北京大学第一医院血液科 岑溪南编译淋巴结肿大可见于各种原因就诊的病人中,也可作为病人本身疾病的一种症状体征而被发现。临床医师必须能最终判断它是一种正常所见,还是需要进一步检查甚至活检。在健康的儿童和年轻的成人常可触及软而平的下颌下淋巴结(<1cm),并且健康成年人可触及2cm的腹股沟淋巴结。因此没必要进一步评价这些正常的淋巴结。相反,如果临床医师认为淋巴结肿大是异常的,则需更进一步的明确诊断。淋巴结肿大可作为许多疾病的原发或者继发表现,如表1所示。这些疾病中许多是较罕见的淋巴结肿大的病因。在初诊病人中,多于2/3的病人是由于非特异性原因或者上呼吸道疾病(病毒或细菌)导致淋巴结肿大。一项研究发现220例淋巴结肿大病人中,186例(84%)为良性疾病,34例(16%)为恶性肿瘤(淋巴瘤或者转移癌)。186例良性病人中有63%(112例)为非特异性或反应性因素(未发现明确病因),其余可证明有特异性病因,其中最常见的为传染性单核细胞增多症,弓形体病或结核。因此绝大多数的淋巴结病病人为非特异性因素所致。表1 淋巴结肿大相关性疾病1.感染性疾病a.病毒性-传染性单核细胞增多症(EBV,CMV),传染性肝炎,单纯疱疹病毒,6型疱疹病毒,水痘-带状疱疹病毒,风疹,麻疹,腺病毒,HIV,流行性角膜结膜炎,牛痘,8型疱疹病毒b.细菌性—链球菌,葡萄球菌 ,猫抓热,布鲁氏菌病,兔热病,鼠疫,软下疳,类鼻疽,鼻疽,结核,非典型分枝杆菌,原发和继发性梅毒,白喉,麻风c.真菌性—组织胞浆菌病,球孢子菌病,副球孢子菌病d.衣原体性—性病淋巴肉芽肿,沙眼e.寄生虫性—弓形体病,利什曼病,锥形虫病,丝虫病f.立克次体病—恙虫病,立克次体痘2.免疫性疾病a.类风湿性关节炎b.幼年型类风湿性关节炎c.混合结缔组织病d.系统性红斑狼疮e.皮肌炎f.干燥综合症g.血清病h.药物过敏—苯妥英,肼屈嗪,阿洛比林,扑米酮,金制剂,卡马西平i.原发性胆汁性肝硬化j.移植物抗宿主病k.硅酮相关病3.恶性疾病a. 血液性—霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,急性或慢性淋巴细胞性白血病,毛细胞白血病,恶性组织细胞病,淀粉样变性b. 转移性—各种原发癌4. 脂质沉积病—高雪病,尼曼皮克病,法布里病,坦吉尔病5. 内分泌疾病—甲状腺功能亢进6. 其它疾病a. Castleman病b. 结节病c. 皮肤病性淋巴结炎d. 淋巴瘤样肉芽肿病e. 组织细胞坏死性淋巴结炎(Kikuchi病)f. 窦组织细胞增生症伴巨大淋巴结肿大g. 皮肤粘膜淋巴结综合症h. 组织细胞增生症Xi. 家族性地中海热j. 重度高脂血症k. 淋巴结的炎性假瘤 临床评价 在寻求淋巴结肿大病因的过程中医师必须借助于详细的病史,全面的体格检查,有选择的实验室检查,必要时行淋巴结活检。 病史应该能够说明淋巴结肿大的发病过程。应寻找诸如咽痛,咳嗽,发热,盗汗,乏力,体重下降,淋巴结疼痛等症状。病人的年龄,性别,职业,宠物接触史,性生活史,用药史如苯妥英等亦是重要的问诊内容。例如,儿童和青年人易患良性疾病,如病毒性或细菌性上呼吸道感染,传染性单核细胞增多症,弓形体病,在一些国家可见结核。相反, 50岁以后恶性病的发病增加。 体格检查可以提供诸如淋巴结肿大累及范围(局部或全身),淋巴结大小,质地,有无压痛,淋巴结有无炎症征象,皮肤病损,及脾肿大等有用线索。颈部淋巴结肿大并有吸烟史的成年病人应行全面的耳鼻喉检查。局部或者区域淋巴结肿大提示单个解剖区域受累,全身淋巴结肿大指3个或3个以上非连续性淋巴结区受累。引起淋巴结肿大的许多疾病(表1)可致局部或者全身淋巴结肿大,因此该差别在鉴别诊断中的作用是有限的。虽然如此,全身性的淋巴结病多与良性疾病相关,如传染性单核细胞增多症(EBV或CMV),弓形体病,AIDS及其他病毒感染,系统性红斑狼疮,混合结缔组织病。成年人中急性和慢性淋巴细胞白血病,恶性淋巴瘤也可致全身淋巴结肿大。 局部或区域肿大淋巴结的部位能对病因提供有用的线索。枕骨淋巴结肿大经常提示头皮的感染,耳前淋巴结肿大则与结膜感染和猫抓热有关。颈部是最常见的区域淋巴结肿大的部位,多为良性疾病所致,如上呼吸道感染,口腔和牙齿疾患,传染性单核细胞增多症,及其他病毒性疾病。头颈,乳腺,肺和甲状腺等部位的原发肿瘤转移则是主要的恶性病因。锁骨上和斜角肌淋巴结肿大通常是异常的。因为它们的引流区域为肺和腹膜后区域,提示淋巴瘤或该部位内发生的其他肿瘤或感染。肿大的左锁骨上淋巴结被称为Virchow's淋巴结,是由原发胃肠癌转移浸润所致。锁骨上淋巴结转移也可见于肺癌,乳腺癌,睾丸或卵巢癌。结核,结节病,弓形体病等非肿瘤性疾患也可致锁骨上淋巴结肿大。腋淋巴结肿大通常是由于上肢内侧损伤或局部感染引起,恶性原因包括黑色素瘤,淋巴瘤,女性的乳腺癌。腹股沟淋巴结肿大通常继发于下肢感染或损伤,也可与性病淋巴肉芽肿,原发梅毒,生殖器疱疹,或软下疳等性传播疾病有关。淋巴瘤,直肠,外生殖器或下肢原发癌(黑色素瘤)的转移也可累及该部位的淋巴结。 在评价淋巴结肿大时其大小,质地,疼痛表现是有用的参数。淋巴结<1.0cm2(<1.0×1.0cm)通常继发于良性非特异性反应性疾病。在一次回顾性研究中,对9~25岁的年轻病人行淋巴结活检时发现最大直径>2cm可作为一个判别点,用来预测活检是恶性或肉芽肿性疾病。另有一项研究显示2.5cm2(1.5×1.5cm)大小的淋巴结是区分恶性或肉芽肿性淋巴结肿大与其他原因淋巴结病的最佳判别点。淋巴结≤1.0cm2的病人在除外传染性单核细胞增多症和/或弓形体病后应该观察,除非病人有系统性疾病症状和迹象。 淋巴结的质地可被描述为柔软的,坚固的,橡胶样的,坚硬的,分离的,融合的,压痛的,活动的或固定的。在淋巴结迅速增大过程中其包膜受到牵张可产生压痛,通常继发于炎症过程。一些恶性疾病例如急性白血病可使淋巴结迅速增大导致疼痛。淋巴瘤中淋巴结往往是大而孤立的,对称的,橡胶样的,坚固的,可活动且没有压痛。转移癌的淋巴结经常是坚硬的,无压痛的,并因为与周围组织固定而不能活动。脾和淋巴结共同肿大提示系统性疾病,例如传染性单核细胞增多症,淋巴瘤,急性或慢性白血病,系统性红斑狼疮,结节病,弓形体病,猫抓热,或其他较少见的血液病。病史可以为这些系统疾病提供有用的线索。深部淋巴结(胸部或腹部)肿大往往是在对症状作出诊断检查时被发现的。