北大人民医院血液病研究所科普号

血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，分别由相应的凝血因子基因突变所致[1]。为了规范国内同行的诊疗行为以及为有关部门提供政策制定依据，我们先后制订了相关血友病中国专家共识/指南[1,2,3,4,5]。近两年来，各种长效凝血因子产品和非因子类产品相继问世，部分产品已经在我国上市。因此，有必要对于过去的共识/指南进行更新。本指南仅讨论血友病的治疗，着重讨论非手术治疗，关于血友病的诊断、骨科手术等请参见文献[1]和文献[5]。另外，各种长效凝血因子产品由于国内尚未上市，本指南也暂时不涉及。一、治疗原则血友病患者应该在血友病中心接受综合关怀团队的诊疗与随访。急性出血时应及早到附近的专业医疗机构接受治疗或者在家庭进行自我注射。早期治疗可以减少疼痛、功能障碍以及远期残疾，并显著减少因并发症导致的住院。家庭治疗必须由血友病中心的专业人员密切监管，且只有在患者及其家属得到充分的教育和培训后才能开始进行[1]。血友病患者应避免肌肉注射和外伤。原则上禁服阿司匹林或其他非甾体类解热镇痛药以及所有可能影响血小板功能的药物。若有出血应及时给予足量的替代治疗，进行手术或者其他创伤性操作时，应进行充分的替代治疗[1]。二、替代治疗的药物选择和给药方法血友病A的替代治疗首选基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂，无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注1 IU/kg体重的FⅧ可使体内FⅧ活性（FⅧ∶C）提高2%。FⅧ在体内的半衰期8~12 h，要使体内FⅧ保持在一定水平需每8~12 h输注1次。血友病B的替代治疗首选基因重组FⅨ制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物（PCC），无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆等。每输注1 IU/kg体重的FⅨ可使体内FⅨ活性（FⅨ∶C）提高1%，FⅨ在体内的半衰期为18~24 h，要使体内FⅨ保持在一定水平需每天输注1次[1]。三、替代治疗的实施（一）按需治疗和围手术期替代治疗按需治疗是指有明显出血时给予的替代治疗，目的在于及时止血。及时充分的按需治疗不仅可以及时止血止痛，更可阻止危及生命的严重出血的发展。但按需治疗只是出血后治疗，无法阻止重型血友病患者反复出血导致关节残疾的发生。围手术期替代治疗是指手术前、手术中和手术后进行的替代治疗，目的在于保证血友病患者手术的顺利实施和手术后的顺利康复。具体替代治疗方案见表1和表2[1]。表1 获取凝血因子不受限时的替代治疗方案[1]表2 获取凝血因子受限时的替代治疗方案[1]（二）预防治疗预防治疗是指为了防止出血而定期给予的规律性替代治疗，是以维持正常关节和肌肉功能为目标的治疗，通常分为以下三种：（1）初级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于第2次关节出血前及年龄小于3岁且无明确证据（查体或影像学检查）证实存在关节病变；（2）次级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于关节有2次或多次出血后，但查体和（或）影像学检查没有发现关节病变；（3）三级预防治疗：查体和影像学检查证实存在关节病变后才开始规律性持续替代治疗[1]。我们建议在发生第一次关节出血或者严重肌肉出血或颅内出血或其他危及生命的出血即应开始预防治疗[1,6]。随着医疗保险和药品供应条件的改善，我国已具备血友病预防治疗的基本条件，应积极推行预防治疗，以便降低我国血友病患者的致残率，提高生活质量。关于预防治疗，国际上没有统一的标准方案。最低剂量为英国1976年在血友病A中使用12 IU/kg，每周1次[7]。目前欧美常用以下三种预防治疗方案：（1）瑞典Malm方案（大剂量方案）[1]：每剂25~40 IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。（2）荷兰Utrecht方案（中剂量方案）[1]：每剂15~30 IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。（3）加拿大升阶梯方案（仅限血友病A）[8]：每剂50 IU/kg每周1次→每剂30 IU/kg每周2次→每剂25 IU/kg隔日1次。有比较研究[9]显示：虽然荷兰的中剂量方案临床结局（包括5年出血次数和关节评分）稍差于瑞典的大剂量组，但社会参与度和生活质量两组结果相似，而且中剂量方案明显减少治疗费用，且并未增加骨关节病变发生，因此从长远来看，其效价比优于大剂量方案。基于我国实际情况，目前仍普遍采用的是以下低剂量方案：血友病A：FⅧ制剂10 IU/kg体重每周2~3次；血友病B：FⅨ制剂20 IU/kg体重每周1次[1,10]。临床实践表明，与按需治疗相比，此低剂量方案虽然可以明显减少血友病患儿出血，但并不能减少关节病变的发生。随着我国经济和医疗条件的改善，建议在经济条件允许的血友病患儿中开始实施中剂量预防治疗方案，或根据年龄、静脉通路、出血表型、药代动力学特点以及凝血因子制剂供应情况，制定最佳的个体化方案。例如，针对较年幼（1~3岁）儿童先开始进行每周1次的预防治疗，再根据出血和静脉通路情况逐步增加频次和（或）剂量。成年患者是否坚持预防治疗尚无共识，但国内外的经验都已证明短期三级预防治疗即可减少出血次数并改善生活质量[11,12]。此外，对于近期出血加重，尤其是靶关节出血频率增加的患者，建议进行4~8周的短期预防治疗以阻断出血-关节损伤这种恶性循环。这种治疗可以结合强化物理治疗或放射性滑膜切除术[1]。非因子类产品的上市彻底改变了血友病A替代治疗模式。艾美赛珠单抗是一种双特异性单克隆抗体，通过模拟FⅧa的辅因子功能，可同时桥接FⅨa和FⅩ，使FⅩ在没有FⅧ的情况下得以继续激活，重新恢复天然的凝血通路[13,14]。该药在美国和欧盟获批用于合并或不合并FⅧ抑制物的血友病A患者的常规预防治疗，国内已获批用于血友病A合并FⅧ抑制物患者的常规预防治疗。推荐的给药方案为前4周给予负荷剂量3 mg/kg每周1次皮下注射，以快速达到目标血药浓度，第5周起给予维持剂量1.5 mg/kg每周1次[13,14]。四、并发症的处理（一）抑制物的处理抑制物的处理包括控制出血和清除抑制物。1．控制出血：出血包括急性出血、诱导免疫耐受治疗（ITI）中或失败后的出血以及艾美赛珠单抗治疗中的突破性出血。（1）大剂量FⅧ/FⅨ：仅限用于低滴度抑制物（≤5 BU/ml）和非高反应型抑制物（再次输注FⅧ/FⅨ后抑制物滴度>5 BU/ml）的患者。按1 BU/ml可中和20 U/kg外源性FⅧ/FⅨ计算中和体内抗体所需的FⅧ/FⅨ剂量，再加上达到预期因子水平需额外增加的FⅧ/FⅨ剂量[4,15,16]。如果输注后因免疫记忆致抗体滴度升高，达到高反应型抑制物标准，应改用旁路制剂止血。（2）旁路制剂：适用于高滴度抑制物（>5 BU/ml）的患者或ITI失败或ITI治疗中出血的患者。可供选择的"旁路途径"药物包括基因重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）及PCC。rFⅦa的使用方法为静脉注射90 μg/kg每2~4 h 1次或270 μg/kg单次给药[4,15,16,17,18]。国外采用活化凝血酶原复合物（aPCC）50~70 IU/kg每12~24 h 1次，止血效果与rFⅦa大致相同。目前，国内尚无aPCC供应，建议用PCC替代，例如国产血源性四因子PCC 50~100 IU·kg-1·d-1。rFⅦa和aPCC都没有获批用于预防治疗。西班牙的指南建议rF Ⅶa 90~120 μg/kg每周3次或aPCC（85±15）IU/kg每周3次[17]。（3）艾美赛珠单抗：相比旁路制剂按需或预防治疗，艾美赛珠单抗预防治疗在控制出血、恢复靶关节、提高血友病患者生活质量上都有显著改善。用药方案与前述一致。安全性方面，需要在艾美赛珠单抗用药前24 h停止使用旁路制剂。在预防治疗期间如发生突破性出血，应首选使用rFⅦa进行治疗，初始剂量应≤90 μg/kg，重复给药时，治疗间隔应大于2 h。同时应尽量避免使用aPCC，因研究证实大剂量的aPCC在艾美赛珠单抗存在的情况下会导致过量的凝血酶产生，从而导致发生血栓或血栓性微血管病事件的风险增加[14,16,19]。考虑到aPCC与PCC之间潜在类似的作用机制，也需要避免在艾美赛珠单抗预防期间使用PCC类药物。对于低滴度抑制物患者，也可采用FⅧ治疗突破性出血。2．清除抑制物：ITI是指抑制物阳性患者长期规律性频繁接受凝血因子制剂治疗，从而达到外周免疫耐受[1]。ITI是目前清除血友病伴抑制物的主要治疗方案[20]。血友病A抑制物阳性患者的ITI成功率约为70%，血友病B抑制物阳性患者的ITI成功率仅为30%且有过敏反应及不可逆性肾损伤风险，因此血友病B抑制物患者在实施ITI时应慎重[1]。由于进行ITI意味着患者必须频繁接受静脉穿刺和大量使用凝血因子，无论是治疗费用还是依从性都会影响ITI的成功率。（1）ITI治疗方案：目前血友病A合并抑制物常用的ITI方案主要有以下三种：Bonn方案（大剂量方案）、Van Creveld方案（低剂量方案）和Malm方案（主要用于难治的患者）[1,4]。以上三种方案都是在重组FⅧ（rFⅧ）制剂上市前基于血浆源性FⅧ制剂的ITI结果提出的。国际ITI研究组大剂量（200 IU·kg-1·d-1）和低剂量（50 IU/kg每周3次）方案的随机对照研究表明：在90%（102/115）使用rFⅧ制剂的患者中，25.8%的患者未获得免疫耐受。虽然在ITI成功前低剂量组出血更频繁而提前终止了该试验，但两组的ITI成功率没有显著差别，当然低剂量组获得成功所需时间更长[21]。一旦开始ITI，不宜随便中止，以免影响后续ITI的疗效。开始ITI后，应该每周检测1次抑制物滴度，如果抑制物滴度升高或半年内抑制物滴度下降幅度小于20%，应该逐步增加ITI剂量直至200 IU·kg-1·d-1；如果剂量已经达到200 IU·kg-1·d-1，建议改为二线方案[4,18,20]。关于ITI的二线方案，目前国际上无共识。可以考虑使用不同凝血因子产品或者使用人源CD20单抗以选择性清除B细胞以达到免疫抑制作用，但是人源CD20单抗的近期疗效和远期并发症发生情况还需要更多的临床研究加以阐明[4,18,20]。需要指出的是，由于血友病B伴抑制物发生率低，目前尚无统一治疗方案，多采用类似血友病A合并抑制物的治疗方案，且无特定因子产品的推荐。治疗效果不佳者可选择联合应用免疫抑制剂（如利妥昔单抗）。我们对一例血友病B合并抑制物的儿童患者使用PCC 50 IU/kg每3天1次，半年未获成功，将剂量增加至60 IU/kg每3天1次，3个月仍然未能成功，加用利妥昔单抗100 mg每周1次共4次，2个月后获得成功[22]。（2）ITI的疗效标准[4,18,20]：目前国际上比较公认的ITI疗效标准如下：1）完全耐受：抑制物持续阴性（<0.6 BU/ml）且FⅧ回收率>66%、FⅧ半衰期>6 h；2）部分耐受：抑制物滴度<5 BU/ml，虽然FⅧ回收率小于66%和（或）半衰期小于6 h，但是使用FⅧ治疗可以阻止出血；3）无效：不能达到完全或部分耐受。一般来说，在3~6个月内抑制物滴度下降不足20%或经过3~5年的ITI后抑制物滴度仍>5 BU/ml提示ITI无效。（3）ITI疗效的预测[4,18,20]：目前认为有如下指标的患者ITI疗效可能较好：①开始ITI之前抑制物滴度<10 BU/ml；②抑制物滴度历史峰值<200 BU/ml；③ITI期间抑制物滴度峰值<100 BU/ml；④从诊断到开始ITI的时间<5年；⑤ITI开始后没有间断。而有如下指标的患者ITI疗效可能较差：①开始ITI之前抑制物滴度≥10 BU/ml；②抑制物滴度历史峰值≥200 BU/ml；③ITI期间抑制物滴度峰值>100 BU/ml；④从诊断到开始ITI的时间>5年；⑤ITI开始后间断>2周。（4）ITI的开始时间与制剂选择：国际上关于ITI的开始时间与制剂选择并没有共识，既往建议等待患者的抑制物滴度降至10 BU/ml以下后再开始ITI。近年来则建议如果条件允许，一旦确诊，无论抑制物滴度高低都要立即开始ITI[4,20]。至于制剂的选择，德国学者认为含有血管性血友病因子（VWF）血浆源性FⅧ制剂的ITI成功率高于rFⅧ制剂，但文献荟萃分析结果显示两种FⅧ制剂的ITI成功率并无差别[15]。（5）非因子替代治疗时代如何进行ITI：既往纠结于大剂量方案需要消耗大量凝血因子产品，低剂量获得ITI成功所需时间过长。随着艾美赛珠单抗的上市，国外学者建议低剂量ITI与艾美赛珠单抗联合应用，这样既可大大减少凝血因子用量，又避免了频繁发生出血的情况[16]。对于低龄儿童血友病患者，艾美赛珠单抗皮下注射可减少静脉穿刺的负担。可以预期血友病A合并抑制物患者的ITI治疗策略将发生根本性变化。随着其他非因子替代治疗产品的问世，血友病B合并抑制物患者的ITI治疗策略亦将发生根本性变化。（二）血友病性关节病的处理血友病性关节病是指由于反复关节出血导致关节功能受损或关节畸形。对于病变严重且康复治疗无法缓解者，在患者及其家庭经济条件和认知能力较好的情况下可以考虑关节置换等矫形手术。如果要进行手术，必须要有经验的血液科专科医生、骨科专科医生、出凝血实验室技术人员以及康复科医师等组成综合关怀团队，以保障患者围手术期的各项指标评估、手术方案的确定与顺利实施以及术后的康复等[5]。慢性关节滑膜炎伴反复关节出血的患者可采用放射性核素或化学制剂"切除"滑膜，但必须在有条件的医院由有经验的医生进行操作。（三）血友病性假肿瘤的处理[5,23]血友病性假肿瘤是血友病一种少见但致命的并发症，其本质是发生在肌肉或骨骼的一种囊性包裹的血肿，通常是发生出血后凝血因子替代治疗不充分而长期慢性出血的结果。目前认为血友病假肿瘤包含两种不同的病理类型：第一种发生在周围长骨，尤其是生长发育中的儿童长骨，主要是在骨内形成并扩展，可以突破骨皮质扩展；第二种是发生于骨盆周围区域，通常是由软组织血肿逐渐发展而来，可以变得巨大，侵蚀破坏临近的骨骼及脏器。通过必要的影像学检查，容易了解假肿瘤的范围及与周围组织的解剖关系，从而制定治疗方案。血友病性假肿瘤的治疗目标应该是彻底清除假肿瘤、尽可能重建正常解剖结构。清除假肿瘤最理想的方法是完整切除，通常从囊壁的周围开始，但是某些重要器官（如输尿管）往往包含在假肿瘤之内，很容易造成损伤。为了减少重要脏器的损伤，可以将临近重要器官的囊壁保留。在进行任何侵入性检查或手术时，应该由血液科医师进行评估，需要检测凝血因子抑制物及回收率。围手术期及术后需要综合关怀团队合作，以防止并发症的发生和假肿瘤复发。（四）血液传播性感染[1]目前常见的血液传播性病毒为人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等。这些病毒感染后，除了可能导致免疫缺陷和肝硬化外，还可导致肿瘤的发生率增加。建议定期进行病毒血清学筛查，一旦罹患有关感染，建议患者在血友病综合关怀团队的指导下进行相应抗病毒治疗。五、其他药物治疗[1]（一）1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）此药主要用于轻型血友病A的治疗，少数中间型血友病A患者可能也有效。每次剂量一般为0.3 μg/kg体重（用50 ml生理盐水稀释后静脉滴注，至少30 min滴完），每12 h 1次，1~3 d为1个疗程。