及实验室检查弥漫型PVS好发于30-40岁成人,多为单关节发病,男女无明显差别。它也可以发生于儿童,是一种极少见的病变,其特征则是多关节受累,常伴发先天异常及家族病史。在此着重论述成人病变。膝关节是最易发病的关节,以下依次是髋关节、踝关节、肩关节。其它少见的关节如颞下颌关节、脊椎小关节,也有报道。PVS起病隐匿,病程较长,症状呈进行性发展。最常见的膝关节症状是一个关节的肿胀和进行性加重的疼痛不适、僵硬。患者可伴或不伴有创伤史。当病变累及到软骨和骨时,会发生上下楼疼痛、半蹲疼、伸屈时关节响音、交锁等症状。这些骨与软骨病变的症状不具特征性,反而常混淆诊断。”检查可发现关节肿胀,以髌上囊处为著。Rao和Vigorita报道约50%患者有局部压痛,有时可摸到滑膜团块或结节,可有关节活动范围的减小,实验室检查包括血清胆固醇测定均无异常改变。关节穿刺抽出暗红色或棕色的血性关节液可揭示本病,但并非专一性,而且有些患者的关节液可为黄绿色,所以关节液检查应与临床相结合。更有作者提出因关节穿刺术特异性低且有感染危险,所以不应作为诊断PVS方法。滑液的实验室分析也没有特异性,故也不做诊断手段。 局限型PVS病变可发生于腱鞘和关节,前者的发生率比后者更普遍。位于腱鞘的局限型PVS病变与关节弥漫型有几点不同:①肌腱的病变好发于高龄患者,以50-60岁常见;②腱鞘PVS多见于女性患者;③腱鞘病变通常是无痛的,表现为逐渐增大的肿块,累及关节的局限型病变。最常发生于膝关节,但肩、踝、腕、髋关节也有报道。临床症状表现为间歇性轻度肿胀与疼痛。结节质韧,可有游离体感。当结节被嵌入于两关节骨端时,可发生交锁或伸直受限。 20世纪90年代以来,已有许多文章报道以核磁共振(MRI)作为PVS诊断手段。Kottaletal最先描述PVS病变在MRI的特征性表现:即T1、T2加权像时低密度信号区,并认为与病变组织中含铁血黄素的沉着和脂质相关。其后的研究则进一步证实此点。无论弥漫型或局限型病变,MRI表现与其相应的病理成分相对应。T1加权像,多为近似于肌肉密度的散在低密度信号区,代表肥大滑膜中含铁血黄素沉着,而T2加权像时,密度更为减低,还可伴有关节积液或关节空间缩小等征象。由于具有特征性表现,MRI已被做为最敏感的PVS早期诊断方法,对治疗前评估也有很大帮助。 MRI在膝关节PVS诊断中的价值膝关节PVS在X线片的主要表现为关节肿胀,无钙化,关节骨质破坏严重时可见类圆形侵蚀性缺损,但其影像学改变本身缺乏特异性,无法明确诊断。而MRI对膝关节PVS具有定性诊断意义,它可以清楚显示病变的范围、关节软骨及骨质破坏的程度,其特征性表现为T1、T2加权像时低密度信号区。故MRI已成为X线片检查后首选的影像学检查方法。术前MRI检查不仅有助于明确关节内、外病变程度和范围,同时,术后MRI检查也是检查病变复发与否的最敏感手段。1.2鉴别诊断1.2.1慢性滑膜炎 慢性滑膜炎有明显的充血,绒毛增生肥大,炎细胞浸润,而没有明显的含铁血黄素沉着,组织细胞增生形成的肉芽肿性病变。1.2.2类风湿性关节炎类风湿性关节炎亦常见滑膜呈绒毛状结构,但滑膜的含缺血黄素沉着不多,而有特征性的淋巴滤泡形成和多量的浆细胞浸润,细胞成份也不如本病之多样,结合临床表现,多发性小关节病变,血沉加快等。1.2.3局限性结节性滑膜炎 也常累及膝关节,镜下所见与本病相似,但滑膜病变是局限、孤立的,含铁血黄素沉着少、局部切除不复发,也不发生骨的浸润。1.2.4滑膜肉瘤与色素沉着性绒毛结节性滑膜炎的鉴别:① 本病细胞丰富,并偶见核分裂现象,但细胞成份较多,并无细胞核的深染,异型和病理性核分裂象等恶性特征,而滑膜肉瘤则以菱形细胞为主,具有恶性特征。②本病也可见到一些裂隙或小囊腔,但无滑膜肉瘤的假上皮性结构。③本病有明显的含铁血黄素沉着和绒毛结节状结构,而滑膜肉瘤不具此特点。鉴别PVNS需与以下疾病相鉴别:痛风,是由于嘌呤代谢紊乱导致血尿酸增加而引起组织损伤的一组疾病,有关节红、肿、热、痛,活动受限,伴有发热、寒颤、疲倦、厌食、头痛等症状,可形成痛风石,X线片及血象检查可鉴别;类风湿性关节炎,亦起病于滑膜,可见肿胀、积液、肌肉萎缩等,但常为多关节发病,血沉,类风湿因子,血象等可有改变,而色素绒毛结节性滑膜炎则多见单关节发病,上述化验检查无改变,关节穿刺抽出液有区别;滑膜结核,亦有肿胀,积液,慢性过程等特征,通过X线检查及关节穿刺很容易区别。 关节镜下治疗PVNS时,术中需仔细检查,先找到典型部位滑膜做病理检查,再按照髁间窝—内侧间隙—内侧隐窝—髌上囊—外侧隐窝—外侧间隙—后关节腔顺序进行滑膜刨削,对股骨后髁上部、半月板下方等容易遗漏的部位,要注意清扫,必要时可行钳取,争取切除干净[7],可予电灼防止出血。术后进行放疗虽可降低复发率,但放疗有可能引起关节僵硬、伤口生长愈合慢、特别是年轻人中有诱发肉瘤的机率等缺点[8],我们认为彻底清除病变滑膜即可取得良好效果,本组患者中复发1例是因刨削不够彻底引起。术后康复很重要,早期进行康复训练可使关节肿胀、活动度及肌力等恢复快。 关节镜下手术是治疗PVNS有效的治疗方法之一。关节镜治疗与切开手术同样有效,而关节镜下滑膜切除比切开手术效果好。切开手术后并发症多,如疼痛、关节肿胀、屈曲困难等,且切开滑膜清除的手术要求高,关节镜治疗能完全切除滑膜,可以将切开手术不能达到的位置上的滑膜切除,而且损伤小,复发率低和功能恢复良好。结节型PVNS有很好的随防效果,关节镜手术治疗可作为首选。术中彻底清除病变滑膜是关键,术后可不行放疗,术后早期进行康复训练对关节肿痛消退、功能恢复很重要。色素绒毛结节性滑膜需要与可发生关节肿胀,关节积液,关节骨破坏的关节疾病相鉴别。色素绒毛结节性滑膜炎的软组织肿胀呈密度较高的结节状,且以关节腔内为主,无骨质疏松,骨缺损边缘硬化,关节间隙保持正常有助于与关节结核、滑膜炎、滑膜肉瘤、RA等疾病的鉴别。钙化多见于结核、滑膜肉瘤,但也不可完全排除色素绒毛结节性滑膜炎,应该把钙化放在所有征象中综合分析,这样才能减少误诊。 ①夏科氏关节:早期都出现关节肿胀、积液、无痛等,但多数有外伤史,关节畸形较严重。X线所见新骨形成,骨端瓦解,关节面破坏,关节脱位等骨关节损害与临床症状极不相符。 ②滑膜肉瘤:二者均有软组织肿块,钙化、骨质破坏,但滑膜肉瘤发展快、病程短、剧痛、骨质破坏呈溶解性,无硬化边缘。 ③滑膜结核:二者均有关节周围组织肿胀,关节面破坏,关节间隙早期增宽晚期狭窄。其不同点结核有明显骨质疏松,关节面破坏累及两侧,无硬化之边缘,软组织中无肿块影。 ④类风湿性关节炎单关节型:多见于肘、腕、膝、指关节,关节肿胀,软组织增厚,疼痛不甚明显。较早出现骨质疏松、关节间隙变窄甚或虫蚀样破坏。关节穿剌为透明液。彻底清除病变的滑膜组织是治疗PVS的关键。由于发生于不同解剖部位的PVS病变对治疗的反应各不相同,在此仅以膝关节为例加以介绍。弥漫型和局限型的病变在治疗及预后上大不相同,后者的治疗方法较为确定,且预后良好,而前者则治疗方法多样,复发率高。 对于局限型病变,绝大多数作者认为单纯切除局部病变结节及滑膜即可获得良好效果。Rao和Vigorita报道8例膝LPVS病人,经5-10年随访仅1例于6年后复发。类似的结果Johansson也报道过。近年来,随着关节镜技术的发展,经关节镜局部切除病变治疗局限型PVS已有报道,且疗效满意创伤小,并发症少,恢复时间短的优点在局限型病变切除中充分体现且操作相对简单。所以应成为首选的治疗方法。 治疗弥漫型PVS病变的方法很多。曾用过次全滑膜切除术、放射疗法、外科手术加放射治疗、关节固定术、关节成形术等。目前较为提倡的是全滑膜切除术。有人报道20例膝弥漫型PVS病变,11例行全滑膜切除术,9例行部分滑膜切除术,4.5年随访后,经统计学证实,前者复发率、复发时间均较后者低。但无论开放性手术或经关节镜全滑膜切除术,都不能完全治愈弥漫型病变。文献中报道复发率范围是8-50%,平均31.3%。有作者将复发归于在操作上难以完成绝对的全滑膜切除而剩下残余病变组织,但也有作者认为这正体现PVS的肿瘤性特点。 单一放射疗法早在1941即有报道。研究者们认为放射治疗的效果与疾疾合适的阶段有关。当PVS病变处于早期,富含大量血管及细胞时疗效显著,而当其处于晚期,含大量纤维素时,则对放射治疗反应较慢。MacMaster指出放射疗法潜在缺点是关节僵硬、伤口及骨移植生长愈合慢。特别是年轻人中有诱发肉瘤的可能,次全滑膜切除术辅以放射疗法可以减少并发症和复发率。从六十年代至今,北京医科大学运动医学研究所报道治疗弥漫型病变30余例,经膝滑膜大部切除,硅橡胶膜置入术后4-5周放疗,均获满意疗效,无复发。 关节固定或成形术已少用。Rao和Vigorita曾报道过一例患者以全膝关节成形术作为初始治疗。因这种术式的残酷性,大多患者不愿以其做为首选治疗,仅限于那些不能保留膝关节功能及多次复发的病例。 放射性滑膜切除术,即向关节内注入放射性胶质钇90来治疗PVS病变。Wiss曾用此法成功治疗一例复发性患者。它的优点是技术简单,住院期短,费用低,并发症少。Wiss总结出可能的并发症有染色体变异、恶性化,针道坏死及发热、疼痛反应。采取术后制动,老年人慎用此法,注射后予生理盐水冲洗,及给解热镇痛药等措施,可减少并发症。此后Chen DY等也报道过一例关节内放射性滑膜切除术的患者,随访中,病膝症状缓解。这一方法还有待于进一步的临床研究。色素沉着绒毛结节性滑膜炎是一种涉及全身关节和滑膜、腱鞘高度增生性疾病。有关其病因的研究,争议很多。最为流传的两种理论,一是慢性炎症反应,另一是纤维细胞瘤性病变。这两种理论均有组织学、电镜或临床表现作其证据,但又都不完善,不能提出炎症或肿瘤性病变的始动刺激因子并阐述其具体发病机制,故在病因学方面,PVS尚需从各角度深入研究。 在诊断方面,表现为关节或腱鞘的肿胀与进行性的疼痛不适。当累及关节时好发生膝、髋关节;累及腱鞘时,好发于手足末端。影像学中X线平片和MRI是重要的依据,尤其MRI,其特征性的T1、T2加权像低密度信号区,被认为是诊断PVS最敏感的诊断方法。 局限型或弥漫型的PVS病变,虽在组织病理学上表现一致,但它们对治疗反应很不相同。局限型病变以单纯病灶切除术治疗即可获满意结果,经关节镜完成这一手术应成为治疗局限型的首先方法。而弥漫型治疗的方法多,争议大,均不能完全治愈,复发率平均31.3%。较为推广的是全滑膜切除术。当PVS病因研究有新进展时,其治疗必会有相应的改善,故PVS病因及其发病机制应成为着重探讨的方面。
化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一,骨髓抑制是其主要的副作用。骨髓抑制不仅延缓化疗的进行而影响治疗效果,而且可能导致并发症而危及患者生命。一些恶性肿瘤患者或许不会很快死于疾病本身,却可能由于骨髓抑制致命。因此,及时发现骨髓抑制并给予相应处理是化疗的重要环节。一、化疗后骨髓抑制的分度、一般规律及其意义:目前化疗后骨髓抑制的分度采用的是世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准。以前对红系抑制的关注较少,原因在于贫血的处理相对简单而且见效迅速,输血或输入浓缩红细胞均可。但实际上贫血不仅使患者的组织乏氧导致一般状况差,而且还可能降低放疗或化疗的效果。对粒系抑制而言,中性粒细胞绝对值比白细胞总数更为重要。注意两个关键节点:一是中性粒细胞绝对值低于1×109/L,二是血小板计数低于50×109/L 。它们分别是3度粒细胞减少和3度血小板减少的临界点,是容易出现并发症的信号,也是需要给予干预的指征。一般认为,粒细胞的减少通常开始于化疗停药后一周,至停药10-14日达到最低点,在低水平维持2-3天后缓慢回升,至第21-28天恢复正常,呈U型。血小板降低比粒细胞降低出现稍晚,也在两周左右下降到最低值,其下降迅速,在谷底停留时间较短即迅速回升,呈V型。红细胞下降出现的时间更晚。化疗后骨髓抑制的规律具有以下意义:(1)它限定化疗疗程的间隔时间。理论上,化疗应该在最短时间内施以最强剂量,以迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓抑制的恢复需要时间,故很多化疗是3-4周进行一次;(2)涉及对2度骨髓抑制的处理。对于3度和4度骨髓抑制必须给予干预已经成为共识,但对于2度骨髓抑制,何时必须干预,何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律,有助于决策;(3)有助于及早发现骨髓抑制。根据化疗后骨髓抑制的规律后,能及早发现这一问题并行相应处理。化疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目的。二、骨髓抑制作用突出的常用化疗药物、病理生理及一般处理原则化疗药物针对的是生长活跃的细胞。除恶性肿瘤细胞外,骨髓造血干细胞、消化道粘膜、皮肤及其附属器、子宫内膜和卵巢等器官或组织的细胞更新亦较快,这是化疗药物导致相应不良反应的组织学基础。