胸腔淋巴结肿大可在行常规胸片或在对浅表淋巴结进行病情检查时发现。病人因气道受压导致的咳嗽,喘鸣,喉返神经受累所致的声嘶,食道受压导致的吞咽困难,或继发于上腔静脉或锁骨下静脉受压导致的颈部,面部,或上肢肿胀等主诉也可以发现深部淋巴结肿大。纵隔及肺门淋巴结肿大的鉴别诊断包括原发于肺部的疾患和以纵隔及肺门淋巴结受累为主要特征的系统性疾病。在年轻人中,纵隔淋巴结肿大与淋巴瘤、传染性单核细胞增多症和结节病有关。在地方流行病区,组织胞浆菌病可累及单侧气管旁淋巴结,与淋巴瘤相似。在年老的病人,鉴别诊断应包括原发肺癌(尤其是吸烟者),淋巴瘤,转移癌(通常为肺癌),结核,真菌感染,和结节病。肿大的腹腔或腹膜后淋巴结通常是恶性的。尽管结核可以表现为系膜淋巴结炎,但这些肿物通常为淋巴瘤或年轻人的生殖细胞肿瘤。实验室检查 通过对淋巴结肿大病人的病史及体格检查推断可能的病因,进一步有目的地选择实验室检查。一项临床研究调查了249例非感染性或淋巴结炎的淋巴结肿大年轻病人,其中51%未做实验室检查。若采用实验室检查时,最常用的是全血细胞计数(33%),咽拭子培养(16%),胸部X线 (12%)。仅有8例(3%)病人行淋巴结活检,其中一半为正常或反应性。全血细胞计数能为诊断急性或慢性白血病,EBV或CMV单核细胞增多症,白血病期淋巴瘤,化脓性感染,或系统性红斑狼疮等引起免疫性细胞减少的疾病提供有用的线索。血清学检查则能检测对EBV,CMV,HIV及其它病毒的特异抗体;鼠弓形虫,布氏杆菌等的特异性抗体。若怀疑为系统性红斑狼疮,则必须查抗核抗体和抗DNA抗体。胸部X线检查通常为阴性结果,但在结核,组织胞浆菌病,结节病,淋巴瘤,原发肺癌,或转移癌中可出现肺部侵润或纵隔淋巴结肿大,需进一步检查。各种各样的成像技术(CT,MRI,超声,多普勒超声成像)已被用于鉴别淋巴结良恶性,尤其是在头颈癌病人中。对诊断颈淋巴结转移CT和MRI具有同等的准确性(65%~90%)。超声则用于测量颈淋巴结长轴,短轴,长短轴比(L/S)。在区分头颈部肿瘤病人淋巴结良恶性时L/S比值<2.0具有95%的敏感性和特异性。该比值比触诊及单纯测量长轴或短轴有更高的敏感性和特异性。尽管淋巴结活检的指征还不明确,但它却是一项有价值的诊断工具。活检可在初诊时或推迟到2周内,若病史和体检提示为恶性,应立即行活检,如长期吸烟的老年病人出现孤立,坚硬,无痛性颈淋巴结肿大;锁骨上淋巴结肿大;孤立或全身淋巴结肿大,其质硬,可活动,提示淋巴瘤。如果一孤立,质硬颈淋巴结疑为原发头颈癌,则应行仔细的耳鼻喉检查。任何可疑癌变的粘膜病变均应先行活检。如未发现粘膜病变应取最大淋巴结行活检。初次诊断时不应选择细针穿刺术。多数诊断需要比细针穿刺术提供更多的组织,细针穿刺术经常耽误确诊。甲状腺结节及原发诊断明确的病人看有无复发时细针穿刺术仍可应用。如果首诊医师不能确定是否行活检,可征询血液学家或临床肿瘤学家以得到帮助。在初诊时,不足5%的淋巴结肿大病人需行活检。在血液科,肿瘤科或耳鼻喉科的临床病人中,淋巴结活检百分比相当高。两组人报道了可更精确地判断淋巴结肿大病人是否需要行活检的方法。他们均是对临床的回顾性分析。第一项研究选取了已行活检的9~25岁病人,确定3个变量用于预测这些准备行活检的外周淋巴结肿大的病人,淋巴结直径>2cm或X线异常为阳性预测指标,而近期出现的耳鼻喉症状为阴性预测指标。第二项研究了220例淋巴结肿大病人,确定五个变量[淋巴结大小,位置(锁骨上或非锁骨上),年龄(≥40岁或<40岁),质地(不硬或硬)及压痛]。它们通过一个数学模型判断这些需行活检的病人。阳性预测值为年龄≥40岁,位于锁骨上,淋巴结>2.25cm2,质硬,无压痛;阴性预测值为年龄<40岁,淋巴结<1.0cm2,质不硬,有压痛或疼痛。这些需行活检的病人中91%可通过该模型正确分类。因为此两项研究均为回顾性分析,且有一项研究仅限于年轻人,所以对于初诊病人应用这些模型,其作用尚待进一步确定。大多数淋巴结肿大病人不需活检,并且至少一半的病人不需实验室检查。如果病史及体检提示良性淋巴结肿大可随诊2~4周。应告知病人如果淋巴结增大应复诊。除非有强有力的证据证实为细菌感染,淋巴结病是不适于应用抗生素的。由于糖皮质激素的淋巴溶解作用可干扰一些疾病的诊断(淋巴瘤,白血病,Castleman病)并延误治疗或激活潜在感染,因此不用于淋巴结肿大的治疗。但Waldeyer环淋巴组织肿大阻塞咽喉致使生命受到威胁时是一个例外,这种情况多发生在传染性单核细胞增多症。
疾病简介:非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)是一组起源于淋巴结和其他淋巴组织的恶性肿瘤,是淋巴瘤的一大类型(除霍奇金淋巴瘤以外), 其范围从最惰性到最侵袭性的人类恶性
脾的结构和功能: 脾是一个网状内皮器官.它的胚胎起源于孕5周时的胃背系膜,脾发生于一系列小丘,通过移行至正常成人的位置即左上腹,借胃脾韧带与胃相连,借脾肾韧带与肾相连。当这些小丘未形成单一组织团时就发展为副脾,约20%的人有副脾。在人类,脾的正常生理功能是:⒈通过在红髓清除衰老和缺陷红细胞来保证红细胞的质量。脾通过其实质和血管的独特组织完成该功能。⒉在白髓合成抗体。⒊清除循环中与抗体结合的细菌及红细胞。这些正常功能的增强将导致脾肿大。脾由红髓和白髓组成,用Malpighi的理论来说即红色血液充满的血窦,网状内皮细胞排列而成的细胞索,白色淋巴滤泡分布于红髓基质中。脾位于门脉循环内,其原因尚不知,但可能与较低的血压致血流较慢,减少正常红细胞破坏这一事实有关。血液以大约150ml/min的速度经脾动脉进入脾脏,并最终分流入中央微动脉。部分血流自微动脉至毛细血管然后经脾静脉出脾。但绝大部分血流自中央微动脉流入巨噬细胞排列的脾窦与脾索。进入脾窦的血液经脾微静脉重新进入血循环,而进入脾索的血液则取决于监视功能的种类。为返回血循环,脾索内的血细胞必须挤过脾索的裂隙以进入通往微静脉的血窦。衰老及破坏的红细胞变形性差,被扣留于脾索中,并在那里被破坏,其成分被重新利用。红细胞包涵体例如寄生虫,核残留物(Howell-Jolly小体),或变性血红蛋白(海因小体)在流经裂隙时被破坏吞噬,这一过程被称为挖除作用。由于血流经过脾脏的时间仅比其他器官略长,因此吞噬死亡细胞、破坏细胞和有包涵体的细胞的过程发生得较快。