上海市红房子医院科普号

我院是放射科进行宫腔输卵管造影HSG/选择性宫腔输卵管造影SSG，时间是工作日每周一～周五上午。造影检查限定于自然月经来潮十天之内、月经干净三天左右；月经周期短的，要求在排卵之前，有时须超声检查确认卵泡；服用短效口服避孕药期间，不严格限制造影时间。造影前后避免同房。造影前，门诊用自费卡挂号，检查白带、签署知情同意书，预约中心约定时间。一般三个工作日后出报告，可以在公众号“我的病历检查报告”里查看。您可以根据自身情况，预约适当时间的门诊。

卵巢中＜10mm的卵泡是储备或者等待萌发的，＞10mm的卵泡可能已经启动，＞18mm的卵泡认为是成熟卵泡，即将排卵，也有人卵泡生长能达到25mm左右对于有规律月经者，超声监测卵泡一般从月经来潮第十天以后开始；如果月经周期短，或者已经有卵巢功能减退表现，起始监测时间可以适当提前优势卵泡生长早期，间隔3天左右复查超声即可；后期大约每天增长1mm，可以开始配合使用排卵试纸原先的大卵泡消失、出现少量盆腔积液，都提示排卵已经完成，有经验的超声医生能识别排卵后形成的黄体预计排卵日前3~5天不同房，预计排卵时首次同房后，间隔大约36~48小时再次同房超声是把握卵泡生长的大方向，排卵试纸是尽可能准确估计排卵发生的微监控排卵试纸的原理是检测尿中激素的峰值；每个人强阳反应持续的时间可能不同，有条件的话，出现强阳可以间隔4小时检测一次；理论上排卵试纸刚刚转弱时发生排卵排卵前后24小时内同房，都有受孕机会促排卵使用注射药物尿促性素（HMG）或绒促性素（HCG）后，受药物干扰就无须再测排卵试纸对于月经规律者，从日期推测，排卵日是下次月经来潮前12~14天，可能会有一两天的偏差；对于无法超声监测卵泡者，可以于预期排卵日后，保持隔日同房一次的频率除非月经规律，有监测卵泡经验的，可以在预期排卵日前开始测试排卵试纸；月经不规律的，因内分泌激素紊乱，单纯使用排卵试纸会有误判可能促排卵药物中，来曲唑和氯米芬主要作用是诱导卵泡生长，FSH和HMG是促进卵泡生长，绒促性素HCG是促卵泡排出药物，严格按医嘱使用；促排卵措施对于敏感者，也有卵巢过度刺激风险卵泡过大、未排是否还有机会？卵泡长大、未排，虽然有过熟可能，但是仍然存在受孕机会，并且排卵是卵巢内分泌良性循环的关键环节；因此，应该积极地及时用药，促进卵泡排出卵泡外形不规则、不圆，是否意味着卵子质量下降？严格而言，目前没有可靠的方法评估卵子质量，并且卵泡在生长过程中，也会受限于邻近组织的影响，尽管不够圆滑，仍然可以期待、争取机会排卵前内膜过厚，或者不足8mm怎么办？适宜的内膜生长是接纳受精卵种植的土壤；内膜过厚或者过薄确实可能存在影响，但是评估内膜的方法有限，超声的准确程度也会有差异，因此，仍然是把握机会，如果有必要，可以用雌激素助长内膜，孕激素抑制内膜采用促排卵措施者，确认排卵后建议使用孕激素类药物，例如地屈孕酮片或者黄体酮胶囊连续服用10~14天，作为黄体支持双方平时坚持运动健身、饮食丰富、保证休息睡眠，是最基础的、也是最重要的养精、养卵措施如果拿捏不准，关键时间“段”，保持隔天同房一次的频率

提起女性恶性肿瘤，“宫颈癌”的名字赫然在列。这个令人闻风丧胆的疾病，危害着许多女性的健康。今天我们就来聊一聊，如果确诊了宫颈癌，患者该怎么办呢？看到宫颈癌的病理检查单，几乎所有病人都会难以接受，继而问：“医生，我该怎么办呢？”宫颈癌的治疗包括手术治疗、放射治疗、全身治疗（化学治疗、靶向治疗和免疫治疗）等。面对不同的患者，医生会根据分期和患者个人身体状况，选择个性化治疗方案。原则上，早期子宫颈癌以手术治疗为主，中晚期子宫颈癌以放疗为主，化疗为辅。肿瘤疾病有相关的临床分期，宫颈癌也不例外。临床上，医生会根据病变部位的范围、浸润深度、有无淋巴结转移等，将患者的宫颈癌分期。简单来说，分期的数字越大，说明肿瘤的程度越深，治疗难度越大。手术治疗适用于分期较早的宫颈癌，手术可选开腹手术或腹腔镜微创手术等。