山东大学齐鲁医院不孕不育诊疗中心科普号

外院取卵3次，移植多次都没怀孕。2021年6月找到我，取卵一次，冷冻2枚胚胎。8月13日我给她移植，今天查血如上图，762.9。 44岁怀孕率非常低，流产率也高，这只是完成了前2步，希望她后期一切顺利！

薄型子宫内膜是制约胚胎着床的重要因素，内膜损伤和原发性内膜发育不良均可导致薄型内膜。脐带血单个核细胞富含多种干细胞，宫腔注入可以调控子宫内膜分泌细胞因子，促进子宫内膜的修复，改善子宫内膜的血供，有利于胚胎着床。山东大学齐鲁医院不孕不育诊疗中心现开展脐带血单个核细胞治疗薄型子宫内膜的临床研究，拟招募30名薄型子宫内膜需要治疗的不孕患者。请拟在我院做试管婴儿，因为子宫内膜过薄而未能移植或移植失败，有意参加本项研究的患友联系我们。我们会为您制定方案，免费进行脐带血单个核细胞宫腔治疗，并免费进行子宫内膜血流监测。试管婴儿的其他常规费用自理。就诊和联系方式：1.邓晓惠主任门诊：周一在齐鲁医院健康楼二层不孕不育诊疗中心；周二在齐鲁医院国际医疗部；周五在齐鲁医院妇儿大楼三层西3-1诊室。可以早晨8点半到诊室门口等待加号。2.于璇大夫联系方式：186607798783.齐鲁医院不孕不育诊疗中心护士站电话：0531 821692292021年4月16日

这位准妈妈就诊时月经已经不规律，出现了卵巢早衰的迹象。AMH只有0.2ng/ml，针对她的情况，我给她制定了试管婴儿方案，周期进行了3次，每次可以取到2个卵，成一个胚胎，3次取卵后冷冻3枚优质胚胎。精心准备后，移植2枚胚胎，成功妊娠，超声检查是双胎。目前妊娠大约5个月，一切安好。总结下，她是位博士，依从性特别好，充分的信任大夫，获得了优质的胚胎，一次移植成功。衷心祝愿她一切顺利！

好消息是10月份我移植的患者，妊娠率超过了80%，在这里恭喜各位准妈妈，继续好孕。 不好的消息是今年晋升主任医师没有成功，只能来年再战了。不过不影响我努力专研疑难问题的决心和信心。

山东大学齐鲁医院不孕不育诊疗中心邓晓惠经历过反复胚胎种植失败的患友，请你阅读这篇文章，一定能够得到帮助。一、怎样算反复胚胎种植失败？反复胚胎种植失败是指40岁以下的女性在至少3个新鲜或冷冻周期内移植至少4个优质胚胎而未能实现临床妊娠。二、导致反复胚胎种植失败的主要因素主要分为胚胎因素、母体因素、男方因素。高龄、双亲吸烟、肥胖、压力，免疫因素如细胞因子水平失衡和特异性自身抗体的存在，以及宫腔黏连、子宫内膜过薄、子宫内膜炎等，都会导致反复胚胎种植失败。三、对策反复胚胎种植失败病因复杂，所以应对所有可能的因素进行调查，做出综合判断，进行个体化针对性治疗。四、患友自己所能发现和解决的问题1. 年龄年龄对于生育是不可逾越的障碍，随着年龄的增加，卵巢储备功能降低，卵泡数目减少及卵子质量下降，胚胎非整倍体几率增加，胚胎种植率降低，以39岁为限，胚胎种植率比35岁以前降低一半以上，所以对于高龄女性得到活产需要更多的移植周期。2.超重研究表明体脂比(>25 kg/m2)会影响胚胎着床，(BMI >30 kg/m2)的肥胖父母与(BMI 18.5–24.99 kg/m2)的父母相比，流产率更高。肥胖母亲与体脂正常母亲相比，胚胎种植率也更低流产率更高，所以反复胚胎种植失败的肥胖女性减轻体重非常重要。3.吸烟及环境因素吸烟导致胚胎低种植率和高流产率。环境因素：污染，装修，空气质量差，接触有害化学物质，都可能导致胚胎种植率降低和流产率升高，在备孕前应该脱离有害环境。4.压力健康的生活方式对保持良好的机体条件至关重要，学会合理膳食搭配，戒烟，定期运动，保持心情愉悦，保持健康的生活习惯，自我调整减轻压力，良好的心态会有利于胚胎种植。