脾还能帮助宿主适应恶劣的环境。它至少具有3种适应性功能:⑴清除血液中的细菌及颗粒物质,⑵对特定侵入性抗原产生免疫反应,⑶在骨髓造血不能满足需要时产生血细胞成分即髓外造血。后一种适应性是胚胎期造血功能的重演。临床评价:最主要的体征是可触及的脾脏,提示该器官的肿大。据说正常的脾脏重量不足250g,随年龄变化体积减小,正常时完全位于肋弓内,超声测量最大头尾径为13cm,放射性核素测量最大长径为12cm和/或宽为7cm,并且通常不能被触及。然而,在2200名无症状,男性大学新生中有3%可触及脾脏。随访三年显示30%的学生脾脏仍可触及,并且没有任何疾病发生。随访十年未发现淋巴性恶性疾病的证据。此外,在一些热带国家(如新几内亚)脾肿大的发生率达60%。因此出现可触及的脾脏并不等于发生了疾病。甚至当疾病出现时,肿大的脾脏也不能反映原发疾病,而是对疾病的一种反应。例如霍奇金淋巴瘤病人中仅由2/3的可触及的脾脏为肿瘤累及所致。脾脏的体格检查最主要应用的方法为触诊和叩诊。视诊可见随吸气下降的左上腹包块,见于明显的脾肿大。以超声或闪烁扫描作为标准比较叩诊与触诊,发现触诊的敏感性为56~71%,叩诊为59~82%。检查者之间的重复性来说触诊高于叩诊。但以上两种方法对肥胖或进食病人的可靠性略差。因此这些物理检查技术并不精确。建议检查者先行叩诊,若为阳性,继续行触诊;如果触到了脾脏,可以认为存在脾肿大。然而,并非所有的左上腹肿物均是肿大的脾脏,胃的或结肠的肿瘤及胰腺的或肾的囊肿或肿瘤亦可被误认为是脾肿大。通过超声,CT,MRI或肝脾核素扫描更精确地测量肿大脾脏的情况。由于超声具有高度敏感性和特异性,和安全,无创,快捷,可移动,费用较少的特点,已经成为当前常规评价脾脏大小的选择(正常最大头尾径=13cm)。核医学扫描具有准确,敏感,可靠的特点,但其费用高,获得数据需要较长时间;但其在证实副脾时具有优越性。CT和MRI可提供精确的脾脏大小的测量,但费用昂贵。MRI与CT相比不具优势。脾结构的改变如块状病变,梗塞,不均一浸润及囊肿等更适于用CT,MRI或超声来评价。鉴别诊断: 引起脾肿大的疾病如表1所示。它们按引起脾肿大的可能发病机制分组:⒈特定脾功能相关性增生或肥大例如网状内皮增生(功能性肥大)见于遗传性球形红细胞增多症 或地中海贫血需清除大量缺陷红细胞;对系统感染(传染性单核细胞增多症,亚急性细菌性心内膜炎)或免疫性疾病(免疫性血小板减少,系统性红斑狼疮,Felty综合征)产生的免疫性增生。⒉门脉高压(肝硬化,Budd-Chiari综合征,充血性心力衰竭)情况下由于脾回流减少产生的继发性淤血。⒊脾脏浸润性疾病(淋巴瘤,转移癌,淀粉样变性,高雪病,骨髓增殖性疾病伴髓外造血)。表1 引起脾肿大的疾病 (按发病机理分类)脾功能增强引起的脾肿大网状内皮系统增生(清除缺陷红细胞) 球形红细胞增多症 早期镰状红细胞贫血 椭圆形红细胞增多症 地中海贫血 血红蛋白病 阵发性睡眠性血红蛋白尿免疫性增生 炎症反应(病毒性、细菌性、真菌性、 寄生虫性) 传染性单核细胞增多症AIDS病毒性肝炎 巨细胞病毒 亚急性细菌性心内膜炎 细菌性败血症 先天性梅毒 脾脓肿 组织胞浆菌病 疟疾 利什曼病 锥虫病 埃里希体病免疫调节紊乱 类风湿关节炎 系统性红斑狼疮 胶原血管病 血清病 免疫性溶血性贫血 免疫性血小板减少 免疫性中性粒细胞减少 药物反应 结节病 白介素-2治疗髓外造血 骨髓纤维化 毒素射线缌对骨髓的破坏 肿瘤,白血病,高雪病的骨髓浸润异常的脾血流或门脉血流引起的脾肿大 肝硬化 肝静脉阻塞 肝内或肝外门脉阻塞 门脉倒流 脾静脉阻塞 脾动脉瘤 肝血吸虫病肝包虫病充血性心力衰竭 门脉高压(包括以上疾病在内的任何原因) Banti病脾浸润细胞内或者细胞外沉积 淀粉样变性 高雪病 尼曼皮克病Hurler综合症和其它粘多糖增多症 高脂血症良性和恶性细胞浸润 白血病(急性、慢性、淋巴性、髓性、单核细胞性) 非霍奇金淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤 骨髓增殖性疾患(如真性红细胞增多症) 血管肉瘤 转移癌(如黑色素瘤) 嗜酸性细胞肉芽肿 组织细胞增生症X 错构瘤 血管瘤、纤维瘤、淋巴管瘤 脾囊肿原因未明特发性脾肿大 铍中毒当脾脏明显肿大即触诊超过左肋缘下8cm或净重≥1000g时,需要鉴别的疾病很少(表2)。这些疾病中的绝大部分病人是非霍奇金淋巴瘤,慢性粒细胞白血病,慢性淋巴细胞白血病,毛细胞白血病,髓样化生伴骨髓纤维化或真性红细胞增多症。表2 引起巨脾的疾病 慢性粒细胞白血病淋巴瘤 毛细胞白血病 髓样化生伴骨髓纤维化 黑热病 高雪病慢性淋巴细胞白血病真性红细胞增多症
岑溪南 马明信 郭辉 武淑兰 王颖 邱志祥 王文生欧晋平 许蔚林 董玉君 朱平 虞积仁北京大学第一医院血液内科100034[摘要]目的:了解原发结外淋巴瘤的发病情况、发病部位、误诊情况及原因。方法:回顾性分析139例原发结外淋巴瘤的发病情况、原发部位分布情况、首发症状等。结果:(1)北京大学第一医院1976年12月~2002年2月住院的淋巴瘤患者458例,原发结外淋巴瘤患者139例,占30.3%。(2)原发部位广泛,分布全身各部位,前5位多见部位依次为胃肠道20.9%(29/139),鼻腔18.7%(26/139),Waldeyer环12.9%(18/139),脾脏10.8%(15/139),皮肤6.5%(9/139)。(3)结外淋巴瘤首发症状依不同部位有不同临床表现但多无特异性。结论:原发结外淋巴瘤并不少见,因其分布部位广泛,首发症状无特异性,应引起临床各科关注。关键词:原发结外淋巴瘤原发性结外淋巴瘤首发于淋巴结外的任何组织或器官,其主要病变在淋巴结以外。其临床特点与病变部位有关,其临床表现多样,又缺乏特异性症状与体症,容易发生误诊或漏诊,直接影响及时合理治疗。为此我们回顾性分析139例原发结外淋巴瘤的各部位情况、首发表现等,以引起大家对结外淋巴瘤的重视。1.资料和方法1.1北京大学第一医院1976年12月~2002年2月住院的淋巴瘤共458例,原发结外淋巴瘤139例。其中男84例,女55例。中位年龄47岁(8岁~89岁)。所有病例均由病理活检明确诊断。1.2回顾性地分析139例原发结外淋巴瘤的分布部位、首发临床表现。2.