近期我红房子总结过去8年的数据发现，即便是晚期宫颈癌，在我院采取的以手术为核心的综合治疗方法所获得的生存数据大大优于国际水平，因此我个人建议即便是晚期宫颈癌经过充分的评估亦可把手术选为核心治疗方案。对于早期宫颈癌、需要保留生育功能的患者，可采用的手术包括子宫颈锥切术和经腹或经阴道或经腹腔镜根治性子宫颈切除术。子宫颈锥切术可采用两种手术工具：一种是我们常听到的“Leep刀”，另一种为冷刀锥切，也就是用手术刀切除。Leep刀操作简单、手术时间短、术中出血量少，门诊即可完成，术后可提供组织标本进行病理学检查，术后并发症少。冷刀锥切对标本切缘少了电灼的影响，但需要住院及麻醉下进行，并且锥切的形状大小因操作医生差异较大，难以统一要求，术后出血多，易感染，但远期并发症多。手术方式的选择，要经医生的评估，结合医生的技术优势进行选择。根治性子宫颈切除是指切除子宫颈、部分主韧带、宫骶韧带及2-3cm阴道，切除子宫动脉或其下行支，将阴道与子宫颈峡部缝合。手术的方式有两类：经腹腔或经阴道和腹腔镜联合途径。这两种手术方式均可以保留患者的生育功能，对于早期宫颈癌、有生育需求的患者，是较好的手术治疗方式。不保留生育功能的手术，则包括筋膜外子宫切除术（A型）、改良根治性子宫切除术（B型）、根治性子宫切除术（C型）和超根治性子宫切除术（D型）。筋膜外子宫切除术，顾名思义，就是在宫颈筋膜的外面切除子宫。这一术式切断了主骶韧带和小部分阴道壁，适用于子宫Ia1期宫颈癌。根治性子宫切除术，又称广泛性全子宫切除术，是宫颈癌手术的标准术式。它用于宫颈癌的Ⅰb～Ⅱa期，是宫颈癌手术治疗的基本术式。不仅对子宫进行切除，还要对子宫周围组织及阴道进行约3cm的切除，并且对盆腔淋巴结进行全面的清除。改良根治性子宫切除术，适用于Ia2期，对宫旁组织及阴道切除范围小于根治性切除，术后各器官的影响也略小。而超根治性子宫切除术，则将输尿管末端或部分膀胱和/或直肠随同子宫、宫旁组织、附件和盆腔淋巴结一并切除，切除范围增大，对身体的损伤很大。手术治疗是早期宫颈癌的首选治疗方案，术式的选择需要经过医生的全面评估，并考虑患者的生育意愿。对于病灶较大、晚期宫颈癌，或全身情况不适合手术的患者，放射治疗是首选方案。化疗主要用于晚期、复发转移患者和和根治性同期放化疗，也可用于手术前后的辅助治疗。靶向治疗可用于晚期、复发性宫颈癌的治疗，靶向药物——贝伐珠单抗已被推荐为治疗复发性宫颈癌的一线用药。了解以上宫颈癌治疗手段以后，大家可能还想知道的是，宫颈癌可以治愈吗？事实上，早期的宫颈癌部分是可以达到临床治愈的，晚期的患者相对较难。但是，随着近年来医疗技术的不断提高，经过专业的治疗后，宫颈癌的生存率是有所提高的。不同的期别，治疗方法，是否有淋巴结转移，是否有浸润，浸润深度，肿瘤大小，病理类型等等，都是影响宫颈癌根治术后复发的危险因素。目前宫颈癌复发率为10%~61%不等。对于放疗复发的患者，手术难度较大，需主诊医生综合患者复发病灶特点、身体状况综合考虑治疗方式，需为综合性治疗。

1.子宫输卵管超声造影痛吗？2.为什么要做输卵管造影？3.什么是子宫输卵管3D/4D超声造影？4.哪些人适合子宫输卵管超声造影？5.哪些人不宜子宫输卵管超声造影？6.子宫输卵管3D/4D超声造影的优点？

我之前在《B超检查的乳腺结节会自动消失或再出现吗？》等文章里提到，B超受检查者个人临床经验的影响较大，主观性较强。门诊有些患者，拿着几家正规医院检查的结论不一致的B超报告，一脸困惑。这种不一致可能不仅仅结节的尺寸、位置、小结节的有无不一致，甚至同一结节的BI-RADS分级也不一致。比如：边界清晰但形态不规则的1cm结节，可能给出的BI-RADS级别为2-4级都有可能，甚至有的B超医生写的是3-4a级。而且这些检查可能是短时间内做的，不能认为是病变在发展变化导致的不一致。这时候该听谁的？只有一个分级是绝对真理，写别的级别的B超医生肯定错了吗？？分级本来就是每个B超医生根据肿块的大小、边界形态等因素给出的癌风险的综合印象，不存在谁绝对的对或错。我在《解读乳腺BI-RADS系列之三---分级的主观性》里把这个比喻成跳水等表演类体育项目的裁判打分，具有比较大的主观性，所以需要很多裁判打分，去掉最低分和最高分后，计算剩余分值的平均值。