五、医生需要筛查的项目1. 免疫因素机体免疫功能紊乱也是导致胚胎种植失败的因素，自身不良免疫抗体、抗磷脂综合征、易栓症是反复胚胎种植失败重点筛查的指标。研究发现外周血和子宫内膜的自然杀伤细胞（NK cell）的数量和比率的增加，也与胚胎种植失败有关。肿瘤坏死因子（TNF-α）是由Th1产生的细胞因子,抑制滋养层的增长和促进子宫内膜血管炎症和血栓性反应从而影响胚胎植入。Th1/Th2 细胞因子的平衡失调也会影响胚胎种植，反复胚胎种植失败患者呈现出更高的TNF-α/IL-4和IL-10比值。2.子宫内膜炎细菌或结核感染导致的慢性子宫内膜炎，可以导致胚胎不能成功种植。慢性子宫内膜炎因为无明显的临床症状，容易被忽视，盆腔炎症或子宫内膜异位症的患者患子宫内膜炎的几率比较高。可以通过宫腔镜检查、子宫内膜活检及免疫組化分析确定诊断。针对子宫内膜炎给与治疗后会明显提高胚胎种植率。3.子宫内膜异常宫腔内占位性病变如：子宫内膜增生、子宫内膜息肉、子宫粘膜下肌瘤、宫腔黏连等因素均会影响胚胎种植，需要给与预先治疗。4.输卵管积液输卵管积液患者胚胎移植的妊娠率会降低。输卵管积液多为炎性液体，其中含有多种炎性因子，不仅对胚胎有细胞毒性作用，也对子宫内膜造成不利影响，降低胚胎种植的机会。所以对于超声下可见输卵管积液特别是有积液宫腔逆流的情况，也就是患者在非月经期有阴道排液现象的，需要给与预处理。处理方法主要有：腹腔镜下输卵管近端结扎、输卵管宫腔开口处栓堵、移植前经阴道超声引导下穿刺积液。但对于超声下不可见的积液或没有宫腔逆流的积液不必要处理。5.子宫腺肌症和子宫内膜异位症子宫肌腺症和子宫内膜异位症对胚胎种植有不良影响。子宫腺肌症患者的子宫内膜组织代谢失调，参与胚胎粘附、种植的相关因子表达下降，内膜细胞的增殖及凋亡受到影响，子宫内膜蠕动频率改变，子宫内膜的血液供应也受到影响。预先给与GnRH-a降调处理，可以有效的促进胚胎种植。6.遗传因素反复胚胎种植失败夫妇的染色体异常（包括易位，镶嵌，倒位和缺失）比普通人群更为常见，但患病率仅为2％。最常见的染色体异常是易位，有必要进行检查。六、医生的干预治疗措施1. 调整促排卵方案和优化体外受精流程医生会根据前次的促排卵方案进行调整，希望获得更优质的胚胎。加强移植后的黄体支持。囊胚培养和移植可以提高种植率。2.药物使用低分子肝素用于易栓症和高血栓风险的个体可以促进胚胎的种植和发育。免疫疗法：对于有不良免疫抗体存在、抗磷脂综合征、肿瘤坏死因子升高的情况，免疫抑制药物治疗有效，如有适应证的情况下使用纷乐、环孢素、他克莫司、静脉免疫球蛋白(IVIG)、肿瘤坏死因子抑制剂、外周血单核细胞和粒细胞集落刺激因子等药物，可以明显提高胚胎种植率。3.胚胎问题根据父母双方的染色体情况，对胚胎进行胚胎种植前遗传学检测。4.改善子宫容受性对于宫腔黏连的患者首先做宫腔镜下黏连分离手术，恢复正常宫腔形态，雌孕激素治疗促进子宫内膜修复，他莫昔芬可以改善子宫内膜的纤维化和增加子宫内膜的厚度，合理的调整用药方案，使子宫内膜达到最佳状态，才能提高胚胎种植几率。励志的话：努力才有机会成功，阳光总在风雨后，配合医生查找反复胚胎种植失败的原因，以积极的心态去面对，成功就会如约而至。

