高雨农教授谈卵巢癌维持治疗与长期管理卵巢癌虽然不是发病率最高的妇科恶性肿瘤,但由于卵巢癌难以被早期发现,大多数卵巢癌患者在诊断时已处于晚期,所以病死率较高,占妇科疾病前五位。近年来,卵巢癌维持治疗相关研究取得极大进展,维持治疗能够延长卵巢癌患者的生存期,给卵巢癌患者带来希望。在本文中,让我们与北京大学肿瘤医院高雨农教授一起探讨卵巢癌的维持治疗与长期管理。【专家简介】高雨农,主任医师,妇科肿瘤专业医师,北京肿瘤医院妇科主任;中华医学会妇科肿瘤分会常委;中国抗癌协会妇科专业委员会常委;北京医学会妇科肿瘤分会常委;中国老年学和老年医学学会妇科分会常委;中国医促会妇产科学会副主任委员;中华医学会老年学会委员;中国妇产科临床编委;中国癌症研究编委会委员;肿瘤研究与临床编委会委员。一、卵巢癌治疗现状1.发病机制:绝大多数卵巢癌呈散发状态,根据近年来卵巢癌发病数据统计,至少有15%卵巢癌发病是由遗传(基因突变)导致。由于早期卵巢癌难以诊断,且无有效的筛查手段或发病机制不清等原因,无法对人群进行筛查,所以大多数患者在诊断时已是晚期。目前,卵巢癌患者5年生存率在40-50%。2.治疗:手术为主辅以化疗是卵巢癌治疗原则,卵巢癌的治疗是一个漫长的过程,症状——分期手术——化疗——复发,直至复发多次,最后病死。近年来,在卵巢癌治疗方面,维持治疗已有了一级循证医学证据,成为卵巢癌治疗的主要方式。另外,由于晚期卵巢癌多次复发,无铂间期逐渐缩短,所以卵巢癌的治疗主要集中于延长无铂间期。二、卵巢上皮性癌的基本治疗手术治疗:全面的分期手术,满意的肿瘤细胞减灭术。辅助化疗:以铂为基础的联合化疗。维持治疗:目前,维持治疗已经全面开展(初治、复发及再复发后卵巢癌的维持治疗已经进入临床)卵巢癌的整个治疗过程如下图所示:高教授小提示:晚期卵巢癌患者减瘤手术后,在以铂为基础的化疗中,进行维持治疗,患者具有较高满意度。三、维持治疗维持治疗是指初始治疗癌症病情得到控制后,为防止癌症复发提供的长期持续的治疗方法,包括药物、疫苗或抗癌的抗体。卵巢癌的维持治疗指在完成充分减瘤手术和化疗周期数,肿瘤得到最大程度缓解后,再延长治疗,是患者保持获益的治疗方式。必要因素:安全、疗效、经济。卵巢癌维持治疗的目的:巩固初始治疗的疗效;延长PFS(无疾病进展),更长时间的控制疾病;延长PFS(无铂间期),增加再次用铂的敏感性。四、有效的维持治疗方案1.紫杉醇(12个月)方案:紫杉醇单药维持治疗虽然有效,但由于副反应的存在和不可耐受毒性,各大指南中没有推荐,所以紫杉醇的维持治疗是不可取的。2.贝伐珠单抗:根据ICON7,一线加用贝伐珠单抗维持治疗中位PFS增加1.5个月;根据GOG218,一线加用贝伐珠单抗并维持治疗中位PFS增加3.8个月,从GOG 218和ICON7的两个研究来看,贝伐珠单抗用于一线维持治疗时,患者PFS虽然有所延长,但获益不明显。3.PARP抑制剂维持治疗Study19、SOLO-2证明PARP抑制剂(奥拉帕利)可用于二线及以上维持治疗;而SOLO-1证明PARP抑制剂(奥拉帕利)可用于一线维持治疗。1)受益者卵巢癌初治患者,gBRCA突变(胚系突变)或sBRCA(体系突变)。复发卵巢癌患者,铂类敏感复发既往未检测出BRCA或HRD者,也可以从PARP抑制剂维持治疗中获益。PARP抑制剂潜在获益人群,高级别浆液性腺癌/子宫内膜样腺癌。BRCA突变、铂敏感复发(前次铂类治疗后缓解,且无化疗期大于6个月)者。2)PARP抑制剂一线维持治疗的应用适用者:初始含铂方案化疗后达到CR/PR,FIGOII-IV期的g/sBRCA突变的卵巢癌患者(证据水平/推荐分级I/B)。应用时机:含铂方案一线化疗至少6个疗程后,二线化疗至少4个疗程后,评估疗效达到CR/PR,患者体能状态得以恢复后进行。且尽可能在化疗结束后8周内,建议尽早进行维持治疗。维持时间:一线(初治)PARP抑制剂维持治疗的患者,可以考虑维持治疗持续至2年。3)PARP抑制剂复发后维持治疗的应用适用者:铂敏感复发的卵巢癌患者,无论患者既往是否接受贝伐珠单抗治疗,当含铂治疗达到CR/PR,维持治疗直至疾病进展(影像学复发)或不可耐受毒性。既往接受PARP抑制剂维持治疗的患者,小规模回顾性研究提示。既往PARP抑制剂维持治疗失效者,有可能仍然获益于PARP抑制剂治疗。4)PARP抑制剂治疗用药方案奥拉帕利:300mg,2次/天尼拉帕利:200mg/天(体重<72kg或血小板计数<150000ul)300mg/天鲁卡帕利:600mg,2次/天五、维持治疗的管理卵巢癌维持治疗的管理非常重要,不可忽视。可从以下三方面对维持治疗进行长期管理。定期评估疗效,包括临床症状体征,生化指标(如CA-125),影像学评估等。安全性管理:加强患者教育,定期随访。有关副反应:定期监测血常规,观察贫血、血小板减少、消化不良、疲乏等不良反应。高教授小提示:卵巢癌含铂治疗随线数增多,无铂治疗间期缩短,铂耐药的发生率增加,患者从维持治疗中获益的可能性与获益程度逐渐降低,所以,卵巢癌患者应该尽早进行维持治疗。综上所述,卵巢癌具有发现晚、高复发、高死亡率等特点,是对女性健康威胁最大、致死率最高的妇科恶性肿瘤之一,手术联合化疗是主要治疗手段,但随着疾病进展,大多数患者还会因为反复复发、复发间隔逐渐缩短,最终发展成为铂耐药、无有效治疗手段。近年来,卵巢癌维持治疗研究有了重大进展,其中,PARPi在卵巢癌维持治疗方面取得了令人欣喜的成绩,2019年NCCN指南肯定了PARPi维持治疗的作用,让卵巢癌患者重燃生命希望。分享:
绝经后阴道流血是中老年妇女的常见症状,原因多种多样,其处理尚缺乏共识,和医疗机构条件、医生经验以及患者意愿有关。但首先需要排除子宫内膜癌,绝经后阴道流血的女性发生子宫内膜癌的风险大约10%,因此不可掉以轻心,可行经阴道超声检查,如子宫内膜厚度超过3~5 mm,建议取子宫内膜活检。绝经后阴道流血存在N种可能,可见于生殖道肿瘤,也可见于多种疾病:1.子宫内膜癌 是发达国家最常见的妇科癌症,占女性癌症病例的5%,相关死亡率逐年增加,占癌症死亡人数的2%,预计未来10年内形势会持续恶化。高危因素包括:肥胖、老龄化、初潮早绝经晚、未产、代谢综合征(肥胖-高血压-糖尿病症候群)、绝经后雌激素替代治疗或长期服用他莫昔芬、子宫内膜增生、癌症家族史等。90%的子宫内膜癌患者出现绝经后阴道流血,需引起高度警惕。2.子宫内膜息肉 是子宫内膜局部血管和结缔组织增生形成息肉状赘生物,大小及数目不一,是绝经后阴道流血最常见原因。大多数患者于查体时发现子宫内膜增厚,后经宫腔镜检查证实。尽管息肉可以发生恶变,但荟萃分析证实其发生子宫内膜癌的风险较低。3.粘膜下子宫肌瘤 子宫肌瘤向宫腔内生长,对月经影响较大,患者往往表现为月经频发、经量多、经期延长,通常导致绝经延迟。部分患者宫腔镜特征与子宫内膜息肉不易鉴别,行宫腔镜电切术后,可经病理证实。4.老年性阴道炎 老年女性因卵巢功能衰竭,雌激素水平降低,阴道壁的弹性组织减少,阴道粘膜萎缩变薄,容易引起老年性阴道炎,表现为阴道分泌物增多、稀薄、淡黄色,严重者呈脓血性白带,有臭味。妇科检查发现阴道黏膜充血,有小出血点,甚至可见浅表溃疡,宫颈萎缩充血。治疗方面需要适当补充雌激素,增强阴道抵抗力,抑制细菌生长。5.子宫内膜炎 绝经后子宫内膜炎与老年性阴道炎往往并存,也与体内雌激素水平低落有关,由于子宫内膜菲薄,容易受到病菌侵袭,导致炎症发生,严重者可发生宫腔积脓,但子宫内膜活检阴性,抗生素治疗有效。6.宫颈息肉 宫颈息肉为宫颈口脱出粉色或鲜红色质软赘生物,呈条状、片状或不规则形状,常表现为性接触性出血,妇科检查即可发现,容易确诊。7.子宫内膜增生或子宫内膜上皮内瘤变 病理方面需要鉴别子宫内膜增生是否伴有不典型增生,不伴有不典型增生的患者注意查找原因,密切随访;对于不典型增生的患者建议行全子宫及双侧附件的切除,术中需联系快速冰冻,有助于明确手术范围。8.激素替代 不规则出血是激素替代治疗的副作用之一,特别是应用激素替代治疗的前6个月,与子宫内膜血管管径变化、血管增生以及血管完整性调节有关。由于雌孕激素复合制剂对子宫内膜具有保护作用,该类女性患子宫内膜癌的风险明显下降,但如果出现持续不规则出血,需警惕子宫内膜癌的发生。9.他莫昔芬 他莫昔芬是选择性雌激素受体调节剂,能与靶器官雌激素受体结合,阻断雌激素介导的信号传导通路,抑制乳腺癌的生长。但对子宫内膜却表现为雌激素样作用,长期服用他莫昔芬可引起不规则子宫出血、子宫内膜增生、子宫内膜息肉、甚至子宫内膜癌变,特别是绝经后患者。因此该类患者治疗前需行阴道超声或宫腔镜检查评估子宫内膜,并密切随访,如有异常及时治疗。10.节育环异常 许多老年女性由于畏惧手术,致使节育环长期滞留宫腔,且易导致上行性感染,引起宫腔积脓,是老年女性异常出血的原因。由于生殖器官的萎缩,宫颈内口粘连狭窄,节育环常嵌顿于子宫肌层,取环困难,建议该类患者在宫腔镜下取环,避免盲目钳夹钩取失败及器官损伤。11.其他妇科恶性肿瘤 子宫颈癌、子宫肉瘤、输卵管癌、卵巢恶性肿瘤等均可表现为绝经后异常子宫出血、阴道排液、下腹痛、以及盆腔包块等,妇科检查、B超、CT、肿瘤标记物、分段诊刮等均有助于鉴别诊断。 女性绝经后出现阴道流血,万不可粗心大意,应及时就诊,查明原因,并给予针对性治疗。祝愿广大老年女性朋友摆脱妇科疾病困扰,安享幸福晚年。