面对这种情况，乳腺科医生还要有综合判断能力。这种综合能力不是简单的“去掉一个最高分，去掉一个最低分，然后取平均数”，毕竟不大会有患者做五或七次B超的。而且如果最终算出来的平均数BI-RADS 3.24级，出现了非整数的分级就滑稽了。这个时候可以采取少数服从多数，或平均值四舍五入得到整数的做法，得到一个综合后的分级。如果临床医生对于B超上的文字描述或B超影像(有的报告有)有自己的观点，不凡把自己也作为评委之一，给出自己的打分，将其纳入最终的综合分级。另外，同一患者的某个特定病灶，在B超钼靶磁共振三者的BI-RADS分级也不一致。乳腺科医生也要有综合这些报告的能力，最终给出兼顾三大影像检查报告后的综合分级。此时尤其需要关注到三大影像技术在观察不同病灶种类时，具有各自的优缺点。观察结节和囊肿：磁共振略强于B超，二者远强于钼靶，TOMO钼靶比传统钼靶稍好；观察钙化区域：钼靶远强于B超和磁共振；观察结构扭曲：钼靶磁共振优于B超。观察病灶血供：磁共振优于B超，明显优于钼靶。因此，观察不同的病灶给出综合分级时，三者的BI-RADS分级的权重不一样。如钼靶显示左乳外上4c钙化灶，磁共振显示该区结构紊乱3级，B超显示2级结节状增生。由于钼靶特别擅长看钙化，综合后该区可以给出4b的癌风险级别。如某患者钼靶显示有人内侧4b级致密影，但B超未见结节，只有2级乳腺增生，磁共振显示3级结节。观察结节时磁共振和B超报告的权重远大于钼靶，最终的分级可认为是3级。需要摒弃一种观点：认为磁共振是三者中的“扛把子”，B超钼靶结论与其不一致的时候，磁共振说了算。至少磁共振在看钙化时并不优于钼靶。如果临床医生读4a(癌风险2-10%)的钼靶钙化灶的胶片，觉得癌风险大概只有2%左右。鉴于钙化灶活检创伤较大，可以加做磁共振决定是否活检。如果磁共振示该区域是2级的乳腺增生或3级结构紊乱。可以综合权衡后得出该区域癌风险为3级，暂不钙化灶活检，但需要密切的钼靶随访。如果钼靶的钙化灶示4b级别，我认为不论磁共振显示的分级是多少，都最好活检。在磁共振擅长的领域如结节，其所给出的BI-RADS分级在综合评分时权重较大。磁共振或钼靶检查时，操作机器的医生和读片医生不是同一人，因此主观性较B超稍弱。但也存在不同读片医生对同一张磁共振或钼靶胶片的判断结论不一致，公说公有理婆说婆有理。放射科疑难读片会诊时有这样的场景。钼靶和磁共振由于辐射伤害和注射造影剂价格较贵，不像B超那样可以短时间内频繁检查。因此几乎不存在患者短时间内，拿着各个医院的钼靶/磁共振报告和胶片，来找临床医生就诊的情况。因此，也不大需要乳腺临床医生充当各个医院钼靶/磁共振BI-RADS分级结论的裁判。

癌症是什么？癌症本质是基因突变，白话就是DNA复制、转录过程中出错并传给下一代细胞。中学生物知识告诉我们：基因突变加自然选择是生物进化的本源；突变是随机的，没有选择性的。人类的进化没有停止，因此癌症可以看成是进化过程中不可避免的上帝之鞭。从微观的角度看，在最理想的情况下，DNA出错的概率为十亿分之一，这个概率能消除吗？不可能的，因为人类本质是一堆化学反应的集合，化学反应的本质又是原子核外电子云的相互作用，电子云的相互作用本质又是量子力学，量子力学的本质就是不确定、不靠谱，只能用概率来描述，因此想要把化学反应出错的概率降到零是不可能的；另外也可以从工程学理论角度来考虑，越是复杂的设备越容易出错，人体很复杂、人类很复杂，复杂到人类可以星辰大海，至今却仍无法解决新冠。DNA出错的概率既然不可以消除，这十亿分之一的概率会增加吗？会增加，这十亿分之一的概率仅仅是理想情况下，我们人类所处的环境很现实，距离理想很远。因为要影响化学反应太简单了，许多病毒、化学物质、物理刺激等都可以导致DNA出错（比如：乙肝/丙肝病毒致肝癌、HPV致宫颈癌、装修材料释放的化学物质致白血病、染发剂致黑人乳腺癌、紫外线致皮肤癌……）。