可以认为,几乎所有化疗药物都具有骨髓抑制作用,差别仅在于程度而已。在常用化疗药物中,烷化剂(环磷酰胺、氮芥等)和鬼臼毒素(VP16)的骨髓抑制作用较强。在铂类药物中,卡铂的肾脏毒性小于顺铂,但其骨髓抑制的作用强于后者。紫杉醇类药物的主要副作用是过敏反应和周围神经炎,骨髓抑制作用尚不及烷化剂,但多烯紫杉醇(泰索蒂)的骨髓抑制作用较强。拓泊替康的骨髓抑制作用很强,曾与卡铂联合用于大剂量化疗加外周血造血干细胞移植时骨髓动员前的抑制药物。三、化疗后贫血的处理关于输入浓缩红细胞:输入浓缩红细胞的优点是能迅速提高贫血患者的携氧能力,缺点是存在输血相关的风险。当血红蛋白达到70-80g/L时,绝大多数患者的携氧能力正常。对于化疗患者,如果有明显乏力、气短、心动过速等,有输血指征。如果患者血红蛋白为70g/L,每单位浓缩红细胞可增加10g/L的血红蛋白。关于重组人促红细胞生成素(促红素,EPO)的应用:EPO是由肝脏和肾脏合成的激素,能调节红细胞的生成。很多化疗药物都不同程度地影响肾功能(尤其是铂类药物),从而引起促红素分泌减少。因此,促红素尤其适用肾功能有损害的患者,或对输血相关风险顾虑过多的患者。用法为促红素150u/kg 皮下注射,每周三次。使用的同时应该补充铁剂和维生素B12 、叶酸等。当血红蛋白高于80g/L或红细胞压积大于40%后应停药。副作用少见。四、化疗后感染的预防及粒细胞减少的处理在化疗前应评价每个病人可能发生粒细胞减少症的危险因素,应考虑以下几个方面:(1)年龄越大骨髓功能越低,尽管65岁以上老年人的各种生理功能低下,但研究并未表明老年人无法承受化疗。(2)肝、肾功能障碍会降低药物的代谢和排泄,使血药浓度升高、延长,从而增加化疗药物的毒性。(3)肿瘤累及骨髓可导致骨髓储备功能不足,使粒细胞减少症加重、延长。(4)营养不良使机体的修复功能下降。(5)以前的化疗可导致骨髓萎缩或纤维化。(6)同时应用其它药物如抗生素、抗真菌药、磺胺类和别嘌呤醇可抑制骨髓功能的恢复。(7)各种感染由于周围粒细胞的需求量增加、消耗增多,会进一步加重粒细胞减少症。(8)胸骨腰椎和骨盆等部位放疗后也会影响化疗后骨髓功能的恢复。(9)叶酸和维生素B12缺乏可引起粒细胞的无效生成,常伴有红细胞及血小板的生成减少。粒细胞减少症的处理重在预防。减少由外源性微生物引起感染的危险性,避免接触新鲜水果、蔬菜、花和其它植物、动物及其排泄物、疫苗接种过的人或患有传染性疾病的病人(如水痘、带状疱疹、流感及普通感冒等)。医护人员检查病人前必须洗手,严防交叉感染。病人自身应养成良好的卫生习惯,注意饮食卫生,做到饭后漱口及口腔护理,加强大小便后会阴部清洁,每天洗澡。预防皮肤和粘膜的创伤,正确处理伤口。粒细胞减少症性发热的处理应注意以下几点:(1)仔细检查尽可能发现感染病灶或来源;(2)常规进行尿培养、血培养、中心静脉置管或可疑感染部位的培养;(3)肺部影像学检查,每天或隔天检查血常规;(4)经验性应用广谱抗生素,根据药敏试验结果更换抗生素;(5)集落刺激因子的应用,A. 治疗性:5-7ug/kg/d,如果按体重平均50kg计算,一般用300ug/d;主要用于3-4度粒细胞减少;在中性粒细胞绝对值连续两次大于10×109/L后停药。B. 预防性:3-5ug/kg/d,一般用150ug/d,主要用于此前有过4度骨髓抑制历史的患者,或者为了保障短疗程高密度化疗(如周疗)的进行。通常自化疗结束后48小时开始使用。(6)当化疗引起粒细胞减少或缺乏症时,一般不主张输注白细胞,而推荐使用集落刺激因子。当中性粒细胞小于0.5×109/L,化疗或肿瘤引起骨髓增殖障碍,又有合并严重感染且广谱抗生素治疗无效时,才考虑输注浓缩白细胞。五、化疗后血小板减少的处理处理血小板减少症时,应注意以下几点:(1)血小板低于50×109/L时,应减少活动,预防损伤,避免搬运重物,防治便秘。(2)维持收缩压在18.7Kpa以下,预防颅内出血。(3)避免使用非甾体类消炎药(NSAIDS)和含有阿司匹林的药物。(4)避免肌肉注射等创伤性操作,操作后必须局部按压5-10min以上。(5)一过性血小板减少时可考虑应用小剂量糖皮质激素。(6)对于成人白血病和多数实体瘤患者,当血小板≤10×109/L时,需预防输注血小板。特别是有出血危险的肿瘤,如白血病、恶性黑色素瘤、膀胱瘩、妇科肿瘤和结直肠肿瘤等,当患者的血小板≤2×109/L时,应考虑输注血小板。实体瘤患者血小板在10×109/L-50×109/L时,根据临床出血情况,可考虑输注血小板。并预防输血反应。(7)促血小板生长因子。A.rhTPO的用药方法:恶性肿瘤化疗时,预计药物剂量可能引起血小板减少及诱发出血需要升高血小板时,可于给药结束后6-24h皮下注射,剂量为300Ud-1kg-1,1次/d,连续应用14d。B.rhIL-11治疗实体瘤化疗所致血小板减少症,对于不符合血小板输注指征的血小板减少患者,实体瘤患者应在血小板25×109/L-75×109/L时应用rhIL-11。rhIL-11的用药方法:推荐剂量为25-50ug/kg,皮下注射,1次/d,至少连用7—10d,至化疗抑制作用消失或达到共识停药标准。在下一个周期化疗开始前2d及化疗中不得用药。
(一)治疗横纹肌肉瘤的治疗具有特征性,即外科及放射的局部治疗往往达不到长期生存的目的,只有应用全身性化疗才能明显提高生存率,在儿童期的肉瘤更为明显,合理的综合治疗是治愈横纹肌肉瘤的关键。制订治疗方案前要根据患者的肿瘤部位,分期,年龄,分型等因素决定。手术治疗的原则是施行广泛切除术,争取保留肢体,由于边缘切除复发率可高达80%以上,故在四肢做不到广泛切除的病人,截肢仍属必要。对于不能做广泛切除的部位,又不在四肢无法行截肢术的肿瘤,术后辅以放疗有减少复发的作用。化疗药物可供使用的有ADM、CTX、VCR、顺铂等,但疗效不肯定。1.手术治疗(1)对原发肿瘤应行广泛切除术,要包括周围正常组织的切除。首次治疗应尽可能冰冻切片检查手术切缘,并根据冰冻切除报告决定是否再进一步广泛的切除。横纹肌肉瘤有时可沿肌间内纵向浸润生长数厘米,因此根治性手术切除范围包括肿瘤所在区域的整束肌肉,肢体肉瘤要沿受累肌肉的起止点切除。这与其他软组织肉瘤手术有所区别。但根据临床经验,当肿瘤较大时,往往累及数束肌肉,此时肌肉横向侵犯显然较纵向浸润更为明显,因此横向受累区域外正常组织中3cm广泛切除更为重要。同时应注意深面的三维切除。