全网发布:2016-01-07 17:54发表者:万希润化疗在妊娠滋养细胞肿瘤的治疗中疗效占有极为重要的地位。一方面,化疗是妊娠滋养细胞肿瘤的主要治疗手段,对于大多数患者而言,可以仅仅通过化疗即获得治愈的效果。另一方面,患者一旦出现耐药,其治疗效果将大受影响,耐药导致的疾病进展是妊娠滋养细胞肿瘤的主要致死因素。因此,化疗应用的质量水准是影响妊娠滋养细胞肿瘤疗效的主要因素,应当引起高度的重视。本文根据国内外妊娠滋养细胞肿瘤化疗的现状和北京协和医院滋养细胞疾病诊治中心日常工作所遇到的问题,提出以下参考意见。一、重视妊娠滋养细胞肿瘤诊治的特殊性,提倡由专科医生进行相对集中的化疗化疗是恶性肿瘤治疗的主要手段之一,它是一项高度专业化的工作,只有具备相应专业素养的专科医生才能胜任,肿瘤专科医师队伍的建设是大势所趋、方兴未艾。妊娠滋养细胞肿瘤是一种少见的、高度恶性的妇科肿瘤,其临床、病理特点和治疗手段都具有明显的特殊性。一方面,由于其乃少见肿瘤,即使对于大多数妇科肿瘤专科医师而言,每年所见也往往仅寥寥数例,难以积累有效的诊治经验。另一方面,妊娠滋养细胞肿瘤通过规范治疗能够获得极佳的治疗效果,这就使得因不规范治疗而造成的不良预后显得尤为遗憾。在我们的临床实践中,绝大部分耐药患者都有接受非中心不规范化疗的经历,有些后果十分严重。基于以上情况,对于妊娠滋养细胞肿瘤的治疗,包括化疗,宜提倡集中于具有相当经验的中心由专科医生进行。将各医院散见的妊娠滋养细胞肿瘤病例相对集中到地域中心条件较好的医院由专科医生进行治疗,不但有利于治疗的规范化,也有利于经验的总结和临床研究的开展,从而提高妊娠滋养细胞肿瘤的诊治效果。以英国和美国为例,英国由于公费医疗制度带来的严格转诊程序,使得妊娠滋养细胞肿瘤病例集中于二家中心进行治疗,总体疗效有了很大的进步;而在美国,虽然也有几个妊娠滋养细胞肿瘤诊治中心,但并没有强制性的转诊制度,不少患者散布于非中心进行治疗,总体疗效进步不大。二、根据妊娠滋养细胞肿瘤的特点合理、规范地使用化疗,并辅以必要的综合治疗妊娠滋养细胞肿瘤之所以能够取得良好的化疗效果,与该肿瘤的二个突出特点密切相关,即肿瘤细胞倍增时间短和能够分泌人绒毛膜促性腺激素(hCG),前者决定了妊娠滋养细胞肿瘤对于化疗高度敏感,后者使得我们能够敏感而特异地观测到肿瘤负荷的变化从而能够相应地调整治疗策略。对于任何肿瘤而言,应当基于该肿瘤本身的特点选择具有针对性的化疗药物和化疗方案。妊娠滋养细胞肿瘤细胞倍增时间短,大约48小时,这就意味着其DNA合成很活跃,因而对于抗代谢药物极为敏感。从国内外的普遍经验来看,妊娠滋养细胞肿瘤的一线单药化疗主要为抗代谢药物(如5氟尿嘧啶、甲氨喋呤等),一线联合化疗方案中抗代谢药物也是主要组成部分。不含抗代谢药物的方案通常是二线方案,诸如一些含铂类、紫杉醇等药物的方案,多用于一线方案治疗失败的耐药患者。众所周知,初始治疗的成功与否对于妊娠滋养细胞肿瘤的预后具有重大影响。遗憾的是,在我们的临床实践过程中,因初治时使用化疗药物或化疗方案不规范而导致耐药者时有所见,有因对于妊娠滋养细胞肿瘤的特点认识不足而随意引用其它肿瘤的化疗方案者,也不乏使用随意组合、查无出处的方案者。由于妊娠滋养细胞肿瘤普遍的化疗敏感性,任何化疗药物往往都具有一定的疗效,再加上疗效不佳的患者往往转诊他处,如果缺乏严格的随诊,则这类方案的使用者往往会对于这些方案的疗效得出高估的评价,造成的危害也就会持续下去。创新是值得提倡的,但是应当遵循临床研究的原则进行科学的探究,需要反复的符合循证医学和医学伦理学原则的临床验证。特别是对于初治的妊娠滋养细胞肿瘤患者而言,由于已经有多套公认效果优异的化疗方案,仍然不从肿瘤特点出发选用药物和方案显然是不合适的。除选用合理的药物外,在使用的过程中也须遵循合理的措施。在使用药物的顺序上,应当首先使用细胞周期非特异性药物,以期在肿瘤细胞被大量杀灭之后,原处于静止期的细胞进入增殖周期,之后再使用细胞周期特异性药物,方能取得最佳的肿瘤细胞杀灭效果。在用药方法上,抗代谢药物作为细胞周期特异性药物,需要维持较长的有效浓度时间,以达到满意的治疗效果,一般以采取静脉滴注的方法,匀速维持规定的时间。在使用任何化疗方案之前,最好找出原始文献认真研读,做到了解透彻、不打折扣,切忌随意减量、延长化疗间期,以免降低疗效、诱导耐药。值得注意的是,不同方案的化疗间期差异很大,切忌混淆。化疗间期通常指停用化疗天数,而不是本次化疗第1天到下次化疗第1天的时间间隔。对于5FU+KSM这样每程化疗天数比较长的方案而言,误解化疗间期含义的后果往往是严重的,化疗间期过短造成严重毒副反应的事件并非罕见,应当引起高度重视。而对于EMA/CO、EMA/EP而言,使用方法是单周EMA、双周CO(或EP),每周都有化疗,而并非CO(或EP)15天后再开始下一轮EMA/CO(EMA/EP)。临床上有时还可以看到将异位妊娠和妊娠滋养细胞肿瘤的MTX用法搞混淆者。以上种种,都可能出现严重后果,万万不可大意。值得注意的是,化疗是治疗妊娠滋养细胞肿瘤的主要手段而不是唯一手段,静脉用药也并非化疗的唯一途径。根据患者的特点,采取有针对性的个体化综合治疗手段,是取得最佳疗效、减少毒副作用的最佳途径。特别是对于耐药妊娠滋养细胞肿瘤患者而言,采取包括手术在内的综合治疗尤为重要。三、重视化疗毒副作用的认识与处理,保障化疗安全、可行通常,相对于某个化疗方案的使用方法而言,医生对该化疗方案毒副作用的研读往往较为粗略。特别是当我们开始使用一个新的化疗方案时,我们对于其潜在的毒副作用的认识通常是远远不够的。而毒副作用的发生,不但损害患者健康、降低其生活质量,还会造成后续治疗的延误,诱导化疗耐药,严重时甚至直接危及生命。而且,严重毒副反应的发生还会打击医患双方的信心,影响治疗的有效进行。作为一名涉及肿瘤化疗工作的医生,除应当对于一些常见的化疗毒副作用具有足够的认识并能够应付余裕外,还应当对于一些特殊的化疗毒副作用有深入的认识。相对于其他妇科恶性肿瘤,妊娠滋养细胞肿瘤的化疗方案的化疗药物种类和/或剂量具有明显的特殊性,因而其毒副反应也有一些不同的特点,应当对此有足够的认识与重视。像5氟尿嘧啶(5FU)引起的菌群失调性腹泻和心肌损害、甲氨喋呤(MTX)引起的肾小管损害以及VP16引起的继发肿瘤等等,都是一般妇科恶性肿瘤化疗中极少遇到而妊娠滋养细胞肿瘤化疗中可能遇到的问题。特别是5FU可能引起菌群失调性腹泻问题,如果没有足够的认识,腹泻出现后贸然继续化疗和/或滥用收敛药物,不及时采取相应治疗措施,有可能导致极为严重的后果。大剂量MTX使用时需水化并碱化尿液,还需四氢叶酸解救,否则可能出现严重毒副反应。还有抗代谢药物所致的黏膜溃疡问题也是其他妇科恶性肿瘤化疗中较为少见的问题。粒细胞集落刺激因子(GCSF)的使用为化疗导致的粒细胞减少的处理带来的革命性的改变,但使用中存在的问题也不少。有的单位在化疗过程中边打化疗边使用GCSF,这种不规范用法有可能患者的骨髓衰竭,应当避免。规范用法应当是距离化疗至少24小时,且不应与化疗同时使用。鉴于正确认识和恰当处理毒副作用的重要性,在使用任何化疗方案前,除对于化疗方案的内涵应当进行深入的理解与学习外,必须对于可能的毒副作用有清醒的认识并具备应对措施,再结合具体患者的具体情况实施个体化治疗。四、化疗是一个需要团队合作的系统工程,需要沟通、合作与培训化疗是一个需要团队合作的系统工程,不但需要主管医师具有较高的理论与实践素养,而且需要本科室医护人员、协作科室医护人员、影像与化验人员和患者及家属的良好沟通与合作,才能取得良好的疗效。为打造良好的团队,首先需要培训直接参与化疗工作的医护人员,使其对于妊娠滋养细胞肿瘤化疗的特殊性有着较为深入的掌握,从而能够从细节入手,加强过程管理,切实实现治疗意图。诸如采取保证体重测定的准确性的措施、药品输注时的一些顺序/速度/彻底性的规定与意义、药物毒副作用防治的措施等等,需要反复强调,领会以后才能得到严格执行,最终达到应有的化疗效果。为达到良好的治疗效果,还需得到有关临床科室的通力协作。例如,肺转移瘤手术有以下三个细节:1)围手术期需要同时给予化疗,这在一般外科手术时是禁忌的;2)肺叶切除时,须先行结扎静脉,再结扎动脉,而通常的手术步骤是恰恰相反的;3)胸腔引流管拔除时,一般通过它给予5FU胸腔注射。再如对于一些极其危重的患者,有时需要在重症监护的条件下进行化疗,这无疑是非常具有挑战性与危险性的举措。还有妊娠滋养细胞肿瘤的动脉介入治疗,也有很多不同于其他肿瘤的特殊性。显然,如果没有良好的沟通与信赖,这些要求是很难达到的,最佳疗效也就难以获得。血清hCG的测定和影像学检查是监测妊娠滋养细胞肿瘤病情变化的重要手段。敏感、可靠而及时的血清hCG测定是适时、准确地判断病情变化与疗效,从而相应采取恰当的治疗举措的必要条件。妊娠滋养细胞肿瘤患者血清hCG的成分、数量级和正常范围都与一般妊娠时有所不同,实验室的监测技术水平直接关系到对于病情把握的准确性。化疗中,需要频繁监测血象、肝肾功能等,以便及时发现毒副作用,避免造成严重后果。因此,加强沟通与合作,打造高水平的辅助科室队伍,是十分重要的。患者与家属是化疗团队中重要的一方力量。不但应当让患者与家属了解妊娠滋养细胞肿瘤的性质和其可治性,让其树立战胜疾病的信心;还应让其了解治疗中可能出现的问题以及如何配合治疗的顺利进行,明了所采取的治疗措施的目的和意义。例如,如果患者不了解输注5FU时需要匀速滴注6-8小时,她就可能自行调整输液速度,从而影响治疗效果;如果患者不了解化疗所致腹泻的特殊性,她就可能按照普通腹泻而自行服用收敛药物;如果患者和/或家属不知道妊娠滋养细胞肿瘤的可治性,一些危重患者可能就可能过早放弃治疗;等等。因此,加强健康教育工作,取得患者与家属的理解与配合,是保证化疗有效进行的重要措施。