该药多次使用后疗效差，如效果不佳时应及时补充FⅧ制剂。用药期间应监测FVIII∶C。不良反应包括暂时性面色潮红、水钠潴留等。由于水钠潴留等不良反应，此药慎用于幼儿，2岁以下儿童禁用。（二）抗纤溶药物常用药物有氨甲环酸、6-氨基己酸、止血芳酸等（泌尿系统出血时禁用，避免与PCC同时使用）。六、物理治疗和康复[1]物理治疗与康复可以预防、减轻、减少肌肉关节的功能障碍，提升日常活动能力和生活质量，是综合治疗的重要组成部分。在进行康复治疗之前，康复医师/康复治疗师应对患者进行包括肢体功能、个体活动性和社会参与能力的全面细致的评估，依据评估结果，通过应用物理因子、物理治疗、作业治疗及矫形支具，促进肌肉血肿和关节积血吸收、减轻和消除滑膜炎症、维持正常肌纤维长度、维持和增强肌肉力量、维持和改善关节活动范围及提高本体感觉和平衡功能。鼓励患者在非出血期进行适当的、安全的有氧运动（游泳、功率车、慢跑、快走等），配合适宜负荷的抗阻力量训练和自我牵伸，以预防和减少出血的反复发生。功能评估、物理治疗和康复训练均应由经过培训的康复医生/治疗师负责实施。七、血友病关节功能评估定期给血友病患者进行关节功能评估可以为制定或调整预防治疗方案以及处理关节病变提供依据。血友病性关节病的影像学评估是监测血友病预防治疗、关节病进展和防止严重关节并发症的主要手段。检查方法包括X线、磁共振检查（MRI）和超声。其中，超声检查经济、简便和实时，能够探测血友病性关节病的关节积液、滑膜增生和关节浅表部位软骨破坏，Doppler超声能够显示急性期滑膜血流信号增加，适合筛查和疾病进展监测[24]。缺点是检查结果对操作者个人技术具有依赖性，未经过标准化培训的操作者间一致性差，不能全面观察骨和软骨的病变。建议普及血友病性关节病的超声检查，制定超声检查操作规范。MRI是目前公认的诊断血友病性关节病的最敏感方法，具有多参数、多序列、多方位成像和软组织分辨率高的特点，不仅能显示关节积液不同时期的出血改变、滑膜增生和含铁血黄素沉积，而且能早期显示软骨异常[1]。缺点是费用高、设备不普及、检查时间长、年幼儿检查需要镇静剂等，含铁血黄素大量沉积等疾病本身因素还可导致磁敏感伪影产生。近年来开发的各种评估量表为关节功能评估和生活质量提供了可以量化的工具，建议采用经过验证的量表如HJHS中文版、CHO-KLAT中文版等进行评估[25,26]。转自中华血液学杂志, 2020,41(04): 265-271. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.04.001

慢性髓性白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%[1]，全球年发病率为1.6/10万~2/10万[2]。我国1986至1988年在全国22个省（市、自治区）46个调查点进行的全国白血病发病情况调查显示CML的年发病率为0.36/10万[3]。此后国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39/10万~0.55/10万[4,5,6,7]。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄为45~50岁，而西方国家CML的中位发病年龄为67岁。一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%~90%[8]，尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI一线治疗CML能够获得更快更深的分子学反应，逐步成为CML患者的一线治疗方案之一[9,10,11]。目前愈来愈多的临床研究数据表明，TKI治疗获得持续的深度分子学反应（DMR）超过2年的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（treatment free remission, TFR），即功能性治愈[12]。尽快获得完全细胞遗传学反应（CCyR）以及更深的分子学反应是CML治疗近期目标，改善生活质量和功能性治愈是CML治疗的长期目标。功能性治愈成为越来越多CML患者追求的治疗目标。需要注意的是，停药对DMR水平、停药后监测以及随访具有严格的要求，停药的长期安全性尚不明确，建议在临床研究中进行。有条件的中心在临床实践中应谨慎选择患者，应在充分知情的情况下进行停药，做好定期随访和监测。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）曾经是CML的一线治疗方案，但有无供者、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用。目前以伊马替尼为代表的TKI已取代造血干细胞移植成为CML患者首选一线方案。在CML的治疗中应该详细评估患者的全面情况后，向其推荐优势治疗选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。现参照2020年《慢性髓性白血病NCCN肿瘤学临床实践指南》（NCCN 2020）[13]、2017年欧洲肿瘤内科学会（ESMO 2017）[14]、2013年及2020年欧洲白血病网（ELN 2013、2020）[15,16]专家组的治疗推荐，并结合中国的实际情况，经过国内血液学专家研究讨论后制订了本指南，为血液科医师和肿瘤科医师提供最新的临床指导。一、诊断分期及预后分组（一）诊断分期同《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（2016年版）》[17]。1．诊断标准：典型的临床表现，合并Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性即可确定诊断。2．CML的分期：（1）慢性期：①外周血或骨髓中原始细胞<10%；没有达到诊断加速期或急变期的标准。（2）加速期：①外周血或骨髓中原始细胞占10%~19%；②外周血中嗜碱性粒细胞≥20%；③对治疗无反应或非治疗引起的持续血小板减少（<100×109/L）或增高（>1000×109/L）；④治疗过程中出现Ph染色体基础上的克隆演变；⑤进行性脾脏增大或WBC增高。（3）急变期：①外周血或骨髓中原始细胞≥20%；②骨髓活检原始细胞集聚；③髓外原始细胞浸润。附注：CML分期的ELN标准[15]：加速期：外周血或骨髓中原始细胞占15%~29%，或原始+早幼粒细胞>30%；外周血中嗜碱性粒细胞≥20%；非治疗引起的持续血小板减少（<100×109/L）；治疗过程中出现Ph染色体基础上的主要途径克隆演变。急变期：外周血或骨髓中原始细胞≥30%；髓外原始细胞浸润。（二）预后评估许多因素影响着CML的慢性期及生存期。慢性期患者目前常用的评分系统包括Sokal、Euro以及EUTOS（表1），均以临床特点以及血液学指标作为预后评分因素。目前无明确数据判断三种预后积分系统的优劣，无论采取何种预后评估方式，建议对高危的患者采用更为积极的治疗和监测。表1慢性髓性白血病（CML）预后评分系统评分系统评分计算公式低危中危高危Sokal[18]exp［0.0116（年龄-43.4岁）］+0.0345（脾脏大小-7.51）+0.188［(PLT/700)2-0.563］+0.0887（原始细胞-2.1）<0.80.8～1.2>1.2Euro[19]［0.6666（当年龄≥50岁）+（0.0420×脾脏大小）+1.0956（当PLT≥1500 ×109/L）+（0.0584×原始细胞数）+ 0.2039（当嗜碱性粒细胞≥3%）+（0.0413×嗜酸性粒细胞）］×1000≤780781～1480>1480EUTOS[20]脾脏大小×4 +嗜碱性粒细胞×7≤87>87注：PLT单位为×109/L，年龄单位为岁，脾脏大小指肋下厘米数，原始细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞指外周血分类百分数。所有数据应在任何CML相关治疗开始前获得二、治疗方案推荐（一）慢性期患者的初始治疗1．TKI治疗：慢性期患者首选治疗为TKI，美国食品药品监督管理局（FDA）批准且NCCN指南、ELN指南推荐慢性期患者一线治疗TKI包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博苏替尼。我国自主研发的氟马替尼用于新诊断CML慢性期患者一线治疗获得成功，被中国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于新诊断CML慢性期患者一线治疗。表2列举上述TKI在一线治疗的疗效数据。参照NCCN、ELN指南，结合药物的可及性，本指南推荐一线治疗包括[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]：伊马替尼400 mg，每日1次；尼洛替尼300 mg，每日2次；氟马替尼600 mg，每日1次，达沙替尼100 mg，每日1次（图1）。CML基本治疗目标是阻止疾病进展，延长生存期。中高危患者疾病进展风险高于低危组患者。相对于标准伊马替尼一线治疗，二代TKI一线治疗可减少疾病进展，尤其是中高危患者无进展生存得以改善。不同预后分组的患者接受二代TKI一线治疗时，早期治疗反应以及DMR均具有显著优势。因此一线TKI选择应当在明确治疗目标基础上，依据患者初诊预后分层、个体状况、基础疾病、合并用药选择恰当的一线治疗药物[12,13,14,15,16,17,21]。目前伊马替尼、尼洛替尼及氟马替尼均获得CFDA批准用于慢性期患者一线治疗。由于缺乏中国新诊断CML慢性期患者达沙替尼、博苏替尼一线治疗相关数据，CFDA未批准达沙替尼及博苏替尼用于CML慢性期患者的一线治疗。高剂量伊马替尼不推荐用于新诊断慢性期患者一线治疗，相对于标准剂量伊马替尼，高剂量伊马替尼早期治疗反应具有一定优势，但长期随访生存无获益，长期的DMR无显著优势，且出现更多的治疗相关不良事件，导致治疗中断[22,23,24]。TKI治疗期间应定期监测血液学、细胞遗传学及分子学反应，定期评估患者TKI治疗耐受性，参照中国CML患者治疗反应标准（表3）进行治疗反应评估，结合患者耐受性，随时调整治疗方案（表4）。早期的分子学反应至关重要，特别是TKI治疗3个月的BCR-ABL水平[25,26]。临床治疗反应包括最佳反应、治疗失败以及警告。治疗失败以及警告的患者在评价治疗依从性、患者的药物耐受性、合并用药的基础上及时行BCR-ABL激酶区突变检测，适时更换其他TKI（表4）。伊马替尼一线治疗耐药或不耐受患者推荐及时更换二代TKI治疗，二代TKI针对T315I以外的多数伊马替尼耐药的ABL激酶区突变有效。表5列举二代、三代TKI作为慢性期患者二线、三线治疗的情况。高剂量伊马替尼能够克服部分标准剂量伊马替尼耐药，但是往往疗效短暂。与高剂量伊马替尼相比，更换尼洛替尼或达沙替尼可获得更佳的细胞遗传学和分子学反应[27,28,29,30]。尽管缺乏长期生存获益的相关数据，二代TKI一线治疗反应不佳的患者可依照突变情况更换其他二代TKI或进入临床试验。三代TKI普纳替尼获得FDA批准用于既往TKI治疗耐药或不耐受患者的治疗，尤其是合并T315I突变的患者，但目前并未在中国上市[31]。二线TKI治疗失败的患者可考虑行allo-HSCT[32,33]。二线TKI治疗患者反应评估参照表6。频繁、长期的TKI治疗中断以及患者服药依从性差可能导致不良临床结果，一线TKI耐受不佳的患者应及时更换TKI[34]。良好的服药依从性以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。图1初诊慢性髓性白血病（CML）慢性期患者的诊断及初始治疗流程表2慢性髓性白血病慢性期患者酪氨酸激酶抑制剂一线治疗疗效（%）临床试验治疗3个月EMR随访时间（年）CCyRMMRMR4.5EFSPFSOSIRIS[8]伊马替尼400 mg（可评价）-1091.8(123/134)93.1(190/204)63.2(129/204)伊马替尼400 mg(553例)(ITT)-1022.234.423.392.179.683.3ENESTnd[9]尼洛替尼600 mg(282例)911087（2年）82.663.892.086.287.6尼洛替尼800 mg(281例)8985（2年）80.461.696.289.990.3伊马替尼400 mg(283例)6777（2年）69.645.290.378.288.3DASISION[11]达沙替尼100 mg(259例)84583（1年）7642-8591伊马替尼400 mg(260例)6472（1年）6433-8690ENESTchina[10]尼洛替尼600 mg(282例)82.0283.667.9-91.795.498.5伊马替尼400 mg(283例)66.786.552.6-93.895.498.5FENST（待发表）a氟马替尼600 mg(196例)83.419157.210.2-10099.5伊马替尼400 mg(197例)54.47939.23.6-98100BEFORE[27]博苏替尼400 mg(268例)7517747.2-96.398.499.9伊马替尼400 mg(268例)576636.9-93.697.599.7注：EMR：早期分子学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应；MR4.5：分子学反应4.5；EFS：无事件生存；PFS：无进展生存；OS：总生存；-：无资料。