临床上近来也发现有些横纹肌肉瘤并未严格按照起止点切除,但也有长期治愈的情况,可能与肿瘤分期,年龄,分型有关,今后应制订区分这类肿瘤的具体方案。(2)补充广泛切除术:如果首次治疗误认为良性切除后,或手术切除不彻底切缘阳性者,需及时行补充广泛切除术。如条件及解剖受限,则需加用放疗或化疗,较大的肿瘤及位于深部组织如鼻腔,咽喉,盆腔等处肿瘤,常需先行放疗或化疗后再考虑手术。放疗剂量4500~5000CGy/5周,手术应在化疗后3周实施,以免粘连严重,造成手术困难,对于侵犯血管,神经的病例,以往多截肢,但疗效也不理想,如术前用动脉插管化疗,氮芥3~4mg,每日1次总量30~45mg,化疗后2~3周手术,术中内照射及外照射,常可挽救肢体。近年来多采用阿霉素30mg,每日1次,连续3天,也可取得较好效果。近期本院又开始应用比柔阿霉素及顺铂动脉插管化疗,也取得良效。临床经验提示,如果化疗后两周,肿瘤未见缩小,疗效则不佳。肿瘤如侵犯多群肌肉,累及血管及神经,在综合治疗无效的情况下才考虑截肢。近年来截肢比例逐年下降。如若截肢,应在肿瘤区肌肉起点以上,否则极易复发转移。为提高生存质量,手术时尽可能保留组织器官功能,如眼眶肿瘤确诊后以放疗和化疗为主。不应该首选眼眶内容物摘除术,对子宫切除,膀胱切除,阴道切除,直肠切除等均应适度考虑。生存及生活质量均要顾及。(3)肿瘤伴有淋巴结转移时,应行肿瘤切除及淋巴结清扫。头颈部肿瘤较少发生颈淋巴转移,一般不行常规清扫。泌尿生殖系肿瘤约20%发生腹膜后淋巴结转移,应行常规清扫术。睾丸周围肿瘤约40%出现腹膜后及主动脉旁淋巴结转移,应行患侧腹膜后及腹主动脉旁淋巴结清扫术,并同时行对侧探查,如对侧探查阴性不必行清扫术。2.放疗 治疗应根据年龄,部位,分期选用。有效剂量不应小于40Gy,放射也应包括瘤床及周围2~5cm正常组织。三期病人术后放疗量大于50Gy时,三年生存率可达72%以上,而放射剂量不足50Gy时,则生存率下降至27%。位于前列腺,尿道,膀胱,直肠部位的肿瘤,术后放疗剂量相对增加。3.化疗 化疗在横纹肌肉瘤治疗中占有重要地位,其长期生存的疗效是外科所不能达到的,也是各类软组织肉瘤中疗效最好及最敏感的。甚至多数作者认为所有横纹肌肉瘤均应化疗。近年来由于分期的应用,在选择化疗药物及配伍与剂量方面均有不同。新药物的应用也日趋广泛。但常用的VAC方案仍是基本药物。成人计量与方案如下:环磷酸胺 CTX 600mgⅣ每周一次长春新碱 VCR 2mgⅣ每周一次更生霉素 ACT-D 400μgⅣ每周一次每3月一疗程,病情允许可坚持1~2年。儿童根据不同分期进行化疗,仍以VAC方案为主,CTX300mg/m2,VCR1.5mg/m2,ACT~D 0.4mg/m2,可连续化疗1~2年。具体方案及剂量参阅小儿肿瘤章节。VAC方案普遍应用了近20年,经美国横纹肌肉瘤研究组重新评价后,认为此方案对控制肿瘤不够满意,提出对一般化疗无效及复发者应用IVA(异环磷酸胺 长春新碱 更生霉素)或VIE(长春新碱 异环磷酸胺 依托扑沙,VP16)方案更有效。近10年来欧美各国采用异环磷酸胺代替环磷酸胺的趋势,尤其Ⅳ期患者。成人化疗方案随着新药物的应用不断研究中,以阿霉素,顺铂,氮烯脒胺,异环磷酸胺的配伍用药不断增多。其疗效仍在不断摸索中。也有作者提出阿霉素在Ⅲ,Ⅳ期病例中无明显作用,在局部介入中的作用也需进一步研究。 应对横纹肌肉瘤开展常规的化疗。根据不同分期,可采用以下方案。 (1)Ⅰ期:采用VAC方案:长春新碱(V):2mg/m2(每次不超过2mg);静脉注射,每周1次,共12次;更生霉素(A):15μg/(kg·d)(每次不超过0. 5mg),静脉注射,每3个月连用5天,共4个疗程;环磷酰胺(C):2.5mg/(kg·d),口服,从第42天开始,连用24个月。 (2)Ⅱ期:术后瘤床放疗,并采用以下化疗:长春新碱:静脉注射,连用6次为一疗程,共6个疗程,时间不少于48周。更生霉素:静脉注射,连用5次为一疗程,在45周内共5个疗程。 (3)Ⅲ期:先采用化疗,使肿瘤缩小,一旦肿瘤缩小,及时切除肿瘤和区域淋巴结,化疗方案建议采用:长春新碱(每周2mg/m2静脉注射)、更生霉素15μg/(kg·d)静脉注射,连用5天和环磷酰胺10mg/(kg·d),静脉注射,连用3天,每周1个疗程,共4~6周。术后化疗和放疗同Ⅱ期。 (4)Ⅳ期:采用长春新碱、更生霉素、环磷酰胺、阿霉素等,2~3个月后,如有可能,应作肿瘤切除,根据病变程度再决定是否使用放射治疗。4.综合治疗 化疗、手术及放疗的综合应用,使RMS总的2年生存率从20%提高至70%。RMS其恶性程度高,对化疗敏感,因此,化疗在综合治疗中占有很重要的地位,可用于术前,术后及晚期转移病例的治疗。由于RMS好发于一些特殊部位,如头面部、盆腔及泌尿生殖系等,扩大性根治切除势必造成毁形或功能障碍,因此,全身化疗是主要治疗手段,使肿瘤最大程度的缩小,酌情放疗,经数周或数月后再将残留肿瘤切除,可取得较好疗效。有报道109例泌尿生殖道RMS患者接受冲击量VAC方案术前化疗,3年总生存率为70%,与既往大范围手术切除后加用化疗的疗效相似(78%),但患儿治疗后具有较好的生活质量。术后化疗可起到局部控制和消除微小转移灶的作用,各期患者均应行术后辅助化疗,否则术后第1年内常有70%患者出现远处转移。美国RMS研究组报道,近千例RMS患者,术后给予VAC或VAdr(Adr即ADM)化疗,维持12~18个月,5年总生存率为71%,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者分别为80%~90%、60%~80%、40%~50%,Ⅳ期患者近期疗效为74%~78%,远期生存0%~20%。近年开展大剂量化疗加外周血干细胞移植治疗晚期RMS,可望提高生存期。总之,化疗已使RMS的远期疗效大为改观,使手术和放疗后的并发症也明显减少。(二)预后横纹肌肉瘤预后与肿瘤部位,分期,分型,治疗及有无复发转移有关。眼眶及泌尿生殖系肿瘤预后较好,而发生在头颈部,脑脊膜旁,膀胱后,会阴,四肢预后较差。腺泡型预后最差,而胚胎型及多形型相似。“ICR”通过343例横纹肌肉瘤5年生存率分析,葡萄簇状横纹肌肉瘤为95%,胚胎型为66%,腺泡型为54%。Mauter报道20岁以下患者5年生存率Ⅰ期80%,Ⅱ期72%,Ⅲ期52%,Ⅳ期20%。20世纪80年代报道,2年生存率50.62%,5年生存率32.73%,可能与成人病例较多有关。影响疗效。单纯手术69例,5年生存率26.27%。手术加放疗则提高至41.37。骨组织结构在横纹肌肉瘤中并不构成有效肿瘤生长屏障,常可见肿瘤破坏眼眶,窦壁,颅底,脑组织神经等。而且20%病例在诊断时已发生转移而影响预后,且常伴淋巴结转移。Lawrence报道腺泡型四肢病例,60%行区域淋巴结活检,有35%出现淋巴结转移,有无淋巴结转移的3年生存率为80%及30%~40%。Ghavimi也报道四肢肿瘤五年生存率为49%。80例检查了淋巴结,有40%呈现转移。远处转移可发生肺、肝、骨髓、腺泡型横纹肌肉瘤转移率最高,其次为胚胎型,多形型。而葡萄蔟状肉瘤则病程较长,局部浸润生长,远处较少发生转移,预后较好。横纹肌肉瘤恶性程度高,易早期出现淋巴及血道转移。儿童在诊断1年内易发生肺转移,成人则淋巴转移比儿童多见。上海医科大学肿瘤医院统计淋巴及肺转移率相近,113例中发生远处转移为52例,占42.02%。淋巴转移率20.35%。因此横纹肌肉瘤应归属为高度恶性肉瘤。