这些微观概率的集合在宏观上就表现为人群患癌的风险，以我们国家今年发布的癌症及生存数据为例，40岁之后患癌概率显著上升，这也是社会建议40岁以上人群常规早癌筛查的原因，到74岁，累计患癌风险为21%，到81岁累计风险为36%，也就是说如果一个人活到上海平均寿命（也就是80多岁），没什么其他死亡原因的话，1/3概率将死于癌症。以上海为例，假设都能活到预期寿命，一家3口加上双方父母共7人，一生中都不患癌的概率仅有4.4%（0.67的7次方），双方父母活到74岁不患癌的概率为39%，看到这个数字是不是瑟瑟发抖？如果再加上亲朋好友，任何家庭一生中几乎躲不开癌症，大家可以结合实际情况，看看是不是符合。看到这些数据，有人就会问了，是不是我国环境污染、食品安全问题导致癌症发病率这么高？还真不是。我们可以看美国发表的全球癌症数据，全球癌症发病率最高的国家是：丹麦、挪威、法国、比利时、新西兰等一票发达国家，而中国的癌症发病率远低于这些国家，是不是出乎意料？原因无他，就是这些国家的人活得太长了，所以人均寿命排行与癌症发病率榜单神奇的一致，当然也有例外。比如：小日子过得不错的国家，人均寿命第1，癌症发病率第40多名；人类灯塔美丽国人均寿命第30-40，癌症发病率有望杀入前10；我们国家人均寿命大约50名，癌症发病率大约80名，从这方面看，我国做得还是相当不错的，不过随着国家的发展，这两项排名都会上升，不知是该高兴还是悲伤。再次回到微观，癌细胞就是无限分裂的细胞，人类起初是受精卵，受精卵一分二、二分四、四分八……，这种无限分裂德行和癌细胞没有什么区别，直到某个时间点，无限分裂终止，细胞开始分化出不同类型：神经细胞、骨骼细胞、上皮细胞、纤维细胞等。这些分化细胞有一个共同点，有寿命，时间一到就得死。基因控制这套发育、分化的有序机制。人类社会中，秩序的维持需要消耗大量能量，需要精密的组织构架，在阶级固化的社会中混乱是唯一的上升通道。这在细胞层面同样适用，总有一些细胞不甘于坐吃等死，不甘于分化而得的既定命运，想要获得永生。于是无序的突变就成了唯一的途径，只要不断突变，总有一天能重新打开无限增殖的开关。可以说，癌细胞是生命对于永生追求的一种是形式，而且到了登峰造极的水平，通过无限分裂在数量上压倒正常细胞，从而压垮人类生命。不用怕，人类社会有针对不法分子的暴力机构，人体针对突变细胞也有免疫系统。在大部分情况下，免疫系统可以监视异常细胞并予以清除，但是也只是大部分情况下，我们知道免疫系统非常复杂，越复杂的工程就越容易出错。癌细胞只要孜孜不倦突变，总有突破免疫系统、走向癌生巅峰、形成癌症的一天。而且，突破免疫系统的癌细胞具有更频繁的突变，不仅能躲避免疫系统的追杀，而且能进化出抵抗药物的能力，甚至能派出前沿部队寻找适合生存的新大陆并潜伏起来伺机野蛮生长，这就是转移了。这样看来，癌细胞似乎也很努力，追求永生癌细胞是认真的。生命在地球上的演化的时间与积累的智慧，远大于癌细胞，生命有可能战胜癌症吗？什么是战胜？把癌症按在地上摩擦并让所有癌细胞消失吗？悲观地看，这似乎是一场必败的战役，对我们人类来说，每一次基因突变都是一场豪赌，只要基因突变这个赌局存在，人类总有输的一天；要想赌徒永远不输，只有一个办法，那就是永远不踏入赌局；对于人类而言，这个赌局永远存在，这是由出厂设置决定的。在肿瘤学中，我们一般用5年生存率、10年生存率、5年无复发生存率等指标来评估癌症疗效。为什么用5年、10年，有什么深刻的机理吗？没有，只是方便的统计数字而已。一般认为，癌症5年内没有复发，90%就算治愈，很抱歉人类世界没有100%。对于预后较好的乳腺癌，现在的部分研究关注到10年、20年后的复发风险，大家猜猜这种研究在哪个国家，没错，就是我们前面讲的丹麦。引用教员的论持久战，人类与癌症的对抗也是一场持久战，不可坐等投降也不可速胜，现在处于战略相持阶段。人类对抗癌症的三大武器：手术、药物、放疗。以乳腺癌为例，早期乳腺癌手术治愈率很高，手术方式也逐渐兼具肿瘤治愈及美观需求，有保乳术、术后重建等，单就手术而言，意想不到的是中国医生的水平也是世界顶级的，因为手熟。药物治疗是针对不能手术的、或是为了杀灭术后残留的癌细胞。