2016-05-11 中国宫颈疾病网 近日现代健康报刊登了别将“HPV阳性”和宫颈癌划等号的文章,引起了社会大众对于HPV感染的广泛讨论与深思。对于健康人群进行体检,查出了HPV阳性,是否意味着有不洁性行为?该如何处理?需要再做什么检查?能否正常怀孕生子? 随着近期HPV疫苗的热度不断提升,宫颈癌筛查以及相关话题再次被推到了风口浪尖。相信随着健康体检、孕检和宫颈癌筛查的日渐普及,越来越多的患者会向医生提出这些问题。 HPV阳性带来的困扰和家庭纠纷 一位女性朋友向健康报小编留言道,刚参加了单位的免费体检,拿到报告单“一下掉进了冰窟窿”,显示其感染了HPV52和56“高危”,并注明“高危HPV感染可导致恶性病变,最终可发展成浸润性宫颈癌”。 随后交流了解到,这位女士37岁,是一名基层公务员,平时也没觉得有何不适,看了报告才发现居然已经这么严重,想着女儿还小,当晚便潸然泪下,一连几夜辗转难眠。 另一女士查出HPV阳性后,虽然由丈夫陪同去医院看病,但两人在门诊竟吵了起来,原来丈夫囫囵吞枣看过一些资料,说HPV主要通过性行为传播,称若性伴多,感染HPV的几率也会增大。妻子也怒了,说自己阳性肯定是丈夫在外沾花惹草…… 还有一些正在备孕的女性也忧心忡忡,自己还这么年轻,感染了HPV阳性,孩子还能要吗?自己是不是很快也会“挂”了? 九成女性通过免疫系统自愈 自从德国科学家明确了HPV(人乳头瘤病毒)与宫颈癌的因果关系后,这个词就变得炙手可热,但对于广大女性来说,大有“谈虎色变”之势。 宫颈癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一,它最常见的类型是鳞状细胞癌,与HPV感染有因果关系,但并不能说HPV阳性就一定会发生宫颈癌。目前已知的HPV亚型有近200种,大多数不会引起宫颈癌,只有14种高危亚型,最常见的有16和18型。其实女性一生中,感染HPV的风险要超过50%,也就是说超过一半,而这些感染者有约九成可在一至两年,通过人体自身的免疫力清除掉HPV,即转阴自愈。剩下的若超过一年还未清除掉HPV,其中也只有极少一部分最终会发展成宫颈癌。 为了不让这个哪怕1%的几率降临在自己身上,就需要定期找医生排查。可先进行宫颈脱落细胞学检查,如TCT或LCT和HPV联合检测,第二步做个阴道镜检查,有问题的话再进行第三步宫颈组织病理学分析诊断。 请不要以科学的名义吓唬患者 临床中,妇科大夫确实接诊到不少一提HPV阳性就崩溃的患者,其实对于它的阳性结果,客观的解释应是持续性感染,有可能导致子宫颈上皮内瘤变,极少数患者进而会发展成宫颈癌,这一过程通常需要10-20年。高危型HPV持续感染性阳性说明患者需要定期筛查,这并不是宣判一个病毒感染的女性“死缓”。目前很多医院,所出具的报告是同一家公司的仪器检测而得的,报告也是公司设计,有的医生不仔细审核,就让荒唐的化验单到了患者手中,这让没有医学背景的女性“情何以堪”。 比如仅因HPV阳性而去怀疑对方,甚至闹离婚,很可能是冤枉了对方,很多时候并没有很明确的原因,可能只是接触过感染者的衣物、生活用品等,女性就感染了HPV,并不一定是“乱搞”染上的。 对于备孕的女性,也请放心,HPV感染宿主后不进入人体血液循环,孕期不会影响胎儿发育,也不会致畸,很多婴儿出生时感染HPV是可能的,主要是接触了被HPV污染的羊水,但两年内会自己清除。建议孕前若没进行宫颈的防癌检查,孕早期体检可以做一次宫颈细胞学检测。
子宫腺肌病(adenomyosis)是指子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层形成弥漫或局限性的病变,是妇科常见病。本病的治疗手段较多,临床决策需结合患者的症状、年龄和生育要求进行个体化选择,并且常常结合药物、手术等综合性治疗方案。现就子宫腺肌病的临床特点和治疗,尤其是手术方式及手术指征等进行总结, 以期指导临床治疗。 病因 子宫腺肌病是内异症由基底层子宫内膜侵入肌层生长所致,多次妊娠及分娩、人工流产、慢性子宫内膜炎等发生密切相关。其次高雌激素血症与子宫肌腺病的关系引人注目。 病理 异位内膜在子宫肌层多呈弥漫性生长,累及后壁居多,故子宫呈均匀性增大,前后径增大明显,呈球形,一般不超过 12 周妊娠子宫大小。因局部反复出血导致病灶周围纤维组织增生所致,故与周围肌层无明显界线,手术时难以剥除。镜检特征为肌层内有呈岛状分布的异位内膜腺体和间质。 临床表现 主要症状为:1. 痛经:半数以上患者有继发性痛经;2. 月经异常:月经过多、经期延长或不规则出血;3. 不孕;4. 子宫增大:妇科检查子宫呈均匀性增大或局限性结节隆起,质硬且有压痛,经期压痛明显。可合并子宫肌瘤和内异症。 诊断 根据症状、盆腔检查及以下的辅助检查可作出初步诊断:1. 超声检查显示子宫增大,肌层增厚,后壁更明显,子宫内膜线前移。病变部位为等回声或回声增强,其间可见点状低回声,病灶与周围无明显界限。2.MRI 检查显示子宫内存在界线不清、信号强度低的病灶,T2 加权像可有高信号强度的病灶,子宫内膜-肌层结合带变宽,宽度>12 mm。MRI 对子宫腺肌病的信号较为特殊, 诊断准确率达 100%。3. 血清 CA125 水平多数可升高,阳性率达 80%。4. 病理检查是诊断的「金标准」。 治疗 总体原则:应视患者肌腺病的严重程度、年龄及有无生育要求而个体化选择治疗方案。 1. 期待疗法:用于无症状、无生育要求者。 2. 药物治疗:对于年轻、希望保留子宫者使用口服避孕药或曼月乐(LNG-IUS);子宫增大明显或疼痛症状严重者,可应用 GnRH-a 治疗 3~6 个月后,再使用口服避孕药或 LNG-IUS。LNG-IUS 治疗初期部分患者会出现淋漓出血、LNG-IUS 下移甚至脱落等需加强随诊。 3. 手术治疗: (1)根治性手术:子宫切除术的手术指征及途径的选择:如果腺肌病患者无生育要求,且病变广泛、症状重保守治疗无效、合并子宫肌瘤或者存在子宫内膜癌的高危因素如家族史、肥胖、糖尿病或者多囊卵巢综合症的情况下,建议行子宫切除术。以全子宫切除为首选,一般不主张部分子宫切除。 原因有以下几点:(1)子宫颈腺肌症的残留;(2)不能有效切除同时存在的内异症。约半数以上的子宫腺肌症同时存在内异症,而内异症的病灶常常位于子宫颈后方及宫骶韧带处,部分子宫切除术由于保留了宫颈,导致内异症病灶的残留以及术后疼痛症状的持续存在;(3)发生子宫颈病变的可能。 (2)保守性手术: ①子宫腺肌病病灶切除术: 适用于年轻、有生育要求的患者。术前行 MRI 检查或彩超明确病变及病变范围。手术要求尽量切除病变组织,可以明显改善症状,增加妊娠几率。但子宫腺肌病病变多为弥漫性,界限不清,彻底切除病灶非常困难。单纯子宫腺肌病病灶切除术对疼痛缓解不明显。对于子宫体积大、贫血的患者,术前可应用 GnRH-a 减少子宫血运,缩小体积,纠正贫血,有助于手术的操作。研究报道术前应用 GnRH-a 3 月可以使子宫体积减少 50.8%。 子宫腺肌病病灶切除术的手术要点:尽量切除病变组织,判断病变组织是否切净可根据组织的外观、质地以及血运情况综合考虑。由于手术切口张力通常较大,不易对合。故如果切口较长,腹腔镜下缝合比较困难,可以开腹手术完成。单纯的子宫腺肌症病灶切除术术后疼痛缓解率低,复发率高。因此要寻找有效的辅助手术方法。手术可以从减少子宫血运使病灶萎缩或者阻断子宫神经通路减轻痛觉的神经传导来考虑。 ②子宫病灶电凝术:子宫腺肌病病灶采用电凝术可以让病灶坏死,从而达到治疗目的。但很难判断电凝是否完全。电凝术后病灶被疤痕组织替代,术后妊娠子宫破裂的机会大大增加。对于 40 岁以上肌层内病变广泛且不能有效切除病灶的患者,而患者无生育要求但希望保留子宫,可以考虑这种选择。 子宫病灶电凝术的手术要点:如果技术可行,应电凝子宫动脉上行支;应用单极或者双极电凝钳电凝子宫病灶。理论上而言,双极电凝热传导机会较少;电凝的范围和可以通过减少电流的强度和作用时间来控制。要注意子宫表面组织的坏死,以免造成日后粘连的形成,因此手术中电针绝缘部分要深入到子宫浆膜下数毫米,电针穿刺的深度、间距以及双极电极之间的距离都要控制在适当的范围。 ③子宫内膜切除术:最适合子宫内膜和子宫肌层交界处病灶的切除,或者侵润肌层较浅病灶的处理,可有效改善疼痛及月经量过多等症状。术后患者月经量明显减少,甚至闭经、痛经好转或消失。该术式对轻症患者有明显效果,但对中、重度患者无效。对侵润肌层较深的病灶,单纯子宫内膜切除术效果较差,可同时行腹腔镜下子宫病灶切除或者子宫肌层病灶电凝术。对无生育要求的妇女,则建议子宫切除。 子宫内膜切除术的手术要点:子宫内膜切除的范围包括子宫内膜全层及内膜下 2~3 mm 的肌层。由于子宫肌层的血管多在 5 mm 以上的肌层内,故肌层切除过深可以导致出血,且有可能导致闭经或造成盆腔子宫内膜种植。 ④腹腔镜子宫神经阻断术 (uterine nerve ablation, UNA) 和骶前神经阻断术 (presacral neuromectomy, PSN):目前认为该手术方式是治疗疼痛的有效的手段之一,尤其对于强烈希望保留子宫的女性而言。子宫的感觉神经与交感、副交感神经伴行,阻断这些神经的通路,可能阻断痛觉的神经冲动信号向中枢的传导,从而减轻症状。 腹腔镜子宫神经阻断术和骶前神经阻断术的手术要点:LUNA 手术操作较为简单,而 LPSN 手术风险较大,需要更多的手术技术。LPSN 的并发症包括血管损伤、便秘、泌尿系统症状以及乳糜腹水等。 ⑤子宫动脉栓塞术(uterine artery embolization, UAE):痛经明显者可以考虑子宫动脉栓塞术。栓塞治疗是以痛经、月经量等临床症状改善为主要疗效评估标准。有研究证明子宫腺肌病行血管介入性治疗,中远期临床有效率达 82.39%。 子宫动脉栓塞术的手术要点:子宫腺肌病的靶血管是双侧子宫动脉上行支,为提高疗效,同时完全栓塞子宫腺肌病病灶内和周边的细小血管,可使用直径小的栓塞剂。但要注意的是微小的栓塞剂一旦进入子宫内膜、卵巢血管网、子宫动脉输尿管支就会导致子宫性闭经、卵巢性闭经、泌尿系统损伤。 ⑥高强度聚焦超声消融术(High Intensity Focused Ultrasound, HIFU):适用于以痛经症状为主,且单层子宫壁厚度 ≥ 30 mm 的子宫腺肌病患者。