结果2.1北京大学第一医院1976年12月~2002年2月住院的淋巴瘤患者458例,原发结外淋巴瘤139例,占30.3%。2.2 139例原发结外淋巴瘤中:非霍奇金淋巴瘤(NHL) 136例,霍奇金病 3例;136例结外NHL中:133例为弥漫性,3例为滤泡性。2.3 原发结外淋巴瘤原发部位广泛(见表1),分布全身各部位,常见原发部位分布情况如下:胃肠道29例(其中胃15例,小肠5例,回盲部4例,结肠4例,直肠1例),鼻腔26例,Waldeyer环18例(扁桃体14例,咽部4例),脾脏15例,皮肤9例,中枢神经系统8例,口腔6例,胸膜5例,胸腺4例。少见的原发部位有:软组织3例,肺3例,睾丸2例,甲状腺2例,肝脏1例,胰腺1例,胆囊1例,上颌骨1例,肾脏1例,前列腺1例,乳腺1例,肾上腺1例,喉部1例。2.4 原发结外淋巴瘤前5位多见部位依次为:胃肠道20.9%(29/139),鼻腔18.7%(26/139),Waldeyer环12.9%(18/139),脾脏10.8%(15/139),皮肤6.5%(9/139)。2.5结外淋巴瘤容易误诊, 胃肠道淋巴瘤容易被误诊为胃炎、胃癌、胃溃疡、克隆氏病、溃疡性结肠炎、肠结核、结肠癌等, 鼻咽部淋巴瘤容易被误诊为鼻窦炎、鼻炎、鼻息肉、鼻咽癌、咽炎等。2.6结外淋巴瘤首发症状依不同部位有不同临床表现(见表2),但多无特异性。常见部位的首发症状如下:胃肠道结外淋巴瘤表现为:腹痛21例,腹胀5例,消瘦4例,纳差3例,脓血便3例,恶心呕吐1例。鼻腔淋巴瘤表现为:鼻塞19例,流涕8例,发热3例。其他部位的首发症状详见表2。2.7 139例中43例患者出现下列首发体征(见表2):不明原因的脾肿大12例,扁桃体肿物10例,皮肤肿物或结节7例,软组织肿物3例,舌根肿物3例,甲状腺肿大2例,睾丸无痛性肿大2例,腹部肿物2例,盆腔肿物1例,乳腺肿物1例。发现这些体征应该尽早活检。3.讨 论结外淋巴瘤的发病情况:北美占25%,欧洲将近50%〔1〕,本组资料统计结外淋巴瘤占30.3%。所以结外淋巴瘤并不少见。结外淋巴瘤的发病部位:国外报道〔1,2,3,4,5〕:最常见的前5位先后为胃肠道、Waldeyer环、皮肤、中枢神经系统、软组织。本组资料原发部位前5位先后为胃肠道、鼻腔、Waldeyer环、脾脏、皮肤。结外淋巴瘤容易误诊, 从本组资料可见误诊原因为①结外淋巴瘤首发部位分布广泛,几乎可以发生于全身各部位;②首发临床表现往往没有特异性;③医生临床经验不足。所以导致结外淋巴瘤的误诊率远远高于结内淋巴瘤,临床应对原发结外淋巴瘤提高警惕。本组资料中胃肠道淋巴瘤多以腹痛、腹胀为表现,多无特异性,尽早行胃镜检查并行活检可及时发现早期病例[2,3,6], Valentini M [6]发现16.3%(10/61)病例肉眼所见正常而组织学证实有粘膜淋巴瘤受侵。鼻腔淋巴瘤以鼻塞、流涕为首发表现,应尽早活检除外淋巴瘤的可能性[5]。对于长期不明原因的发热、消瘦、神经系统症状等应该仔细寻找病灶,争取尽早确诊。手术切除病灶及病理检查是本病确诊的唯一手段,对如下可疑情况者要尽早手术活检病理诊断:①扁桃体往往是外生性生长,病人感咽部异物感及疼痛;②对于软组织肿物、舌根部肿物、皮肤肿块或结节病变;③对于不明原因的特别是进行性脾肿大,如果伴不明原因的发热或B超脾脏有占位病变[7];④对于不明原因的腹腔肿物、盆腔肿物;⑤对于无痛性睾丸肿大;⑥对于甲状腺、胸腺部位肿块应想到淋巴瘤的可能性[8]。对以上情况如果病理诊断有困难时,进一步做基因检测,对尽早明确诊断有帮助。参考文献:1. Aisenberg AC. Coherent view of non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 1995;13:2656-2675.2. d’Amore F, Brincker H, Gronbaek K, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma of the gastrointestinal tract: a population-based analysis of incidence, geographic distribution, clinicopathologic presentation features, and prognosis. Danish Lymphoma Study Group. J Clin Oncol. 1994;12:l673-l684.3. Severson RK, Davis S. Increasing incidence of primary gastric lymphoma. Cancer. 1990;66:1283-1287.4. Zucca E, Conconi A, Roggero E,et al. Non-gastric MALT lymphomas: a survey of 369 European patients - The International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG). Annals of Oncology, 2000;11(Suppl.4) :995. DePena CA, et al. Lymphoma of the Head and Neck. Radiol Clin N Amer, 1990;28:723-744.6. Valentini M,et al. Gastroduodenal involvement in staging of nodal non-Hodgkin’s lymphomas clinical and endoscopic prospective study of 235 patients. Am J Gastroenterol,1995;90:19597. 马明信,白洪雁,岑溪南,等。脾原发恶性淋巴瘤五例临床分析,北京医学1995;17:368. Sugawara M, Matsuzuka F, Fukata S, et al. Excessive survivin expression in thyroid lymphomas. Hum Pathol 2002 ;33(5):524-527 .