药物治疗的逻辑是发现癌细胞与正常细胞的不同之处，再开发针对性的药物。比如：乳腺癌激素受体阳性的类型可以用内分泌药物治疗，Her-2阳性型可以用靶向治疗。但癌细胞源自正常细胞，在对癌症研究早期，科学家只是知道癌细胞比正常细胞分裂快，无奈，只能拿这点做文章。早期的化疗药物对所有细胞都是无差别攻击，抑制癌细胞分裂的同时也抑制正常细胞。我们看正常细胞的更新周期：肠细胞3-5天，所以化疗后腹泻常3-5天后缓解；白细胞2-3周，所以白细胞2周后逐渐恢复；只有像神经细胞、心肌细胞这类少数细胞一辈子不更新的。最直观的就是更新较快的毛发，大多数化疗后的患者都经历过脱发（秃）。看似这么蛮干的一种方法，其实也是耗费了无数人的心血。以乳腺癌化疗基石药物-紫杉醇为例，紫杉醇是从太平洋紫衫树皮中提取的，当年号称抗癌第一药。就这，大家猜猜花了多少年？20年，测试了3万个样本，才找到这个迄今为止最优秀的天然抗癌药。紫杉醇一经问世，便成绩斐然，对复发性卵巢癌的有效率都达到了30%，这在上世纪80年代无疑是爆炸性事件。由于天然来源有限，紫杉醇的临床开发进展缓慢。然而，在针对卵巢癌的临床试验中，紫杉醇显示出了前所未有的响应率，被普遍看好，紫杉醇的大规模生产变得十分紧迫。很快，法国科学家就在红豆杉针状的树叶里找到了一个后来被称为10-DAB的紫杉醇类似物，有着与紫杉醇同样的核心结构，只是在侧链上略有不同，他们对这个意外的类似物进行测试，结果却是意外的惊喜：比起紫杉醇，这个新化合物的抗肿瘤活性高两倍！这个药物的名字就是多西他赛，又经过了10年，多西他赛才实现了工业化生产。但是这里面仍然存在问题，由于紫杉醇具有高度亲脂性，也就是说像油一样，不溶于水，因此其注射液中不得不使用无水乙醇、聚氧乙烯蓖麻油等以帮助其溶解，但这也导致了紫杉醇注射液极易引发严重过敏，在用药前必须经过皮质激素及抗组胺药的预处理。为了克服这一缺陷，科学家们做了各种尝试和改良，其中最成功的当属2005年上市的白蛋白紫杉醇，采用纳米技术将药物结合人血白蛋白，形成粒径为130nm左右的纳米颗粒，这大大地提高了药物的溶解度，从而避免了聚氧乙烯蓖麻油地使用，极大程度的减少了过敏反应的发生。此外，由于其独特的纳米剂型使得其可通过EPR效应（肿瘤高渗透高滞留效应），靶向至肿瘤部位从而提高肿瘤部位的药物浓度，减少其他组织系统的毒副作用。而且白蛋白又可与肿瘤细胞高表达的SPARC蛋白受体（富含半胱氨酸的酸性蛋白受体）结合，从而使得紫杉醇在肿瘤组织中浓度更高，这也使得白蛋白紫杉醇相比紫杉醇具有更好的临床疗效。从确定疗效到确定成分、再到提纯、人工合成、临床试验、进一步改良，科学家们呕心沥血，不知秃多少少年头。大家不要看到紫衫醇能抗癌，紫杉醇从红豆杉树皮提取，然后就去食用红豆杉树皮。第一这不环保，第二是因为逻辑错误，抗癌不等于防癌。比如抗癌的另一武器放疗，就是通过放射线杀伤癌细胞，而且射线是直线传播的，所走过路径上的细胞都要无差别被扫射。没有人会因为放疗抗癌而去吃射线防癌吧。此外，射线也是致癌物，会增减DNA突变概率。为了减少副作用，最近几年科学家在尝试用质子束进行治疗，也就是所谓的质子重离子疗法，这也是放疗的一种。虽然这项技术前景尚不明朗，且没有表现出更优秀的疗效，但是资本的力量是强大的，这个疗法除了贵也没什么其他的优点。所以，为了提高疗效，减少副作用，科学家应该发现更多癌细胞与正常细胞的不同点进行针对性地药物开发，这就引入了靶向药的概念。让我们以曲妥珠单抗（赫赛汀Herceptin）的开发为例，来感受一段人类抗癌艰辛曲折的历史。1982年，来自麻省理工学院的温伯格和来自孟买的博士后帕代从老鼠神经母细胞瘤中分离出一种致癌基因，温伯格将其命名为neu基因，也就是后来成就赫赛汀的著名靶点HER-2，但当时两位科学家并没有认识到这个基因的价值。此时，基因泰克公司正处于快速发展期，因设计出先进的基因重组药物生产技术而备受关注，但是缺少新药。公司制订了“目标发现”计划，开发新药，计划成员之一，德国科学家乌尔里希，重新发现了温伯格的neu基因，但是基因泰克也不知道要用它做什么。