80%以上的骨转移瘤来源于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌和肾癌。 1.乳腺癌骨转移:发生率高达65%--75%,这与乳腺癌良好的预后有关。因为乳腺癌患者发现骨转移灶之后的中位生存期仍长达2年。所以应采取相对积极的治疗策略。 2.前列腺癌骨转移:与乳腺癌类似,前列腺癌也有很高的骨转移发生率,转移灶多为成骨性,前列腺特异性抗原PsA是重要临床参数,大多数早期前列腺癌具有激素依赖性,因而预后较好。 3.肺癌骨转移:发生率为30%,-,40%,预后很差,1年生存率在5%左右。 4.肾癌骨转移:发生率高达25%,在切除肾脏原发灶后,部分病例的转移性病灶会出现自愈倾向,因此对肾癌骨转移的预防性内固定应采取积极态度。 5.甲状腺癌骨转移:甲状腺癌也容易出现骨转移,病灶溶骨破坏程度往往非常严重,病理性骨折的发生率很高,预防性内固定可有效地预防骨折发生,术后可配合131 I内照射或放疗,预后良好。
骨骼是除肺和肝脏以外,恶性肿瘤最常见的转移部位,约70%一80%的癌症患者最终会发生骨转移,其发病率约为原发恶性骨肿瘤的35-40倍,是骨科医生经常遇到的问题。 当有原发恶性肿瘤病史的患者出现骨破坏时,应高度怀疑骨转移瘤的可能,但有22.6%一30.0%的病例缺少恶性肿瘤病史,应对这些未知来源的转移瘤患者进行原发肿瘤的诊断。诊断策略的前瞻性研究结果显示,经规范诊断,约85%的病例可以找到原发肿瘤。 而规范的诊断应该包括:1:患者年龄、病史及发病部位:在40岁以上的病例中,骨转移瘤的发生率远高于原发骨肿瘤。骨转移瘤一般位于四肢骨的近端或脊柱。未知来源骨转移瘤,多数来自肺或肾,因此通过对胸、腹腔脏器的检查,可发现多数的原发肿瘤。2.体格检查:重点应放在前列腺、乳腺、甲状腺和腹部,这样有可能获得较多的提示。3.化验检查:一般难以通过实验室检查(除了PSA和AFP)确定肿瘤来源,但可以用来排除多发性骨髓瘤。4.影像学评估:检查部位主要集中在胸、腹腔脏器,检查方法主要包括X线片、B超和CT等。还可进行骨扫描、PET进行骨转移瘤诊断。5.病理诊断:除以上检查外,还经常需要通过病理检查明确诊断,结合免疫组化可获得更多的原发瘤信息。与临床其他检查结合可在高达72%的病例中分辨肿瘤细胞的来源。 术前穿刺活检的原则和指征:1.无肿瘤病史而怀疑骨转移瘤的患者必须行术前活检,如确诊为转移瘤,应在病理结果指导下寻找原发肿瘤。2.如果恶性肿瘤病史明确,全身同时发现多处骨质破坏(长骨、椎体、骨盆),术前活检不是必须进行的操作。3.对于恶性肿瘤病史明确,但仅出现单发骨破坏的患者,制订手术计划之前应考虑活检以明确诊断。文献报道,在长期存活的恶性肿瘤患者中,约15%的新发骨病灶可能是其他新发肿瘤或非肿瘤病变凸。
急性踝关节外侧韧带损伤常常又被称为踝扭伤。它是骨科门急诊中最常见损伤之一。据统计:踝关节损伤占整个运动损伤的15%,而其中85%为外侧韧带损伤。 受伤机制 踝关节在跖屈时,受到极度内翻、内收应力作用,距骨在踝穴内内收、内旋,外侧韧带损伤。踝关节外侧的韧带主要有三条,由前向后分别是前距腓韧带、跟腓韧带和后距腓韧带。踝关节扭伤时最容易受伤的是前距腓韧带,当足在跖屈、内翻位时,距腓前韧带最先受到应力作用而发生撕裂,外力的继续作用,跟腓韧带继之撕裂,最后可导致距腓后韧带的损伤。由于距骨的形态在水平面上是一个梯形,跖屈时距骨的最宽部位于踝穴内,踝关节最稳定,通常不会出现扭伤。跖屈时,距骨的前方较窄,在踝穴内有相对活动,此时容易造成扭伤。常见的扭伤是踝关节的旋前-内收损伤。 临床表现 踝关节扭伤后出现以下表现: 1.外踝肿胀 2.青紫瘀血 3.局部伴有疼痛、压痛 4.踝关节前后方向不稳定 急性损伤后患者局部肿胀疼痛,不能行走,严重时患足不能站立负重。踝关节扭伤以韧带损伤为主,但是严重的损伤可能伴发踝关节内软骨损伤、下胫腓联合损伤。在急性损伤后,约有20-40%病人会出现长期反复的踝关节无力,扭伤,尤其是行走在不平的地面时,病人常常会感到踝关节失去控制,发生内翻。扭伤后可伴有或不伴有疼痛肿胀。部分病人可感到踝关节僵硬。此时即进入慢性不稳定阶段。病人即可是机械性不稳定,也可是功能性不稳定。 诊断: 要询问患者的病史,受伤机制,注意有无引起中足、下胫腓联合损伤、跟骨骨折、腓骨肌腱脱位的致伤应力与致伤机制。患者是否是第一次受伤,有无反复受伤经历。有无既往足踝部疾病史。 一般扭伤后都应由骨科医生检查损伤的范围与程度,注意有无并发损伤的出现。如果不能排除其他损伤和骨折,还应拍摄足与踝关节的正、侧位X线。 踝扭伤后,前距腓韧带最容易损伤,此韧带损伤时在外踝的前内侧可以有明显的肿胀、压痛,有时伴有局部的淤斑。肿胀不只限于外踝,还可能延伸至踝关节前侧、后侧及内侧。目前在临床上广泛使用的踝关节韧带损伤分类法是美国医学会(AMA)的标准分类法,它根据韧带损伤 程度把韧带损伤分为: I 度:韧带捩伤。即韧带受到牵拉,但无明显的撕裂。踝关节稳定,轻度肿胀,功能基本不受影响。 II 度:韧带部分撕裂。踝关节中度肿胀和压痛,可有轻度到中度不稳定,踝关节功能受到影响。 III 度:韧带完全断裂。有较明显的肿胀、瘀癍以及不稳定。 前距腓韧带断裂时,查体可见前抽屉试验阳性。但是在急性损伤、伴有肿胀的患者检查不便进行。前抽屉试验检查时,一手握患者的小腿,一手握住跟骨结节,向前方抽拉足部,查看有无距骨的不稳定或脱位,如果有距骨的活动超过2cm,或与对侧相比,活动度明显增加,则试验为阳性。 跟腓韧带很少有撕裂与断裂,作为踝外侧最强大的韧带,跟腓韧带损伤时常常可在踝关节正位X线片上看到腓骨尖远端的撕脱骨折。