其原理是利用超声波在组织的可穿透性、能量沉积性及可聚焦性等,将体外超声波发射聚集于靶组织,并将声能转化为热能,使靶组织内温度迅速升高到 60~100℃,通过高热效应、机械效应、空化效应、免疫效应等使靶组织发生凝固性坏死而达到治疗效果。 高强度聚焦超声消融术的手术要点:对于有生育要求的女性,应该注意保护内膜,使焦点距离内膜大 15 mm,甚至放弃治疗靠近内膜的病灶。 4. 合并不孕的治疗 对于有生育要求的子宫腺肌病患者,可选择药物治疗(GnRH-a)或保守性手术加药物治疗后积极行辅助生殖技术治疗。应注意保守性手术后妊娠子宫破裂的风险。对于无生育要求者,可选择药物治疗长期控制症状或保守性手术加药物治疗,也可切除子宫。 总结 子宫腺肌病是导致痛经、月经量过多、不孕的重要因素,病理诊断是金标准。目前子宫腺肌病的发病有逐渐增加的趋势,其治疗的方法日趋多样化。与子宫肌瘤剔除相比,子宫腺肌症保守治疗后妊娠子宫破裂的危险更大。子宫肌瘤剔除后,正常的子宫缝合后并没有明显的肌层缺失。 而子宫腺肌症病灶侵入正常肌层内,病灶的切除也导致部分正常肌层的缺失,其后果是:妊娠期间子宫肌层的容量减少导致流产和早产;手术后的子宫壁的瘢痕以及肌层内剩余的腺肌症病灶,影响子宫的张力和强度;手术后由于病灶周围子宫肌层的缺失,切口张力增加、对合困难,导致切口周围斑子宫壁的薄弱。 因此,有生育要求的子宫腺肌症患者选择保守性病灶切除或者电凝术时,一定要考虑患者病情的严重程度,权衡各种治疗的利弊。因此,治疗方法的选择应在考虑患者年龄、生育要求、临床症状的严重程度、病变部位与范围、患者的意愿等的基础上采取个体化治疗方案。
人乳头状瘤病毒检测阴性的子宫颈癌--杨怀涛,薛德彬,陶祥,李再波,赵澄泉《中华病理学杂志》Chinese Journal of Pathology--2015年,44卷(1期)杨怀涛(Department of Pathology, University ofCincinnati Medical Center, Cincinnati,OH 45219,U S A),子宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。发达国家采用宫颈细胞学筛查已有60多年历史,子宫颈癌的发生率和病死率均明显降低,现在85%的新发病例出现在发展中国家。HPV)感染是子宫颈癌发生的必要因素,所以HPV检测已被广泛纳入子宫颈癌的筛查方案。例如对细胞学诊断不典型鳞状细胞(ASC-US)的患者再进行HPV检测以进一步分类指导治疗;对≥30岁的妇女可以进行细胞学和HPV联合检测。2014年4月,美国食品和药品管理局(FDA)首次通过了单独应用Roche cobas HPV检测筛查25岁以上女性的子宫颈癌,突显了高危型HPV检测在子宫颈癌筛查中的地位。高危型HPV检测之所以可以普遍甚至独立应用于子宫颈癌筛查,是基于高危型HPV与子宫颈癌密切相关。然而许多临床研究表明有一定比例的子宫颈癌患者的组织标本HPV检测呈阴性,其中包括真阴性(即确实存在与高危型HPV无关的宫颈癌)和假阴性(因取材不当或现有检查方法无法检测出标本中仅有的低滴度、低拷贝数的HPV)。如果采用细胞学和高危型HPV双检测、筛查周期延长至5年1次或以高危型HPV检测作为子宫颈癌唯一的筛查方法,就有漏诊和延误治疗的可能。本文在复习相关文献资料的基础上,探讨HPV检测阴性的子宫颈癌这一问题及其在子宫颈癌筛查和临床诊治中的意义。一、HPV检测阴性的子宫颈癌1.子宫颈液基标本HPV检测:最早获得美国FDA批准的HPV检测方法是杂交捕获试验2(HybridCapture 2,HC2,Qiagen公司)。新研发的HPV检测方法一般均要与HC2方法比对,并至少达到HC2的特异性和敏感性。然而,多项子宫颈癌患者细胞学标本研究均显示HC2存在不同比例的阴性率。Poljak等显示斯洛文尼亚的子宫颈癌HC2阴性率为12.6%。中国广东省和浙江省子宫颈癌的HC2阴性率分别为10.1%和5.0%。韩国的阴性率相似(鳞状细胞癌为5.2%、浸润性腺癌为11.6%)。澳大利亚的HC2于鳞状细胞癌组织学诊断前30个月时,HPV阴性率是8%,而子宫颈腺癌高达4/5。美国匹兹堡大学医学中心结果显示,约10%(3/31)子宫颈鳞状细胞癌患者在诊断前1年内有1次HC2阴性结果。14%(4/29)子宫颈腺癌(原位腺癌/浸润性腺癌)患者在组织学诊断前3年中有过HC2检查阴性历史。美国病理学家学会细胞学委员会组织的多中心研究观察了70例子宫颈癌患者在组织学诊断的前1年内和前1~3年HPV检测,其阴性发生率分别为9%、25%。上述结果表明单用HPV检测筛查子宫颈癌有严重的局限性。细胞学标本检测HPV可以出现假阴性,造成假阴性的原因可能有:(1)检测方法未包括所有类型的高危型HPV;(2)标本中仅有低滴度或低拷贝数的HPV;(3)标本中存在化学反应抑制物;(4)HC2检测方法敏感性不足;(5)标本取材不满意;(6)其他未知因素等。2.子宫颈组织学标本HPV检测:基于PCR方法的HPV检测及分型技术进步很快。大多数PCR技术使用退行性引物和/或通用引物扩增,然后对扩增产物作进一步分析确定HPV的亚型。最常用的PCR分析方法通过扩增HPV L1、E1或E6/E7区域。使用退行性引物和/或通用引物扩增的优点是通过一次PCR扩增即可检测出多种亚型的HPV。近年研发的LiPA25分析(荷兰Labo生化医学产品公司)使用SPF-10广谱引物进行PCR扩增后,再使用线性探针进行反向杂交,达到基因分型的目的,可同时检测25种不同的高危和低危型HPV。一项国际性回顾研究采用LiPA25方法分析了来自38个国家的共10575例浸润性宫颈癌病例,结果显示1598例(15%)为HPV DNA阴性。其中包括1234例鳞状细胞癌、290例腺癌、36例腺鳞癌和38例罕见组织学类型的浸润性子宫颈癌(包括未分化癌、神经内分泌癌、非特殊型癌、腺样基底细胞癌和腺样囊性癌)。HPV阴性的原因主要是技术问题(DNA降解和PCR检测效率的限制),约占60%的HPV阴性病例。病毒含量过低也可能是原因之一。另外Gheit和Tommasino提出了一种基于E7 PCR的分析方法,用于检测甲醛固定、石蜡包埋标本中的广谱HPV类型。其优势是兼有多重PCR方法的高度敏感性和Sanger测序法相似的特异性。这种基于E7 PCR分析HPV方法的特异性有赖于一种阵列引物扩展分析技术,可以检测37种不同的高危和低危型HPV亚型。Hopenhayn等用该方法对777例组织学确诊的浸润性子宫颈癌的HPV进行检测,也观察到9%的阴性率。Giorgi等分析574例浸润性子宫颈癌标本HPV感染状况。实验采用GP5+/P6+引物方法、LiPA25及Qiagen Multiplex PCR试剂盒检测HPV DNA,结果显示24例浸润性子宫颈癌为HPV阴性,阴性率为4.2%;2013年Tjalma等引报道了17个欧洲国家应用SPF1O-DEIA(DNA酶免疫分析)/LiPA25 PCR系统检测3162例浸润性子宫颈癌病例的HPV,结果显示8.2%的浸润性子宫颈癌为HPV阴性;de Sanjose等基于10575例浸润性子宫颈癌病例,其中1598例(15%)为HPV DNA阴性,多为年长患者和非鳞状细胞癌患者。在美国,子宫颈鳞状细胞癌的发病率明显下降,但宫颈腺癌的绝对和相对发病率均呈增加趋势,占全部子宫颈癌的10%~25%。2014年4月,Modern Pathology杂志线上发表了一份关于宫颈腺癌及其亚型组织学标本HPV基因分型的大宗研究报告。作者用SPF-10广谱引物PCR方法结合DNA酶免疫实验检测HPV。HPV基因分型用LiPA25方法。682例宫颈腺癌标本,总的HPV阴性率为37.2%。其中典型(普通型)宫颈腺癌HPV阴性率为28.2%(160/567),非特殊型腺癌为86.1%(31/36),透明细胞癌为80%(24/30),浆液性腺癌为75%(18/24),微偏腺癌为11/12,子宫内膜样宫颈腺癌为8/11,混合性浆液和透明细胞癌为2/2。在所有的115例非典型的宫颈腺癌病例中,HPV阴性率高达为81.7%(94/115)。换言之,大约82%的非典型/或非普通型子宫颈腺癌HPV检测阴性。An等综合报道了来自韩国研究资料显示宫颈腺癌总的HPV阴性率是10%。微偏腺癌极少与HPV感染有关,其HPVDNA阴性检出率有3/4。Houghton等应用HPV基因分型的线性芯片分析,结果显示9/40(22%)的普通型腺癌HPV阴性,而微偏腺癌3例、胃型3例、肠型3例、中肾型2例、透明细胞型3例、宫颈肝样癌1例均为HPV阴性。与此结果相似,Kusanagi等用多重PCR试剂盒(加拿大Qiagen公司)检测16种HPV亚型,结果显示7例胃型宫颈腺癌HPV阴性。Park等对26例少见亚型的宫颈癌进行了检测,其中透明细胞癌9例、胃型腺癌11例、微偏腺癌3例、中肾腺癌1例、浆液性腺癌1例和恶性中胚叶混合瘤1例,所有病例采用SPFl0PCR和LiPA法检测,除1例浆液性癌HPVl6型为阳性外,其余HPV检测皆为阴性。Kenny等用HPV基因分型的线性阵列方法检测7例宫颈中肾管腺癌病例,HPV全为阴性。3.HPV阴性的子宫颈癌:大量细胞学和组织学研究结果说明存在着HPV阴性的宫颈癌,包括少部分鳞状细胞癌、普通型腺癌、其他亚型的腺癌以及罕见类型的癌。这便对宫颈癌发生的传统观念提出了挑战。一般认为HPV DNA几乎存在于所有的子宫颈浸润性癌,即宫颈上皮受高危HPV感染后,自上皮内瘤变经原位癌最终发生浸润性癌的发生模式,引导我们得出不存在HPV阴性的子宫颈癌的错误结论。二、挑战与争议1.