妊娠期临床甲减损害子代的神经智力发育， 增加早产、流产、低出生体重儿、死胎和妊娠期高血压疾病等风险，必须给予治疗（推荐级别A）。普通人群TSH 参考范围上限下降22% 得到的数值或者4.0 mU/L（推荐级别B）。妊娠期临床甲减的治疗目标是将TSH 控制在妊娠期特异性参考范围的下1/2。如无法获得妊娠期特异性参考范围，则可控制血清TSH 在2.5 mU/L 以下。一旦确诊妊娠期临床甲减，应立即开始治疗，尽早达到上述治疗目标（推荐级别A）。 妊娠期临床甲减选择LT4 治疗。不用LT3 或者干甲状腺片治疗（推荐级别A）。 临床甲减妇女疑似或确诊妊娠后，LT4 替代剂量需要增加20%~30%。根据血清TSH治疗目标及时调整LT4 剂量（推荐级别A）。 临床甲减妇女妊娠前半期每2~4 周检测1 次甲状腺功能。血清TSH 稳定后可以每4~6 周检测1 次（推荐级别B）。 患有临床甲减的妊娠妇女产后LT4 剂量应调整至妊娠前水平，并需要在产后6 周复查甲状腺功能，指导调整LT4 剂量（推荐级别A）。 妊娠期SCH 根据血清TSH 水平和TPOAb 是否阳性选择妊娠期SCH 的不同治疗方案（推荐级别A）。 a. TSH ＞ 妊娠期特异性参考范围上限（ 或4.0 mU/L），无论TPOAb 是否阳性，均推荐LT4 治疗（推荐级别B）。 b. TSH ＞ 2.5 mU/L 且低于妊娠期特异性参考范围上限（或4.0 mU/L），伴TPOAb 阳性，考虑LT4 治疗（推荐级别B）。 c. TSH ＞ 2.5 mU/L 且低于妊娠期特异性参考范围上限（或4.0 mU/L）、TPOAb 阴性，不考虑LT4 治疗（推荐级别D）。 d. TSH ＜ 2.5 mU/L 且高于妊娠期特异性参考范围下限（ 或0.1 mU/L）， 不推荐LT4 治疗。TPOAb 阳性， 需要监测TSH。TPOAb 阴性， 无需监测（推荐级别D）。 妊娠期诊断的SCH，产后可以考虑停用LT4，并在产后6 周评估血清TSH 水平（推荐级别B）。 PPT （产后甲状腺炎）在产后1 年内发病。典型病例临床经历3 期，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。妊娠早期TPOAb 阳性妇女，发生PPT 风险增加（推荐级别A）。 所有抑郁症患者，包括产后抑郁症患者，均应筛查是否存在甲状腺功能异常（推荐级别B）。 PPT 甲状腺毒症期不给予ATD 治疗。β 受体阻滞剂可以减轻症状，尽量使用最小剂量，尽量缩短疗程（推荐级别B）。 甲状腺毒症期之后，每2 个月复查1 次血清TSH，以及时发现甲减（推荐级别B）。 甲减期给予LT4 治疗，每4~8 周复查1 次血清TSH，直至甲状腺功能恢复正常（推荐级别A）。甲减期持续治疗6~12 个月后，LT4开始逐渐减量。如果此时患者正在哺乳，暂不减少LT4 的剂量（推荐级别C）。 妊娠早期血清TSH ＜妊娠期特异性参考范围下限（或0.1 mU/L），提示可能存在甲状腺毒症。应当详细询问病史、体格检查，进一步测定T4、T3、TRAb 和TPOAb。禁忌 131I 摄取率和放射性核素扫描检查（推荐级别A）。 血清TSH 低于妊娠期特异性参考范围下限（或0.1 mU/L），FT4 ＞妊娠期特异性参考范围上限，排除甲亢后，可以诊断GTT（推荐级别A）。7-3：GTT 与胎盘分泌高水平的hCG 有关，治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电解质紊乱。不主张给予ATD 治疗。如病情需要，可以考虑应用β 受体阻滞剂（推荐级别A）。在服用MMI 或PTU 的备孕妇女，如果妊娠试验阳性，可暂停ATD 并立即检测甲状腺功能和甲状腺自身抗体。根据临床表现和FT4 水平决定是否用药（推荐级别A） 妊娠期原则上不采取手术治疗甲亢。如果确实需要，行甲状腺切除术的最佳时机是妊娠中期（推荐级别A）。 备孕、妊娠期和哺乳期妇女每天要保证摄碘至少250 μg（推荐级别A）。