此类骨折应当与腓骨肌腱脱位时的嵴骨折鉴别。嵴骨折通常在侧位X线上看到骨折片在腓骨的后方。难以鉴别时可待急性期过后再行CT检查。X线上可能见到陈旧的腓骨尖远端骨折,或是先天性籽骨,此时要追问患者的病史,可以根据小骨块的边缘是否圆滑来鉴别。如果跟腓韧带造成了撕脱骨折,有手术治疗的可能。 要鉴别患者有无急性腓骨肌腱脱位。伴有脱位的患者,疼痛位于踝关节的后方,当腓骨长肌对抗外力进行背伸、外展足部时可引起疼痛加剧。 有距骨三角骨的患者,扭伤可能造成三角骨骨折,引发长期的踝后不适。有跟距联合的患者,可能因扭伤造成跟距联合骨折、疼痛长期不缓解。 治疗 急诊处理 急性损伤后主要问题是踝关节的肿胀、疼痛。扭伤后急诊的治疗方法是公认的“RICE”原则:Rest(休息)、Immobilization(制动)、Cast(石膏固定)、Elevate(抬高患肢)。目前有很多成熟的医用器械生产商制造专业的踝关节固定支具,可以代替传统的石膏。具有穿戴方便、重量轻、美观的优点,但是费用高,国内较少有合适大众消费的产品。扭伤后如果没有石膏,或是患者不接受石膏固定。在患者仅为前距腓韧带损伤的前提下,可以全粘弹力绷带8字固定。固定时注意不要刻意加压,否则随肿胀加重,容易固定过紧。 伴有下胫腓联合损伤的患者,需石膏固定,或使用专门的支具固定。 伤后24小时,以冰敷为主。24小时以后可以辅以理疗、热敷。疼痛时通常口服非甾体抗炎药物,如布洛芬等止痛。还可以服用云南白药等其他活血化淤药物。伤后可以开始非负重的活动,但是只有在支具固定时才负重活动。固定踝关节一方面可以减轻疼痛,一方面避免踝关节不稳定造成关节软骨损伤或再次扭伤。 通常踝关节的固定要到踝关节肿胀消退、疼痛消失再去除,一般是1周至6周。 手术治疗 对于I、II 度损伤,非手术治疗都可获得满意疗效。 III 度损伤,一些医生认为早期手术修复可使关节达到机械性稳定,从而获得好的临床疗效;而另一些医生则认为非手术也可使大部分病人得到满意疗效,即使少部分病人以后成为慢性不稳定,再行手术修复也可获得较好疗效。 对反复扭伤后严重的III度损伤,外踝较大撕脱骨折,合并较严重踝内侧损伤或距骨骨软骨损伤的病人有需一期手术治疗。 慢性不稳定 反复踝关节扭伤患者与伤后本体感觉功能损伤有关,此时踝关节有功能性不稳定,治疗主要由腓骨肌力量训炼,跟腱牵拉,踝的平衡板和平衡盘练习等康复锻炼组成。训练时间应不少于10周。此外,使用绷带和支具外固定可减少踝关节的过度活动,增加踝的稳定感。Freman报道经过功能康复训练后,70—85%功能性不稳定可获得良好效果。 对机械性不稳定患者,亦应先进行功能康复训练,如保守治疗无效,可考虑手术治疗。 踝关节扭伤的患者可能并发距骨软骨损伤、长期反复扭伤,或扭伤后形成慢性骨关节炎者,需进一步进行相关的手术治疗。
癌症相关疼痛(cancer pain)是指肿瘤直接引起的疼痛,或是特殊治疗带来的疼痛。癌症相关疼痛严重影响癌症患者的生活质量,甚至会造成治疗中断。近期,Annals of Oncology 发布了最新的《癌症疼痛临床控制指南》,该指南从癌症疼痛的病因、分级评估、药物和治疗手段选择等多角度进行了全面介绍。癌症疼痛的病因统计显示,治愈性癌症幸存者的疼痛患病率为 33%,抗肿瘤治疗中患者的患病率为 59%,转移性、晚期或末期癌症患者的疼痛患病率为 64%。癌症幸存者慢性疼痛进展的主要影响因素,包括化疗源的周围神经性病变、辐射诱导性神经丛病变、放射治疗后继发性慢性盆腔痛和术后疼痛。一些特定类型癌症患者的疼痛患病率特别高,例如胰腺癌(44%)、头颈癌(40%)。此外,最新研究显示,任何阶段(早期或转移)癌症患者均伴有不同类型的疼痛或疼痛综合症(表 1),而且 56-82.3% 患者的病情无法得到有效治疗。表 1. 癌症患者的疼痛原因最新研究显示淋巴瘤和白血病患者的疼痛症状并非仅存在生存期的最后几个月(83%),而是在诊断和急性治疗过程中就出现了,这与先前报道不符。尽管目前有很多用于评估和治疗癌症相关疼痛的指南,但是疼痛仍然是一个全球性公众健康问题,严重影响实体瘤和血癌患者的生活质量。癌症疼痛的等级评估患者的疼痛评估需要根据诊断和治疗方案的需要进行分类。表 2 是患者疼痛全面评估的指南。定期进行疼痛自我报告,是疼痛症状有效性、个性化治疗的第一步。最常用的疼痛评级标准如图 1 所示,视觉模拟评分(VAS)、口述描绘评分法(VRS)和数值评定量表 (NRS)。表 2. 癌症患者的疼痛全面评估指南图 1. 最常用的疼痛评估量表。疼痛的评估结果会影响患者的治疗方案。疼痛一般指患者因为进行性组织损伤而产生的痛觉反应,例如躯体性、脏器性或神经性。研究发现,大多数晚期癌症患者一般伴有两种以上病因不同的癌症相关疼痛。69% 患者的疼痛症状甚至会影响机体的正常功能。癌症疼痛的临床控制原则(1)应事先告知患者,在疾病进展或治疗的哪些阶段可能会出现何种程度的疼痛。应鼓励患者与医生或护士沟通他们的疼痛症状、治疗效果和副作用。患者参与疼痛控制,有助于改善患者的疼痛治疗结果。(2)避免出现「按点服药」的情况,在治疗中应充分考虑药物的半衰期、生物利用度和作用时间。(3)药物处方必须简单易行,可以由患者或家属独立完成,特别是患者在家治疗时。口服药物是最合适的治疗途径,应将其作为首选方案。(4)爆发性疼痛(BTP)评估和治疗的定义是「可控制基线疼痛水平之上的短期爆发」。典型的爆发性疼痛包括中度到重度,发病迅速(几分钟)和持续期短(平均 30 分钟)。(5)根据患者需要,调整药物的剂量、类型和给药途径。受患者疼痛强度的影响,需及时调整镇痛药物的剂量和类型以平衡疼痛缓解和副作用。患者的药物剂量应该是常规的一日剂量。阿片类药物应避免口服摄入,因为它会引发呕吐、肠阻塞、吞咽困难等。癌症疼痛的三级控制1986 年,世界卫生组织(WTO)发布了一项癌症疼痛治疗策略,该策略基于非阿片类药物、阿片类药物、强阿片类药物的疼痛三阶梯治疗理论。尽管已经发布了 20 年,WTO 癌症疼痛缓解方案依旧是疼痛控制的主要参考依据。根据 WTO 指南,阿片类止痛药是止痛治疗的主角,根据它们的疼痛缓解能力将其划分为轻度、轻度 - 中度、中度 - 严重三个级别。阿片类止痛药可以与非阿片类药物联合使用,如扑热息痛或非甾体类抗炎药(NSAIDs)(图 2)。图 2. 癌症疼痛的治疗1. 轻度疼痛治疗轻度疼痛治疗的止痛药物包括非阿片类止痛药物(对乙酰氨基酚 / 扑热息痛)或非甾体抗炎药。