挑战——FDA最新批准Roche cobas HPV检测用于宫颈癌一线初级筛查方法:可以对高危型HPVl6、18和其他12个亚型进行分型检测,筛查步骤包括:如HPVl6和/或18型阳性,可进行阴道镜检查;如果其他12型高危HPV阳性者,则行子宫颈细胞学检查进行评估,以决定是否需要进行阴道镜检查。这是首次将HPV检测放在宫颈癌筛查的主导地位,将对美国或其他国家子宫颈癌筛查引起重大的影响。2.争议——HPV作为子宫颈癌一线初级筛查筛查方法的不足:cobas HPV被批准作为子宫颈癌筛查的主要方法后,美国妇科和病理学界对此存广泛争议,争议焦点在于存在一定比例的HPV阴性子宫颈癌和HPV检测假阴性。单一的HPV检测必然会造成部分宫颈癌患者的漏检。另外,80%~90%的HPV感染者在1~2年内可以完全自然转阴,可能造成过度治疗。目前美国对宫颈癌的筛查有3种选择:细胞学筛查(≥21岁)、细胞学和HPV共同检查(≥30岁)和cobas HPV筛查(≥25岁)。在美国,临床上一般应用FDA认证和通过的HPV检测方法。由于HPV检测作为主要筛查方案刚获得FDA通过,Roche公司ATHENA临床试验资料显示cobas HPV检测对CIN 3+病变敏感性较低(58.6%)。2012版美国子宫颈癌筛查指南及美国阴道镜和子宫颈病理学会对异常宫颈细胞学的临床处理指南还没有将HPV检查作为唯一的筛查方法,所以现在的方案并没有应用于临床。我们认为用HPV检测作为子宫颈癌一线初级筛查方案的优劣仍然需要时间来验证。大多数妇科和病理学专家还是建议结合宫颈细胞学和HPV共同检测方法对30岁以上妇女进行子宫颈癌筛查。美国子宫颈癌筛查指南推荐对共同检测双阴性妇女的筛查周期可以放宽至5年。但考虑到诊断浸润性宫颈癌前的3~5年期间相当多的妇女有细胞学和HPV检查结果为阴性,5年的筛查周期可能过长,需要大量、长期的临床资料和结果来验证。四、结语综上所述,研究资料显示大约有10%的子宫颈腺癌和一定比例的子宫颈鳞癌HPV检测为阴性。与子宫颈鳞状细胞癌相比,子宫颈腺癌的HPV检出率较低,但类型相似,即HPVl6和18仍然是最常见类型,且HPVl8在子宫颈腺癌中阳性的比例高于子宫颈鳞癌。尤其值得注意的是大多数非普通型子宫颈腺癌,例如微偏腺癌、胃型、肠型、中肾管型、透明细胞型、浆液性腺癌可能与HPV感染无关。除了一些由于检测方法和样本取材等所造成的假阴性外,也有一定比例的HPV阴性子宫颈癌,其可能具有不同于HPV致癌的肿瘤发生途径。类似于外阴上皮内瘤变的HPV非依赖性的p53相关的肿瘤发生途径。但是鉴于相关研究很少,其分子机制尚未充分阐明。另外,根据病变发展过程子宫颈癌可分为I型和Ⅱ型。Ⅱ型子宫颈癌的病程进展快速,容易在筛查过程中被疏漏,其中可能包括部分HPV阴性子宫颈癌。
阴道炎是妇产科的常见病和多发病,是不同疾病引起的多种阴道黏膜炎性疾病的总称,其中 50% 以上的阴道炎为混合感染。 但目前阴道炎治疗疗效不理想,复发率高,患者依从性差。阴道炎治疗目的是有效治疗临床症状,降低复发率。重建阴道生态系统,恢复阴道防御机能是关键。治疗选用药物最好是强效、快速、复发率低和安全。 以下介绍几种常见阴道炎治疗方法。 一、滴虫性阴道炎 90%?通过男性感染者性交传播。其典型的症状/体征:外阴瘙痒、稀薄的泡沫状白带等,阴道粘膜上皮可见出血点及草莓样宫颈;显微镜检下见滴虫可确诊。最适宜于毛滴虫生长的 pH 值是 5.5-6,如 pH 为 5 以下或 7.5 以上则毛滴虫的生长会受到抑制。 推荐方案:甲硝唑,2 g,单次口服或替硝唑, 2 g,单次口服。 替代方案:甲硝唑,400 mg,口服,,2 次/天,共 7 天。 治疗中的注意事项对于不能耐受口服药物或不适宜全身用药者,可选择阴道局部用药,甲硝唑阴道泡腾片 0.2 g,每晚 1 次,连用 7 天。但疗效低于口服用药。服用甲硝唑 24 小时内或在服用替硝唑 72 小时内应禁酒。应治疗性伴侣,并告知治愈前应避免无保护性交。治疗后无临床症状者不需随访。初次治疗失败者可增加药量及疗程,甲硝唑 2 g,每晚 1 次,连用 3-5 天。 特殊处理:妊娠期治疗方案:可选择甲硝唑,400 mg,口服,2 次/天,共 7 天,FDA 将甲硝唑划为 B 类药物,妊娠期能否使用尚存争议。哺乳期:方案同正常人。服用甲硝唑者,服药后 12-24 小时内避免哺乳;服用替硝唑者,服药 3天内避免哺乳。 二、外阴阴道假丝酵母菌病( VVC) VVC 通常由白假丝酵母菌引起,其属于条件致病菌,75% 的女性至少罹患 1 次。好发于 pH < 4.5 的阴道环境。典型的症状为白色凝乳样或豆腐样渣样分泌物,及不能耐受的剧烈瘙痒,外阴由于抓挠可导致肿胀、溃烂等。显微镜检镜下见菌丝或孢子可确诊。 VVC?可分为:单纯性和复杂性(严重 VVC、复发性 VVC、妊娠期 VVC、异常宿主、非白假丝酵母菌 VVC。10%~20% 的女性会发生复杂性 VVC。 1. 单纯性 VVC 去除诱因的同时应用抗真菌药物。一般来说无需对性伴同时治疗,除非性伴患有真菌性龟头炎。给予短疗程的抗真菌药物: 咪康唑栓 1.2 g 单次阴道用; 咪康唑栓 200-400?mg,每晚 1 次阴道用,共 3 d; 克霉唑栓 500 mg,单次阴道用药或 100 mg,每日 2 次,共 3 d 制霉菌素泡腾片 10 万U,每晚 1 次阴道用,共 14 d; 氟康唑 150 mg单剂口服。 2. 复杂性 VVC (1)严重 VVC 根据下表,症状体征评分 ≥ 7 分的 VVC,因其症状严重者短疗程治疗效果往往欠佳。可局部应用低浓度糖皮质激素软膏或唑类霜剂缓解症状。首选口服用药:氟康唑 150 mg 单剂口服,第 1、4 天各一次;联合阴道用药,疗程延长至 7-14 天 ? (2)复发性VVC 妇女患 VVC 后,经过治疗,临床症状和体征消失,真菌学检查阴性后,又出现症状,且真菌学检查阳性,1 年内发作 4 次或以上者。病原多数为白色念珠菌。10%-20% 为非白色念珠菌,包括光滑念珠菌、克柔念珠菌等。治疗需根据分泌物培养和药物敏感试验选择药物。在强化治疗达到真菌学治愈后,还需给予巩固治疗半年。 强化治疗 口服用药: 氟康唑 150 mg,3 d 后重复 1 次; 伊曲康唑 200mg 次/d,共 2-3 d。 阴道用药: 咪康唑栓 400 mg,每晚 1 次,共 6 d; 咪康唑栓 200 mg,每晚 1 次,共 7-14 d; 克霉唑栓 500 mg,3 d后重复 1 次; 克霉唑栓 100 mg,每晚 1 次,共 7-14 d。 RVVC 维持治疗 目前国内、外没有成熟的方案,30%-50% 的患者有可能维持治疗无效。应用小剂量、长疗程的治疗方案。 氟康唑 100-200 mg 口服 1 次/周,疗程 6 个月; 咪康唑栓 400 mg,1 次/天,阴道内上药,每月 3~6 d,共 6 个月; 克霉唑栓 500 mg,1 次/月,共 6 个月。 (3)妊娠期 VVC 孕妇 VVC 的发生率较非孕期妇女高,且难治度大,用药要求也较高:母婴无伤害,故早孕期应慎用药物。其用药应以阴道用药为宜,而不选用口服抗真菌药。需要注意的是根据 FDA,常用的克霉唑、制霉菌素属于 B 类药物,而咪康唑属于 C 类药物。 (4)糖尿病患者或长期应用糖皮质激素患者,短疗程疗效反应不好,因此需延长疗程治疗。 (5)非白色假丝酵母菌 VVC,选用非氟康唑类药物,疗程需延长:7-14 天。需进行真菌培养和药敏试验有助于选择药物. 3. 细菌性阴道病 是由于阴道乳酸杆菌减少或消失,其他相关微生物增多所导致。患者可无任何症状。有症状者多诉白带稀薄增多,有恶臭味,可伴有轻度的外阴瘙痒或烧灼感。 4 项中符合 3 项者即可诊断 BV(其中线索细胞阳性必备)。 (1)阴道分泌物为均匀一致的稀薄白带; (2)阴道 pH > 4.5; (3)氨试验阳性; (4)线索细胞阳性( > 20% )。 治疗 首选方案:甲硝唑 400 mg,口服,每日 2 次,共 7 d;或甲硝唑阴道片(栓) 200 mg,每日 1 次,共 5-7 d。或 2% 氯洁霉素膏(5g),阴道上药,每晚 1 次,共 7 d 。 替换方案:氯洁霉素 300 mg,口服,每日 2 次,共 7 d 。 需注意的是 BV 可能与不良妊娠结局有关,所以任何有症状的妊娠者及无症状高危妊娠妇女均应行细菌性阴道病筛查和治疗。多选用口服甲硝唑 200 mg,3-4 次/d,7 d;或克林霉素 300 mg 2 次/d,7 d。 4. 老年性阴道炎 局部或全身使用雌激素治疗,可恢复重建阴道内环境,增加细胞内糖原,建立阴道正常菌群,恢复 pH 值,抵抗致病菌感染,改善阴道和泌尿系症状。局部用药可使用欧维婷或倍美力软膏,每日 0.5-1 g,阴道内使用,一般 36 h内开始作用,2 周内使阴道黏膜恢复正常。全身用药常用药物有尼尔雌醇、利维爱、克龄蒙等。 老年性阴道炎细菌培养 97.2% 有细菌生长,兼有需氧菌和厌氧菌等,故在使用雌激素类药物前也宜先局部使用针对性的阴道栓剂,待炎症稍控制后再使用局部雌激素软膏为好。
宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤。随着宫颈癌筛查技术的发展和普及,在发达国家,宫颈癌的发病率和死亡率在过去50年里降低了75%,但宫颈癌仍是一个主要的全球性健康问题。2012年全球宫颈癌发病人数52.8万,年死亡人数26.6万,85%的宫颈癌发生在发展中国家。我国每年宫颈癌新发病例在13万以上。宫颈癌的治疗方法主要包括手术、放疗和化疗。随着分子生物学研究的快速发展,基因治疗、免疫治疗和疫苗预防等综合防治体系逐步进入我们的视野。目前,手术治疗仍是治疗早期宫颈癌的首选方法。根据宫颈癌的临床分期、病变范围、病理类型及患者的生育需求制定个性化的治疗方案。尽可能保留器官生理功能、减少手术创伤、提高患者的生存质量及减少远期并发症已成为妇科肿瘤医师的工作目标。同时,随着对盆腔解剖认识的不断完善及新科技、新设备的运用,全球各地区宫颈癌手术方式也日新月异,逐步呈现多元化趋势。1、广泛性子宫切除术(RH)和系统保留盆腔自主神经的广泛性子宫切除术(SNSRH)经腹广泛性子宫切除术是治疗早期宫颈癌的有效手术方式。从1898 年Wertheim进行了第1例经腹广泛性子宫切除术及部分淋巴清扫术至今,该术式在全球范围内得到广泛承认和推广,疗效明确,患者5年生存率可达87%~92%。广泛性子宫切除术与常规盆腔淋巴清扫作为宫颈癌根治术,也称为Wertheim-Meigs手术,被奉为经典应用至今。但该手术范围广,创伤大,手术并发症如膀胱功能障碍(尿意丧失、尿失禁、尿潴留等)、结直肠功能紊乱(便秘、排便习惯改变等)、性功能受损(性唤起障碍、性高潮障碍和性交疼痛)等发生率较高,尤其是尿潴留、尿频等的发生率高达70%~85%[1]。一般认为,术后出现以上并发症及一些副神经的损害主要是由于行广泛性子宫切除术时,在切除子宫骶骨韧带、膀胱子宫韧带、直肠阴道韧带及清扫子宫深静脉周围淋巴结时易损伤盆腔自主神经。因此,为了提高患者生存质量及减少术后并发症,系统保留盆腔自主神经的广泛性子宫切除术应运而生。1921年日本学者Okabayashi首次开展了保留神经的盆腔手术;此后,日本学者对该术式不断进行改良。1988年,Sakamoto将保留盆腔自主神经的广泛性子宫切除术介绍给全世界,并将此术命名为“东京术式”。近20年来,国内外学者就其临床疗效及患者术后生存质量进行了大量研究,并从生物化学等领域提供了依据,保留神经手术在改善宫颈癌患者术后近期膀胱功能方面具有显著优势。据报道,接受保留神经手术的患者术后恢复自主排尿的时间为8~14d,明显优于接受传统广泛性手术者(20 d以上)[2-3]。Ditto等[4]的研究表明,采用保留神经的PiverⅢ型广泛性手术的患者,术后远期膀胱功能恢复情况与PiverⅡ型手术相当。Ceccaroni等[5]对25例接受保留盆腔自主神经的广泛性子宫切除术(NSRH)患者与31例接受RH患者进行比较,结果发现,两组手术时间及术中出血量差异无统计学意义,但研究组术后尿失禁、尿潴留、粪失禁、便秘及性功能障碍的发生率均明显低于对照组。国内研究者应用免疫组织化学法定量、定性测量主韧带各部分的组成,分析各成分的相应标志物和术后患者机体功能及随访术后2年生存率,结果显示,神经主要位于主韧带的中段及远端部分,在切除主韧带的过程中分离血管支和神经支,在主韧带近端切除血管部同时保留神经部中的自主神经对减少术后并发症有重要意义。另有学者对31例宫颈癌患者进行分组治疗,15例行NSRH(研究组),16例行RH(对照组),通过填写生命质量测量与评价表(QOL)对患者进行术后1年随访,结果显示,研究组膀胱功能恢复及尿动力学检查均优于对照组,研究组患者的幸福感指数、工作状态、对手术的认知及在社会生活和家庭生活中的功能均优于对照组,但机体的一般功能方面两组差异无统计学意义。 保留神经的手术是否对手术的广泛性造成影响一直是学界所争论的关键问题。最初有学者认为,NSRH会牺牲部分阴道旁组织的切除,从而对手术的广泛性产生影响。另有学者持不同观点。Hockel等[6]通过组织胚胎学及解剖学研究,提出子宫颈肿瘤的转移通常限于子宫所在的苗勒管发生单元内,这一单元包括近端阴道、子宫颈、子宫体、子宫系膜(子宫的供应血管及淋巴引流)及子宫各支持韧带等器官及组织,而盆腔自主神经及所在阴道旁组织并不属于这一发生单元。基于上述理论,他提出全子宫系膜切除术(TMMR),将子宫所在的苗勒管发生单元整块切除,保留单元以外的自主神经及阴道旁组织,其研究结果证实TMMR手术的广泛性未受到影响。国内有学者采用改良的NSRH术式——保留神经平面的广泛性子宫切除术(NPSRH),将盆腔自主神经结构置于同一组织平面内整体保留,其技术特点是在处理宫旁组织时,充分利用盆腔固有间隙,以输尿管为关键解剖标志,整体保留其下方相连的神经平面(输尿管系膜及其延伸部分),术中不对其中的盆腔自主神经结构做过细的解剖,通过对NPSRH及RH组患者的生存情况进行比较,发现两组患者的3年无复发生存率(RFS)及3年总生存率(OS)差异无统计学意义;且单因素分析显示,手术保留神经与否并非是影响子宫颈癌患者预后的危险因素。国内外大量研究初步证明,SNSRH对于早期宫颈癌患者是安全可行的,且在减少术后并发症及提高患者术后生存质量方面优于传统广泛性子宫切除术,并已在国内外得到推广。目前,NSRH已被列入宫颈癌新手术分级,但NSRH的适应证未做进一步规范。臧荣余[7]认为,保留盆腔自主神经的子宫主韧带切除在子宫次广泛切除术中是安全、可行的,但在ⅡB期以上宫颈癌行NSRH时则须进一步探讨,局部晚期病例存在着复发的危险因素时不主张保留神经。2、宫颈癌手术入路多元化随着微创外科和腹腔镜器械的高速发展,腹腔镜在妇科手术中被广泛应用。自Nechat等[8]实施首例腹腔镜宫颈癌根治术以来,微创外科手术治疗妇科肿瘤技术发展迅速。国内学者通过对行传统宫颈癌根治术(ARH)或腹腔镜下广泛性子宫切除术(LRH)的85例患者进行回顾性分析,发现LRH组术后直肠功能、膀胱功能的平均恢复时间较ARH组短,但2组术中平均出血量、组织浸润深度、阴道切除长度、切缘阳性率及淋巴结切除数目差异均无统计学意义,术后平均随访32个月结果显示,2组在病死率、复发率、5年无病生存率、5年总生存率及术后患者生存质量方面差异均无统计学意义,可见LRH对早期宫颈癌患者是安全、可行的。Park等[9]报道,LRH对于较肥胖的早期宫颈癌患者同样优于ARH。大量研究报道初步证实,腹腔镜辅助下阴式广泛性子宫切除术对于早期宫颈癌是一种较安全、可行的手术方式,目前已为广大妇科肿瘤医师接受并广泛应用。近年来,关于机器人辅助的腹腔镜手术在欧美报道日渐增多,达芬奇(DaVinci)在精确分离和缝合技术中体现出前所未有的优越性[10]。高分辨率、可控的三维立体图像处理超越了人眼极限,有利于外科医师清晰辨别解剖结构,进行组织定位和操作;术中滤除人手自然颤动以及具有握、切割、缝合功能,在减少误操作的同时,拓展术者对手术各步骤的操控能力;仿真手腕多个活动自由度在狭小空间深部腔隙针对性克服盆腔盲点。DaVinci的出现为妇科微创手术治疗带来革命性的变革,可用于早期宫颈癌、子宫内膜癌及早期卵巢癌手术。Farache等[11]通过比较机器人、传统腹腔镜和开腹宫颈癌手术的研究指出,机器人组平均住院时间明显低于开腹宫颈癌组,而与传统腹腔镜组差异无统计学意义;机器人组术中出血量最少,术中并发症及淋巴结的清扫数目3组差异无统计学意义;并指出,原来需要术后进行盆腔放疗的患者由于应用了机器人系统,在术中即可同时完成。Vizza等[12]报道了关于机器人手术联合新辅助化疗成功治疗晚期宫颈癌的个案,术后随访患者无明显并发症出现。机器人的发展技术促进了微创技术应用到复杂的妇科肿瘤手术中,但任何外科手术都有不足之处,首先是昂贵的价格;其次机器人系统比较庞大,需要有足够的手术空间;再次其缺乏握力及压力反馈系统,术者不能接触到组织和把握器械,给术中打结造成一定的难度。有研究报道,与传统开腹手术和腹腔镜手术相比,机器人手术的费用是最昂贵的,故医学经济方面的因素是限制机器人手术发展的重要原因[13]。尽管机器人系统成本仍然很高,但高成本可与其所带来的优势如创伤小、恢复快等部分抵消。关于该项技术术后整体生存率、无病生存率及术后并发症仍需进一步研究评估。在“精准外科”的今天,我们期待在更大范围和更高层面证实Da Vinci手术的安全性及有效性,使之成为宫颈癌患者规范化治疗和提高生存质量的理想手术方式。器械设备的快速发展为妇科微创手术治疗带来革命性的变革,使其彻底脱离传统RH根治模式,但未改变妇科肿瘤外科治疗的本质。3、保留生育功能的广泛性宫颈切除术随着价值医学理念的不断发展和人性化治疗的不断深入,妇科肿瘤患者保留生育功能已成为肿瘤治疗的重要组成部分。近年来宫颈癌发病趋于年轻化,而且各种因素造成女性生育年龄推迟,如何保留宫颈癌患者的生育功能并帮助其完成生育已成为全球妇科医师和生殖医师的巨大挑战。根据宫颈癌的临床和生物学特点,Dargent于20世纪80年代中期开始首先设计并实施“广泛性宫颈切除术(radical trachelectomy,RT)”,以期在保证早期宫颈癌足够的宫旁组织切除及减少复发的前提下,保留子宫体和部分宫颈。90年代至今,国外陆续报道了实施此手术的成功经验。在我国,妇科恶性肿瘤保留生育功能的治疗越来越受到重视,很多相关的研究也在进行之中。借鉴美国临床肿瘤学会(ASCO)制定的保留生育功能诊治临床指南的经验,汇总和分析相关数据库的重要文献,通过妇科肿瘤学、生殖医学、妇科内分泌学专家充分讨论并达成共识。临床上对于病灶局限于宫颈、肿瘤直径≤2cm、无淋巴结转移、除外特殊病理类型和有强烈要求保留生育功能的患者可考虑RT,其最大优点是治疗宫颈癌的同时可以保留患者的生育功能。切除主、骶韧带及阴道各2cm,切除子宫内口以下的子宫颈并将其以上子宫体与阴道残端缝合吻合,并清扫盆腔淋巴结,可通过阴式、开腹、腹腔镜及机器人辅助腹腔镜等各种方法完成手术。传统的RH为多数妇科医师所熟悉,并能保证切除足够的宫旁组织,关于RT手术的安全性自1994年提出后引起了各国妇科学家的关注。Helpman等[14]对327例早期宫颈癌患者的组织病理学进行了研究,A组:140例行RT(其中74例为腺癌,66例鳞癌),B组:187例行RH(均为鳞癌),2组相比平均年龄、肿瘤浸润深度及高级别瘤样病变发生率的差异均无统计学意义,其中B组术后辅助治疗使用率高于A组,但2组相比鳞癌患者的复发率差异无统计学意义;A组组内比较,腺癌与鳞癌患者的复发率差异也无统计学意义。所以可认为,RT手术对有保留生育功能要求的早期宫颈癌患者是一种较安全的手术方式。