表1: 结外淋巴瘤原发部位分布情况Table 1. Primary Extranodal Lymphoma(30.3% of all lymphoma)Lymphomacases% Gastrointestinal tract 2920.9Stomach1510.8Small intestine53.6Ileocecum42.9 Colon42.9 Rectum10.7 Nasal2618.7 Waldeyer’s ring1812.9 Tonsil1410.1 Pharynx42.9Spleen1510.8 Skin96.5 CNS85.8 Oral cavity64.3 Pleura53.6 Thymus42.9 Soft tissue32.2 Lung32.2 Thyroid21.4 Testis21.4 Kidney10.7 Prostate10.7 Adrenal10.7 Liver10.7 Pancreas10.7 Gallbladder10.7 Breast10.7 Larynx10.7Bone10.7表2. 139例结外淋巴瘤患者的首发临床表现Table 2. The clinical features of 139 patients with extranodal lymphomaThe clinical features Cases% Symptoms Abdominal pain 27 19.4 Nasal obstruction 19 13.7 FeverAbdominal distensionNasal mucus Weight lossChest distressPharyngalgia 15 9 8 8 7 5 10.8 6.5 5.8 5.8 5.03.6Pharyngeal foreign body sensation 3 2.2 Anorexia 3 2.2 Hematochezia 3 2.2 Dysphonia 3 2.2 Cough 3 2.2 Nausea and Vomiting 2 1.4 Lower extremity anesthesia 2 1.4 Trigeminal neuralgia 1 0.7 Ophthalmalgia 1 0.7 Lumbosacral pain 1 0.7 Signs Splenomegaly 12 8.6 Tonsil mass 10 7.2 Cutaneous nodules or mass 7 5.0 Tongue mass 3 2.2 Soft tissue mass 3 2.2 Painless enlargement of testis 2 1.4 Enlargement of Thyroid 2 1.4 Abdominal mass 2 1.4 Pelvic mass 1 0.7 Breast mass 1 0.7
要慧,岑溪南,粱赜隐,欧晋平,邱志祥,王文生,许蔚林,李渊,尹玥,王茫桔,董玉君,任汉云 北京大学第一医院血液科,北京100034通讯作者:岑溪南,主任医师.【摘要】 目的 本研究探讨符合线路SPECT18F-FDG显像检查对淋巴瘤患者化疗早期及治疗后评价疗效的应用价值。方法 回顾性分析我院1998-2008年病理活检和免疫组化确诊的70例淋巴瘤患者的83例次SPECT/PET检查结果,预后的单因素分析采用生存分析法。结果 40例患者化疗2-4周期后进行SPECT/PET检查,结果阳性者和阴性者中位无进展生存期分别为5.5月和15.5月,2年的无进展生存率分别为12.5%和66.8%,两组之间有显著性差异(P﹤0.001);中位总生存期分别为12.5月和17月,1年总生存率分别为28.8%和94.1%,两组之间有显著性差异(P=0.003)。43例患者在全部治疗后行SPECT/PET检查,结果阳性者和阴性者中位无进展生存期分别为10月和23月,2年的无进展生存率分别为23.3%和83.2%,两组之间有显著性差异(P<0.001);中位总生存期分别为17月和27月,2年总生存率分别为60.0%和100%,两组之间有显著性差异(P=0.001)。结论 SPECT/PET检查结果对淋巴瘤患者监测疗效和判断预后有重要意义。【关键词】18F-FDG代谢显像;符合线路SPECT;淋巴瘤;预后Application of SPECT/PET in the 70 patients with lymphoma : monitoring response to therapyYAO Hui, CEN Xi-Nan, LIANG Ze-Yin, OU Jin-Ping, Qiu Zhi-Xiang, WANG Wen-Sheng, XU Wei-Lin, LI Yuan, YIN Yue,WANG Mang-Ju, DONG Yu-Jun, REN Han-YunDepartment of Hematology, The First Hospital, Peking University, Beijing 100034, ChinaCorresponding author:CEN Xi-Nan【Abstract】 Objective To evaluating of the metabolic imaging with SPECT/PET 18F-FDG in the patients with lymphoma for monitoring response to therapy. Methods A retrospective study was performed in 70 patients with lymphoma diagnosed by pathology and immunohistochemistry means from 1998 to 2008 in Peking University First Hospital had 83 SPECT/PET studies. The risk factors on survival rate were examined used univariable analysis. Results 40 patients had SPECT/PET