aNCT02204644表3一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应评价标准时间最佳反应警告失败3个月达到CHR基础上·至少达到PCyR（Ph+细胞≤35%）·BCR-ABLIS≤ 10%达到CHR基础上·未达到PCyR（Ph+细胞36%～95%）· BCR-ABLIS>10%·未达到CHR·无任何CyR（Ph+细胞>95%）6个月·至少达到CCyR，（Ph+细胞＝0）·BCR-ABLIS<1%·达到PCyR但未达到CCyR（Ph+细胞1%～35%）·BCR-ABLIS1%～10%·未达到PCyR（Ph+细胞>35%）· BCR-ABLIS>10%12个月BCR-ABLIS≤0.1%BCR-ABLIS>0.1%～1%·未达到CCyR（Ph+细胞>0）·BCR-ABLIS>1%任何时间稳定或达到MMRPh+细胞＝0，出现-7或7q-(CCA/Ph-)丧失CHR或CCyR或MMRa，出现伊马替尼或其他TKI耐药性突变，出现Ph染色体基础上其他克隆性染色体异常注：CHR：完全血液学缓解；CyR：细胞遗传学反应；PCyR：部分细胞遗传学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应；IS：国际标准化；CCA/Ph-：Ph-染色体的克隆性染色体异常；a连续2次检测明确丧失MMR并且其中1次BCR-ABLIS≥1%表4一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗调整策略治疗反应评估治疗方案调整最佳治疗反应继续原方案治疗警告①评价患者依从性①更换其他TKI②评价药物相互作用②继续原方案③BCR-ABL激酶突变分析③临床试验④一线伊马替尼治疗者可考虑提高伊马替尼剂量治疗失败①评价患者依从性①更换其他TKI②评价药物相互作用②造血干细胞移植评估③BCR-ABL激酶突变分析③临床试验不耐受①更换其他TKI②造血干细胞移植评估③临床试验表5慢性髓性白血病慢性期患者二三线治疗的长期随访结果（%）TKI组别（例数）中位随访时间MCyRCCyRMMRMR4.5OSPFSDAS[27]100 mg每日1次IM耐药(124例)7年--43206339IM不耐受(43例)--557051NIL[28]400 mg每日2次IM耐药(226例)4年5945-7857IM不耐受(95例)博苏替尼[34]500 mg每日1次IM、DAS耐药(38例)4年3922-67-IM、DAS不耐受(50例)4240-80-IM、NIL耐药(26例)3831-87-普那替尼[30]45 mg每日1次NIL或DAS耐药或不耐受(203例)57个月56493576（5年）52T315I突变(64例)72705866（5年）50注：IM：伊马替尼；DAS：达沙替尼；NIL：尼洛替尼；MCyR：主要细胞遗传学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应；MR4.5：分子学反应4.5；PFS：无进展生存；OS：总生存；-：无资料表6尼洛替尼或达沙替尼二线治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应评价标准时间最佳反应警告失败3个月·至少达到mCyR（Ph+细胞≤65%）·BCR-ABLIS≤10%·未达到mCyR（Ph+细胞66%～95%）·BCR-ABLIS>10%·无CHR·无任何CyR（Ph+细胞>95%）·新发突变6个月·至少达到PCyR，（Ph+细胞≤35%）·BCR-ABLIS≤10%达到mCyR但未达到PCyR（Ph+细胞36%～65%）·未达到mCyR（Ph+细胞>65%）·BCR-ABLIS>10%·新发突变12个月·达到CCyR·BCR-ABLIS<1%·BCR-ABLIS1%～10%·达到PCyR（Ph+细胞1%～35%）·未达到PCyR（Ph+细胞>35%）·BCR-ABLIS>10%·新发突变任何时间稳定或达到MMR·Ph+细胞＝0，出现-7或7q-(CCA/Ph-)·BCR-ABLIS>0.1%丧失CHR或CcyR或PCyR或MMRa，新发耐药性突变，出现Ph染色体基础上其他克隆性染色体异常注：CHR：完全血液学缓解；CyR：细胞遗传学反应；mCyR：次要细胞遗传学反应；PCyR：部分细胞遗传学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR主要分子学反应；IS：国际标准化；CCA/Ph-：Ph-染色体的克隆性染色体异常；a连续2次检测明确丧失MMR并且其中1次BCR-ABLIS≥1%2．其他治疗：因各种原因无法使用TKI治疗的患者可考虑以下治疗方案。（1）干扰素为基础的方案[36,37]：在CML的TKI治疗时代，曾经的造血干细胞移植以外的最佳治疗选择——干扰素为基础的治疗方案依然是少部分患者的治疗选择。结合中国的实际情况，以下患者可考虑干扰素为基础的方案：①TKI耐药、不耐受且不适合造血干细胞移植的CML慢性期患者。②各种原因暂时无法应用TKI治疗或无法坚持长期使用TKI的慢性期患者。（2）allo-HSCT：在TKI治疗时代，allo-HSCT作为二线TKI治疗失败后的三线的治疗选择，应当严格掌握适应证。详见后文。（二）进展期治疗1．加速期治疗[12,13,14,15,16,17,38,39,40]：参照患者既往治疗史、基础疾病以及BCR-ABL激酶突变情况选择适合的TKI，病情回复至慢性期者，可继续TKI治疗，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT。存在T315I突变或二代TKI不敏感突变的患者应尽早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。2．急变期治疗[12,13,14,15,16,17,38,39,40]：参照患者既往治疗史、基础疾病以及突变情况选择TKI单药或联合化疗提高诱导缓解率，缓解后应尽快行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。三、TKI治疗反应定义以及TKI治疗反应的监测CML患者接受TKI治疗过程中疾病评价包括血液学、细胞遗传学以及分子生物学分析，及时评价治疗反应以及检测早期复发对于优化CML治疗具有重要而积极的意义。《中国慢性髓性白血病诊疗监测规范（2014年版）》[41]制订了CML治疗中血液学、细胞遗传学、分子学监测的时机和意义，是中国血液科医师日常工作的重要参考。CML慢性期患者的血液学、细胞遗传学以及分子学反应标准见表7，推荐的TKI治疗过程中血液学以及遗传学评估方式和频率见表8。表7慢性髓性白血病慢性期治疗反应的定义[13,14,15,16,17,41,42,43,44]治疗反应定义血液学反应完全血液学反应PLT<450×109/LWBC<10×109/L外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱性粒细胞<5%无疾病的症状、体征，可触及的脾肿大已消失细胞遗传学反应完全细胞遗传学反应(CCyR)Ph+细胞0%部分细胞遗传学反应(PCyR)Ph+细胞1%～35%次要细胞遗传学反应(mCyR)Ph+细胞36%～65%微小细胞遗传学反应(miniCyR)Ph+细胞66%～95%无细胞遗传学反应Ph+细胞>95%分子学反应主要分子学反应(MMR)BCR-ABLIS≤0.1%（ABL转录本>10 000)分子学反应4(MR4)BCR- ABLIS≤0.01%（ABL转录本>10 000）分子学反应4.5(MR4.5)BCR- ABLIS≤0.0032%(ABL转录本>32 000）分子学反应5(MR5)BCR- ABLIS≤0.001%（ABL转录本>100 000）分子学无法检测在可扩增ABL转录本水平下无法检测到BCR-ABL转录本表8慢性髓性白血病治疗反应的监测[13,14,15,16,17,41,42,43,44]治疗反应监测频率监测方法血液学反应每1～2周进行1次，直至确认达到CHR，随后每3个月进行1次，除非有特殊要求全血细胞计数(CBC)和外周血分类细胞遗传学反应·初诊、TKI治疗3、6、12个月进行1次，获得CCyR后每12～18个月监测1次·未达到最佳疗效的患者应当增加监测频率·骨髓细胞遗传学分析·荧光原位杂交(FISH)分子学反应（外周血）·每3个月进行1次，直至获得稳定MMR后可每3～6个月1次·未达到最佳疗效的患者应当增加监测频率·转录本水平明显升高并丧失MMR时应尽早复查定量聚合酶链反应检测BCR-ABLIS激酶突变分析·进展期患者TKI治疗前·未达最佳反应或病情进展时聚合酶链反应扩增BCR-ABL转录本后测序注：CHR：完全血液学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应；TKI：酪氨酸激酶抑制剂四、二线二代TKI的选择目前国内可供选择的二代TKI为尼洛替尼和达沙替尼，二者对不同分期CML患者治疗效果相似，但二者具有显著不同的药代动力学、药物相互作用以及毒性，二者的选择可参照如下原则[13,14,15,16,17,27,28,29,30,31,35,45]。1．应综合考虑患者病史、合并症、合并用药、药物不良反应以及药物说明书并结合BCR-ABL激酶突变类型选择。2．参照BCR-ABL激酶突变类型：目前以下7种类型突变对于达沙替尼或尼洛替尼选择具有较为明确的指导意义。①T315I：二者均耐药，有条件者可进入临床试验，或选择恰当的治疗方案。②F317L/V/I/C、V299L、T315A：采用尼洛替尼治疗更易获得临床疗效。③Y253H、E255K/V、F359C/V/I：采用达沙替尼治疗更易获得临床疗效。五、停止TKI治疗伊马替尼为代表的TKI治疗显著改善了CML的预后，是药物靶向治疗人类恶性肿瘤的成功典范。随着患者生存期的显著延长，越来越多的研究者开始关注长期TKI治疗不良反应对患者生活质量的影响。TFR逐步成为CML治疗的长期目标。近年来一系列的临床研究证实部分获得持续DMR的患者能够实现相对持久的安全停药（表9）。表9具有长期随访结果的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）停药临床试验总结试验治疗例数停药标准复发标准中位复发时间(月)中位随访时间（月）TFR再治疗TKI再治疗疗效STIM[46,47]伊马替尼±干扰素100MR5.0≥2年丧失MR5（2.5 0.9～22.3)79.9(8.9～93.3)6个月43% 5年38%伊马替尼为主96.5%(55/57)再次获UMRD,无进展A-STIM[48]伊马替尼±干扰素80MR5.0≥2年丧失MMR4(2～17)313年61%伊马替尼为主2年CMR率84%，1例再次获MMR后急变Stop 2G-TKI[49]一线/二线尼洛替尼/达沙替尼60MR4.5≥2年丧失MMR4(1～38)471年61% 4年53.5%多数为停药前药物（二代TKI）均反应良好中位获MMR时间2个月；中位获MR4.5时间3个月；中位获UMRD时间4个月ENESTFreedom[50]尼洛替尼一线190MR4.5≥1年丧失MMR-75.9周96周50.9%尼洛替尼MMR率(7周) 99.8%MR4.5率(13.1周) 92%EuroSKI[51]伊马替尼/尼洛替尼/达沙替尼（一线/二线）758MR4≥1年丧失MMR-276个月60% 2年49%MMR率86%MR4率81%无进展病例中国[52]伊马替尼/尼洛替尼/达沙替尼（一线/二线）91伊马替尼获得MR4≥2年，二代TKI获得MR4≥1年丧失MMR5(1～36)9(1～72)12个月61.4%, 25个月52.6%伊马替尼为主31例复发再治疗全部获MMR注：TFR：无治疗缓解；UMRD：分子学无法检测；CMR：完全分子学反应；MMR：主要分子学反应；MR4.5：分子学反应4.5；MR4：分子反应：4.0；-：无资料1．TFR可能性：最早的停药研究是法国的pilot试验。12例长期接受伊马替尼治疗获得至少2年的完全分子学反应（CMR）的患者尝试停药，中位随访7.5（4.4~8.4）年，50%的患者维持持续的分子学反应。法国STIM试验入组100例伊马替尼治疗获得DMR持续2年以上患者，停止伊马替尼治疗12个月无复发生存率达到41%，累积60个月无复发生存率高达39%[46,47]。澳大利亚白血病与淋巴瘤协作组的TWISTER试验24个月TFR率为47.1%[53]。目前全球范围进行前瞻或回顾性停药试验数据显示，伊马替尼或二代TKI治疗获得DMR 2年以上患者停止TKI治疗维持分子学反应比例为40%~60%。2．TFR停药标准：目前的停药试验数据显示获得持续MR4/MR4.5以上分子学反应，并且持续超过2年是目前停药试验的前提条件，仅仅获得CCyR或MMR的患者停药后均迅速分子学复发。更多研究结果显示TKI服药时间与成功停药呈正相关[46,47,48,49,50,51,52,53]。3．复发并启动再次治疗标准：停药试验数据显示以MMR丧失作为再治疗的标准，临床操作安全、可行[48,49,50,51,52]。4．复发后再治疗效果：无论是研究者还是患者均关注TKI治疗停止后复发的再治疗药物选择和疗效。无论是前瞻性的法国STIM系列试验、TWISTER试验、二代TKI停药试验，还是美国、日本的回顾性数据分析，结果均显示TKI治疗获得持续DMR后停药后复发的患者，对停药前TKI再治疗敏感，能够再次获得良好的分子学反应，包括MMR和DMR。不同停药研究显示86%~100%患者能够再次获得MMR，80%以上患者再次获得DMR[46,47,48,49,50,51,52,53]。5．停药患者筛选：NCCN 2020 CML指南对于停止TKI治疗提出明确建议。建议临床试验外，满足下列条件尝试停药：>18岁、慢性期患者并且TKI治疗3年以上；可进行国际标准化定量的BCR-ABL（P210）转录本；稳定DMR超过2年；既往无TKI耐药；有条件接受严格规范的国际标准化的分子学监测，分子学结果解读正确迅速；在有经验的临床医师的指导进行TFR尝试；能够获得及时再治疗以及正确的再治疗后分子学监测[13]。6．停药后长期随访：停药后长期随访显示，尽管复发患者绝大多数于停药后6个月内复发，但仍有部分患者晚期复发。EUROSKI[51]研究中位随访27（21~34）个月，结果显示停药后复发尚未达到平台期。2019美国血液学年会更新STIM1[55]和ASTIM[56]的长期随访研究。STIM中100例停药患者，随访10.2年，37例保持TFR，1例停药82个月复发。ASTIM试验中128例停药患者，1年TFR率为57.6%，7年TFR率为44.5%。9例患者停药2年后复发，其中4例为停药5年后复发。因此停药后需要长期规律的监测，及时发现复发并再治疗。停药后疾病进展罕见且无法预期。目前报道4例停药后进展患者，3例停药再治疗获得MMR以上反应后突发急变，1例再治疗1个月后突发急变[55,56,57]。从目前停药的临床试验和实践数据看，长期TKI治疗获得稳定DMR是停药基础，及时准确的分子学检测是及早发现分子学复发患者的保证，因此停药操作中分子学监测需要及时、准确、稳定，建议有条件的中心开展停药研究。六、allo-HSCT在CML中的应用allo-HSCT依然是CML治疗的重要手段，尤其是TKI耐药以及进展期患者。在TKI治疗时代移植不再是CML慢性期患者的一线治疗选择，原则上至少二线TKI治疗（两种以上TKI）不耐受或耐药的患者考虑allo-HSCT。因此allo-HSCT作为二线TKI治疗失败后的三线的治疗选择，目标人群包括：①二线TKI治疗失败的慢性期患者。②治疗任何时间出现ABL基因T315I突变的患者。③对多种TKI治疗不耐受的患者。④加速期或急变期的患者，尤其是TKI治疗期间疾病进展的患者[13,14,15,16,17,32,33]。既往研究显示allo-HSCT后6~12个月转录本持续阳性的患者复发率远高于移植后18个月检测阳性的患者，因此移植后应常规进行残留病的监测。allo-HSCT后疾病评价包括血液学、骨髓细胞染色体核型分析或者FISH、分子学分析。①达到CCyR且分子学检测结果为阴性患者：进行骨髓和（或）外周血PCR监测，每3个月1次，共2年，随后每6个月1次，共3年。②获得CCyR但分子学检测结果为阳性患者：检测ABL激酶是否存在突变，依照检测结果挑选TKI治疗；或调整免疫抑制剂、供者淋巴细胞输注（DLI）、干扰素、高三尖杉酯碱等治疗；有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。③未获得CCyR或复发的患者：停止免疫抑制治疗并监测，按照前述分子学监测阳性患者处理；或考虑二次移植。有报道在CML患者移植后3个月起继续使用TKI治疗1年，作为预防复发的措施，取得较好的疗效。因此，对于有条件的患者，尤其是移植前为进展期的患者可以考虑采用预防性TKI治疗。七、TKI治疗期间的妊娠管理动物实验证实，伊马替尼、尼洛替尼以及达沙替尼具有生殖毒性，而无遗传毒性。现有的临床资料显示，TKI治疗可能一过性影响雄性激素，但对男性患者生育能力无显著影响，男性CML患者服用TKI期间配偶受孕所生子女无增加先天畸形的风险，女性配偶的流产率亦无明显增加。女性患者妊娠情况较为复杂，女性妊娠期间服用TKI增加流产率和致畸风险。女性患者服用TKI期间意外妊娠者绝大部分在发现怀孕后停药，多数妊娠结果良好，但大宗病例的报道显示，有近10%的畸胎率[58,59,60,61]。