国内外学者就RT后患者的妊娠率、妊娠结局及新生儿结局进行了大量研究。Kim等[15]对2001-2010年间行经阴道广泛性宫颈切除术(VRT)的105例早期宫颈癌患者进行了回顾性分析,患者平均32岁(25~38岁),79例为ⅠB1期,结果显示,76例不需要改行广泛性子宫切除术或术后辅助治疗,其中66例患者无生育史,术后6个月有35例患者尝试妊娠,成功妊娠率达66%;妊娠结局:20例患者顺利分娩,3例患者选择终止妊娠,4例自然流产,其中有4例双胎妊娠,6例患者行经阴道宫颈环扎术并且有1例发生晚期流产,由此可见,大多数行RT的患者都能成功保留生育功能,并且大部分可以足月分娩,宫颈环扎术有利于患者顺利达到晚期妊娠。4、宫颈锥切术一些文献报道,早期的宫颈浸润癌只要其浸润深度≤3mm,且无淋巴血管间隙受累,可以应用子宫颈锥切术进行治疗,这一治疗理念由ROB团队于2007年率先提出[16]。ROB将这种宫颈锥切术分为2个部分,首先于腹腔镜下进行盆腔淋巴结切除、前哨淋巴结活检并行冰冻病理检查;1周后,根据病理结果,盆腔淋巴结、前哨淋巴结阴性的ⅠA期或ⅠB1期(肿瘤直径<2cm)宫颈癌患者行单纯宫颈癌根治术。回顾性研究结果显示,共有40例患者接受了上述手术,其中6例患者因淋巴结阳性继而选择宫颈癌根治术,最终行单纯性宫颈癌根治术保留生育功能的患者共32例,平均年龄28.3(24~35)岁,1例患者复发;25例患者未生育进行备孕,17例患者成功妊娠25次,其中妊娠12周以内流产5例,妊娠12~28周流产3例,足月妊娠12例。上述研究中患者均未行宫颈内口环扎术,其妊娠结局与VRT相当。Landoni等[17]对11例宫颈癌灶小于3cm的患者行上述治疗,盆腔淋巴结阴性且肿瘤直径小于2cm者,行单纯宫颈癌根治术;盆腔淋巴结阳性或肿瘤直径达2~3cm者,予新辅助化疗(TEP,TIP)3个疗程后行单纯宫颈癌根治术;共有4例患者接受化疗,3例患者成功妊娠并足月分娩。切缘阳性、淋巴血管间隙受累、宫颈间质受累和病变的多中心性是单纯性宫颈癌根治术后病变残留或复发的决定性因素。因此,术后病理检查结果一定要明确说明这4个方面的情况,这是制定患者子宫颈锥切术后处理方案的依据。为了避免病变的残留,应根据患者的年龄、阴道镜检查结果和肿瘤的病理类型选择适当的锥切范围。5、新辅助化疗后保留生育功能深部间质浸润和肿瘤直径≥2cm是限制宫颈癌患者保留生育功能的主要原因。国外学者大胆尝试新辅助化疗用于巨块型宫颈癌,并后续给予保留生育功能的宫颈癌根治术。Maneo等[18]研究发现,21例宫颈癌患者(肿瘤直径为1~3cm)在实施新辅助化疗后,17例患者病灶消失或病灶缩小到3mm以下,化疗期间所有患者的肿瘤病灶均未进展,盆腔淋巴清扫术证实2例患者盆腔淋巴结阳性,16例患者最终保留生育功能。后续随访中尚未出现复发,但有3例癌前病变。Plante等[19]对3例宫颈癌灶直径为3~4cm的患者行新辅助化疗,后续进行腹腔镜下盆腔淋巴清扫、前哨淋巴结活检及经阴道宫颈癌根治术,3例患者经组织病理学证实均未发现癌灶,2例患者成功分娩了3名新生儿。虽然新辅助化疗后行保留生育功能的宫颈癌根治术还处于试验阶段,很多概念、适应证等都不成熟,但新辅助化疗对妊娠结局没有影响,为渴望保留生育功能的肿瘤患者开辟了一条治疗途径。科技的发展推动人类的进步,人们对生活的要求越来越高。随着理念的改变、高科技的加入,肿瘤患者的治疗逐渐走向个体化、人性化、微创化,保护器官功能、提高生存质量已成为肿瘤医师努力的新方向。参考文献[1] 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这个话题本不是我专业范围内容,谈起来不免见笑大方。但是周围亲友咨询的太多,而且存在很多误解,很少见到比较正式的回答。我还观察到,很多大夫对患者交代病情,张口就来:这次流产后,避孕6个月!如果追问为什么,就只能得到一个反问式:难道大家不都是这么说的吗?从患者角度,很多人也觉得需要这么一段时间“调理身体”,稍微专业一点的就会声称让“子宫内膜修复修复”。 这些想法其实并没有什么依据。孕早期流产,无论自然流产、药流还是人流,绝大部分都是非常安全的,合并症和后遗症的发生率都非常罕见,对身体的伤害很小[1]。子宫内膜的恢复,其标记就是正常的月经来潮。恢复正常的月经初潮,内膜就已经修复好了。好了,那么到底多长时间可以再次妊娠呢? 著名的医学周刊《英国医学杂志》(BMJ)2010年发表了一项苏格兰地区的大规模队列研究[2],这项研究中,3万多名流产的女性(她们的流产发生在妊娠24周之前)分成三组:流产后6个月内妊娠,流产后6-24个月间妊娠,流产后24个月以上妊娠。结果发现,流产后6个月内妊娠的这一组女性,生育结局(母婴都在内)最好;流产后24个月以上再妊娠的女性生育结局最差。这些结局包括:再次流产,胎死宫内,异位妊娠,剖宫产,早产,低出生体重等。因此,流产后避孕6个月的说法是站不住的。 2015年美国妇产科协会的会刊(灰皮杂志)发表了一项前瞻性研究,把妊娠20周前流产的女性分为两组:流产后3个月内妊娠的情况,以及流产后3-6个月妊娠情况[3]。结果发现,两组间的活产率和不良妊娠结局(包括流产率)并没有显著差异。前一组患者从流产结束到怀孕的平均时间还不到9个星期!也就是说,别说6个月,流产后两三个月就可以怀孕了,一点都不影响孩子的健康! 在北京协和医院妇产科生殖中心,邓成艳教授告诉我,对于那些所谓“生化妊娠”(尿液或血液检查提示怀孕,但超声从来没有见到孕囊)的女性,他们都建议当月就积极要孩子。我夫人也经历过一次胚胎停育,妊娠9周时候宝宝没有了胎心,当时真是一件很伤心的事情,并且直接改变了我们的工作计划。等到恢复月经以后,我们没有耽误,还是积极地要孩子。结果我们的宝贝顺利诞生,目前看上去很可爱,没有什么问题。 总之,孕早期流产后并不需要休息6个月,甚至3个月都可能不需要。 很多医生和患者都会问,这是为什么呢?我不知道,研究者也不知道。大家提出了很多解释,比如免疫学说,比如滋养细胞理论,等等,都有待证实。也就是说,我们不知道“因”,但是我们已然知道了“果”。那种深奥隐秘的“因”,还是交给临床学家和基础病生理学家们去探究吧。 另一方面,我们已经知道,对于妊娠20周以上(以上,不是以下)引产或足月分娩的情况,如果下次妊娠时间间隔小于18个月的话,胎儿和新生儿的患病率都会显著增加[4,5]。也有研究发现,两次妊娠(孕周超过20周的妊娠)之间时间间隔在12-24个月,新生儿患病率是最低的。间隔过短(小于6个月)或间隔过长(超过60个月),都存在不利情况,其中间隔小于6个月的情况最为糟糕,母亲身体也会发生很多问题[6]。为什么会发生这种情况?有人认为和叶酸代谢有关,但具体机制我们仍然不清楚。
宫颈上皮内瘤变(CIN)1.1 CIN的诊断原则:三阶梯诊断技术1. 宫颈筛查◎ 21岁以上有性行为的妇女应开始定期宫颈筛查。◎ 对21--29岁妇女推荐TCT检查,筛查间隔不超过3年。◎对30--65岁妇女推荐联合应用TCT和高危险HPV检测作为初筛,筛查间隔不超过5年。如果单用TCT,筛查间隔不超过3年。◎ 对65岁以上既往筛查结果正常(既往10年内连续3次TCT结果阴性或连续2次联合筛查结果阴性,且最近一次筛查应在5年内)且CIN病史的妇女,可不必进行常规宫颈筛查,有临床症状或体征者除外。2. 阴道镜检查:筛查结果有异常者。3. 必要时在阴道镜下活检或颈管搔刮送病理检查,组织病理学是CIN诊断的金标准。1.2宫颈细胞学检查1.2.1 指征1. 符合上述筛查条件的妇女;2. 阴道接触性出血、阴道排液增多等;3. 既往宫颈筛查异常需定期随访者;4. CIN治疗后随访。1.2.2要求1. 被检查妇女三天内没有阴道用药、冲洗、性生活及妇科检查;2. 避免经期采样;3. 取材应覆盖整个转化区;4. 取材是应避免润滑剂。1.2.3方法 TCT检查。1.3 宫颈取样高危型HPV检测1.3.1 指征1. 与细胞学联合应用于30岁以上妇女的宫颈筛查;2. 对细胞学诊断为ASC-US 或LSIL的患者分流;3. CIN治疗前后随访监测。1.3.2要求 1. 被检查妇女三天内没有阴道用药、冲洗、性生活及妇科检查;2.避免经期采样;3.同时检查时,先行TCT,再进行HPV-DNA采样。1.3.3方法本指南要求实验室使用的HPV检测方法应当具备临床的有效性,并且为FDA和(或)SFDA批准。需要强调的是HPV检测应限于高危型HPV,低危型HPV检测对评估异常TCT结果及CIN的临床处理没有意义。因此,本指南提及的HPV检测仅指高危型HPV检测。1.4阴道镜检查1.4.1 指征1. TCT异常者;2. 高危型HPV-DNA检测持续阳性者;3. 连续两次细胞学样本量不足;4. 筛查结果正常,但临床高度可疑宫颈病变者。1.4.2 要求1. 三天内没有阴道用药、阴道冲洗、性生活、妇科指诊及宫颈取样(如巴氏涂片、TCT、HPV检测等);2. 宜在月经干净3天后进行;3. 阴道、宫颈有急性炎症时,应先行抗炎治疗;4. 对绝经5年以上的妇女,必要时可先用雌激素软膏7天,停药1周后再检。1.5 宫颈活检1.5.1 指征阴道镜检查发现宫颈可疑病灶,或宫颈有肉眼可见的病灶。1.5.2 要求和方法1. 直接在肉眼可见的病灶处咬取活检;2. 在阴道镜指引下对宫颈亚临床病灶进行活检;3. 如果肉眼观察下直接活检病理结果阴性,但TCT异常,特别是HPV阳性者,应行阴道镜检查;4. 在点活检阴性时,若有以下情况可考虑行切除活检(方法包括:楔形切除,电环切,冷刀锥切),妊娠期及年轻女性(21--24岁)应慎用;5. 大部分宫颈阴道部被高级别病变覆盖;6. 阴道镜下为低级别病变,但TCT为高级病变;7. 细胞学为ACG-favor neoplasia (不典型腺细胞倾向肿瘤)或者AIS者;8. 