1996年，乌尔里希在一场学术会上，报告分离Her-2的故事。听众中，有一个叫斯拉蒙的肿瘤学家，专门研究病毒和癌症的关系，斯拉蒙知道杀灭病毒不会治愈癌症，他需要其他方法来杀死致癌基因。斯拉蒙听了乌尔里希所述Her-2的故事，马上凭直觉把两者联系起来。两人一拍即合，共同协作研究Her-2基因和肿瘤的关系，寻找治疗药物。最终，斯拉蒙和乌尔里希找到了癌症靶向治疗的所有三个基本要素：致癌基因、专门启动该致癌基因的癌症和专门针对它的药物。两人都期望基因泰克能把握这次飞跃的机会，生产出新的蛋白质药物，清除致癌基因过度活跃的信号。然而，整天躲在实验室里与Her-2为伴的乌尔里希脱离了公司在实验室外的轨道，基因泰克公司正在失去对治疗癌症的兴趣。因为当时，其他一些制药公司则在试图利用关于癌细胞的生长机制的有限知识开发新的药物，都在临床试验中遭到了惨败。基因泰克担心资金投入另一种会失败的药物将耗尽公司的财力。他们吸取了其他公司的前车之鉴，于是该公司撤回了大部分的癌症经费。Her-2腹背受敌。乌尔里希心力交瘁之后离开了基因泰克。而在加州大学洛杉矶分校，斯拉蒙陷入了孤军奋战的境地。他虽然不是基因泰克公司的员工，却是最殚精竭虑地要支持Her-2的研究。基因泰克公司的医学主任约翰·柯德回忆当年的研发经历时说：除了他，没有人在乎这个项目。斯拉蒙在基因泰克公司饱受白眼，但他一意孤行、死缠烂打，经常从洛杉矶坐飞机过来，蹲守在走廊里试图寻找任何对他的鼠抗体感兴趣的人，但大多数科学家已经失去了兴趣。基因泰克公司员工，在麻省理工学院毕业的遗传学家大卫·博茨泰因和分子生物学家亚特·莱文森，是Her-2项目强有力的支持者。斯拉蒙和莱文森使尽浑身解数，动用各种资源和关系终于说服了公司组建一个小的创业团队，推动Her-2项目的进展。历经3年，在1990年夏天，斯拉蒙等人历经艰辛，终于制造一种针对Her-2的人用抗体Herceptin（名字融合了Her-2、拦截（intercept）和抑制剂（inhibitor）这三个英文单词）。悲剧的是，基因泰克公司对于这一项目的积极性依然提不起来，停止对该项目的赞助。无论有多少困难，斯拉蒙都想把临床试验推进下去。在慈善家的资助下，执着的斯拉蒙医生决定继续开展临床研究，他开始寻找能够参加临床试验的患者。最后，试验共纳入37妇女。但遗憾的是，除一位叫芭芭拉的乳腺癌复发患者外，很多患者的效果并不理想。只有5个人坚持完成了6个月的试验，从临床试验的角度看，几乎已经失败了，主要终点没有达到，患者脱离太多。斯拉蒙一意孤行的临床试验并不成功。但是，芭芭拉的治疗效果却很不错，顺利出院，回家过上了正常的生活。到1993年夏天，斯拉蒙进行早期试验的消息不胫而走，在乳癌患者社群中快速扩散。后来，一名妇科医生尼尔森·纳尔逊，也是一名乳腺癌复发的患者，得知赫赛汀的研发现状，申请特许使用赫赛汀，但遭到拒绝，不久后告别人世。纳尔逊之死成为分水岭事件。一群义愤填膺的来自乳腺癌防治协会的妇女在1994年12月5日闯入基因泰克园区。这是基因泰克公司成立以来最大的一场公关灾难。基因泰克别无选择：它无法让活动家们闭嘴，只好被迫加入了活动家的行列。学术研究人员、制药行业和病人被一种致命的疾病联合成了一个不稳定的三角力量。基因泰克公司随后开展了多项临床研究，包括最著名的648研究。1998年9月，美国FDA批准了赫赛汀上市。在赫赛汀已经前途大好的情况下，斯拉蒙并未离开加州大学，也未曾加入任何制药公司，也未曾从基因泰克得到一分钱。他选择功成身退，继续自己喜欢的科学研究。从1982年neu基因的发现到1998年赫赛汀上市，这16年研发历程，更加让人深思。遭遇重重困难，还一度被抛弃，是科学家丹尼斯·斯拉蒙的执着和强大的毅力才争取到它最后上市的机会。而赫赛汀上市后斯拉蒙选择功成身退，没有从基因泰克拿一分钱。我们心目中最伟大的科学家应该是这个样子的吧，事了拂衣去，深藏功与名，作为一名医生也应当如此。