单剂量研究显示,非甾体抗炎药的癌症疼痛控制效果优于安慰剂。扑热息痛和非甾体抗炎药是公认的癌症疼痛治疗药物,无论是 WTO 指南划定下何种程度的疼痛。目前,尚无证据显示某种非甾体抗炎药的安全性或有效性优于其他药物。一项随机临床试验显示,扑热息痛可以改善癌症患者的疼痛症状和生活质量。此外,非甾体抗炎药与 WHO 疼痛三阶梯治疗阿片类药物联合可以提升疼痛缓解效果或减少阿片类药物的剂量要求。如果长期使用非甾体类抗炎药或环氧化酶 -2(COX-2)选择性抑制剂药物,需要进行定期的监测和给药方案调整,因为该类型会引发严重的毒性反应,例如胃肠道出血、血小板功能障碍和肾功能衰竭。此外,选择性 COX-2 抑制剂还可能会增加血栓性心血管不良反应的风险。2. 轻度 - 中度疼痛治疗通常,轻度 - 中度疼痛患者治疗一般采用联合给药方案,包括对乙酰氨基酚、阿司匹林或非甾体抗炎药,加上弱速阿片类药物(如可待因、双氢可待因、曲马多或丙氧芬)。WTO 疼痛阶梯治疗的第二步药物使用方案有几个争议的方面。首先,弱阿片类药物的功效没有一个明确证据,因为临床随机对照试验结果显示,单独用药时弱阿片类药物与非阿片类止痛剂的药效没有显著差异。现有的临床数据并不足以支持 WTO 梯度第一步和第二步治疗效果的差异。研究显示,对大多数患者 WTO 梯度第二步治疗的药效一般仅能持续 30~40 天,第三步治疗开始往往由于第二步治疗的止痛效果不理想,而非副作用的出现。其次,另一个限制弱阿片类药物使用的因素是「天花板效应」,即超过某个阈值剂量后不仅无法增加药物的有效性,反而会促使副作用的出现。因此,大量医务工作者建议废除 WTO 梯度第二步治疗,以便治疗时更早地引入低剂量吗啡。亟需开展一项临床随机对照研究,分析解决 WTO 第二步治疗的相关问题,因为目前数据不足以支持用修正的「梯度二步治疗」或口服曲马多替代可待因 / 扑热息痛,用作癌症患者轻度 - 中度疼痛治疗的常规药物。3. 中度 - 重度疼痛治疗强阿片类药物主要用于治疗中度 - 重度癌症相关疼痛。在一些国家,患者因为法规而无法使用阿片类止痛药缓解疼痛。吗啡、美沙酮、羟考酮、二氢吗啡酮、芬太尼、阿芬太尼、丁丙诺啡、海洛因、羟甲左吗南、羟吗啡酮是欧洲最常用的阿片类药物。近年来,有些国家奥施康定、芬太尼、丁丙诺啡的用量逐年增加。然而,从有效性和耐受性角度考虑,数据并不足以支持其他的阿片类药物优于吗啡。研究证实,有些新型阿片类止痛药(如羟考酮 / 纳洛酮组合)在临床应用中更有效、潜在副作用更少,但是否适用于肿瘤患者仍需研究。自 1977 年来,口服吗啡成为慢性癌症相同中度 - 重度疼痛治疗的首选药物,因为它的止痛效果好、耐受性好、使用简单而且便宜。此外,吗啡是 WTO 基本药物目录中唯一用于成人和儿童疼痛控制的阿片类镇痛药。4. 阿片类药物副作用的控制许多患者会出现不良反应,如便秘、恶心 / 呕吐、尿潴留、瘙痒和中枢神经系统(CNS)毒性(嗜睡、认知障碍、困惑、幻觉、肌肉阵挛性抽搐、阿片类药物诱导性痛觉过敏 / 触诱发痛)。有时,减少阿片类药物的用药剂量可以降低患者不良反应的发病率和严重程度。此外,可以通过使用共止痛药物或替代性疗法(神经阻滞或放射治疗)实现。其他策略包括,服用止吐药治疗恶心、泻药治疗便秘、镇静剂治疗困惑、精神刺激剂治疗嗜睡等。然而,由于一些副作用可能由有毒代谢物积累引发,可以使用其他类型的阿片激动剂,从而达到充分止痛效果而不会产生相同的毒副作用。例如,由有毒代谢物积累引发的中枢神经系统毒性症状(如阿片类药物诱导性痛觉过敏 / 触诱发痛和肌肉阵挛性抽搐)。有证据表明,哌醋甲酯可以治疗阿片类药物相关中枢神经系统症状。目前不推荐其他的个体药物用于治疗中枢神经性副作用。减少用药剂量或更换阿片类药物类型是一种有效的方式,用于缓解精神错乱、幻觉、肌阵挛和痛觉过敏。阿片类药物相关便秘的治疗,建议定期服用泻药以预防和控制便秘。甲基纳曲酮皮下注射主要用于治疗传统泻药耐受性的阿片类药物相关的便秘。纳洛酮是一种短效的阿片类药物拮抗剂,通过静脉输液治疗逆转阿片类药物过量造成的严重不良反应。胃复安和抗多巴胺药物主要用于治疗阿片类药物相关的恶心 / 呕吐。何为爆发性疼痛(breakthrough pain,BTP)文献调研发现,爆发性疼痛尚无公认的定义、分类和评估手段。这是爆发性疼痛发病率从 19%~95% 大范围波动的主要原因。爆发性疼痛可用药物治疗选择包括:口腔黏膜、脸颊、口服速释硫酸吗啡(IRMS),鼻腔、皮下或静脉注射阿片类药物。一些随机临床对照试验,研究了口腔黏膜枸橼酸芬太尼(OTFC)给药、鼻内芬太尼喷雾(INFS)给药、芬太尼颊片给药、口服吗啡在爆发性疼痛治疗方面的疗效。近期,芬太尼果胶鼻喷雾剂(FPNS)的开发优化了芬太尼在鼻粘膜的吸收率。一项随机对照试验,相比安慰剂,芬太尼果胶鼻喷雾剂有更好的止痛效果,5 分钟后疼痛缓解,10 分钟后疼痛缓解显著。速释性阿片类药物主要用于治疗加重期的可控爆发性疼痛。速释性口服吗啡用于治疗可预测的爆发性疼痛症状(例如运动疼痛、吞咽疼痛),服药需先于疼痛的发生至少 20 分钟。相比口服吗啡,静脉注射阿片类药物、芬太尼脸颊、舌下、鼻内用药主要用于缓解短期内的爆发性疼痛症状。癌症相关骨痛的治疗骨痛治疗应该参照算法 1 镇痛药物的使用原则。此外,骨痛控制还可以采取将止痛药物与放射治疗、放射性同位素和靶向治疗联合(图 3)。图 3. 骨转移疼痛的治疗1. 放射治疗放射治疗在治疗骨转移和转移性脊髓压迫症(MSCC)相关的疼痛领域有特殊的功效。随机前瞻性试验表明,放射治疗可以缓解 60-80% 患者的疼痛症状。美国放射肿瘤学协会(ASTRO)对骨转移相关疼痛治疗,根据疼痛级别给出了不同的方案,包括 10×3 Gy、6×4 Gy、5×4 Gy 和 8-Gy 单剂量。立体定向放射治疗已成为一种新的治疗选择,它一般采用单剂量(10~16 Gy)或低分割(3 × 9 或 5 × 6-8 Gy),避免过度照射肿瘤周围的正常组织,例如椎骨或脊髓。2. 靶向治疗(1)二膦酸盐。二磷酸盐(BPs)是癌症患者高血钙症和骨相关事件(SREs)治疗的标准药物之一。数据显示,二磷酸盐可以有效缓解实体瘤和多发性黑色素瘤骨转移所带来的骨痛。然而,二磷酸盐治疗方案并不是一种疼痛缓解治疗的替代性方案。二磷酸盐第一次静脉注入后,疼痛出现、甚至会加强,止痛药物(如扑热息痛)剂量增加是有必要的。二磷酸盐治疗开始前有必要进行预防牙科检查。(2)狄诺塞麦。狄诺塞麦(denosumab)是一种靶向 RANK 配体的抑制剂,主要用于预防癌症患者的骨相关事件。