after 2-4 cycles of chemotheraphy, the median PFS of patients with positive and negative result are 5.5 months and 15.5 months respectively, 2-year PFS are 12.5% and 66.8% respectively, which have significant difference(P﹤0.001);the median OS of patients with positive and negative result are 12.5 months and 17 months respectively, 1-year OS are 28.8% and 94.1% respectively, which have significant difference(P=0.003).43 patients had posttreatment SPECT/PET, the median PFS of patients with positive and negative result are 10 months and 23 months respectively,2-year PFS are 23.3% and 83.2% respectively, which have significant difference(P﹤0.001);the median OS of patients with positive and negative result are 17 months and 27 months respectively, 2-year OS are 60.0% and 100% respectively, which have significant difference(P=0.001). Conclusions SPECT/PET has significant value in monitoring response to therapy and prognosis for patients with lymphoma.【Key words】18F-FDG metabolic imaging; SPECT/PET; lymphoma; prognosis淋巴瘤是我国常见的恶性肿瘤之一。由于对放化疗都比较敏感,淋巴瘤患者的存活率已大为提高。符合线路单光子发射计算机断层显像 (符合线路SPECT,又叫SPECT/PET) 在临床肿瘤学中应用广泛,它以18氟标记的脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)作为正电子显像剂,是一种分子水平的功能性显像技术。SPECT/PET较常规B超、CT、MRI更敏感、准确、全面,在淋巴瘤的疗效的判断、指导治疗、预后的估计等方面,显示出比常规的影像检测手段的优越性,得到了愈来愈多的重视[1]。本文回顾了我院70例淋巴瘤患者83例次SPECT/PET检查情况,以分析其在淋巴瘤患者治疗早期及治疗后疗效评价方面的作用。资料和方法1.临床资料 1998年5月-2008年11月在我院经手术或穿刺活检组织病理证实的70例淋巴瘤患者,共进行83次SPECT/PET显像。患者男38例,女32例,中位年龄49(17~81)岁。非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma ,NHL)患者57例,霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma ,HL)患者13例。患者治疗前Ann Arbor分期Ⅰ~Ⅱ期11例,Ⅲ~Ⅳ期59例;A组46例,B组24例。2.方法 美国ADAC公司生产的VertexPlusEPIC MCD/AC SPECT/PET进行代谢显像。18F-FDG由中国原子能科学研究院核素所提供,放化纯>95%。18F-FDG注射前禁食至少4小时,空腹血糖<7.9mmol/L。注射显像剂前安静休息15分钟。静脉注射18F-FDG 129.5~168.5Mbq后,静卧1小时,排尿后进行显像。SPECT/PET采集显像,每个床位采集均包括发射采集和透射采集。各床位重叠30%~50%。影像经2次迭代法处理和重建并获得衰减校正(AC)和非衰减校正(NOAC)影像,显示横断、矢状、冠状和三维立体影像。3.检查结果判断 检查结果进行定性分析和定量分析。定性分析又叫目测法,指所有影像包括X线胶片、计算机荧光屏二维和三维立体重建图像均至少由两位有经验的核医学科医师同时阅片,判断是否存在异常18F-FDG的摄取。正常部位(脑、心脏、胃肠道、肾脏和膀胱等)以外出现异常18F-FDG摄取增高判断为恶性病灶。定量分析又叫比值法,指计算肿瘤与正常组织的放射性计数比值(T/NT)。即在经过处理的18F-FDG影像上,用计算机勾划出感兴趣区(ROI)技术,在可疑肿瘤病灶部位与对侧相应或邻近正常组织部位各勾划出ROI,并计算可疑肿瘤组织与其对侧或邻近正常组织(本底)的摄取比值(T/NT)。T/NT≧2.0考虑为恶性病变。4.诊断和分期标准 全部患者病理诊断由北京大学第一医院病理科参照WHO 2001年血液淋巴瘤诊断标准诊断。临床分期参照Ann Arbor分期标准。5.疗效评价标准 应用无进展生存期(Progression-free Survival, PFS)及总生存期(Overall Survival, OS)作为随访指标,评价治疗效果。PFS定义为从诊断到疾病进展、复发或疾病相关死亡的时间。OS定义为从诊断到疾病相关死亡的时间。6.统计方法 应用SPSS 13.0软件进行统计学处理分析。预后因素的单因素分析采用生存分析Kaplan-Meier方法;组间比较采用Log rank检验。以P<0.05为差异的统计学意义。结果1.SPECT/PET代谢显像对化疗早期疗效评价共40例患者在化疗2-4周期后行SPECT/PET检查,其中化疗2周期后5例,化疗3周期后2例,化疗4周期后33例。检查均在化疗结束后5-16天(中位时间9天)进行。