伊马替尼可以通过血胎盘屏障，并分泌入乳汁。羟基脲等细胞毒药物具有潜在的致畸作用。分子量较大（相对分子质量19 300）、不易透过血胎盘屏障的干扰素α已被较多文献确认为各期妊娠患者的安全选择[17,62,63,64]。1．计划妊娠：女性患者不建议在TKI治疗期间计划妊娠，育龄期女性开始TKI治疗前可考虑进行卵子冻存。由于流产率增高和畸形的可能，女性在备孕及妊娠期间应停止TKI的治疗。因此，CML女性患者未获MMR者应避免计划妊娠。分娩后可恢复TKI治疗，TKI治疗期间避免哺乳。GIMEMA CML WP建议部分女性患者可计划妊娠，患者应获得稳定MMR以上反应至少2年，计划妊娠前应停止TKI治疗[65]。采用伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼治疗的男性患者通常不需要停用TKI，但对博苏替尼或普那替尼经验有限。男性开始TKI治疗前可考虑进行精子冻存。2．意外妊娠及妊娠期间疾病的监测[66,67]：（1）妊娠期间确诊CML的患者：处于加速期或急变期的患者，建议立即终止妊娠，并立即开始TKI和（或）化疗。对于处于慢性期的患者，尽可能避免应用TKI、羟基脲和白消安等具有致畸可能的药物，可定期采用血细胞分离术维持血液学相对稳定，尤其在妊娠的前3个月；当白细胞分离术不能满意地控制血小板计数时，可予以阿司匹林或低分子肝素抗凝；若上述方法不耐受或疗效不佳，建议在妊娠的后6个月内加用干扰素α。（2）TKI治疗中女性患者妊娠的处理：多数专家认为，女性患者在TKI治疗期间应该避孕并避免哺乳。在发现意外妊娠后，需要权衡药物对胎儿的潜在风险（特别是在妊娠的前3个月内）和停药对母亲疾病的不利影响。在充分知情下，患者选择保留胎儿应立即中断TKI治疗，严密监测疾病状况，必要时采取白细胞分离术、干扰素α等治疗，直至分娩。生产后依照疾病状态明确何时开始TKI再治疗。TKI再治疗后避免哺乳。八、TKI不良反应的处理（参考NCCN2020[13]）（一）伊马替尼不良反应的处理1．血液学不良反应：（1）慢性期：中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.0×109/L或PLT<50×109/L，暂停用药，直至ANC≥1.5×109/L、PLT≥75×109/L，恢复伊马替尼400 mg/d；若反复发作ANC<1.0×109/L或PLT<50×109/L，停药恢复后予以伊马替尼300 mg/d治疗。如果患者存在持续中性粒细胞减少，可采用生长因子联合伊马替尼治疗。3~4级贫血尽管EPO治疗有效，但近来各种指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子，建议输注红细胞。（2）加速期和急变期：发生3/4级血细胞减少时应行骨髓检查，鉴别疾病进展和药物相关性骨髓抑制。非疾病进展所致的全血细胞减少处理如下：①全血细胞减少持续2周，将伊马替尼减量至400 mg/d或300 mg/d。②如全血细胞减少持续4周，暂停伊马替尼，直至ANC≥1.0×109/L，且PLT≥20×109/L，然后重新以300 mg/d开始伊马替尼治疗。如果患者存在顽固性中性粒细胞减少和血小板减少，可以采用生长因子联合伊马替尼治疗。建议：第一个月内尽量不要停用伊马替尼，剂量至少300 mg/d，同时加强输注红细胞、血小板和细胞因子等支持治疗。2．非血液学不良反应：（1）3级非血液学不良反应处理：采取相应具体治疗措施，如果对症处理无效，按4级不良反应处理。（2）4级非血液学不良反应处理：暂停用药直至症状恢复至1级或更好，然后考虑减量25%~33%（不少于300 mg/d）重新开始治疗；亦可考虑换用二代TKI或者参加新药临床试验。（3）具体措施：①≥2级肝脏不良反应：暂停用药直至症状恢复至≤1级，减量25%~33%（不少于300 mg）重新开始治疗。评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚。可以考虑换用尼洛替尼、达沙替尼或者参加临床试验。②腹泻：对症支持治疗。③水肿：利尿剂，支持治疗。④体液潴留：利尿剂，支持治疗，药物减量、中断用药或停药。考虑超声心动图检测左室射血分数（LVEF）。⑤胃肠道反应：餐中服药并饮一大杯水送下。⑥肌肉痉挛：补钙，运动饮料。⑦皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、暂时中断用药或停药。（二）尼洛替尼不良反应的处理尼洛替尼初始以及调整剂量参见表10。表10尼洛替尼初始及调整剂量剂量选择治疗剂量慢性期一线选择首选剂量300 mg,每日2次减低剂量400 mg,每日1次进展期及慢性期二线选择首选剂量400 mg,每日2次减低剂量400 mg,每日1次1．血液学不良反应：ANC<1.0×109/L或PLT<50×109/L，暂停用药，直至ANC≥1×109/L、PLT≥50×109/L恢复用药。如在2周内ANC恢复，以原剂量重新开始治疗。如停药后血细胞减少持续超过2周，剂量需减少至400 mg/d重新开始治疗。如果患者存在持续中性粒细胞减少，可采用生长因子联合尼洛替尼治疗。3~4级贫血尽管EPO治疗有效，但近来各种指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子，建议输注红细胞。2．非血液学不良反应：（1）QT间期延长：QT间期大于480 ms，暂停用药，同时保证血钾、镁在正常范围。如在2周内QT间期恢复至450 ms以内且在基线20 ms以内，以原用药剂量重新开始治疗。如在超出2周内QT间期恢复至450~480 ms，剂量需减少至400 mg/d重新开始治疗。恢复用药7 d后应当复查心电图（ECG）以监测QT间期。（2）肝脏、胰腺毒性：出现3~4级肝脏、胰腺毒性（肝酶、胆红素、脂肪酶、淀粉酶升高），暂停用药，直至症状恢复至≤1级并减量至400 mg/d重新开始治疗。（3）罕见的外周动脉闭塞性疾病：一旦出现应永久终止尼洛替尼治疗。（4）其他：3级非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，如果对症处理无效，按4级不良反应处理。4级非血液学不良反应暂停用药，直至症状恢复至1级或更好，然后考虑减量至400 mg/d重新开始治疗。①头痛：对症支持。②恶心：对症支持。③腹泻：对症支持。④皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、暂时中断用药或停药。3．尼洛替尼用药注意事项：（1）尼洛替尼导致患者猝死已有报道，对于低血钾、低血镁以及长QT综合征的患者应避免使用尼洛替尼。（2）尼洛替尼治疗开始前必须纠正血钾及血镁至正常水平，用药期间必须定期检测血钾、血镁水平。（3）避免联合使用延长QT间期的药物，避免使用强的CYP3A4抑制剂。（4）尼洛替尼使用前2 h及用药后1 h暂停进食。（5）合并肝功能损伤的患者应减低剂量。（6）重视ECG的监测，治疗开始前应当进行ECG监测了解QT间期的基线水平，治疗开始后7 d以及其后的治疗过程中需要定期行ECG监测，及时调整药物治疗。（三）达沙替尼不良反应的处理达沙替尼初始以及调整剂量参见表11。表11达沙替尼初始及调整剂量剂量选择治疗剂量首选剂量慢性期100 mg/d进展期140 mg/d减低剂量慢性期70 mg/d，50 mg/d进展期100 mg/d，80 mg/d1．血液学不良反应：（1）慢性期：出现ANC<0.5×109/L或PLT<50×109/L暂停用药，直至ANC≥1.0×109/L、PLT≥50×109/L。①如在1周内恢复，以原用药剂量重新开始治疗。②如持续停药超过1周，剂量需减少至下一等级重新开始治疗。③如果患者存在持续中性粒细胞减少，可采用生长因子联合达沙替尼治疗。（2）进展期：若ANC<0.5×109/L或PLT<10×109/L，首先明确血细胞减少是否疾病所致，若非疾病相关的血细胞减少，暂停达沙替尼，直至ANC≥1.0×109/L、PLT≥20×109/L，恢复原剂量治疗。若反复发作血细胞减少，达沙替尼逐步减低剂量至100 mg/d、75 mg/d。（3）3~4级贫血：尽管EPO治疗有效，但近来各种指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子。建议输注红细胞。2．非血液学不良反应：3级非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，如果对症处理无效，按4级不良反应处理。4级非血液学不良反应暂停用药直至症状恢复至1级或更好，然后考虑减量重新开始治疗。①水钠潴留：渗透性利尿，支持对症治疗。②浆膜腔积液：暂停达沙替尼，渗透性利尿，若患者症状明显可短疗程应用皮质激素，待症状体征好转后减低剂量重新开始治疗。③罕见的肺动脉高压：一旦出现应当立即永久终止达沙替尼的治疗。④头痛：对症支持。⑤胃肠道不适：对症支持。⑥腹泻：对症支持。⑦皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、中断用药或停药。

一、复发、难治性急性髓系白血病（AML）诊断标准1．复发性AML诊断标准：北京大学人民医院血液病研究所贾晋松完全缓解（CR）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞>0.050（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。2．难治性AML诊断标准：经过标准方案治疗2个疗程无效的初治病例；CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；12个月后复发但经过常规化疗无效者；2次或多次复发者；髓外白血病持续存在者。二、复发、难治性AML治疗策略总体而言，复发、难治性AML使用目前治疗方案的预后仍较差。难治性AML形成的主要原因是白血病细胞对化疗药物产生耐药。白血病细胞耐药分为原发耐药（化疗前即存在）和继发耐药（反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药）。难治性白血病的治疗原则包括：①使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；②中、大剂量的阿糖胞苷（Ara-C）组成的联合方案；③造血干细胞移植（HSCT）；④使用耐药逆转剂；⑤新的靶向治疗药物、生物治疗等。对于复发的年轻AML患者（年龄60岁），欧洲白血病网（ELN）推出根据患者年龄、缓解至复发的时间、细胞遗传学以及是否接受过HSCT进行预后评估，可供临床参考（表1）。表1年轻复发急性髓系白血病（AML）预后评估组别分数1年总生存率（%）5年总生存率（%）低危（占9%）0~67046中危（占25%）7~94918高危（占66%）10~14164注：评估适用于15~60岁的复发的AML（除外M3）患者，分数计算依据如下：缓解至复发时间：>18个月0分；7~18个月3分；6个月5分。初发时细胞遗传学：inv（16）或t（16;16）0分；t（8;21）3分；其他5分。是否进行过造血干细胞移植：否0分；是2分。复发时年龄：35岁0分；36~45岁1分；>45岁2分。根据累加分数将复发患者分为低危、中危或高危，可作为临床参考三、复发、难治性AML治疗选择在化疗方案选择时，应综合考虑患者细胞遗传学、免疫表型改变、复发时间、患者个体因素（如年龄、体能状况、合并症、早期治疗方案）等因素，以及患者的治疗意愿。另外，建议完善分子表达谱的检测（包括FLT3突变）以帮助患者选择合适的临床试验。1．复发患者的治疗选择要按照年龄来分层：（1）年龄化疗，继之HLA配型相合同胞或无关供者或单倍体HSCT，具体参考中国HSCT专家共识。晚期复发者（>12个月）建议①临床试验（强烈推荐）；②挽救化疗，继之相合同胞或无关供者、单倍体HSCT，具体参考中国HSCT专家共识；③重复初始有效的诱导化疗方案（如达到再次缓解，考虑进行异基因HSCT）。（2）年龄60岁：早期复发者建议①临床试验（强烈推荐）；②最佳支持治疗；③挽救化疗，体能状况佳者继之相合同胞或无关供者HSCT，具体参考中国HSCT专家共识。晚期复发者建议①临床试验（强烈推荐）；②重复初始有效的诱导化疗方案；③挽救化疗，继之相合同胞或无关供者HSCT，具体参考中国HSCT专家共识；④最佳支持治疗（用于不能耐受或不愿意进一步强烈治疗的患者）。2．常见的复发难治化疗方案：分为强烈化疗方案和非强烈化疗方案，强烈化疗方案以包含嘌呤类似物（如氟达拉滨、克拉屈滨）的方案为主，这些方案在很多临床试验中的缓解率达30%~45%，中位生存期8~9个月。（1）一般情况好、耐受性好的患者可选择以下强烈化疗方案：①CLAGM/I方案：克拉屈滨5 mg/m2，第1~5天；Ara-C 1~2 g/m2，第1~5天，静脉滴注3 h；G-CSF 300 g/m2，第0~5天；加或不加米托蒽醌（Mitox）10 mg/m2，第1~3天[或去甲氧柔红霉素（IDA）10~12 mg/m2，第1~3天]。②大剂量Ara-C（如果既往未使用过）加或不加蒽环类药物：Ara-C 1~3 g/m2，每12 h 1次，第1、3、5、7天；柔红霉素（DNR）45 mg/m2或IDA 10 mg/m2，第2、4、6天或Mitox或依托泊苷（Vp16）。或Ara-C 3 g/m2，每12 h 1次，第1~6天。③FLAG方案加或不加IDA。FLAG方案：氟达拉滨（Flu）30 mg/m2，第1~5天；Ara-C 1~2 g/m2，Flu用后4 h使用，第1~5天，静脉滴注3 h；G-CSF 300 g/m2，第0~5天。④MEA或EA方案：Mitox 10 mg/m2，第1~5天；Vp16 100 mg/m2，第1~5天；Ara-C 100~150 mg/m2，第1~7天。⑤CAG预激方案：G-CSF 150 g/m2，每12 h 1次，第0~14天；阿克拉霉素（Acla）20 mg/d，第1~4天；Ara-C 20 mg/m2，分2次皮下注射，第1~14天。⑥HAA（或HAD）方案：高三尖杉酯碱（HHT）2 mg/m2，第1~7天（或HHT 2 mg/m2，每日2次，第1~3天）；Ara-C 100~200 mg/m2，第1~7天；Acla20 mg/d，第1~7天（或DNR 40 mg/m2，第1~7天）。（2）对于耐受较差的患者，可选择以下非强烈化疗方案：①低剂量Ara-C：Ara-C 10 mg/m2，皮下注射，每12 h 1次，第1~14天。②去甲基化药物（地西他滨、阿扎胞苷）：地西他滨20 mg/m2，第1~5天，28 d为1个周期，直至患者出现疾病恶化或严重不良反应。阿扎胞苷75 mg/m2，第1~7天，28 d为1个周期，直至患者出现疾病恶化或严重不良反应。③对于伴FLT3突变的患者可采用去甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）联合索拉菲尼治疗。（3）HSCT：HSCT可作为复发、难治白血病患者CR2后的挽救治疗，具体参考中国HSCT专家共识。（4）Ⅲ期临床研究药物：目前已发表的应用于复发、难治性AML的Ⅲ期临床研究药物主要包括laromustine、clofarabine、elacytarabine、vosaroxin等，其治疗价值有待进一步的研究结果说明。