如果大家想更直观了解这段历史，可以去看一部电影《livingproof》，讲述了在1988年至1996年的8年时间中，斯拉蒙开发赫赛汀的故事。并非所有癌细胞都有像Her-2这样明确且可以搞定的靶点，赫赛汀也难免出现耐药。那还有没有其他的办法？要知道，癌细胞的疯狂生长是以消耗大量营养为代价的，而营养需要靠血管运送，所以肿瘤为了保证营养供给，会疯狂促进周边血管的生长。癌细胞到底是通过什么来促进血管生长呢？美国科学家从癌细胞分泌物里发现血管内皮生长因子（VEGF），这是一种可以促进肿瘤血管生成的蛋白。于是，科学家想到了通过针对肿瘤血管生成，而不是针对肿瘤细胞本身的疗法，靶点正是VEGF。2004年，美国FDA批准了第一个抗肿瘤的血管生成药物-安维汀，通过阻止VEGF与血管内皮结合，抑制血管生成，减少肿瘤的营养供应，抑制肿瘤生长和扩散速度。不过癌细胞勒紧裤腰带，日子虽然苦了点，还是能过下去的。有什么办法可以彻底饿死肿瘤细胞吗？目前还没有。总会有一些癌细胞能抵抗住药物的攻击，癌细胞可以躲到任何部位，药物不是在每个部位都能达到有效杀伤浓度，于是耐药性出现了。癌细胞也可以通过加速分裂、更频繁的基因突变来获得抗药的进化。从这个角度来讲，药物研发的代价会越来越大，癌细胞一旦突变获得耐药性，原来的药物就无效了。以乳腺癌赫赛汀治疗为例，获得耐药后可用双靶、小分子TKI、ADC类药物、所有的药物都可能导致耐药，药物研发可能陷入癌细胞的迷宫中。反思一下人类对抗癌症的思路，都是用药物杀伤癌细胞，而忽略了人类最强大的武器，免疫系统。思路是挺好，现实不友好。我们先来看免疫系统的战斗原则，先识别后杀伤。人体50万亿个细胞如果一一识别，免疫系统直接罢工了。所以人体进化出了一套自我检查的能力，把检查结果通过一种叫做MHC的分子展示在细胞表面。比如有个细胞被病毒入侵了，表面的MHC分子就会出现异常，T细胞就会赶过去把这个细胞杀死，之后由吞噬细胞清理战场。再比如正常细胞变成癌细胞之后，因为疯狂分裂，会产生很多异常蛋白及抗原，MHC通常会发生改变，一旦信号释放出去，T细胞大军必然赶来消灭癌细胞。但是也有些癌细胞不会坐以待毙，而是选择伪装，不改变MHC，让免疫系统无法识别，这类癌细胞我们称为不发出信号的细胞。对于那些已经发生MHC改变，吸引了T细胞，选择和T细胞正面硬刚的癌细胞该怎么办？这时候我们要知道免疫系统的暗号规则，T细胞因为杀伤力太强，稍有不慎就会伤及友军，因此沿途的细胞都会释放暗号避免被攻击，这个暗号就是免疫检查点。正常细胞的暗号不对也会被无差别攻击，这就是自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎等。选择正面硬刚T细胞的癌细胞无意中蒙对了暗号，躲过了T细胞的追杀，这类癌细胞暂且称为能对暗号的细胞。不发出信号、能对暗号是癌细胞躲避免疫系统追杀的两个方式，这就很类似于谍战片。免疫疗法就是基于这两点对癌细胞进行纠察、反击。首先我们看不发出信号的癌细胞，这类细胞因为不发生MHC的改变，从而不能被免疫细胞识别。于是科学家就把患者的免疫细胞提取出来，人为加上一套新的识别系统，使其能监察到MHC不发生改变的细胞，这就是：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，简称CAR-T。世界上第一例成功的CAR-T治疗白血病的案例在美国，在2012年一个叫艾米丽的7岁女孩，她得了B细胞白血病已经几年了，经过多次化疗但是几年以后又复发，复发了以后再化疗的时候已经没有任何效果，也就是说在常规的概念当中，这种病人已经是没有希望了，就是等待死亡。家属并没有放弃，宾夕法尼亚大学的科学家在征得家属同意后，给艾米丽用上了当时并未批准的CAR-T疗法。因为艾米丽的白血病是B细胞来源，B细胞特异性表达一种蛋白CD19，而且癌细胞也表达CD19，于是科学家提取了艾米丽的免疫细胞，然后加上一套能识别CD19的系统。将免疫细胞输回艾米丽体内后，免疫细胞开始疯狂攻击表达CD19的各种细胞，当然也包括癌细胞。