14例患者检查结果阳性,其中10例患者随访1-15月(中位时间3月)疾病进展或复发,6例患者随访6-35月(中位时间16月)死亡。26例患者检查结果阴性,其中4例患者随访11-25月(中位时间15月)疾病进展或复发,1例患者随访12月死亡。图1 化疗2-4次后SPECT/PET结果的无进展生存曲线化疗2-4次后行SPECT/PET检查结果阳性者和阴性者中位无进展生存期分别为5.5月和15.5月,1年/2年的无进展生存率分别为25%/12.5%和88.2%/66.8%,两组之间有显著性统计学差异(P<0.001)(图1)。图2 化疗2-4次后SPECT/PET检查结果的总生存曲线化疗2-4次后行SPECT/PET检查结果阳性者和阴性者中位总生存期分别为12.5月和17月,1年总生存率分别为28.8%和94.1%,两组之间有显著性统计学差异(P=0.003)(图2)。2.SPECT/PET代谢显像对化疗结束后疗效评价共43例患者在全部治疗(包括化疗、放疗和骨髓移植)结束后行SPECT/PET检查。检查均在治疗结束后4-30天(中位时间11天)进行。10例患者检查结果阳性,其中7例患者随访2-27月(中位时间10月)疾病进展或复发,5例患者随访8-42月(中位时间19月)死亡。33例患者检查结果阴性,其中5例患者随访13-48月(中位时间32月)疾病进展或复发,2例患者随访33-35月(中位时间34月)死亡。图3 治疗结束后SPECT/PET结果的无进展生存曲线 治疗结束后行SPECT/PET检查结果阳性者和阴性者中位无进展生存期分别为10月和23月,1年/2年的无进展生存率分别为46.7%/23.3%和92.4%/83.2%,两组之间有显著性统计学差异(P<0.001)(图3)。图4 治疗结束后SPECT/PET检查结果的总生存曲线治疗结束后行SPECT/PET检查结果阳性者和阴性者中位总生存期分别为17月和27月,1年/2年/3年总生存率分别为90.0%/60.0%/40.0%和100%/100%/82.5%,两组之间有显著性统计学差异(P=0.001)(图4)。讨论淋巴瘤是血液系统的恶性肿瘤,发病率有逐年增高趋势,全世界有患者450万以上。目前,CT和超声作为淋巴瘤分期和随访的常规影像学方法,对小病灶、早期局限病灶检出率较低[2],对治疗后残余肿瘤灶、瘢痕组织、肿瘤复发的鉴别及再分期有一定局限性[3]。SPECT/PET的示踪剂18F—FDG是葡萄糖类似物,能被细胞膜上的转运蛋白摄取,在细胞内通过己糖激酶作用磷酸化生成6-磷酸脱氧葡萄糖,但不能继续沿葡萄糖代谢途径向下代谢。同时由于6-磷酸脱氧葡萄糖带负电荷,不能自由通过细胞膜,加之心肌、脑、肿瘤细胞内葡萄糖-6-磷酸酶催化6-磷酸脱氧葡萄糖脱磷酸作用微弱,因此,注入体内的18F—FDG最终以6-磷酸脱氧葡萄糖的形式滞留在细胞。SPECT/PET反映肿瘤局部代谢情况,检测的是疾病的生物学特征,是一种高效、无创的功能性显像技术,在淋巴瘤的早期诊断和准确分期、指导治疗、疗效的判断、复发和预后的估计等方面,显示出比常规的检测手段的优越性。现代医学化疗、放疗相联合的治疗手段已经大幅提高了淋巴瘤患者的远期生存率。但是长期的随访显示,治疗也带来了许多严重的远期不良反应,包括心肺疾病和第二肿瘤。一项对早期HL患者的15年追踪调查研究显示,治疗相关死亡率甚至高于疾病相关死亡率[4]。为了减少治疗的远期不良反应,治疗方案应当更加个体化。淋巴瘤治疗的趋势是预后危险因素相依赖的治疗模式,在降低治疗剂量、提高患者生活质量、减少远期复发率和死亡率之间达到平衡。预后危险因素相依赖的治疗模式有赖于尽早的、可靠的预后分层体系。现有的淋巴瘤预后分层中最常用的是国际预后指数(International Prognostic Index ,IPI),HL患者的IPI包括年龄、性别、分期、血红蛋白、淋巴细胞、白细胞、白蛋白水平,NHL患者的IPI包括年龄、分期、结外累及部位数、生活状态、血清LDH水平。所有现有的预后危险因素中,都没有涉及患者对治疗的反应,而患者对治疗的反应很可能是最重要的独立危险因素。目前,对肿瘤患者疗效的评价主要是以治疗后肿瘤的大小作为参考,但与组织代谢活性相比,治疗有效时,治疗引起的局部组织形态变化表现滞后于肿瘤细胞死亡,并且,常规的X线摄片、CT、超声或MRI等解剖学检测技术并不能很好地区分治疗后残存的活肿瘤组织与治疗后的纤维化、瘢痕或坏死组织。然而,通过反映功能、代谢变化的SPECT/PET 18F-FDG 显像技术,观察18F-FDG再摄取与否以及摄取量的多少,就能较为准确的反映出淋巴瘤的治疗效果。2004年Friedberg等[5]报道22例HL患者在化疗3周期后行18F-FDG显像,5例阳性,17例阴性。在中位时间为24月的随访中,5例结果阳性的患者中4例疾病进展,而17结果阴性的患者只有2例进展。在另一个包括121例NHL患者(其中75例弥漫大B淋巴瘤患者)的研究中,评价化疗2-3周期后18F-FDG显像的作用。所有患者的中位随访时间是24.4个月。检查结果阴性的患者5年的无进展生存期是88%,而阳性者为16.2%[6]。Hutchings等[7]在一项中位随访时间大于3年、包含85例HL患者的回顾性分析中指出,化疗2-3周期后行18F-FDG代谢显像对预后有很强的阳性和阴性预测价值,并且独立于其他已知的预后危险因素。Kostakoglu等[1]研究评价了30例淋巴瘤患者治疗前和第1周期化疗后18F-FDG摄取情况,15例患者化疗1周期后阳性,其中13(87%)患者复发或持续不缓解。18F-FDG显像结果阴性高度预示着疾病缓解,在中位时间为19个月的随访中87%患者完全缓解。23例患者在全部化疗结束后再次行18F-FDG显像检查,但假阴性率(35%)较高,对预后的敏感性和阳性预测值降低,因此与无进展生存率的相关性不及第1周期化疗后检查。治疗早期评价的一个最为关键的问题是及时准确地判断肿瘤的缓解、稳定还是进展,这样可以及时发现那些对常规化疗方案不敏感的患者,改用更强的化疗方案或增加放疗;对治疗敏感的患者,可以避免过度治疗和由此带来的毒性反应,改善预后。实验证明,那些对治疗起效快的患者能取得较长期的缓解[8]。本研究中,化疗早期(2-4周期后)40例患者进行SPECT/PET检查,24例患者结果阴性,表示他们的肿瘤细胞对化疗药物有很好的敏感性,他们中只有4例在随访中进展,1例死亡。