临床研究发现,相比唑来膦酸,狄诺塞麦可以延缓乳腺癌或去势治疗耐受性前列腺癌骨转移患者骨相关事件的出现。从疼痛治疗结果分析,相比唑来膦酸,狄诺塞麦可以延缓中度 - 中度疼痛的发生并减少止痛药的使用量。不过,狄诺塞麦治疗开始前也需要进行预防牙科检查。神经性疼痛(neuropathic pain)尽管神经性疼痛在癌症患者中较为常见且难以治疗,但是关于神经性疼痛发病率的文献并不多。神经性疼痛一般由肿瘤浸润和副癌或治疗诱导性多神经病造成,可以借助阿片类药物单独±辅助药物进行治疗。证据显示,非癌症患者神经性疼痛的病理机制可能与癌症患者神经性疼痛相同。有证据表明,三环类抗抑郁药和抗痉挛的药物可以有效治疗神经性疼痛。对伴有神经性疼痛的癌症患者来说,非阿片类药物和阿片类止痛药可以与三环类抗抑郁药或抗惊厥药物联合使用(图 4)。图 4. 神经性疼痛的评估与治疗不过,在治疗过程中需要定期监测药物的的疗效和耐受性。在神经压迫情况下,患者应考虑使用类固醇。研究显示,相比安慰剂,成人静脉注射利多卡因和口服美西律可以有效抑制神经性疼痛。顽固性疼痛的侵入性控制大约 10% 伴有疼痛的癌症患者无法通过口服或注射镇痛药物进行治疗。介入技术(神经阻滞和鞘内给药)可以有效控制常规策略无法治疗和受副作用剂量限制的顽固性疼痛,该技术一般以单一疗法进行或与其他系统性疗法结合。从口服到硬脊膜外或持续皮下给药,吗啡的药效和副作用均得到有效改善。1. 鞘内药物输送脊髓阿片类药物主要通过与胶状质的μ受体结合发挥作用,可以通过硬脊膜外途径给药或鞘内经皮导管、植入性抽运器途径给药(图 5)。图 5. 顽固性疼痛的鞘内注射治疗脊髓途径可以降低阿片类药物的用药剂量:如果阿片类药物通过硬脊膜外途径给药,20%~40% 剂量就可以产生等效的止痛效果;如果采用囊内途径给药,10% 剂量就可以产生等效的止痛效果。阿片类药物的鞘内给药需要考虑患者疼痛的解剖位置:头颈部、上下肢、躯干。完全植入性系统可以降低感染风险,但定位比较复杂。这些介入技术并不适合感染、凝血障碍或生存期短的患者。2. 周围神经阻滞周围神经疼痛、病理性骨折或血管闭塞等并发症造成的疼痛,可以通过周围神经阻滞或神经丛阻滞进行治疗。然而,周围神经阻滞并不是疼痛的主要治疗方式,它经常与止痛药联合用来缓解是术后疼痛。靶向周围神经的神经崩解剂会升高神经炎的发病率,如果患者预后良好,神经炎比原先的疼痛更难治疗。3. 神经崩解阻滞神经崩解阻滞仅适用于那些预期寿命短的患者,因为阻滞时间一般持续 3~6 月。对交感神经系统来说,神经崩解阻滞一般作为辅助治疗药物以降低口服或肠外止痛剂的用药剂量,因为内脏疼痛机制十分复杂且随疾病进展发生改变。上级下腹神经丛阻滞、奇神经节阻滞分别用来缓解骨盆疼痛或会阴部疼痛。腹腔神经丛阻滞术主要用治疗胰腺癌造成的内脏疼痛。4. 腹腔神经丛神经松解术腹腔神经丛阻滞(CPB)主要用于因上腹部或胰腺癌症所造成的内脏疼痛;该技术可以有效控制疼痛并减少药物用量及其副作用。腹腔神经丛阻滞的操作技术可能会影响疼痛的治疗结果和持续时间。癌症患者生命末期的疼痛控制最新数据表明,53%~70% 伴有癌症相关疼痛的患者在死亡前的几个月和几小时需要更换另一种阿片类药物给药途径。在某些情况下(比如患者频死),疼痛就像是「顽疾」。疼痛往往伴随着其他症状,如呼吸困难、烦躁、精神错乱和焦虑。疼痛充分评估是治疗干预方案制定所必需的。在判断疼痛是否属于「顽疾」时,临床医生需要对患者的身体疼痛进行评估。在这种情况下,镇静可能是唯一可以缓解疼痛的治疗选择。然而,在服用镇静药物之前需要仔细评估各种疼痛的潜在原因。常用药物包括阿片类药物、精神安定剂、苯二氮卓类、巴比妥酸盐和异丙酚。在镇静过程中应该持续对患者的疼痛进行评估。
进行骨折风险评估,包括肿瘤类型、已接受的治疗、患病时间、肿瘤大小、病灶位置、病变为溶骨性或成骨性、病变是否引起症状等。 1989年,Mirelsr8]回顾性研究了38例患者的78处长骨骨转移瘤病变后制定了Mirels评分系统,其4个变量分别是:病灶位置(上肢、下肢、转子周围);疼痛程度(轻度、中度、重度);病变类型(溶骨型、成骨型、混合型);皮质破坏程度(<1/3、1/3~2/3、>2/3)。Mirels评分合计12分,≤7分表明病理性骨折风险较低(“%),8分时骨折风险为15%,而9分时骨折风险达到33%。当评分>9分时应进行预防性内固定。 对Mirels评分系统的可重复性、有效性和对不同经验水平训练背景的医生适用性进行的研究结果显示,其可重复性较强,适用于不同专业医生;单项中疼痛评分差异最大,以下依次为皮质破坏程度、病变类型和病灶位置;该评分整体敏感性达91%,特异性仅35%。尽管严格遵循Mirels评分系统可能会导致一定程度上的过度治疗,但是一旦患者出现病理性骨折,后果将更为严重。
脊柱是骨骼系统中最易为转移瘤侵犯的部位,其中70%发生于胸椎,20%位于腰椎,10%发生在颈椎。 转移瘤破坏椎体可造成严重疼痛、硬膜外脊髓压迫,导致感觉、运动功能障碍。以往脊柱转移瘤多接受放射治疗,但前瞻性随机临床试验结果表明,对转移瘤进行脊髓环绕减压、脊柱内固定,术后联合放疗与单独放疗比较,前者显著提高了治疗后能够行走患者的比例,保持了括约肌功能和肌力,延长了生存时间。 决定脊柱转移瘤患者预后的主要因素是原发肿瘤的病理类型,乳腺癌、前列腺癌、骨髓瘤、甲状腺癌、肾癌预后较好。80%的脊柱转移瘤患者可以从外科治疗中获益。因此,对于预后较好的患者应进行积极的外科治疗。
局部放疗是对骨转移瘤进行姑息性治疗的有效方法,对于70%以上的患者具有明显止痛效果,40%-60%的患者能够完全缓解疼痛,患者接受放疗后最快48 h即可以改善症状。 对进行常规分割、短期分割和快速分割放疗的病例进行比较发现,总体上76%的患者疼痛减轻,常规分割放疗的疼痛完全缓解率为8l%,短期分割为65%(P=O.03),快速分割为46%(P=0.0001)。 放疗作用机理是放射线抑制或杀伤肿瘤细胞,阻止对骨的侵袭破坏,提高成骨细胞活性,增加胶原蛋白合成形成新骨。放疗常需要配合手术等其他治疗,单独应用多见于:(1)无法耐受手术,预期生存期短于6个月;(2)病理性骨折风险较低;(3)脊柱病变无明显脊柱不稳和神经症状;(4)骨盆肿瘤未累及髋臼,无明显功能障碍者;(5)对放疗反应敏感的肿瘤。 需要注意的是,放疗治疗骨转移瘤并不能达到长期控制的效果。对12项随机试验进行回顾的结果显示,多数患者治疗后的疼痛缓解时间短于生存时间。