了进一步规范我国血液科医师对嗜酸粒细胞增多症患者的临床诊治，由中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组牵头，在广泛征求国内专家意见基础上，最终达成了嗜酸粒细胞增多症的诊断程序、实验室检查、诊断标准和治疗原则等方面的共识。一、定义和分类[1,2,3,4,5,6]1．嗜酸粒细胞增多症（Eosinophilia）：外周血嗜酸粒细胞绝对计数>0.5×109/L。2．高嗜酸粒细胞增多症（Hypereosinophilia, HE）：外周血2次检查（间隔时间>1个月）嗜酸粒细胞绝对计数>1.5×109/L和（或）骨髓有核细胞计数嗜酸粒细胞比例≥20%和（或）病理证实组织嗜酸粒细胞广泛浸润和（或）发现嗜酸粒细胞颗粒蛋白显著沉积（在有或没有较明显的组织嗜酸粒细胞浸润情况下）。3．HE的分类：分为遗传性（家族性）HE（HEFA）、继发性（反应性）HE（HER）、原发性（克隆性）HE（HEN）和意义未定（特发性）HE（HEUS）的四大类。（1）HEFA：发病机制不明，呈家族聚集，无遗传性免疫缺陷症状或体征，无HER和HEN证据。（2）HER：主要可能原因有：①过敏性疾病：如哮喘、异位性皮炎、花粉症等；②皮肤病（非过敏性）：Wells综合征等；③药物：包括抗生素和抗痉挛剂；④感染性疾病：寄生虫感染和真菌感染等；⑤胃肠道疾病：嗜酸细胞性胃肠炎、肠道炎症性疾病、慢性胰腺炎、乳糜泄等；⑥脉管炎：Churg-Strauss综合征、结节性多动脉炎等；⑦风湿病：系统性红斑狼疮、Shulman病、类风湿性关节炎等；⑧呼吸道疾病：Lǒeffler综合征、过敏性支气管肺曲霉菌病等；⑨肿瘤：实体瘤、淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病（嗜酸粒细胞为非克隆性）、系统性肥大细胞增多症（嗜酸粒细胞为非克隆性）等；⑩其他：慢性移植物抗宿主病、Gleich病等。（3）HEN：是指嗜酸粒细胞起源于血液肿瘤克隆。主要包括：①髓系和淋系肿瘤伴PDGFRA、PDGFRB、FGFR1重排或PCM1-JAK2、ETV6-JAK2或BCR-JAK2融合基因[7,8,9]；②慢性嗜酸粒细胞白血病-非特指型（CEL-NOS），包括那些伴ETV6-ABL1、ETV6-FLT3或其他激酶融合基因；③不典型慢性髓性白血病伴嗜酸粒细胞增多（aCML-Eo）；④慢性粒单核细胞白血病伴嗜酸粒细胞增多（CMML-Eo）；⑤慢性髓性白血病加速期或急变期（偶见）；⑥其他骨髓增殖性肿瘤急变期（偶见）；⑦急性髓系白血病伴嗜酸粒细胞增多（AML-Eo），特别是伴t（8;21）（q22;q22）或inv（16）（p13.1q22）（仅偶见）；⑧急性淋巴细胞白血病，如果证实嗜酸粒细胞来源于恶性克隆；⑨系统性肥大细胞增多症（嗜酸粒细胞证实为克隆性）。（4）HEUS：查不到上述引起嗜酸粒细胞增多的原发或继发原因。4．HE相关的器官受损[1,5]：器官功能受损，伴显著的组织嗜酸粒细胞浸润和（或）发现嗜酸粒细胞颗粒蛋白广泛沉积（在有或没有较显著的组织嗜酸粒细胞浸润情况下）且至少有以下1条：①纤维化（肺、心脏、消化道、皮肤和其他脏器组织）；②血栓形成伴或不伴栓塞；③皮肤（包括黏膜）红斑、水肿/血管性水肿、溃疡、瘙痒和湿疹；④外周或中枢神经系统疾病伴或不伴慢性或反复神经功能障碍。二、诊断程序[1,2,3,4,5,6,7,9]通过仔细询问病史、查体，以及相关实验室检查，明确导致嗜酸粒细胞增多症的可能原因，并评价可能的嗜酸粒细胞相关终末器官受损或功能异常。1.病史询问时应仔细询问有无过敏性疾病、有无皮疹或淋巴结肿大史、有无心肺和胃肠道症状。有无发热、盗汗、体重下降、瘙痒和酒精诱导的疼痛等体质性症状。详细询问旅游史，特别是有无热带地区旅游史。2.所有嗜酸粒细胞增多症患者均应进行以下常规实验室检查：①全血细胞计数和外周血涂片分类计数；②常规生化检查，包括肝、肾功能，电解质和乳酸脱氢酶；③红细胞沉降率和（或）C反应蛋白；④血清VitB12。3.那些无症状且仅轻至中度嗜酸粒细胞增多[嗜酸粒细胞绝对计数（0.5~1.5）×109/L]，可以暂不进行进一步检查。4.有全身症状或持续性嗜酸粒细胞增多（嗜酸粒细胞绝对计数≥1.5×109/L）伴或不伴有可疑器官受损，首先应进行以下检查，确定或排除可能的继发原因。（1）考虑过敏原因：血清IgE，变应原特异的IgE，特异过敏症的皮肤针刺实验。（2）考虑非过敏性皮肤原因：皮肤活检。（3）考虑感染原因：大便寄生虫和虫卵镜检，可疑感染寄生虫的血清学实验，HIV和人类T细胞亲淋巴病毒Ⅰ型（HTLV-1）。（4）考虑胃肠道原因：上胃肠道内镜，小肠镜或肛肠镜检查，血清淀粉酶，乳糜泻相关自身抗体的血清学检测。（5）考虑结缔组织病：抗核抗体（ANA）或抗双链NDA抗体（dsDNA），瓜氨酸环肽（CCP）抗体。（6）考虑血管炎：抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA），HBV、HCV、HIV、CMV和B19病毒的血清学检测。（7）考虑呼吸疾病：影像检查，支纤镜。5.无明确继发原因且嗜酸粒细胞增多（嗜酸粒细胞绝对计数≥1.5×109/L）患者，应考虑血液系统恶性肿瘤伴克隆性嗜酸粒细胞增多，为确定或排除可能疾病，应进行以下检查：①骨髓穿刺涂片分类计数；②骨髓活检活组织切片病理细胞学分析；③FISH或RT-PCR检测FIP1L1-PDGFRA融合基因；④染色体核型分析；⑤血清肥大细胞胰蛋白酶；⑤T细胞免疫表型分析±TCR基因重排；⑥如果染色体核型分析示有累及4q12（PDGFRA）、5q31-33（PDGFRB）、8P11-12（FGFR1）、9p24（JAK2）、13q12（FLT3）或其他酪氨酸激酶基因位点的染色体易位，则应采取RT-PCR或测序方法确定相关融合基因。6.如果有可疑嗜酸粒细胞增多所致的器官受损，应进行受累器官的评估。（1）心脏评估：X线胸片，心电图，超声心动图，血清肌钙蛋白T。（2）肺脏评估：肺活量测定，血氧饱和度和一氧化碳肺转移因子（TLCO）。（3）无缘无故的血栓事件应记录为一种嗜酸粒细胞相关的组织损害。（4）有终末器官受损的患者，随访期间器官功能的监测频度依器官受损的严重程度和广度和（或）嗜酸粒细胞增多症的恶变来加以判定。三、诊断标准1.引起继发性嗜酸粒细胞增多症原发病的诊断参考相应诊断标准[10,11,12]。2. aCML-Eo、CMML-Eo、AML-Eo和肥大细胞增多症的诊断参考相应诊断标准[13]。3.伴有PDGFRA、PDGFRB、或FGFR1重排或PCM1-JAK2和嗜酸性粒细胞增多的髓系/淋系肿瘤各亚型诊断标准（WHO 2016）[5,13]见表1。表1伴有PDGFRA、PDGFRB、FGFR1重排或PCM1-JAK2和嗜酸性粒细胞增多的髓系/淋系肿瘤诊断标准MPN伴与FIP1L1-PDGFRA相关的嗜酸粒细胞增多症诊断标准a：一种髓系或淋系肿瘤，常伴有显著的嗜酸粒细胞增多；有FIP1L1-PDGFRA融合基因或伴PDGFRA基因重排的一种变异性融合基因b。ETV6-PDGFRB融合基因或其他PDGFRB重排相关的髓系/淋系肿瘤诊断标准：应特别除外有典型的仅与BCR-ABL样B-ALL相关的融合基因的患者c。由于t（5;12）（q31-q33;p12）并非总是导致形成ETV6-PDGFRB融合基因，因此强烈需要分子确定。如果不能进行分子分析，如果有Ph（-）MPN，伴嗜酸粒细胞增高和累及5q31-33断裂点的易位，应考虑为疑似诊断d。FGFR1相关的MPN或急性白血病诊断标准：一种骨髓增殖性或骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤，伴显著的嗜酸粒细胞增多，且有时伴有中性粒细胞增多和单核细胞增多；急性髓系白血病或前体T或前体B淋巴细胞白血病/淋巴瘤或混合表型急性白血病（常有外周血或骨髓嗜酸粒细胞增多）；在髓系细胞、原始淋巴细胞或二者中证实有t（8;13）（p11;q12）或导致FGFR1重排的变异型易位。注：MPN：骨髓增殖性肿瘤；AML：急性髓系白血病。aMPN、AML、急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴嗜酸粒细胞增多和FIP1L1-PDGFRA融合基因的患者也归于此亚型。b如果没有相应分子学分析，如果有Ph（-）MPN，且伴有脾脏肿大、血清VitB12显著增高、血清类胰蛋白酶增高和骨髓肥大细胞比例增高等慢性嗜酸粒细胞白血病血液学特征时应考虑为疑似诊断。c应特别除外有典型的仅与BCR-ABL样B-ALL相关的融合基因的患者。d由于t（5;12）（q31-q33;p12）并非总是导致形成ETV6-PDGFRB融合基因，因此强烈需要分子确定。如果不能进行分子分析，如果有Ph（-）MPN，伴嗜酸粒细胞增高和累及5q31-33断裂点的易位，应考虑为疑似诊断4. CEL-NOS诊断标准（WHO 2016）：CEL-NOS的诊断需满足以下5条：①有嗜酸粒细胞增多（嗜酸粒细胞绝对计数>1.5×109/L）。②不符合BCR-ABL（+）慢性髓性白血病、真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF）、慢性中性粒细胞白血病（CNL）、CMML和aCML的WHO诊断标准。③无PDGFRA、PDGFRB和FGFR1重排，无PCM1-JAK2、ETV6-JAK2或BCR-JAK2融合基因。④外周和骨髓原始细胞比例<20%、无inv（16）（p13.1q22）/t（16;16）（p13;q22）、无其他AML的诊断特征。⑤有克隆性染色体或分子遗传学异常或原始细胞外周血原始细胞≥2%或骨髓原始细胞≥5%。5.特发性高嗜酸粒细胞增多综合征（HES）诊断标准（WHO 2016）：①除外以下情况：反应性嗜酸粒细胞增多症；淋巴细胞变异型嗜酸粒细胞增多症（产生细胞因子，免疫表型异常的T细胞亚群）；CEL-NOS；WHO标准可确诊的髓系肿瘤（如MDS、MPN、MDS/MPN、AML）伴嗜酸粒细胞增多；伴有PDGFRA、PDGFRB、FGFR1重排或PCM1-JAK2嗜酸性粒细胞增多相关的MPN或AML/ALL。②嗜酸粒细胞绝对计数>1.5×109/L持续≥6个月，且必须有组织受损。如果没有组织受损，则诊断特发性高嗜酸粒细胞增多症。四、治疗[6,14,15,16,17,18]继发性嗜酸粒细胞增多症主要是针对原发病的治疗。原发性和特发性嗜酸粒细胞增多症一般以重要器官受累和功能障碍作为主要治疗指征。由于外周血嗜酸粒细胞绝对计数不一定与终末器官受损成正比，因此，如果没有明确的器官受累和功能障碍，迄今尚无何时及是否需要治疗的共识。嗜酸粒细胞增多症治疗的目的是降低嗜酸粒细胞计数和减少嗜酸粒细胞介导的器官功能受损。1．紧急处理当有严重的或致命性器官受累，特别是心脏和肺，应进行紧急处理。首选静脉输注甲泼尼龙1 mg·kg-1·d-1或口服泼尼松（0.5~1.0）mg·kg-1·d-1。如果嗜酸粒细胞极度增多，应同时给予别嘌呤醇。1~2周后逐渐缓慢减量，2~3个月减量至最少维持剂量。2．HEN的治疗（1）FIP1L1-PDGFRA（+）患者（包括急性白血病）：首选伊马替尼，起始剂量为100 mg/d，如疗效不佳，可加大剂量至400 mg/d，直至达完全临床、血液学和分子生物学缓解[19,20,21]。维持治疗尚无共识，可继续维持原剂量，或改为隔日1次或每周1次给药，以维持临床完全缓解及嗜酸粒细胞绝对计数在正常范围。已有PDGFRA基因突变（常见突变为T674I）导致伊马替尼耐药的报道[22]。（2）PDGFRB重排或ETV6-ABL1融合基因（+）患者：首选伊马替尼，起始剂量为400 mg/d。ETV6-FLT3融合基因（+）患者可考虑选用舒尼替尼或索那菲尼治疗。治疗期间通过分子检测调整治疗方案。（3）JAK2重排或PCM1-JAK2（+）患者：可选用芦可替尼治疗，剂量依据血小板计数调整[22]。起效患者的疗效维持时间一般较短。（4）可能对靶向治疗药物无效的分子和细胞遗传学异常AML患者，应采用AML诱导方案治疗[23]。（5）其他血液系统肿瘤患者应采用针对血液系统肿瘤的治疗。如果有嗜酸粒细胞增高相关的器官受损和功能障碍，应同时给予泼尼松治疗。3．HEUS的治疗一线治疗首选泼尼松1 mg·kg-1·d-1口服，1~2周后逐渐缓慢减量，2~3个月减量至最少维持剂量[24,25,26,27]。若减量过程中病情反复，至少应恢复至减量前用药量。完全和部分缓解率为65%~85%。治疗1个月后如果嗜酸粒细胞绝对计数>1.5×109/L或最低维持剂量>10 mg/d，则应改用二线治疗。二线治疗药物选择包括：①伊马替尼：400 mg/d，4~6周后无效则停用；②干扰素[28]：剂量选择尚无共识，一般为（100~500）IU·m-2·d-1，需数周后方可起效；③环孢素A：文献报道剂量150~500 mg/d不等；④硫唑嘌呤：推荐起始剂量为1~3 mg·kg-1·d-1，肝、肾功能不全患者应选择较低起始剂量，依患者临床和血液学反应调整剂量；⑤羟基脲：0.5~3.0 g/d，可单用或与干扰素联合使用；⑥单克隆抗体Mepolizumab、Reslizumab、Alemtuzumab等。4．造血干细胞移植FGFR1重排（+）、CEL-NOS、难治性或对治疗药物不能耐受的HEUS患者，如果有合适供者且患者一般状况允许，应考虑造血干细胞移植[6]。

近年，慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的基础与临床研究，特别是新药治疗方面取得了巨大进展。为提高我国对CLL/SLL诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会和中国慢性淋巴细胞白血病工作组组织相关专家对2015年版CLL/SLL的诊断与治疗指南[1]进行了更新修订，制订本版指南。一、定义CLL/SLL是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。二、诊断、分期、预后及鉴别诊断1．诊断：达到以下3项标准可以诊断：①外周血单克隆B淋巴细胞计数≥5×109/L。②外周血涂片特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞；外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞<55%。③典型的流式细胞术免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD200+、CD10-、FMC7-、CD43+；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱表达（dim）。流式细胞术确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ或λ轻链（κ∶λ>3∶1或<0.3∶1）或>25%的B细胞sIg不表达。与2008版不同，在2016版WHO有关造血与淋巴组织肿瘤分类中提出外周血单克隆B淋巴细胞计数<5×109/L，如无髓外病变，即使出现血细胞少或疾病相关症状，也不能诊断CLL[2,3,4]。但2018年更新的国际CLL工作组标准仍将此种情况诊断为CLL[5]。国内绝大多数专家也认为这种情况在排除其他原因导致的血细胞减少后，其临床意义及治疗同CLL，因此应诊断为CLL。SLL：与CLL是同一种疾病的不同表现。淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征。确诊必须依赖病理组织学及免疫组化检查。临床特征：①淋巴结和（或）脾、肝肿大；②无血细胞减少；③外周血单克隆B淋巴细胞<5×109/L。CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。