16例检查结果阳性的患者中10例进展,6例死亡。化疗早期SPECT/PET检查结果阴性和阳性患者的中位PFS分别是15.5月和5.5月,中位OS分别是17月和12.5月,均有显著统计学差异。化疗早期SPECT/PET检查结果阳性是淋巴瘤患者预后不良的重要危险因素。化疗后的炎症反应导致FDG高摄取,而化疗的“抑顿”效应导致肿瘤细胞对FDG摄取减低,这些都影响18F-FDG显像结果的准确性。18F-FDG显像检查的时间与化疗后间隔越长,准确性越高。另一方面,治疗早期需要尽快行18F-FDG显像检测,评价治疗反应,指导下一步治疗。故治疗早期18F-FDG显像检查的时间,应选择在上一周期化疗结束后,下一周期治疗即将开始时[9]。获得完全缓解是治愈淋巴瘤的一个必要条件,完全缓解的患者比部分缓解的患者可获得较长的无进展生存期[10]。本研究中,全部治疗结束后43例患者进行了SPECT/PET检查,33例患者结果阴性,表示他们病灶处没有SPECT/PET可检测出的残余肿瘤,他们中只有5例在随访中进展,2例死亡。10例检查结果阳性的患者中7例复发,5例死亡。治疗结束后SPECT/PET检查结果阴性和阳性患者的中位PFS分别是23月和10月,中位OS分别是27月和17月,均有显著统计学差异。治疗结束后SPECT/PET检查结果阳性是淋巴瘤患者预后不良的重要危险因素。化疗早期及治疗后SPECT/PET检查结果和预后的高度相关性,可用于指导预后危险因素相依赖的治疗。化疗早期SPECT/PET检查结果阴性的患者,只需要接受标准方案的治疗,而没有必要给予额外治疗。化疗早期检查结果阳性的患者,特别是同时合并其他危险因素时,预示很高的进展、复发和死亡风险。全部治疗后SPECT/PET检查结果阴性的患者,没有必要接受进一步治疗。而治疗结束后检查结果阳性的患者,在排除“假阳性”后,要考虑继续治疗。参考文献1. Kostakoglu L, Coleman M, Leonard P, et al. PET predicts prognosis after 1 cycle of chemotherapy in aggressive lymphoma and Hodgkin’s disease. J Nucl Med, 2002; 43:1028-302. Hicks RJ, Mac Manus MP, Seymour JF. Initial staging of lymphoma with positron emission tomography and computed tomography. Semin Nucl Med, 2005; 35(3):165–1753. Guppy AE, Tebbutt NC, Norman A, et al. The role of surveillance CT scans in patients with diffuse large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma , 2003; 44(1):123–1254. Specht L, Gray RG, Clarke MJ, et al. Influence of more extensive radiotherapy and adjuvant chemotherapy on long-term outcome of early-stage Hodgkin’s disease: a meta-analysis of 23 randomized trials involving 3,888 patients: International Hodgkin’s Disease Collaborative Group. J Clin Oncol, 1998; 16:830-8435. Friedberg JW, Fischman A, Neuberg D, et al. FDG-PET is superior to gallium scintigraphy in staging and more sensitive in the follow-up of patients with de novo Hodgkin lymphoma: a blinded comparison. Leuk Lymphoma, 2004; 45:85-926. Mikhaeel NG, Hutchings M, Fields PA, et al. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts progression-free and over-all survival in high-grade non-Hodgkin lymphoma. Ann Oncol, 2005; 16:1514-15237. Hutings M, Mikhaeel NG, Fields PA, et al. Prognostic value of inter FDG-PET after two or three cycles of chemotherapy in Hodkin lymphoma. Ann Oncol, 2005; 16:1160-11688. Armitage JO, Weisenburger DD, Hutchins M, et al. Chemotherapy for diffuse large-cell lymphoma-rapidly responding patients have more durable remissions. J Clin Oncol, 1986; 4;160-1649. Michael J,O’Doherty,Sally F,et al. When is PET not useful in the assessment of lymphoma? Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2003; 30:1203-120410.Coiffier B. 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