妊娠期和哺乳期每天摄碘＞ 500 μg有导致胎儿甲减的风险（推荐级别C） 妊娠早期发现的乳头状甲状腺癌应该进行超声监测，每3 个月复查甲状腺超声，监测肿瘤的增长速度。如果妊娠中期结节仍然保持稳定，或者是在妊娠后半期发现的结节，手术或许可以推迟到产后（推荐级别C）。 妊娠早期发现暂不手术的DTC，每3 个月复查甲状腺超声，监测肿瘤的增长速度。给予LT4 治疗，治疗目标是控制血清TSH 在0.3~2.0 mU/L（推荐级别C）。如果DTC 在妊娠24~26 周前持续增大，或者发生淋巴结转移，推荐手术治疗（推荐级别B）。DTC 的手术时机应当选择在妊娠中期的后期，此时手术母亲和胎儿风险减小（推荐级别B）。妊娠期新诊断的髓样癌或未分化癌对妊娠的影响尚不清楚。然而，治疗延迟很有可能导致不良结局。因此，在评估所有临床因素后，应该手术治疗（推荐级别C）。 新生儿CH 筛查应当在生后72 h~7 d 进行。足跟血（滤纸干血斑标本）TSH 切点值是10~20 mU/L（推荐级别A）。 筛查阳性者立即复查血清TSH、FT4/TT4。诊断标准由各地实验室根据本实验室的参考范围确定。可以参考血清TSH ＞ 9 mU/L，FT4 ＜0.6 ng/dl 作为CH 的诊断标准。尚需结合CH 病因检查的结果（推荐级别A）。 CH 的治疗应当在生后2 个月之内开始，开始越早预后越好。治疗目标是维持血清TSH ＜ 5 mU/L，FT4、TT4 在参考范围上1/2 水平（推荐级别A）。 不孕和辅助生殖与甲状腺疾病 SCH 与女性不孕相关吗？ 所有治疗不孕的妇女应监测血清TSH 水平（推荐级别B）。 对于甲状腺自身抗体阴性的SCH不孕妇女（未接受辅助生殖），LT4 治疗提高受孕率的证据不足。但应用LT4 能够防止妊娠后SCH向临床甲减的发展，而且低剂量LT4治疗风险较低，推荐对患有SCH 的不孕症的备孕妇女给予LT4 治疗，起始剂量25~50 μg/d（推荐级别C）。 对SCH 妇女进行治疗能改善辅助生殖的不良结局吗？ 对接受辅助生殖的SCH 妇女推荐应用LT4 治疗。TSH 治疗目标应控制在2.5 mU/L以下（推荐级别B）。 卵巢过度刺激会改变甲状腺功能吗？ 因为在控制性卵巢刺激期间得到的甲状腺功能结果不能真实反映甲状腺功能状态，建议在可能的情况下，应在进行控制性超排卵前、后1~2 周检测甲状腺功能（推荐级别B）。 对进行控制性超排卵成功受孕的妇女，推荐对TSH 升高者进行治疗。对进行控制性超排卵后未受孕妇女，如果TSH 轻度升高，应该每2~4 周监测TSH，这部分妇女的甲状腺功能可能恢复至正常水平（推荐级别B）。 甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性的妇女给予LT4 治疗能改善辅助生殖结局吗？对于甲状腺功能正常、TPOAb 阳性进行辅助生殖的不孕妇女，应用LT4 可改善辅助生殖结局的证据不足。但是，对既往有流产或复发性流产史进行辅助生殖的不孕妇女，应权衡利弊，选择LT4 治疗。LT4 起始剂量为25~50 μg/d（推荐级别C）。