Lugano Ⅰ期SLL可局部放疗，其他SLL的治疗指征和治疗选择同CLL，以下均称为CLL。单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）：MBL是指健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞[4]。诊断标准：①B细胞克隆性异常；②单克隆B淋巴细胞<5×109/L；③无肝、脾、淋巴结肿大（淋巴结长径<1.5 cm）；④无贫血及血小板减少；⑤无慢性淋巴增殖性疾病（CLPD）的其他临床症状。根据免疫表型分为三型：CLL表型、不典型CLL表型和非CLL表型。对于后二者需全面检查，如影像学、骨髓活检等，以排除白血病期非霍奇金淋巴瘤。对于CLL表型MBL，需根据外周血克隆性B淋巴细胞计数分为"低计数"MBL（克隆性B淋巴细胞<0.5×109/L）和"高计数"MBL（克隆性B淋巴细胞≥0.5×109/L），"低计数"MBL无需常规临床随访，而"高计数"MBL的免疫表型、遗传学与分子生物学特征与Rai 0期CLL接近，需定期随访。2．分期及预后：CLL患者的中位生存期约为10年，但不同患者的预后呈高度异质性。性别、年龄、体能状态、伴随疾病、外周血淋巴细胞计数及倍增时间，以及LDH、β2微球蛋白（β2-MG）、胸苷激酶1（TK1）等临床和实验室检查指标是重要的传统预后因素。临床上评估预后最常使用Rai和Binet两种临床分期系统（表1）。这两种分期均仅依赖体检和简单实验室检查，不需要进行超声、CT或MRI等影像学检查。表1慢性淋巴细胞白血病的临床分期系统分期定义Binet分期A期MBC≥5×109/L，HGB≥100 g/L，PLT≥100×109/L，<3个淋巴区域受累B期MBC≥5×109/L，HGB≥100 g/L，PLT≥100×109/L，≥3个淋巴区域受累C期MBC≥5×109/L，HGB<100 g/L和（或）PLT<100×109/LRai分期0期仅MBC≥5×109/LⅠ期MBC≥5×109/L+淋巴结肿大Ⅱ期MBC≥5×109/L+肝和（或）脾肿大±淋巴结肿大Ⅲ期MBC≥5×109/L+HGB<110 g/L±淋巴结/肝/脾肿大Ⅳ期MBC≥5×109/L+PLT<100×109/L±淋巴结/肝/脾肿大注：淋巴区域：包括颈、腋下、腹股沟（单侧或双侧均计为1个区域）、肝和脾。MBC：单克隆B淋巴细胞计数。免疫性血细胞减少不作为分期的标准这两种临床分期系统存在以下缺陷：①处于同一分期的患者，其疾病发展过程存在异质性；②不能预测早期患者疾病是否进展以及进展的速度。目前预后意义比较明确的生物学标志有：免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变状态及片段使用，染色体异常[推荐CpG寡核苷酸刺激的染色体核型分析，FISH检测del（13q）、+12、del（11q）（ATM基因缺失）、del（17p）（TP53基因缺失）等]，基因突变[推荐二代基因测序检测TP53、NOTCH1（含非编码区）、SF3B1、BIRC3等基因]，CD38及CD49d表达等[5,6]。IGHV基因无突变状态的CLL患者预后较差；使用VH3-21片段的患者，无论IGHV的突变状态，其预后均较差。具有染色体复杂核型异常、del（17p）和（或）TP53基因突变的患者预后最差，TP53基因或其他基因的亚克隆突变的预后价值有待进一步探讨，del（11q）是另一个预后不良标志。推荐应用CLL国际预后指数（CLL-IPI）进行综合预后评估[7,8]。CLL-IPI通过纳入TP53缺失和（或）突变、IGHV基因突变状态、β2-MG、临床分期、年龄，将CLL患者分为低危、中危、高危与极高危组（表2）。上述预后因素主要由接受化疗或化学免疫治疗患者获得，新药或新的治疗策略可能克服或部分克服上述不良预后。表2慢性淋巴细胞白血病国际预后指数（CLL-IPI）参数不良预后因素积分CLL-IPI积分危险分层5年生存率（%）TP53异常缺失或突变40～1低危93.2IGHV基因突变状态无突变22～3中危79.4β2微球蛋白>3.5 mg/L24～6高危63.6临床分期Rai Ⅰ～Ⅳ期或Binet B～C期17～10极高危23.3年龄>65岁1注：IGHV：免疫球蛋白重链可变区3．鉴别诊断：根据外周血淋巴细胞计数明显升高、典型的淋巴细胞形态及免疫表型特征，大多数CLL患者容易诊断，但尚需与其他疾病，特别是其他B-CLPD相鉴别。根据CLL免疫表型积分系统（CD5+、CD23+、FMC7-、sIgdim、CD22/CD79bdim/-各积1分），CLL积分为4~5分，其他B-CLPD为0~2分。积分≤3分的患者需要结合淋巴结、脾脏、骨髓组织细胞学及遗传学、分子生物学检查等进行鉴别诊断（特别是套细胞淋巴瘤），具体参照《B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识（2018年版）》（中华血液学杂志，2018年第5期）。三、治疗（一）治疗指征不是所有CLL都需要治疗，具备以下至少1项时开始治疗。1．进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。2．巨脾（如左肋缘下>6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。3．巨块型淋巴结肿大（如最长直径>10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）<6个月。当初始淋巴细胞<30×109/L，不能单凭LDT作为治疗指征。5．外周血淋巴细胞计数>200×109/L，或存在白细胞淤滞症状。6．自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。7．至少存在下列一种疾病相关症状：①在前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；②严重疲乏（如ECOG体能状态≥2分；不能进行常规活动）；③无感染证据，体温>38.0 ℃，≥2周；④无感染证据，夜间盗汗>1个月。8．临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。不符合上述治疗指征的患者，每2~6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征，肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。（二）治疗前评估治疗前（包括复发患者治疗前）必须对患者进行全面评估。评估内容包括：①病史和体格检查：特别是淋巴结（包括咽淋巴环和肝脾大小）；②体能状态：ECOG和（或）疾病累积评分表（CIRS）评分；③B症状：盗汗、发热、体重减轻；④血常规：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；⑤血清生化，包括肝肾功能、电解质、LDH、β2-MG等；⑥骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查；⑦常规染色体核型分析（CpG寡核苷酸刺激）；⑧HBV检测；⑨FISH检测del（13q）、+12、del（11q）、del（17p），检测TP53和IGHV等基因突变，因TP53等基因的亚克隆突变可能具有预后意义，故在有条件的单位，可开展二代测序检测基因突变，以帮助判断预后和指导治疗。特殊情况下进行检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验（怀疑有溶血时必做）；超声心动图检查（拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时）；妊娠筛查（育龄期妇女，拟采用放化疗时）；颈、胸、腹、盆腔增强CT检查；PET-CT检查（怀疑Richter转化时）等。（三）一线治疗选择根据TP53缺失和（或）突变、年龄及身体状态进行分层治疗。患者的体能状态和实际年龄均为重要的参考因素；治疗前评估患者的CIRS评分和身体适应性极其重要。年轻身体状态良好（包括体力活动尚可、肌酐清除率≥70 ml/min及CIRS≤6分）的患者建议选择一线含嘌呤类似物的化学免疫治疗；其他患者则使用以苯丁酸氮芥为基础的化学免疫治疗、BTK抑制剂伊布替尼或支持治疗等[9,10,11]。因CLL目前仍为不可治愈的疾病，鼓励所有患者参加临床试验。1．无del（17p）/TP53基因突变CLL患者的治疗方案推荐：（1）身体状态良好的患者：优先推荐：①年龄<65岁：氟达拉滨+环磷酰胺±利妥昔单抗（RTX）（FCR）；②年龄≥65岁：苯达莫司汀±RTX。其他推荐：①氟达拉滨±RTX；②苯丁酸氮芥±RTX。IGHV基因无突变的患者可以考虑伊布替尼。（2）身体状态欠佳的患者：优先推荐：①苯丁酸氮芥±RTX；②伊布替尼。其他推荐：①RTX；②苯达莫司汀（70 mg/m2）±RTX。2．伴del（17p）/TP53基因突变CLL患者的治疗方案推荐：（1）身体状态良好的患者：优先推荐：①临床试验；②伊布替尼。其他推荐：①大剂量甲泼尼龙（HDMP）±RTX；②调整的Hyper-CVAD±RTX；③氟达拉滨+环磷酰胺（FC）±RTX；④苯达莫司汀±RTX。如果获得缓解可以考虑行allo-HSCT。（2）身体状态欠佳的患者：优先推荐：①临床试验；②伊布替尼。其他推荐：①HDMP±RTX；②苯丁酸氮芥±RTX；③RTX；④苯达莫司汀（70 mg/m2）±RTX。3．染色体复杂核型异常建议参照del（17p）/TP53基因突变的治疗方案推荐。（四）复发、难治患者的治疗选择定义：复发：患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），≥6个月后疾病进展（PD）；难治：治疗失败（未获PR）或最后1次化疗后<6个月PD。复发、难治患者的治疗指征、治疗前检查同一线治疗，在选择治疗方案时除考虑患者的年龄、体能状态及遗传学等预后因素外，应同时综合考虑患者既往治疗方案的疗效（包括持续缓解时间）及耐受性等因素[12,13,14,15,16]。1．含氟达拉滨方案诱导持续缓解<2~3年或难治患者和（或）伴del（17p）/TP53基因突变CLL患者：（1）身体状态良好的患者：优先推荐：①临床试验；②伊布替尼。其他推荐：①HDMP±RTX；②调整的HyperCVAD±RTX；③FC±RTX；④苯达莫司汀±RTX；⑤来那度胺±RTX；⑥奥沙利铂+氟达拉滨+阿糖胞苷±RTX（OFAR）。如果获得缓解可以考虑行allo-HSCT。（2）身体状态欠佳的患者：优先推荐：①临床试验；②伊布替尼。其他推荐：①HDMP±RTX；②苯达莫司汀（70 mg/m2）±RTX；③来那度胺±RTX。2．持续缓解≥2~3年且无del（17p）/TP53基因突变患者：（1）身体状态良好的患者：优先推荐：①重复一线治疗方案；②伊布替尼。其他推荐：①FC±RTX；②苯达莫司汀±RTX；③HDMP±RTX；④OFAR；⑤来那度胺±RTX。（2）身体状态欠佳的患者：优先推荐：①伊布替尼；②重复一线治疗方案。其他推荐：①苯丁酸氮芥±RTX；②苯达莫司汀（70 mg/m2）±RTX；③HDMP±RTX；④来那度胺±RTX。（五）维持治疗1．一线治疗后维持：结合微小残留病（MRD）评估和分子遗传学特征进行维持治疗，对于血液中MRD≥10-2或MRD<10-2伴IGHV基因无突变状态或del（17p）/TP53基因突变的患者，可考虑使用来那度胺进行维持治疗。原来使用伊布替尼治疗者，持续伊布替尼治疗。。2．二线治疗后维持：取得CR或PR后，使用来那度胺进行维持治疗；原来使用伊布替尼治疗者，持续伊布替尼治疗。（六）新药治疗与新疗法欧美国家针对CLL的治疗药物开发获得快速发展，伊布替尼已经在国内上市，在国外上市的药物包括Obinutuzumab、奥法木单抗（Ofatumumab）和艾代拉利司（Idelalisib）、BCL2抑制剂Venetoclax等。此外，CAR-T细胞免疫疗法在临床试验中显示出一定的疗效。（七）造血干细胞移植auto-HSCT有可能改善患者的无进展生存（PFS），但并不延长总生存（OS）期，不推荐采用。allo-HSCT目前仍是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植，近年来随着小分子靶向药物的使用，allo-HSCT的地位和使用时机有所变化。适应证：①一线治疗难治或持续缓解<2~3年的复发患者或伴del（17p）/TP53基因突变CLL患者；②Richter转化患者。（八）组织学转化或进展对于临床上疑有转化的患者，应尽可能进行淋巴结切除活检明确诊断，当无法切除活检时，可行粗针穿刺，结合免疫组化、流式细胞术等辅助检查明确诊断。PET-CT检查可用于指导活检部位（摄取最高部位）。组织学转化在组织病理学上分为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）与经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。对于前者，有条件的单位可进行CLL和转化后组织的IGHV基因测序以明确两者是否为同一克隆起源。组织学进展包括：①加速期CLL：增殖中心扩张或融合（>20倍高倍视野的宽度）且Ki-67>40%或每个增殖中心>2.4个有丝分裂象；②CLL伴幼稚淋巴细胞增多（CLL/PL）：外周血的幼稚淋巴细胞比例增加（>10%~55%）。治疗前除进行常规CLL治疗前评估外，还需要进行PET-CT检查或增强CT检查。1．Richter综合征：对于Richter综合征患者，需根据转化的组织学类型以及是否为克隆相关决定治疗方案[17,18]。（1）克隆无关的DLBCL：参照DLBCL进行治疗。（2）克隆相关的DLBCL或不明克隆起源：可选用R-CHOP、R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD（A方案）等方案，如取得缓解，尽可能进行allo-HSCT，否则参照难治复发DLBCL治疗方案。（3）cHL：参考cHL治疗方案。2．CLL/PL或加速期CLL：CLL/PL或加速期CLL不同于Richter综合征，但预后较差，迄今为止最佳的治疗方案尚不明确。临床实践中，参照CLL治疗方案。（九）支持治疗1．感染预防：对于反复感染且IgG<5 g/L的CLL患者，需进行静脉注射丙种球蛋白（IVIG）使IgG≥5 g/L。2．HBV再激活：参照《中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识》[19]进行预防和治疗。3．免疫性血细胞减少：（1）激素是一线治疗。激素无效的患者可选择行IVIG、RTX、环孢素A及脾切除等治疗。（2）对于氟达拉滨相关的自身免疫性溶血，应停止使用并避免再次使用。4．肿瘤溶解综合征（TLS）：对于TLS发生风险较高的患者，应密切监测相关血液指标（钾、尿酸、钙、磷及LDH等），同时进行充足的水化碱化。四、疗效标准在CLL患者的治疗中应定期进行疗效评估，诱导治疗通常以6个疗程为宜，建议治疗3~4个疗程时进行中期疗效评估，疗效标准见表3。CR：达到表3所有标准，无疾病相关症状；不完全CR（CRi）：除骨髓造血未恢复正常外，其他符合CR标准；PR：至少达到2个A组标准+1个B组标准；疾病稳定（SD）：疾病无进展同时不能达到PR；PD：达到任何1个A组或B组标准；复发：患者达到CR或PR，≥6个月后PD；难治：治疗失败（未获CR或PR）或最后1次化疗后<6个月PD；伴有淋巴细胞增高的PR（PR-L）：B细胞受体（BCR）信号通路的小分子抑制剂如BTK抑制剂伊布替尼和PI3Kδ抑制剂艾代拉利司治疗后出现短暂淋巴细胞增高，淋巴结、脾脏缩小，淋巴细胞增高在最初几周出现，并会持续数月，此时单纯的淋巴细胞增高不作为疾病进展；MRD阴性：多色流式细胞术检测残存白血病细胞<1×10-4。表3慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的疗效标准参数CRPRPR-LPDA组：评价肿瘤负荷淋巴结肿大无>1.5 cm缩小≥50%缩小≥50%增大≥50%肝脏肿大无缩小≥50%缩小≥50%增大≥50%脾脏肿大无缩小≥50%缩小≥50%增大≥50%骨髓增生正常，淋巴细胞比例<30%，无B细胞性淋巴小结；骨髓增生低下则为CR伴骨髓造血不完全恢复骨髓浸润较基线降低≥50%，或出现B细胞性淋巴小结骨髓浸润较基线降低≥50%，或出现B细胞性淋巴小结ALC<4×109/L较基线降低≥50%淋巴细胞升高或较基线下降≥50%较基线升高≥50%B组：评价骨髓造血功能PLT（不使用生长因子）>100×109/L>100×109/L或较基线升高≥50%>100 × 109/L或较基线升高≥50%CLL本病所致下降≥50%HGB（无输血、不使用生长因子）>110 g/L>110 g/L或较基线升高≥50%>110 g/L或较基线升高≥50%CLL本病所致下降>20 g/LANC（不使用生长因子）>1.5×109/L>1.5 × 109/L或较基线升高>50%>1.5 × 109/L或较基线升高>50%注：ALC：外周血淋巴细胞绝对值；ANC：外周血中性粒细胞绝对值；CR：完全缓解；PR：部分缓解；PR-L：伴有淋巴细胞增高的PR；PD：疾病进展五、随访完成诱导治疗（一般6个疗程）达CR或PR的患者，应该定期进行随访，包括每3个月血细胞计数及肝、脾、淋巴结触诊检查等。应该特别注意免疫性血细胞减少症（AIHA、ITP）、继发恶性肿瘤（包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等）的出现。