病变延伸至宫颈管;9. 临床高度怀疑宫颈癌。1.6 宫颈管搔刮1.6.1 指征1. TCT诊断为AGC-NOS(未特别说明的不典型腺细胞)、ACG-favor neoplasia (不典型腺细胞倾向肿瘤)和AIS(原位腺癌),在阴道镜检查后行宫颈管搔刮;2. TCT阳性,而阴道镜检查不满意或阴性;3. 妊娠期妇女不可行宫颈管搔刮。1.6.2 要求和方法在探宫腔前搔刮颈管一周。1.7 ASC-US的处理对TCT诊断为ASC-US的妇女,可选择以下方法之一处理:1. 25岁以上,首选以HPV检测分流。HPV阳性者行阴道镜检查,阴性者可2--3年后复查细胞学及HPV检测;2. 21--24岁,首选间隔12个月重复细胞学检查。如果连续两次阴性,可恢复常规筛查;如第12个月时细胞学>ASCUS,应行阴道镜检查;3. 也可考虑直接行阴道镜检查。1.8 CIN的处理原则:在有组织病理学诊断CIN的基础上,根据病人的年龄生育要求、病变范围和级别,以及随诊条件等综合因素决定处理方案。治疗前应进行阴道镜检查,以评估是否同时存在阴道外阴病变。年龄大且有手术禁忌症的CIN2/3患者,可行腔内放疗(剂量30Gy/5次)。1.8.1 CIN 1的处理原则:大部分的CIN 1 不治疗也能自然消退,但首次阴道镜评价及活检有可能CIN2/3,尤其是当细胞学检查提示ASC-H、HSIL或AGC时。因此,应根据患者的具体情况如细胞学诊断、阴道镜检查情况和随诊条件等,选择以下不同的处理方案。1.8.1.1 观察随诊若阴道镜检查满意,可观察随诊。1. 组织性诊断为CIN1 ,细胞学检查为ASC-US或LSIL者:◎ 推荐12个月后联合筛查(细胞学+HPV检测)◎ 若复查HPV阳性或细胞学>ASCus时,应行阴道镜检查◎ 若复查HPV及细胞学均为阴性,3年后复查,仍为阴性科进入常规筛查。2. 组织学诊断CIN1,细胞学检查为ASC-H、HSIL或AGC-NOS者:◎ 若阴道镜检查满意且宫颈管搔刮阴性,12个月后联合筛查一次,至少2年;若HPV阳性或细胞学异常(HSIL除外)应再次行阴道镜检查;若任何一次细胞学检查再次提示HSIL,建议切除治疗;连续两次随诊阴性,可3年后复查。◎若阴道镜检查不满意可考虑宫颈诊断性锥切(妊娠期及年轻女性除外)。◎也可先复核细胞学、组织病理学及阴道镜检查结果,如有修订案修订后结果处理。1.8.1.2 物理治疗1. 指征:必须是阴道镜检查满意,且细胞学诊断为ASCUS或LSIL者,才能考虑实施物理治疗。治疗前宫颈管搔刮术有助于发现隐匿型宫颈侵润癌;2. 方法:月经干净后3--7天激光、电灼、冷冻、微波等。1.8.1.3 切除治疗1. 指征:◎ 细胞学检查为ASC-H、HSIL或AGC-NOS且阴道镜检查不满意者(妊娠期及年轻女性除外);◎CIN1经治疗后复发;◎CIN1持续2年以上。2. 方法:电圈环切术(LEEP)、激光锥切或冷刀锥切。3. 要求:月经干净后3-7天,无急性阴道炎、宫颈炎。1.8.2 CIN2/3的处理原则:一般认为,消融治疗或切除治疗都能够治愈CIN2/3。为了获得满意的疗效,治疗必须去除整个移行带区域,而不只是针对阴道镜下明确的病变部位。不同的治疗手段,其疗效差别不大。但切除治疗能提供病理检查标本,有可能降低宫颈微小侵润癌或隐匿侵润癌的风险。建议对活检证实的CIN3采用切除治疗,尤其是阴道镜检查不满意或病变范围较广的病变。1.8.2.1 随诊观察妊娠期或年轻女性(21-24岁)的CIN2/3患者,可选择随诊观察,详见特殊人群的处理。1.8.2.2 物理治疗1.指征:必须是阴道镜检查满意,才能考虑实施物理治疗。治疗前宫颈管搔刮术有助于发现隐匿型宫颈侵润癌。2. 要求和方法:详见CIN1的处理。3. 以下情况不宜行物理治疗:◎ 细胞学检查提示有可以癌细胞;◎ 阴道镜检查怀疑有早侵癌现象;◎ 病变延伸至颈管或颈管取样为CIN2/3;◎ 复发性CIN2/3;◎ 有腺上皮异常者。1.8.2.3 切除治疗1. 方法:采取宫颈电圈环切术(LEEP)、激光锥切或冷刀锥切术;2. 要求:宜在月经干净后3-7天进行,无阴道和宫颈急性炎症。1.8.2.4 全子宫切除全子宫切除不是CIN2/3的首选和标准治疗,在宫颈锥切排除侵润癌后,有下述情况者可考虑行全子宫切除。术前应进行阴道镜检查,以评估是否同时存在外阴和阴道病变。1. 无生育要求、坚决要求切除子宫者;2. 锥切切缘仍为高度病变,再次切除困难者;3. 复发性或持续存在的CIN2/3;4. 无随诊条件者。1.8.3 CIN切除治疗后切缘阳性者处理根据患者和随诊条件,可按以下处理方法:1. 密切随诊:可行TCT、HPV、阴道镜及宫颈管搔刮等检查;2. 再次行宫颈锥切;3. 全子宫切除术。1.8.4 原位腺癌(AIS)的处理宫颈原位腺癌病灶多向颈管深处延伸,且常为多灶性起源或呈跳跃性,使阴道镜检查的作用受限,并为完整切除病变带来困难。因此,AIS的处理需更为谨慎。1. AIS的诊断必须经宫颈锥切病理学检查证实;2. 如患者无生育要求,可选择全子宫切除术;3.患者有生育要求可行保守性手术,如冷刀锥切术。4. 如锥切后切缘阳性或锥切时颈管取样阳性,推荐再次宫颈锥切;也可选择6个月后联合TCT、HPV坚持、阴道镜检查及宫颈管搔刮重新评估患者。5. 建议对未行全子宫切除者长期随诊。1.8.5 特殊人群CIN的处理1.8.5.1 妊娠CIN的处理 妊娠期CIN以随诊观察为主,可采用TCT加阴道镜联合评价,随诊间隔不少于12周(产前)。产后至少6周后再评价。当出现病变加重或细胞学提示侵润癌时可行活检或诊断性切除以排除宫颈侵润癌。1.8.5.2 年轻女性(21-24岁)的CIN处理1. 年轻女性CIN1的处理应以随诊观察为主,并参考之前的TCT检查结果。◎TCT结果为ASCUS或LSIL者,建议每12个月复查一次TCT;如果第12个月时TCT结果≥ASC-H,或者第24个月时TCT≥ASC-US,应行阴道镜检查; 如果连续两次TCT阴性,可进入常规筛查。◎ TCT结果为ASC-H或HSIL者,若阴道镜检查满意,推荐联合TCT和阴道镜随访观察。每6个月一次,持续2年:随访过程中如果阴道镜评估病变加重或HSIL持续1年应再次活检;如HSIL持续2年未发现CIN2+病变,推荐宫颈诊断性锥切;如阴道镜检查不满意或颈管取样>CIN1,可考虑宫颈诊断性锥切;连续2次TCT和阴道镜检查均为阴性,可进入常规筛查。2. 年轻女性CIN2/3的处理。◎ 阴道镜检查满意者,治疗或随诊观察都是可接受的,特别是CIN2宜随诊;◎ 随诊可采用TCT联合阴道镜检查,随访间隔为6个月,持续1年,若均为阴性,1年后联合筛查(TCT+HPV检测),再次阴性,3年后联合筛查;◎随诊过程中如出现以下情况应再次活检:阴道镜检查病变加重;高度病变持续存在1年;3.联合筛查时结果异常。◎ 如果再次活检病理结果仍为CIN2/3,建议治疗。◎ 病理确定为CIN3或阴道镜检查不满意者,建议治疗。1.9 CIN治疗后的随访1.9.1 CIN治疗后随访治疗后6个月、12个月、24个月联合TCT及HPV检测,如所有结果均为阴性可进入常规筛查。1.9.2 CIN2/3及AIS治疗后随访 1. 治疗后6个月、12个月、24个月联合TCT及HPV检测,如所有结果均为阴性,可3年后联合筛查,仍为阴性者进入常规筛查,持续至少20年;2. 随访期间任何一次检查异常应行阴道镜检查(结合宫颈管取样)。1.9.3子宫切除且CIN病灶已完全切除者的随访术后6个月、12个月、24个月行阴道镜残端TCT,如所有结果均为阴性可恢复常规筛查。1.10.1 初次HPV检查阳性的处理1. HPV阳性、TCT为ASCUS或者以上者应直接行阴道镜检查;2. HPV阳性、TCT阴性者的处理可选择以下方法之一:12个月后复查HPV及TCT;HPV16或HPV18分型检测。如果HPV16或HPV18阳性,直接行阴道镜检查。应当注意的是,HPV分型检测仅用于分流HPV阳性、细胞学阴性的妇女,而不能作为初筛的手段。1.10.2 HPV持续阳性的处理1. HPV持续阳性12个月者,可直接阴道镜检查。2. 单纯HPV感染、经阴道镜和(或)组织学检查未发现CIN者,应定期随诊而无需特殊治疗。3. 临床上HPV检测的间隔不应短于12个月。1.10.3 HPV预防性疫苗1.10.3.1 疫苗种类1. 目前国际上广泛使用的HPV预防性疫苗有两种,分别为二价疫苗(HPV16/18)和四价疫苗(HPV6/11/16/18).2. 二者均是采用基,因重组技术制备形成的HPV基因型特异性类病毒样颗粒(VLP),通过刺激机体细胞免疫产生型别特异性的中和抗体,预防疫苗相关型别HPV感染。3. 由于疫苗不含活生物制品或病毒DNA,因此不具有感染性。4. 两种疫苗已在全球100多个国家和地区上市使用,包括中国香港、澳门和台湾。中国大陆正在进行疫苗上市前的临床试验。1.10.3.2 疫苗的临床有效性1. 两种疫苗均能有效预防疫苗相关型别HPV持续感染和相关宫颈病变。2. 四价疫苗还可以有效预防生殖器湿疹的发生,并对预防阴道、外阴和肛门部位的癌前病变显示出良好效果。3. 预防性疫苗不能清除已有的HPV感染,不能治疗HPV相关疾病。1.10.3.3 疫苗的副作用1. 上市前的临床研究和上市后的安全性监测数据显示,两种疫苗安全性良好。2. 常见的副作用与其他疫苗相似,包括注射部位的红肿和疼痛,发热及头痛等。1.10.3.4 疫苗应用的主要目标人群1. 9-13岁未发生性行为的青春期早期女性接种效果最好。2. 对于已有性生活或曾经感染过一种而非全部疫苗相关型别HPV的女性,接种疫苗也可能起到一定保护作用,但功效应人而异。3. 不建议妊娠期接种HPV疫苗。1.10.3.5 疫苗接种人群的筛查筛查策略与非接种人群一致。