当有潮热、出汗等绝经相关症状的时候、当有泌尿生殖道萎缩相关症状的时候、为了预防绝经后骨质疏松（包括有骨质疏松的危险因素及绝经后骨质疏松）的时候应进行激素替代治疗。必须排除禁忌证（排除妊娠、原因不明阴道流血、肝肾功能异常、雌激素相关肿瘤、乳腺癌高危因素、活动性血栓、血卟啉症、脑膜瘤等），注意慎用情况（子宫肌瘤、系统性红斑狼疮）。在国外只有禁忌证，没有慎用情况，只有我们中国才有慎用情况。所以大家要明白，慎用情况并不是禁忌证，只是在使用激素治疗时，需要慎重选择药物，必要时还需要相关科室协助。另外还必须强调在治疗窗口期（窗口期是年龄小于60岁，绝经小于10年），而且患者有主观意愿时，方可应用。 绝经后激素治疗，到底用多长时间呢？那要根据不同需求来决定，总的来说-没有期限。如果患者为了改善更年期症状，大概使用4年左右（因为更年期症状持续的时间中位数是4年左右）。 如果是为了保护骨头、保护心血管、预防老年痴呆，就需要长期使用，也就是说，每年进行体检，只要没有禁忌证，评估益处大于风险时，就可以一直用下去。原来的观点认为5年以内是安全的，超过5年乳腺癌的发病风险增高。后经研究证实天然孕激素（非安宫黄体酮）没有增加乳腺癌发生风险。 绝经激素治疗的方案：绝经的实质是卵巢中的卵泡耗竭，缺乏雌激素和孕激素，从而发生闭经。妇科内分泌治疗原则：“缺什么，补什么”。绝经后由于卵巢中卵泡耗竭，既缺雌激素，也缺孕激素，故既要补充雌激素，又要补充孕激素。 虽然对于有子宫患者补充雌孕激素，但是大家要明白，MHT中，雌激素是绝对的主角，因为雌激素对女人来说，太重要了，女人从头到脚都有雌激素受体，雌激素不仅可以改善更年期症状、改善泌尿生殖道萎缩的症状，还可以减少骨质疏松的发生、保护心血管及预防老年痴呆等。而对于有子宫的患者如果光补充雌激素，就容易发生子宫内膜病变，所以还需要补充孕激素来对抗雌激素对子宫内膜的增殖作用；对于没有子宫的患者每天都使用雌激素就可以了。 对有子宫的患者有两种方案：一种是来月经方案，一种是不来月经方案。首先不管来不来月经，我们的目的都是要把雌激素补进去，从而达到保护心血管、骨头等作用，所以当我们在使用来月经方案时，如果偶有一次没有来月经，也不要纠结，因为我们已经把雌激素补进去起了作用了，随着使用时间的延长，必然会来月经的。其次来不来月经的实质是：因为月经的机理就是孕激素撤退性出血，故在MHT时，停用孕激素，则会发生孕激素撤退性出血，即月经来潮；如果不停用孕激素，就不会发生孕激素撤退性出血，也就不会来月经。 来月经方案：雌孕激素周期序贯治疗和雌孕激素连续序贯治疗。也有复方制剂如克龄蒙或者芬吗通。 不来月经方案：每天都使用雌激素和孕激素不间断，复方制剂如安今益，另外替勃龙也是不来月经的方案。 MHT的治疗方案需要个体化评估，最大程度减少危险，采用最低有效剂量，根据病人情况选择适宜的给药途径。 MHT中，雌激素是绝对主角， 而对于有子宫的患者如果光补充雌激素，就容易发生子宫内膜病变，所以还需要补充孕激素来对抗雌激素对子宫内膜的增殖作用；对于没有子宫的患者每天都使用雌激素就可以了。口服孕激素除了可以保护子宫内膜以外，还可以放大雌激素对骨骼的保护作用并具有缓解潮热出汗的疗效。 另外由于合成的孕激素可以增加心血管疾病及乳腺癌的风险，所以MHT建议孕激素使用天然黄体酮或地屈孕酮。 2007年IMS国际绝经学会立场声明中指出 “从阴道或子宫内系统直接向子宫内膜腔传递孕激素是合理的，并且可使全身反应降低至最小化”。《2018年绝经管理与绝经激素治疗中国指南》：左炔诺孕酮宫内缓释系统，含LNG 52mg，每天向宫腔释放左炔诺孕酮20ug，维持5年。LNG使子宫内膜腺体萎缩、间质蜕膜化、内膜变薄，可预防和治疗子宫内膜增生，也可用于MHT的子宫内膜保护。故MHT中的孕激素可以使用左炔诺孕酮宫内缓释系统，起到保护子宫内膜的目的，尤其适合于有子宫内膜增生、子宫内膜息肉切除术后预防复发的患者，对心血管疾病及乳腺癌的影响小，但没有天然孕酮在MHT的其他好处。 所以绝经激素治疗时，对于有子宫的患者，孕激素可以选择口服孕激素：天然黄体酮或地屈孕酮；根据患者的情况，也可以选择宫腔内放置曼月乐。