但是正常的B细胞也表达CD19，因此B细胞也受到攻击，艾米丽在治疗中需要注射免疫球蛋白维持免疫力，而且治疗过程中艾米丽情况更加危急，靠呼吸机熬过两周后，使用免疫抑制剂使疯狂的T细胞冷静下来后情况才好转，令人惊喜的是，体内癌细胞也完全消失。到2017年，FDA才批准了首个CAR-T疗法。尽管CAR-T疗效斩获颇丰，但是像CD19这种靶点并不好找，尽管如此，重要的是，人类在与癌症的战斗中看到了曙光，虽然只是曙光。我们再看能对暗号，也就是通过免疫检查点蒙混过关的癌细胞。CTLA-4是人类发现的第一个免疫检查点，艾莉森设计了一种蛋白专门特异性结合CTLA-4，通过阻断暗号系统，让免疫细胞重新追杀癌细胞，提出了一种全新的对抗癌症的思路。2011年FDA批准的用于晚期黑色素瘤的新药Yervoy就是基于这个原理。但是，使用CTLA-4作为暗号的细胞很多，许多正常细胞也被T细胞杀死，很多患者因此患上非常严重的自身免疫性疾病。所幸，还有其他暗号系统，由日本科学家本庶佑发现的PD-1。华人科学家陈列平教授首次揭示PD-1通路在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用并首创以抗体阻断PD-1通路治疗癌症的方法，尽管2018年诺贝尔生理医学奖没有颁发给他，在肿瘤免疫领域，他仍是当之无愧的先驱。PD-1是当前的大热，原因有二：正常细胞不大喜欢用这个暗号，癌细胞特别喜欢用这个暗号。既然如此，FDA也就不客气了，2014年批准了两个新药，欧迪沃、可瑞达，特异性结合T细胞的PD-1蛋白，用于治疗：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、结直肠癌、肝癌、胃癌……。我上次看到一个药能治疗这么多种疾病还是在电线杆的广告上，但是PD-1的活广告是美国前总统卡特。2015年8月，90岁高龄的美国前总统卡特被诊断为黑色素瘤晚期，癌细胞已转移至肝脏和脑，这是一种恶性度极高的癌，晚期5年生存率约5%。90岁高龄也不能化疗，这时只能放手一搏了，在可瑞达治疗4月后，奇迹就这么发生了，卡特体内的癌细胞完全消失了。并不是所有人都像卡特这么幸运，晚期黑色素瘤应用PD-1抑制剂治疗后，5年生存率也仅仅提高到了30%，很多使用PD-1暗号系统的正常细胞也被T细胞杀死，少部分患者出现了不同程度的自身免疫性炎症反应。科学家更深入研究PD-1暗号系统的工作原理，发现癌细胞通过表达PD-L1来应对T细胞的PD-1，于是科学家又开发了针对PD-L1药物，阻断癌细胞的PD-L1使其不能对上T细胞的PD-1暗号。PD-1/PD-L1可以治疗几十种癌症，但是疗效仍不稳定，很多时候T细胞对癌细胞还是无动于衷，可一旦有效，治愈率极高，这是传统化疗药物无法比拟的优势，但是这种疗法仍不能让人类彻底战胜癌症。顽强的科学家再一次发动了新一轮攻势，癌细胞其实有很多异常蛋白，这些蛋白若是单独出现，早就被免疫细胞干掉了，比如进入体内的细菌、病毒。但是因为有癌细胞的庇护，这些异常蛋白的MHC信号被屏蔽了。接下类的进攻重点是解除癌细胞对异常蛋白信号的屏蔽。做法简述如下：提取癌细胞后找出异常蛋白，然后再人工合成，把这些裸露的异常蛋白注入体内，因为没有了癌细胞的屏蔽，免疫细胞能迅速发现异常，并攻击所有带有这些异常蛋白的异己分子。于是一脸懵逼的癌细胞遭受灭顶之灾。这个原理和疫苗类似，但不能算是疫苗，被称为个体化癌症疫苗。无疑，这个疗法也增加了人类战胜癌症的几分胜算。作为一个合格的成年人应该知道：大部分的早期癌症完全可以通过手术治愈；情况稍微严重点，加上放化疗也可控制甚至治愈；极其严重的癌症也不是完全听天由命。人类与癌症的战争是一场持久战，无论悲观者把癌症描绘得多恐怖，还是莆田系把免疫疗法说得多么神奇，这场战争至少是进入了战略相持阶段。本文有许多时间节点，仔细体会，不难看出人类对抗癌症的不屈不挠、蓬勃向上的气象。为什么要理性思考、支持科学，因为有一个最硬的理由：将来人类遭遇癌症的时候，会从心底里企盼，希望科技发展得再快一点，也许多活一天，就能听到人类战略反攻的号角！