原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis, PMF）的诊治在近年又有了长足的进展，如WHO诊断标准的更新、芦可替尼临床试验数据的更新以及该药在我国的上市。为给我国血液科医生提供PMF的规范化临床实践指导，由中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组牵头，在《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识（2015年版）》[1]基础上制定了本指南。一、诊断程序（一）病史采集必须仔细询问患者年龄、有无血栓栓塞病史、有无心血管高危因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭），有无疲劳、早饱感、腹部不适、皮肤瘙痒和骨痛，以及活动力、注意力、此前1年内体重下降情况，有无不能解释的发热或重度盗汗及持续时间，有无血制品输注史和家族有无类似疾病的患者等。采用骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-SAF-TSS，简称MPN-10）[2]对患者进行症状负荷评估。（二）实验室检查以下实验室检查应作为疑诊PMF患者必检项目[3,4,5,6,7,8]：①外周血细胞计数；②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数；③骨髓活检活组织切片病理细胞学分析；④染色体核型分析（±FISH）（如果骨髓{L-End} "干抽{L-End} "，可用外周血标本）；⑤JAK2、MPL和CALR基因突变和BCR-ABL1融合基因检测（如果骨髓{L-End} "干抽{L-End} "，可用外周血标本），ASXL1、TET2、DNMT3a、SRSF2、U2AF1、EZH2、IDH1/2、SF3B1、TP53和CBL等基因突变作为二线检测；⑥血清红细胞生成素（EPO）水平、尿酸、乳酸脱氢酶、肝功能、血清铁、铁蛋白等生化检查；⑦肝脏、脾脏超声或CT检查，有条件单位推荐MRI检测测定患者脾脏容积；⑧有可能接受造血干细胞移植（HSCT）的患者进行HLA配型。（三）骨髓活检活组织切片病理细胞学分析1．病理细胞学分析：PMF的诊断有赖于骨髓活检，为了保证准确病理分析，活检组织长度应至少1.5 cm，采用石蜡包埋，切片厚度为3~4 μm。骨髓活检活组织切片染色应包括常规HE和（或）Giemsa、网状纤维（嗜银）染色外，尚须进行糖原（PAS）染色、氯乙酸AS-D萘酚酯酶染色（CE）和普鲁士蓝染色（铁染色）等细胞化学染色，以及用CD34和CD61单抗进行免疫组织化学染色。光镜下分析至少应包括以下内容：①细胞增生程度：是减低、正常还是活跃，增生程度是否与患者年龄相符（20~30岁：造血组织70%~60%；40~60岁：造血组织50%~40%；70~80岁：造血组织40%~30%；{L-End} >80岁：造血组织20%~10%）；②粒系细胞：增多、正常还是减低，有无核左移；③红系细胞：增多、正常还是减低，有无核左移；④粒/红比值（结合PAS和CE染色）；⑤巨核细胞：增多还是减低，分布方式（随机分布、疏松成簇分布、密集成簇分布、骨小梁旁异常分布），细胞大小，细胞核的形态（正常/分叶过多/分叶减少/裸核）；⑥CD34+细胞：比例（0~9%/10%~19%/≥20%），有无成簇（{L-End} >3个细胞）；⑦纤维分级[根据WHO（2016）标准]：纤维分级、胶原分级和骨硬化级别；⑧有无窦内造血细胞。综合分析以上参数后再作出可能诊断。2．骨髓纤维化分级标准：采用WHO（2016）标准[9,10]（表1）。表1WHO（2016）骨髓纤维化分级标准分级标准MF-0散在线性网状纤维，无交叉，相当于正常骨髓MF-1疏松的网状纤维，伴有很多交叉，特别是血管周围区MF-2弥漫且浓密的网状纤维增多，伴有广泛交叉，偶尔仅有局灶性胶原纤维和（或）局灶性骨硬化MF-3弥漫且浓密的网状纤维增多，伴有广泛交叉，有粗胶原纤维束，常伴有显著的骨硬化二、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准采用WHO（2016）诊断标准[10]，包括纤维化前（prefibrotic）/早（early）期PMF（表2）和明显纤维化（overt fibrotic）期PMF（表3）。表2纤维化前/早期原发性骨髓纤维化诊断标准诊断需符合3条主要标准和至少1条次要标准：主要标准①有巨核细胞增生和异形巨核细胞，无明显网状纤维增多（≤MF-1），骨髓增生程度年龄调整后呈增高，粒系细胞增殖而红系细胞常减少②不能满足真性红细胞增多症、慢性髓性白血病（BCR-ABL融合基因阴性）、骨髓增生异常综合征（无粒系和红系病态造血）或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准③有JAK2、CALR或MPL基因突变，或无这些突变但有其他克隆性标志，或无继发性骨髓纤维化证据次要标准①非合并疾病导致的贫血②WBC≥11×109/L③可触及的脾脏肿大④血清乳酸脱氢酶水平增高表3明显纤维化期原发性骨髓纤维化诊断标准诊断需符合以下3条主要标准和至少1条次要标准：主要标准①巨核细胞增生和异形巨核细胞，常伴有网状纤维或胶原纤维（MF-2或MF-3）②不能满足真性红细胞增多症、慢性髓性白血病（BCR-ABL融合基因阴性）、骨髓增生异常综合征（无粒系和红系病态造血）或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准③有JAK2、CALR或MPL基因突变，或无这些突变但有其他克隆性标志，或无继发性骨髓纤维化证据次要标准①非合并疾病导致的贫血②WBC≥11×109/L③可触及的脾脏肿大④幼粒幼红血象⑤血清乳酸脱氢酶水平增高（二）鉴别诊断导致反应性骨髓纤维化的常见原因有感染、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、毛细胞白血病或其他淋巴系统肿瘤、骨髓增生异常综合征（MDS）、转移性肿瘤及中毒性（慢性）骨髓疾患。纤维化前/早期PMF应与原发性血小板增多症（ET）进行鉴别，二者的鉴别主要是依靠骨髓活检病理组织学形态分析[11,12]。{L-End} "真正{L-End} "ET患者年龄调整后的骨髓增生程度无或轻微增高，髓系和红系造血无显著增生，巨核细胞胞质和细胞核同步增大，体积大至巨大，细胞核高度分叶（鹿角状），嗜银染色纤维化分级常为MF-0；纤维化前/早期PMF患者年龄调整后的骨髓增生程度显著增高，髓系造血显著增生，红系造血减低，巨核细胞细胞核体积的增大超过胞质，体积小至巨大，成簇分布，细胞核低分叶呈云朵状，嗜银染色纤维化分级常为MF-0或MF-1。有血细胞减少的PMF应与MDS合并骨髓纤维化进行鉴别诊断：近50%的MDS患者骨髓中有轻至中度网状纤维增多（MF-0或MF-1），其中10%~15%的患者有明显纤维化（MF-2或MF-3）[13]。与PMF不同的是，MDS合并骨髓纤维化常为全血细胞减少，异形和破碎红细胞较少见，骨髓常显示明显三系发育异常，胶原纤维形成十分少见，而且常无肝脾肿大。三、预后判断标准PMF患者确诊后应根据国际预后积分系统（IPSS）[14]、动态国际预后积分系统（DIPSS）[15]或DIPSS-Plus预后积分系统[16]（表4）对患者进行预后分组。IPSS适合初诊患者，而DIPSS和DIPSS-Plus则适合患者病程中任一时点的预后判定。表4国际预后积分系统（IPSS）和动态国际预后积分系统（DIPSS）[16]预后因素IPSS积分DIPSS积分DIPSS-Plus积分年龄{L-End} >65岁11-有体质性症状11-HGB{L-End} <100 g/L12-WBC{L-End} >25×109/L11-外周血原始细胞≥1%11-PLT{L-End} <100×109/L--1需要红细胞输注--1预后不良染色体核型a--1DIPSS中危-1--1DIPSS中危-2--2DIPSS高危--3注：a不良预后染色体核型包括复杂核型或涉及+8、-7/7q-、i（17q）、-5/5q-、12p-、inv（3）或11q23重排的单个或2个异常。IPSS分组：低危（0分）、中危-1（1分）、中危-2（2分）、高危（≥3分）。DIPSS分组：低危（0分）、中危-1（1或2分）、中危-2（3或4分）、高危（5或6分）。DIPSS-Plus分组：低危（0分）、中危-1（1分）、中危-2（2或3分）、高危（4~6分）针对中国PMF特征修订的IPSS（IPSS-Chinese）或DIPSS（DIPSS-Chinese）积分[17]如下：①IPSS或DIPSS低危组（0分）；②中危-1、触诊无脾脏肿大或PLT{L-End} <100×109/L（1分）；③IPSS或DIPSS中危-2（2分）；④IPSS或DIPSS高危（3分）。依据积分分为低危（0~1分）、中危（2~3分）和高危（4~5分）三组。近年，随着对PMF基因突变谱系的阐释，有关基因突变的预后意义也有了初步探讨。意大利一个研究组将JAK2、CALR和MPL基因突变与IPSS预后参数结合，提出了一个PMF新预后积分系统[18]：有体质性症状（在确诊PMF前1年内体重下降10%和（或）不能解释的发热或重度盗汗持续超过1个月）、外周血原始细胞比例{L-End} >1%、HGB{L-End} <100 g/L、JAK2V617F（+）各赋予1分，患者年龄{L-End} >65岁、WBC{L-End} >25×109/L和MPL（+）、无JAK2、CALR和MPL基因突变各赋予2分，将患者分为极低危（0分）、低危（1分）、中危（2分或3分）、高危（4分或5分）和极高危（6分或以上）五组。研究证实该预后积分系统对患者的预后效应高于IPSS系统[19,20]。新近又提出了MIPSS70和MIPSS70-plus预后积分系统[21]，但其临床实际应用价值尚待进一步验证。四、治疗PMF的治疗策略可依据患者的预后分组来加以制定，IPSS/DIPSS/DIPSS-Plus低危和中危-1患者如果没有明显的临床症状并且无明显的贫血（HGB{L-End} <100 g/L）、无明显的脾脏肿大（触诊左缘肋下{L-End} >10 cm）、白细胞计数增高（{L-End} >25×109/L）或显著血小板计数增高（{L-End} >1 000×109/L），可以仅观察、监测病情变化，如有降细胞治疗指征，首选羟基脲治疗，IFN-α亦是一个有效的降细胞药物[8]。由于PMF患者面临一系列临床问题，如贫血、脾脏肿大、体质性症状、症状性髓外造血等，现今PMF的治疗策略制定主要是根据患者是否存在前述临床问题，结合患者预后分组给予适当处理[6,7,8]。（一）如何治疗贫血血红蛋白水平低于100 g/L时应开始贫血治疗。现今已证实，对PMF贫血有效的药物有糖皮质激素、雄激素、EPO和免疫调节剂，但所有这些药物均有不足之处，目前尚缺乏随机对照临床试验。雄激素可使1/3~1/2患者的贫血症状得到改善，糖皮质激素可使1/3严重贫血或血小板减少的患者得到改善，因此，伴贫血和（或）血小板减少的患者初治时可联合雄激素（司坦唑醇6 mg/d或达那唑200 mg每8 h 1次）和糖皮质激素（泼尼松30 mg/d），至少3个月。如果疗效好，雄激素可继续使用，糖皮质激素逐渐减量。有前列腺疾患或有肝病患者不宜选用雄激素治疗。EPO治疗PMF的观点尚不统一，有研究者对已发表文献进行Meta分析，结果显示EPO治疗PMF贫血的有效率为30%~40%。EPO主要适用于血清EPO{L-End} <100 U/L的贫血患者，常用剂量为每周30 000~50 000 U。传统剂量（{L-End} >100 mg/d）沙利度胺单药治疗有效率较低且不良反应明显，不建议单药治疗。小剂量沙利度胺（50 mg/d）联合泼尼松（0.5 mg·kg-1·d-1）较单用沙利度胺能提高疗效，减少不良反应。在小剂量沙利度胺、泼尼松的基础上再联合达那唑可进一步提高疗效、延长有效期[22]。有2度或以上外周神经病的患者不宜选用沙利度胺。来那度胺单药治疗MF的Ⅱ期临床试验结果表明，贫血、脾大、血小板减少的有效率分别为22%、33%、50%。来那度胺（PLT{L-End} <100×109/L的患者起始剂量为5 mg/d，PLT≥100×109/L的患者起始剂量为10 mg/d，连续服用21 d后停用7 d，28 d为1个周期）联合泼尼松（30 mg/d）的Ⅱ期临床试验结果显示，贫血和脾肿大的有效率分别为30%、42%。（二）如何治疗脾大芦可替尼可作为有脾肿大的IPSS/DIPSS/DIPSS-Plus中危-2和高危患者的一线治疗，对那些有严重症状性脾肿大（如左上腹疼或由于早饱而影响进食量）的中危-1患者亦可以作为一线治疗，其他患者首选药物是羟基脲[8]。脾区照射只能暂时获益。脾切除术仍为药物治疗无效的脾肿大患者的可行选择。1．芦可替尼：2个大系列的Ⅲ期临床试验COMFORT-1和COMFORT-2肯定了芦可替尼在缩脾和改善骨髓纤维化相关症状的疗效，而且证实芦可替尼与现有常规骨髓纤维化治疗药物相比，可显著延长患者的总生存（OS）期。COMFORT-1和COMFORT-2研究的5年随访数据表明，芦可替尼治疗组的死亡率较对照组降低30%，中位OS时间从对照组的45.9个月延长至芦可替尼组的63.5个月，此外，COMFORT-1试验还发现芦可替尼使33%的患者骨髓纤维化程度改善，49%的患者处于稳定，即82%的患者接受芦可替尼治疗后骨髓纤维化进程会停止，甚至好转。中国大陆（63例）、韩国、日本和中国台湾的国际多中心Ⅱ期临床试验结果与COMFORT-1和COMFORT-2相似[23]。芦可替尼的起始剂量主要依据患者的血小板计数水平：治疗前PLT{L-End} >200×109/L患者的推荐起始剂量为20 mg每日2次，PLT（100~200）×109/L患者的推荐起始剂量为15 mg每日2次，PLT（50~{L-End} <100）×109/L患者的推荐起始剂量为5 mg每日2次。前4周不应增加剂量，调整剂量间隔至少2周，最大用量为25 mg每日2次。治疗过程中PLT{L-End} <100×109/L时应考虑减量；PLT{L-End} <50×109/L或中性粒细胞绝对计数{L-End} <0.5×109/L应停药。芦可替尼开始治疗前查血常规和包括尿酸和乳酸脱氢酶的详细代谢指标，此后，每2~4周复查1次，直至芦可替尼剂量稳定后，根据临床情况决定复查频率。在治疗前及治疗过程中用MPN-10评估患者临床症状负荷。此外，采用触诊或B超监测脾脏大小变化。停药应在7~10 d内逐渐减停，应避免突然停药，停药过程中推荐加用泼尼松20~30 mg/d。芦可替尼最常见的血液学不良反应为3/4级的贫血、血小板减少以及中性粒细胞减少[24]。3/4级的贫血可见于治疗的前6个月，主要发生在开始治疗的前8~12周，在24周左右达到稳态水平。治疗过程中出现贫血的患者除红细胞输注外，可加用EPO或达那唑。血小板减少是治疗开始8~12周内最常见的血液学不良反应，随后血小板计数处于稳态水平。血小板减少的主要处理方法是依据血小板计数水平调整芦可替尼用量。芦可替尼最常见的非血液学不良反应是感染（特别是泌尿系感染和呼吸系统感染）以及病毒再激活[24]。用药前应仔细询问既往感染史（特别是带状疱疹、结核和肝炎病毒感染史），常规筛查HIV和肝炎病毒，肝炎病毒携带者应在用药过程中动态监测病毒拷贝数定量。2．羟基脲：缩脾的有效率约为40%。羟基脲治疗无效的患者可用其他骨髓抑制剂替换，如静脉克拉屈滨（5 mg·m-2·d-1×5 d，每次输注2 h，每月1个疗程，重复4~6个月）、口服美法仑（2.5 mg每周3次）或口服白消安（2~6 mg/d，密切监测血常规）。3．脾区照射：放射治疗可缓解肝、脾肿大所致的饱胀症状，但症状缓解时间较短（中位时间3~6个月）。脾区照射的总剂量为0.1~0.5 Gy（分为5~10次照射）。主要不良反应是血细胞减少，由此而导致的死亡率可达10%以上。（三）如何治疗体质性症状当前推断细胞因子的异常产生与PMF相关体质性症状和恶病质有因果关系。PMF患者的体质性症状可很严重，须视为一个重要的治疗指征。针对脾脏肿大的治疗常可部分缓解体质性症状。芦可替尼可显著改善PMF的体质性症状，那些MPN-10总积分{L-End} >44分或难治且严重（单项评分{L-End} >6分）的皮肤瘙痒或不是由其他原因导致的超预期的体重下降（过去6个月下降{L-End} >10%）或不能解释的发热的患者，芦可替尼可以作为一线治疗[25]。（四）如何治疗非肝脾内的造血胸椎椎体是PMF非肝脾性髓外造血（EMH）的最常见部位。其他的部位包括淋巴结、肺、胸膜、小肠、腹膜、泌尿生殖道和心脏。当出现临床症状时，可采用低剂量病灶局部放疗（0.1~1.0 Gy，分为5~10次照射）。现时，低剂量放疗是PMF相关非肝脾EMH的治疗选择。（五）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）[26,27]allo-HSCT是目前唯一可能治愈PMF的治疗方法，但有相当高的治疗相关死亡率和并发症发生率。常规强度预处理allo-HSCT的1年治疗相关死亡率约为30%，OS率约为50%；减低强度预处理者，5年中位OS率约为45%，与治疗相关和复发相关死亡率相近。与之相比，最近的一项研究显示，符合移植条件（高危或中危-1患者，{L-End} <60岁）但未行HSCT的PMF患者，1年、3年OS率分别为71%~95%、55%~77%。对于预计生存时间小于5年且符合造血干细胞移植条件者，应权衡allo-HSCT相关并发症的风险。allo-HSCT候选患者包括IPSS高危（中位OS期27个月）或中危-2（中位OS期48个月）患者，以及那些输血依赖（中位OS期20个月）或有不良细胞遗传学异常（中位OS期40个月）的患者。是否最终选择allo-HSCT还必须考虑其他可导致allo-HSCT失败的不良因素，包括红细胞输注负荷、重度脾大、非HLA相合的同胞供者，造血干细胞移植合并疾病指数（HCT-CI）评分高、高龄、疾病晚期和非HLA完全相合无关供者。如选择allo-HSCT，应当向有丰富造血干细胞移植经验的医生进行咨询。（六）脾切除术PMF脾切除术的围手术期死亡率为5%~10%，术后并发症发生率约为50%。并发症包括手术部位出血、血栓形成、膈下脓肿、肝脏加速肿大、血小板计数极度增高和伴原始细胞过多的白细胞增多。考虑脾切除的患者须体能状况良好且无弥散性血管内凝血（DIC）的临床或实验室证据。脾切除术的指征包括：有症状的门脉高压（如静脉曲张出血、腹水），药物难治的显著脾肿大伴有疼痛或合并严重恶病质，以及依赖输血的贫血。相反，严重的血小板减少是即将发生白血病转化的标志，切脾对此类患者的预后不会有良好的影响。脾切除术前推荐的预防性措施包括降细胞药物和抗凝药物。血小板计数应维持在400×109/L以下，因为术后可能出现极度血小板计数增高，建议由有经验的外科小组进行手术。（七）急变期的治疗[28]该期的任何治疗疗效都很差，应考虑试验性或姑息性治疗。应考虑对有选择的患者进行强烈诱导化疗，然后行allo-HSCT进行巩固。对于拟行allo-HSCT的患者，移植前只需疾病逆转至慢性期也许不需达完全缓解。五、疗效判断标准2005年欧洲骨髓纤维化网（EUMNET）提出的疗效判断标准从3个层面来进行疗效判断：临床血液学疗效、骨髓组织学疗效和细胞遗传学疗效。2006年骨髓增殖性肿瘤研究和治疗国际工作组（IWG-MRT）针对该疗效判断标准的不足，又提出了一个疗效判断标准[29]。本指南疗效标准采用2013年的EUMNET和IWG-MRT共识标准[30]（表5）。表5原发性骨髓纤维化（PMF）疗效评价标准完全缓解（CR）以下条件需全部符合：①骨髓：符合年龄校准的正常增生等级，原始细胞{L-End} <5%，骨髓纤维化分级≤1级（欧洲分级标准）；和②外周血：HGB≥100g/L，PLT≥100×109/L，ANC≥1×109/L，且上述指标均不高于正常值上限；幼稚髓系细胞{L-End} <2%；和③临床症状、体征（包括肝、脾肿大）完全消失，无髓外造血的证据部分缓解（PR）符合以下条件之一：①外周血：HGB≥100 g/L，PLT≥100×109/L，ANC≥1×109/L，上述指标均不高于正常值上限；幼稚髓系细胞{L-End} <2%；临床症状、体征（包括肝脾肿大）完全消失，无髓外造血的证据。或②骨髓：符合年龄校准的正常增生等级，原始细胞{L-End} <5%，骨髓纤维化分级≤1级；外周血：HGB（85～{L-End} <100）g/L，PLT（50～{L-End} <100）×109/L，ANC≥1×109/L但低于正常值上限，幼稚髓系细胞{L-End} <2%；临床症状、体征（包括肝脾肿大）完全消失，无髓外造血的证据临床改善（CI）贫血、脾大或症状改善，无疾病进展或贫血、血小板减少、中性粒细胞减少加重贫血疗效：非输血依赖患者HGB升高≥20 g/L；输血依赖患者脱离输血（在治疗期间连续12周以上未输注红细胞且HGB≥85 g/L）脾脏疗效：①基线时脾脏肋缘下5～10 cm者变为肋缘下不可触及；②基线脾脏肋缘下{L-End} >10 cm者减少≥50%；③基线脾脏肋缘下{L-End} <5 cm者不进行脾脏疗效评估；④脾脏疗效需要通过MRI或CT证实脾脏容积减少≥35%症状疗效：MPN症状评估表-症状总积分（MPN-SAF TSS）减少≥50%疾病进展（PD）符合以下条件之一：①基线脾脏肋缘下{L-End} <5 cm者出现新的进行性脾肿大；②基线脾脏肋缘下5～10 cm者，可触及的脾脏长度增加≥100%；③基线脾脏肋缘下{L-End} >10 cm者，可触及的脾脏长度增加{L-End} >50%；④骨髓原始细胞{L-End} >20%，证实为向白血病转化；⑤外周血原始细胞≥20%且原始细胞绝对值≥1×109/L并持续至少2周疾病稳定（SD）不符合上述任何一项复发符合以下条件之一：①取得完全缓解、部分缓解或临床改善后，不再能达到至少临床改善的标准；②失去贫血疗效持续至少1个月；③失去脾脏疗效持续至少1个月细胞遗传学缓解在评价细胞遗传学疗效时至少要分析10个分裂中期细胞，并且要求在6个月内重复检测证实。①完全缓解（CR）：治疗前存在细胞遗传学异常，治疗后消失；②部分缓解（PR）：治疗前异常的中期分裂细胞减少≥50%（PR限用于基线至少有10个异常中期分裂细胞的患者）分子生物学缓解分子生物学疗效评价必须分析外周血粒细胞，并且要求在6个月内重复检测证实。①完全缓解（CR）：治疗前存在的分子生物学异常在治疗后消失；②部分缓解（PR）：等位基因负荷减少≥50%（部分缓解仅用于基线等位基因负荷至少有20%突变的患者）细胞遗传学/分子生物学复发重复检测证实既往存在的细胞遗传学/分子生物学异常再次出现注：每项符合指标需维持时间≥12周方可判断所达疗效类型；ANC：中性粒细胞绝对计数

白细胞减少指白细胞＜4*10^9/L，粒细胞减少指粒细胞＜2*10^9/L，粒细胞缺乏指粒细胞＜0.5*10^9/L。 感谢好大夫在线平台，让我把医学科普知识传播到全国的每个角落，希望对您有帮助，谢谢。

一说到贫血，很多人常识性想到的要补铁，不过有一种贫血却不能随意补铁，这就是重症再生障碍性贫血！北京大学人民医院血液科主任医师贾晋松解释说，在贫血病患中，重症再生障碍性贫血是最重的，每一位患者都可能面临着严重感染和脏器大出血的风险，病发时短短几天内就会危及患者生命。“再障”老年人高发根据《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识（2017年版）》显示，再生障碍性贫血是一种骨髓造血功能衰竭性综合征，简称“再障”。简单说，就是骨髓不能生产足够或新的细胞来补充血液细胞，根据病情严重程度分为非重型再障和重型再障，其年发病率在我国为0.74/10万人口，可发生于各年龄组，老年人发病率较高①。贾晋松主任医师说，“再障”发病机制极为复杂，目前认为与造血干细胞内在增殖缺陷、异常免疫反应损伤造血干细胞、造血微环境支持功能缺陷及遗传倾向有关。其治疗也比较棘手，患者每周要到医院输2~3次血，但是最让患者和医生担心的是，长期的输血会导致体内“铁过载”，患者的生存期因此会明显缩短。什么是“铁过载”?贾晋松主任医师说，正常情况下，人体是有铁代谢的途径，但通过输血进入身体的铁，机体是没有办法快速排泄掉的，同时“再障”患者自身的造血障碍也会导致多余的铁滞留体内，随着输血量增加，铁在患者体内慢慢积累，就会出现“铁过载”现象。人民卫生出版社出版的《血液病学》一书中指出，铁过载会引起体内总铁量过多，广泛沉积于人体一些器官和组织②。“铁过载”伤心又伤肝贾晋松主任医师说，临床中“铁过载”的患者也有着共同的表象特征，比如大部分患者的皮肤没有光泽，有的发黑或是发青，这是因为过量的铁沉积在皮肤，色素沉着明显。此外，“铁过载”还会造成以下器官损害。伤肝：肝脏是铁储存的主要部位，“铁过载“患者往往最先伤害肝脏，容易导致肝纤维化或肝硬化。伤心：过量的铁还会滞留在心脏，破坏正常的心肌功能，影响心肌的收缩，导致心律失常甚至心衰，严重情况下还会有猝死风险。内分泌损伤：铁过载还可能引起内分泌器官功能损害，导致糖尿病、甲状腺功能受损、性功能减退。抑制骨髓造血功能：正规治疗后血象会慢慢地回升，这意味着有治愈或者缓解的希望，输血需求也会减少，可是有些患者的造血功能又会突然差，再次需要大量输血，往往就是因为铁过载对骨髓造血功能的干扰。“铁过载”是沉默的疾病“铁过载是一种沉默的疾病，患者需要持续性监测才能发现。” 贾晋松主任医师说，目前国际上对铁过载的诊断标准尚未完全统一，根据《铁过载诊断与治疗的中国专家共识》显示，欧美国家多采用血清铁蛋白（SF）＞1000ug/L作为铁过载诊断依据，日本标准定为血清铁蛋白（SF）≥500ug/L，共识建议采用欧美标准③。另外，血常规检查也能发现异常。贾晋松主任医师说，再障患者治疗起效后，通过血常规可发现血细胞开始回升，输血需求也在减少，但在血细胞上升一段时间后突然又开始下降，又需要大量输血，很有可能就是铁过载造成。还可以依据病情，针对易受损器官的检查，在《铁过载诊断与治疗的中国专家共识》列举了如肝活检测定肝铁浓度、心脏核磁共振等具体检查③。贾晋松主任医师建议，不是所有再障患者都有条件去做这些检查，因为一方面重型再障患者血象非常低，极易发生感染、出血；另一方面，不是所有医院都能开展上述检查，这种情况下检测血清铁蛋白是最为简易可行的。规范除铁改善造血功能“再生障碍性贫血的治疗是相对漫长的，脱离输血也非一日之功，所以对于再障患者去铁治疗也十分重要。” 贾晋松主任医师说，目前除铁药物有口服和经皮注射的，其中口服药物地拉罗司分散片，1天只用吃1次，避免了8～10小时打吊针来祛铁，患者依从性好，而且除铁效果维持在18小时以上。同时，贾晋松主任医师指出，地拉罗司分散片可保护保护重要脏器，降低肝、心的铁负荷，同时改善慢性输血患者的造血功能，减少患者输血需求；改善慢性输血患者造干细胞移植预后；可以持续控制毒性游离铁在正常范围，延长慢性输血患者生存期。“医生在用药中，主要考虑到的是有效性和安全性，但重症再生障碍性贫血患者因为要长期治疗，治疗费用往往是他们最担心的，有的患者甚至因负担不起费用而减少除铁治疗次数等。贾晋松主任医师特别指出，希望像地拉罗司分散片这样方便患者服用且临床效果好的除铁药物，也能早日纳入国家医保目录，让更多患者的受益，延长其生存时间以及提高生活质量。来源：本人接受《健康时报》采访

各种血液病，均应注意避免感染，感染包括呼吸道感染、肠道感染、皮肤感染等等，无论是细菌感染还是病毒感染，都是血液病的重要的诱发和加重因素，如各种溶血性贫血、再障、白血病、血小板减少性紫癜、MDS等，一旦感染，红细胞、白细胞、血小板均会很快下降，引起出血、贫血急剧加重等症状，甚至会出现危象。血液病病人本身免疫功能低下，加之化疗、或使用激素等免疫抑制剂等，身体的免疫功能极低，生活中，稍有不慎，便会感染，一旦感染，感染灶会很快播散，形成败血症、重症肺炎等危及生命的并发症。病原体可能是细菌，可以是病毒或真菌等。因此，无论在治疗过程中，还是在缓解后均要特别注意预防感染。做到以下几点：（1）口腔卫生：饭后漱口，口漱淡盐水或口漱口腔消毒液如口泰、西比氯氨漱口液等，或含西地碘片，特别对牙周炎或有龋齿的患者更当如此。（2）碗、筷子、口杯要消毒，不可让别人乱用，在饭前要用开水冲烫后使用或高温消毒后使用。（3）双手保持卫生，不要持触不洁用品，若接触后要注意洗手。（4）清洁会阴部：大小便后用温水冲洗干净，有条件的话用1：1000的高锰酸钾液泡浴，对白细胞低下的患者或白血病、MDS、淋巴瘤、骨髓瘤化疗后白细胞低下的患者尤为重要。（5）坚决不食生冷饮食及剩饭菜，避免肠道感染，尤其在夏天特别要当心。（6）养成戴口罩的习惯：空气中弥漫着细小的尘埃，这些尘埃粘附有许多细菌、病毒等微生物，在身体抵抗力低下时，吸进呼吸道很易引起感染。此外，在治疗期间注意少接触别人，对探视病人的亲朋保持一定距离，若亲朋有感冒等疾病者要避免接触。